説明

脂質代謝障害、疼痛、糖尿病、および他の障害を治療するためのスピロ環アゼチジノン誘導体

本発明は、スピロ環アゼチジノン化合物、スピロ環アゼチジノン化合物を含む組成物、および患者に有効量のスピロ環アゼチジノン化合物を投与する工程を含む、脂質代謝障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療または予防する方法に関する。一態様では、本発明は、式(I)を有する化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体に関する。さらに、本発明は、スピロ環アゼチジノン化合物と医薬的に許容される担体とを含む組成物にも関する。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化69】

を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体であって、
式中、
は、フェニルまたはベンジルであり、フェニル基は、ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、フェニル基またはベンジル基のフェニル環は、場合により、独立して、−R、−OH、−CF、−OCF、−CHF、−OCHF、−SH、−NH、−NO、−C(O)OH、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、−CHNHC(O)(CH10C(O)NHCH−(CH(OH))−CHOH、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−CN、−NH(アルキル)、−N(アルキル)、−SONH、−SONH(アルキル)、−SON(アルキル)、−SO−アルキル、−SO−アリール、−アシル、−アルコキシカルボニル、−C(O)NH、−S(O)−アルキル、−NHC(O)−アルキル、−C(=NH)NH、−フェニル、−ベンジル、−O−フェニル、−C≡C−CHNR1424、−C≡C−CHC(O)OR25、−アルキレン−NR1426、−O−ベンジル、−PO、−SOH、−B(OH)、糖、ポリオール、グルクロニドまたは糖カルバメートから選択される1〜5個の基で置換されていてもよく;またはRは−(CH−フェニルであり、フェニル基は、ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、フェニル基は、場合により、独立して、−R、−Rまたは−R11から選択される1〜5個の基で置換されていてもよく;
は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R22−W−、アルキル−O−C(O)−、(アルキル)N−アルキレン−C(O)−、(アルキル)−NC(O)−アルキレン−C(O)−、CN−アルキレン−C(O)−、アルキル−O−アルキレン−C(O)−、アルキル−C(O)−アルキレン−C(O)−、アルキル−C(O)−NH−アルキレン−C(O)−、アルキル−NH−C(O)−、アルキル−O−C(O)−アルキレン−C(O)−、アルキル−O−C(O)−シクロアルキレン−アルキレン−、NH−C(O)−NH−アルキレン−C(O)−、NH−C(O)−アルキレン−C(O)−、アルキル−C(O)−NH−アルキレン−S−アルキレン−C(O)−、アルキル−O−C(O)−アルキレン−C(O)−、アルキル−S−アルキレン−C(O)−、アルキル−C(O)−シクロアルキレン−アルキレン−C(O)−、アルキル−S−アルキレン−、(−NHC(O)アルキル)−C(O)−、アルキル(−C(O)Oアルキル)−NH−C(O)−または−C(O)−アルキレン−N(R14−であるか、またはアルキル−S−アルキレン(−NHC(O)アルキル)−C(O)−であり、アルキルまたはアリールは、場合により、独立して、−(C=N−O−アルキル)CH、−NC(O)NH、−NC(O)NH(アルキル)、−NC(O)N(アルキル)、−SONH、−SONH(アルキル)、−SON(アルキル)、−CF、−OH、ハロ、−CN、アルコキシ、−C(O)O−アルキル、−S(O)アルキル、−SO−アルキルまたは−P(O)(O−アルキル)のうち1個以上の基で置換されていてもよく;
は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基は、ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、アリール基は、場合により、独立して、ハロ、−OH、−OR23、アルキル、アルコキシ、−SH、チオアルキル、−N(R14、−NO、−CN、−CF、−OC(O)R14、−OC(O)−R14、−C(O)OR14、−C(O)O−R14、R−アリール−、R、R、RまたはR10から選択される1〜5個の基で置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、場合により、独立して、Rが、2−ピリジル、3−ピリジル、置換されていないフェニルまたは4−クロロフェニルにはならないように、1〜5個のR基で置換されていてもよく;
それぞれの場合のRおよびRは、独立して、−CH−、−CH(アルキル)−または−C(アルキル)であるか、またはRおよびRはそれぞれ−CH−であり、任意の1個のR基は、−CH−CH−基によって任意の1個のR基に接続しており;
それぞれの場合のRは、独立して、ハロ、−OH、アルキル、アルコキシ、−SH、アルキルチオ、−NH、−NO、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−SONH、−SONH(アルキル)、−SON(アルキル)、−SO−アルキル、−SO−アリール、アシル、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)NH、−S(O)−アルキル、−NHC(O)−アルキル、−C(=NH)NH、−PO、−SOH、−B(OH)、糖、ポリオール、グルクロニドまたは糖カルバメートであり;

