脈管形成に関与する異なって発現された遺伝子、それによりコードされる蛋白質、およびそれを用いる方法
本発明は、一般に、核酸およびそれらがコードするポリペプチド、特に、その発現が脈管形成において変調されるＶＣＣ−１の同定に関する。これらの核酸および蛋白質が、脈管形成において生物学的役割を有するものとしては従前には同定されていない。本発明は、さらに、ＶＣＣ−１の発現および／または活性を変調する化合物に関する。ＶＣＣ−１発現の変調のための、およびＶＣＣ−１の発現に関連する病気の治療のためのこれらの化合物を用いる方法が提供される。また、ＶＣＣ−１関連脈管形成性障害の診断方法も含まれる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）配列番号：２および配列番号：５よりなる群から選択される配列を含むアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号：２および配列番号：５よりなる群から選択される配列を含むアミノ酸配列の変種、ここに、該変種における１以上のアミノ酸残基は成熟形態のアミノ酸配列とは異なり、但し、該変種は該アミノ酸配列から３０％以下のアミノ酸残基において異なり；
（ｃ）配列番号：３および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列の成熟形態；
（ｄ）配列番号：３および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列の成熟形態の変種、ここに、該変種における１以上のアミノ酸残基は該成熟形態のアミノ酸配列とは異なり、但し、該変種は該成熟形態のアミノ酸配列とは約３０％以下のアミノ酸残基において異なり；および
（ｅ）配列番号：３および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列の断片；
よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離されたＶＣＣ−１ポリペプチド。
【請求項２】
該ポリペプチドが配列番号：２、配列番号：３、配列番号：５および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列の天然に生じる対立遺伝子変種のアミノ酸配列を含む請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチド。
【請求項３】
該対立遺伝子変種が、配列番号：１および配列番号：４よりなる群から選択される核酸配列とは単一のヌクレオチドだけ異なる核酸配列の翻訳であるアミノ酸配列を含む請求項２記載のＶＣＣ−１ポリペプチド。
【請求項４】
該変種のアミノ酸配列が保存的アミノ酸置換を含む請求項１記載のポリペプチド。
【請求項５】
配列番号：２、配列番号：３、配列番号：５および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項１記載の単離されたＶＣＣ−１ポリペプチド。
【請求項６】
請求項１記載のポリペプチドをコードする核酸配列を含む単離された核酸分子。
【請求項７】
該核酸配列が、
ａ）ストリンジェントな条件下で配列番号：１または配列番号：４のＤＮＡ配列にハイブリダイズすることができるか、あるいは遺伝子暗号の縮重を除いては該条件下で該ＤＮＡ配列にハイブリダイズすることができる核酸配列；
ｂ）配列番号：１または配列番号：４のＤＮＡ配列に対して少なくとも約８０％の相同性を有する核酸配列；および
ｃ）配列番号：１または配列番号：４の相補体；
よりなる群から選択される配列を含む請求項６記載の単離された核酸配列。
【請求項８】
該核酸分子が天然に生じる対立遺伝子核酸変種のヌクレオチド配列を含む請求項６記載の核酸分子。
【請求項９】
該核酸分子が配列番号：１および配列番号：４よりなる群から選択される請求項６記載の核酸分子。
【請求項１０】
該核酸分子が、配列番号：１または配列番号：４よりなる群から選択される核酸配列とは単一のヌクレオチドだけ異なる請求項８記載の核酸分子。
【請求項１１】
該核酸分子が、ストリンジェントな条件下で、配列番号：１または配列番号：４よりなる群から選択されるヌクレオチド配列、または該ヌクレオチド配列の相補体にハイブリダイズする請求項６記載の核酸分子。
【請求項１２】
請求項６、７、８、９、１０または１１の核酸分子を含むベクター。
【請求項１３】
該核酸分子に操作可能に連結したプロモーターをさらに含む請求項１２記載のベクター。
【請求項１４】
請求項１３記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１５】
該ＶＣＣ−１ポリペプチドの発現をもたらす条件下で、請求項１４記載の宿主細胞を適当な栄養条件下で増殖させることを特徴とするＶＣＣ−１を生産する方法。
【請求項１６】
請求項６記載の核酸配列を含むマイクロアレイ。
【請求項１７】
該核酸配列が、配列番号：１および配列番号：４よりなる群から選択される核酸配列を含む請求項１６記載のマイクロアレイ。
【請求項１８】
配列番号：２、配列番号：３、配列番号：５、および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする核酸配列を含むマイクロアレイ。