【化70】

であり;

【化71】

であり;

【化72】

であり;
10
【化73】

であり;
それぞれの場合のR11は、独立して、H、ハロ、−OH、−OC(O)R14、−OC(O)R14または−C(O)OR14であり;
12は、H、−OH、−アルキレン−OH、−アルキレン−OC(O)R14または−C(O)OR14であり;
13は存在しないか、またはR13は、−アルキレン−、−アルケニレン−、−オキサアルキレン−、−CH(OH)−アルキレン−、−アルケニレン−O−アルキレンであり、
それぞれの場合のR14は、Hまたはアルキルであり;
15およびAは、これらに接続しているN原子とともに、1個の環N原子を有する5〜7員環のヘテロシクロアルキル基を形成するか;またはR15およびR16は、これらに接続しているN原子とともに、1個の環N原子を有する5〜7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
16はアルキルであるか、またはR16およびR15は、これら両方に接続しているN原子とともに、接続して、1個の環N原子を有する5〜7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
17はアルキルであるか、またはR17およびR15は、これら両方に接続しているN原子とともに、接続して、1個の環N原子を有する5〜7員環のヘテロシクロアルキル基を形成するか;またはR17およびR16は、これら両方に接続しているN原子とともに、接続して、1個の環N原子を有する5〜7員環のヘテロシクロアルキル基を形成し;
18は、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;アルキル基は、場合により、1個以上の−OH、−N(R14、−NH(C=NH)NH、−C(O)N(R14、−C(O)OR14、アルコキシ、−アルキル−C(O)N(R14、−S(O)−アルキル、シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよく;アリール基は、場合により、独立して、ハロ、−OH、アルキルまたはアルコキシから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
19は、H、アルキルまたはアリールアルキルであるか、またはR19およびR19が接続しているN原子、ならびにR20およびR20が接続している炭素原子は、接続して、1個の環N原子と、3〜6個の炭素原子とを有するヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
20は、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;アルキル基は、場合により、独立して、−OH、−N(R14、−NH−C(=NH)NH、−CN、−C(O)N(R14、−C(O)OR14、アルコキシ、アリールアルコキシ、−Si(アルキル)、−S(O)−アルキル、シクロアルキル、アリールまたは−S(O)−アルキルアリールから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;アリール基は、場合により、独立して、ハロ、−OH、アルキルまたはアルコキシから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;またはR20およびR21は、これらに接続している炭素原子とともに、接続して、3〜7員環の環炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し;
21は、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;アルキル基は、場合により、独立して、−OH、−N(R14、−NH(C=NH)NH、−CN、−C(O)N(R14、−C(O)OR14、アルコキシ、アリールアルコキシ、−Si(アルキル)、−S(O)−アルキル、シクロアルキル、アリールまたは−S(O)−アルキルアリールから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;アリール基は、場合により、独立して、ハロ、−OH、アルキルまたはアルコキシから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
22は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルであり;
23
【化74】

であり、
24は、H、アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−N(R14、−S(O)−アルキルまたはS(O)−フェニルであり;
25は、−OHまたは−NR1424であり;
26は、−C(O)−アルキル、−C(O)−N(R14、−S(O)−アルキルまたはS(O)−フェニルであり;
Aは、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−アリーレン−、−アリールアルキレン−または−オキサアルキレン−であり、Qが存在しない場合、Aは、−C(O)−または−OC(O)−であってもよく;
Qは存在しないか、またはQは、−O−、−S−、−NH−、−CHO−、−CHNH−、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NHC(O)NH−、−OC(O)NH−または−NHC(O)O−であり;
Wは、−C(O)−、−アルキレン−C(O)−、−O−アルキレン−C(O)−、−C(O)−アルキレン−C(O)−、−C(O)−NHCH−C(O)−、−C(O)−N(アルキル)−CH−C(O)−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルケニレン−C(O)−、
【化75】