【請求項１９】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体。
【請求項２０】
該抗体がモノクローナル抗体である請求項１９記載の抗体。
【請求項２１】
該抗体が抗体断片である請求項１９記載の抗体。
【請求項２２】
該抗体断片がＦｖ断片、Ｆａｂ断片、（Ｆａｂ）２断片、および単一鎖抗体よりなる群から選択される請求項２１記載の抗体。
【請求項２３】
該抗体がアンタゴニストである請求項１９記載の抗体。
【請求項２４】
該抗体がヒト化抗体である請求項１９、２０、２１、２２または２３記載の抗体。
【請求項２５】
該抗体が全長ヒト抗体である請求項１９、２０、２１、２２または２５記載の抗体。
【請求項２６】
（ａ）試料を供し；
（ｂ）請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体と該試料とを接触させ；次いで
（ｃ）該ＶＣＣ−１ポリペプチドに結合した抗体の存在または量を測定する工程を含み、
それにより、該試料中のＶＣＣ−１ポリペプチドの存在または量を決定することを特徴とする、請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドの存在または量を決定する方法。
【請求項２７】
（ａ）試料を供し；
（ｂ）請求項６記載の核酸分子に結合するプローブと該試料とを接触させ；次いで、
（ｃ）該核酸分子に結合したプローブの存在または量を決定する工程を含み、
それにより、該試料中の核酸分子の存在または量を決定することを特徴とする、試料中の請求項６記載の核酸分子の存在または量を決定する方法。
【請求項２８】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドに結合する剤を同定する方法であって、
（ａ）該ポリペプチドと該剤と接触させ；次いで
（ｂ）該ポリペプチドに該剤が結合したか否かを判断する工程を含む該方法。
【請求項２９】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドの発現または活性を変調する剤を同定する方法であって、
（ａ）操作可能に該ポリペプチドを発現する細胞を供し；
（ｂ）該細胞と該剤とを接触させ；次いで
（ｃ）該ポリペプチドの発現または活性を該剤が変調するか否かを判断する工程を含み、
それにより、該ペプチドの発現または活性における改変が、該剤が該ポリペプチドの発現または活性を変調すること示すことを特徴とする該方法。
【請求項３０】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドを発現する細胞試料と、該ポリペプチドの活性を変調するのに十分な量の該ポリペプチドに結合する化合物とを接触させることを特徴とする請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドの活性を変調する方法。
【請求項３１】
治療または予防が望まれる対象に、該対象において脈管形成関連障害を治療または予防するのに十分な量の請求項１記載のＶＣＣ−ポリペプチドを投与することを特徴とする脈管形成関連障害を治療または予防する方法。
【請求項３２】
治療または予防が望まれる対象に、該対象において脈管形成関連障害を治療または予防するのに有効な量の請求項１９記載の抗体を投与することを特徴とする脈管形成関連障害を治療または予防する方法。
【請求項３３】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１９記載の抗体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３３または３４記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項３６】
癌であることが疑われる細胞に由来するテスト試料中の少なくとも１つの異なって発現された遺伝子産物を検出する工程を含み、ここに、該遺伝子産物は核酸配列配列番号：１または配列番号：４によってコードされ、ここに、異なって発現された産物の検出は、テスト試料が由来する細胞の癌状態と関係付けることを特徴とする哺乳動物細胞の癌状態と関連する異なって発現された遺伝子を検出する方法。
【請求項３７】
試料中の請求項６記載の核酸分子の存在を検出する方法であって、
（ａ）該試料を、該核酸分子と選択的にハイブリダイズする核酸プローブまたはプライマーと接触させ；次いで、
（ｂ）該核酸プローブまたはプライマーが該試料中の核酸分子に結合するか否かを判断して、それにより、試料中の請求項１記載の核酸分子の存在を検出する工程を含む該方法。
【請求項３８】
患者において脈管形成性障害の進行をモニターする方法であって、
（ａ）第一の時点で患者試料中にてマーカーの発現を検出し、ここに、該マーカーは請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドであり；
（ｂ）引き続いての時点において工程ａ）を反復し；次いで
（ｃ）工程ａ）およびｂ）において検出された発現のレベルを比較し、それより、脈管形成性障害の進行をモニターする工程を含む該方法。
【請求項３９】
脈管形成を阻害するテスト化合物の効率を評価する方法であって、
ａ）テスト化合物に暴露された患者から得られた第一の試料中のマーカーの発現、ここに、該マーカーは請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドであり、および
ｂ）患者から得られた第二の試料中のマーカーの発現、ここに、該試料はテスト化合物に暴露されず、ここに、第二の試料に対する第一の試料におけるマーカーの発現の有意に低いレベルは、テスト化合物が患者において癌を阻害するのに効果的である指標である；
を比較することを特徴とする該方法。
【請求項４０】
患者において脈管形成を阻害する療法の効率を評価する方法であって、
ａ）患者に療法の少なくとも一部を供するに先立って患者から得られた第一の試料中のマーカーの発現、ここに、該マーカーは請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドであり、および
ｂ）該療法の一部の提供に続いて患者から得られた第二の試料中のマーカーの発現、ここに、第一の試料に対する第二の試料中のマーカーの発現の有意に低いレベルは、該療法が患者において癌を阻害するのに効果的である指標である；
を比較することを特徴とする該方法。
【請求項４１】
患者において脈管形成を阻害するための組成物を選択する方法であって、
（ａ）患者からの癌細胞を含む試料を得；
（ｂ）複数のテスト組成物の存在下で該試料のアリコットを別々に暴露し；
（ｃ）該アリコットの各々におけるマーカーの発現を比較し、ここに、該マーカーは配列番号：２、配列番号：３、配列番号：５、および配列番号：６のマーカーよりなる群から選択され；次いで、
（ｄ）他のテスト組成物に対する、そのテスト組成物を含むアリコット中のマーカーの発現のレベルを改変するテスト組成物を選択する；
工程を含む該方法。
【請求項４２】
ＶＣＣ−１ポリペプチドアンタゴニスト。
【請求項４３】
該アンタゴニストがアンチセンス分子である請求項４１記載のアンタゴニスト。
【請求項４４】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドを含むキメラ分子。
【請求項４５】
調節エレメントに操作可能に連結したＶＣＣ−１をコードする核酸をそのゲノムに組み込まれたトランスジェニック非−ヒト哺乳動物であって、ここに、該コーディング配列の発現は同一種の非−トランスジェニック哺乳動物に対して該哺乳動物のＶＣＣ−１のレベルおよび骨密度を増加させ、ここに、該コーディング配列は請求項６記載の核酸から選択されることを特徴とする該トランスジェニック非−ヒト哺乳動物。
【請求項４６】
該哺乳動物がマウスである請求項４５記載のトランスジェニック哺乳動物。
【請求項４７】
その内因性ＶＣＣ−１遺伝子中にホモ接合性破壊を含むトランスジェニックノックアウト非−ヒト哺乳動物であって、該破壊は機能的ＶＣＣ−１蛋白質の発現を妨げることを特徴とする該非−ヒト哺乳動物。
【請求項４８】
ＶＣＣ−１の発現または活性の変調と関連付けられたバイオマーカー。
【請求項４９】
ＫＩＡＡ０７５８、ＶＥＧＦ−Ａ、Ａｎｇ−２、ｕＰＡＲ、ｕＰＡ、およびｂＦＧＦよりなる群から選択される請求項１記載のバイオマーカー。
【請求項５０】
変調されたＶＣＣ−１の発現レベルまたは活性を有することが疑われるテスト試料中の少なくとも１つの異なって発現されたバイオマーカーを検出する工程を含む、請求項１または２記載の異なって発現されたバイオマーカーを検出する方法。
【請求項５１】
哺乳動物テスト対象から検体を供して、バイオマーカー診断剤を供し、
バイオマーカー参照パネルと比較し、次いで、
該比較によって示された該対象についての診断を同定することを特徴とする、哺乳動物テスト対象におけるＶＣＣ−１関連障害を診断するためにバイオマーカーを用いる方法。
【請求項５２】
該バイオマーカーがＫＩＡＡ０７５８、ＶＥＧＦ−Ａ、Ａｎｇ−２、ｕＰＡＲ、ｕＰＡ、およびｂＦＧＦよりなる群から選択される請求項記載の方法。
【請求項１】
（ａ）配列番号：２および配列番号：５よりなる群から選択される配列を含むアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号：２および配列番号：５よりなる群から選択される配列を含むアミノ酸配列の変種、ここに、該変種における１以上のアミノ酸残基は成熟形態のアミノ酸配列とは異なり、但し、該変種は該アミノ酸配列から３０％以下のアミノ酸残基において異なり；
（ｃ）配列番号：３および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列の成熟形態；
（ｄ）配列番号：３および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列の成熟形態の変種、ここに、該変種における１以上のアミノ酸残基は該成熟形態のアミノ酸配列とは異なり、但し、該変種は該成熟形態のアミノ酸配列とは約３０％以下のアミノ酸残基において異なり；および
（ｅ）配列番号：３および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列の断片；
よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離されたＶＣＣ−１ポリペプチド。
【請求項２】