、−O−C(O)−アルキレン−C(O)−、−シクロアルキレン−NH−C(O)−、−NHC(O)−、−アルキレン−NHC(O)−、−アルキレン−C(O)NH−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−C(O)NH−アルキレン−C(O)−、−C(O)−NH−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−O−アルキレン−C(O)−、−アルキレン(アルコキシ)−C(O)−または−S−アルキレン−C(O)−であり;Xは任意のアニオンであり;
Zは、−C(O)−または−CH−であり;
それぞれの場合のnは、独立して、0〜2の整数であり;
uは0〜3の整数であり;
vは0〜3の整数であり;uとvとの合計は3〜5である、化合物。
【請求項2】
がフェニルであり、ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、フェニル基またはベンジル基のフェニル環は、場合により、独立して、−R、−OH、−CF、−OCF、−CHF、−OCHF、−SH、−NH、−NO、−C(O)OH、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、−CHNHC(O)(CH10C(O)NHCH−(CH(OH))−CHOH、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−CN、−NH(アルキル)、−N(アルキル)、−SONH、−SONH(アルキル)、−SON(アルキル)、−SO−アルキル、−SO−アリール、アシル、アルコキシカルボニル、−C(O)NH、−S(O)−アルキル、−NHC(O)−アルキル、−C(=NH)NH、フェニル、ベンジル、−O−フェニル、−O−ベンジル、−PO、−SOH、−B(OH)、糖、ポリオール、グルクロニドまたは糖カルバメートから選択される1〜5個の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が−(CH−フェニルであり、フェニル基が、ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、フェニル基が、場合により、独立して、−R、−Rまたは−R11から選択される1〜5個の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】

【化76】

【化77】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
が4−メトキシフェニルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
が、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル−O−C(O)−、(アルキル)N−アルキレン−C(O)−、(アルキル)−N−C(O)−アルキレン−C(O)−、CN−アルキレン−C(O)−、アルキル−O−アルキレン−C(O)−、アルキル−C(O)−アルキレン−C(O)−、アルキル−C(O)−NH−アルキレン−C(O)−、アルキル−NH−C(O)−、アルキル−O−C(O)−アルキレン−C(O)−、アルキル−O−C(O)−シクロアルキレン−アルキレン−、−NH−C(O)−NH−アルキレン−C(O)−、NH−C(O)−アルキレン−C(O)−、アルキル−C(O)−NH−アルキレン−S−アルキレン−C(O)−、アルキル−O−C(O)−アルキレン−C(O)−、アルキル−S−アルキレン−C(O)−、アルキル−C(O)−シクロアルキレン−アルキレン−C(O)−、アルキル−S−アルキレン−、(−NHC(O)アルキル)−C(O)−、アルキル(−C(O)Oアルキル)−NH−C(O)−または−C(O)−アルキレン−N(R14−であるか、またはアルキル−S−アルキレン(−NHC(O)アルキル)−C(O)−であり、アルキルまたはアリールが、場合により、独立して、−(C=N−O−アルキル)CH、−NC(O)NH、−NC(O)NH(アルキル)、−NC(O)N(アルキル)、−SONH、−SONH(アルキル)、−SON(アルキル)、−CF、−OH、ハロ、−CN、アルコキシ、−C(O)O−アルキル、−S(O)アルキル、−SO−アルキル、または−P(O)(O−アルキル)のうち1個以上の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
がR22−W−であり;Wが、−C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)−または−アルキレン−C(O)−であり;R22が、アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
22が、場合により、独立して、ハロ、−CF、−CN、アルコキシ、−O−フェニルまたは−C(O)O−アルキルのうち1個以上で置換されていてもよいフェニルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
が、H、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基が、ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、アリール基が、場合により、独立して、ハロ、−OH、アルキル、アルコキシ、−SH、チオアルキル、−N(R14、−NO、−CN、−CF、−OC(O)R14、−OC(O)−R14、−C(O)OR14、−C(O)O−R14、R−アリール−、R、R、RまたはR10から選択される1〜5個の基で置換されていてもよく;ヘテロアリール基が、場合により、独立して、1〜5個のR基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
が、
【化78】

であり、環Aおよび環Bはそれぞれ、場合により、独立して、ハロ、−OH、アルキル、アルコキシ、−SH、チオアルキル、−N(R14、−NO、−CN、−CF、−OC(O)R14、−OC(O)−R14、−C(O)OR14、−C(O)O−R14、R−アリール−、R、R、RまたはR10から選択される1〜5個の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】

【化79】

で置換されたフェニルであり、R13が、−アルキレン−、−オキサアルキレン−または−アルキレン−であり、それぞれの場合のR11は−OHまたは−OAcであり、R12は−CHOHまたは−CHOAcである、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
uが2であり、vが2であり、それぞれの場合のRが−CH−であり、それぞれの場合のRが−CH−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
15およびAが、これらに接続しているN原子とともに、接続して、1個の環N原子を有する5〜7員環のヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項11に記載の化合物。
【請求項14】
16がアルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項15】
15およびR16が、これら両方に接続しているN原子とともに、接続して、1個の環N原子を有する5〜7員環のヘテロシクロアルキル基を形成するか、またはR16およびR17が、これら両方に接続しているN原子とともに、接続して、1個の環N原子を有する5〜7員環のヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項11に記載の化合物。
【請求項16】
17がアルキルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項17】
19が、H、アルキルまたはアリールアルキルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項18】
19およびR19に接続しているN原子、ならびにR20およびR20に接続しているN原子が、接続して、1個の環N原子と、3〜6個の炭素原子とを有するヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項11に記載の化合物。
【請求項19】
20が、H、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか、またはR20およびR21が、これらに接続している炭素原子とともに、接続して、3〜7員環の環炭素原子を有するシクロアルキル基を形成する、請求項11に記載の化合物。
【請求項20】
Zが−C(O)−または−CH−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
uが2であり;
vが2であり;
Zが−C(O)−または−CH−であり;
がフェニルであり、ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、フェニル基またはベンジル基のフェニル環は、場合により、独立して、−R、−OH、−CF、−OCF、−CHF、−OCHF、−SH、−NH、−NO、−C(O)OH、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、−CHNHC(O)(CH10C(O)NHCH−(CH(OH))−CHOH、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−CN、−NH(アルキル)、−N(アルキル)、−SONH、−SONH(アルキル)、−SON(アルキル)、−SO−アルキル、−SO−アリール、アシル、アルコキシカルボニル、−C(O)NH、−S(O)−アルキル、−NHC(O)−アルキル、−C(=NH)NH、フェニル、ベンジル、−O−フェニル、−O−ベンジル、−PO、−SOH、−B(OH)、糖、ポリオール、グルクロニドまたは糖カルバメートから選択される1〜5個の基で置換されていてもよく;
がR22−W−であり;Wが、−C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)−または−アルキレン−C(O)−であり;R22が、アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
が、H、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基が、ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、アリール基が、場合により、独立して、ハロ、−OH、アルキル、アルコキシ、−SH、チオアルキル、−N(R14、−NO、−CN、−CF、−OC(O)R14、−OC(O)−R14、−C(O)OR14、−C(O)O−R14、R−アリール−、R、R、RまたはR10から選択される1〜5個の基で置換されていてもよく;ヘテロアリール基が、場合により、独立して、1〜5個のR基で置換されていてもよく;
それぞれの場合のRが−CH−であり;
それぞれの場合のRが−CH−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
構造:
【化80】

【化81】

【化82】

【化83】

を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項23】
請求項1に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項24】
患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、患者の脂質代謝障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法。
【請求項25】
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、他の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、T型カルシウムチャンネル遮断薬、TRPV1アンタゴニスト、TRPV1アゴニスト、GPR119アゴニスト、NPC1L1アンタゴニスト、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニストまたはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤から選択される、請求項24に記載の方法。

【公表番号】特表2010−503672(P2010−503672A)
【公表日】平成22年2月4日(2010.2.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−528280(P2009−528280)
【出願日】平成19年9月13日(2007.9.13)
【国際出願番号】PCT/US2007/019871
【国際公開番号】WO2008/033431
【国際公開日】平成20年3月20日(2008.3.20)
【出願人】(596129215)シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Schering Corporation
【Fターム(参考)】