該ポリペプチドが配列番号：２、配列番号：３、配列番号：５および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列の天然に生じる対立遺伝子変種のアミノ酸配列を含む請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチド。
【請求項３】
該対立遺伝子変種が、配列番号：１および配列番号：４よりなる群から選択される核酸配列とは単一のヌクレオチドだけ異なる核酸配列の翻訳であるアミノ酸配列を含む請求項２記載のＶＣＣ−１ポリペプチド。
【請求項４】
該変種のアミノ酸配列が保存的アミノ酸置換を含む請求項１記載のポリペプチド。
【請求項５】
配列番号：２、配列番号：３、配列番号：５および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項１記載の単離されたＶＣＣ−１ポリペプチド。
【請求項６】
請求項１記載のポリペプチドをコードする核酸配列を含む単離された核酸分子。
【請求項７】
該核酸配列が、
ａ）ストリンジェントな条件下で配列番号：１または配列番号：４のＤＮＡ配列にハイブリダイズすることができるか、あるいは遺伝子暗号の縮重を除いては該条件下で該ＤＮＡ配列にハイブリダイズすることができる核酸配列；
ｂ）配列番号：１または配列番号：４のＤＮＡ配列に対して少なくとも約８０％の相同性を有する核酸配列；および
ｃ）配列番号：１または配列番号：４の相補体；
よりなる群から選択される配列を含む請求項６記載の単離された核酸配列。
【請求項８】
該核酸分子が天然に生じる対立遺伝子核酸変種のヌクレオチド配列を含む請求項６記載の核酸分子。
【請求項９】
該核酸分子が配列番号：１および配列番号：４よりなる群から選択される請求項６記載の核酸分子。
【請求項１０】
該核酸分子が、配列番号：１または配列番号：４よりなる群から選択される核酸配列とは単一のヌクレオチドだけ異なる請求項８記載の核酸分子。
【請求項１１】
該核酸分子が、ストリンジェントな条件下で、配列番号：１または配列番号：４よりなる群から選択されるヌクレオチド配列、または該ヌクレオチド配列の相補体にハイブリダイズする請求項６記載の核酸分子。
【請求項１２】
請求項６、７、８、９、１０または１１の核酸分子を含むベクター。
【請求項１３】
該核酸分子に操作可能に連結したプロモーターをさらに含む請求項１２記載のベクター。
【請求項１４】
請求項１３記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１５】
該ＶＣＣ−１ポリペプチドの発現をもたらす条件下で、請求項１４記載の宿主細胞を適当な栄養条件下で増殖させることを特徴とするＶＣＣ−１を生産する方法。
【請求項１６】
請求項６記載の核酸配列を含むマイクロアレイ。
【請求項１７】
該核酸配列が、配列番号：１および配列番号：４よりなる群から選択される核酸配列を含む請求項１６記載のマイクロアレイ。
【請求項１８】
配列番号：２、配列番号：３、配列番号：５、および配列番号：６よりなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする核酸配列を含むマイクロアレイ。
【請求項１９】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体。
【請求項２０】
該抗体がモノクローナル抗体である請求項１９記載の抗体。
【請求項２１】
該抗体が抗体断片である請求項１９記載の抗体。
【請求項２２】
該抗体断片がＦｖ断片、Ｆａｂ断片、（Ｆａｂ）２断片、および単一鎖抗体よりなる群から選択される請求項２１記載の抗体。
【請求項２３】
該抗体がアンタゴニストである請求項１９記載の抗体。
【請求項２４】
該抗体がヒト化抗体である請求項１９、２０、２１、２２または２３記載の抗体。
【請求項２５】
該抗体が全長ヒト抗体である請求項１９、２０、２１、２２または２５記載の抗体。
【請求項２６】
（ａ）試料を供し；
（ｂ）請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体と該試料とを接触させ；次いで
（ｃ）該ＶＣＣ−１ポリペプチドに結合した抗体の存在または量を測定する工程を含み、
それにより、該試料中のＶＣＣ−１ポリペプチドの存在または量を決定することを特徴とする、請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドの存在または量を決定する方法。
【請求項２７】
（ａ）試料を供し；
（ｂ）請求項６記載の核酸分子に結合するプローブと該試料とを接触させ；次いで、
（ｃ）該核酸分子に結合したプローブの存在または量を決定する工程を含み、
それにより、該試料中の核酸分子の存在または量を決定することを特徴とする、試料中の請求項６記載の核酸分子の存在または量を決定する方法。
【請求項２８】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドに結合する剤を同定する方法であって、
（ａ）該ポリペプチドと該剤と接触させ；次いで
（ｂ）該ポリペプチドに該剤が結合したか否かを判断する工程を含む該方法。
【請求項２９】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドの発現または活性を変調する剤を同定する方法であって、
（ａ）操作可能に該ポリペプチドを発現する細胞を供し；
（ｂ）該細胞と該剤とを接触させ；次いで
（ｃ）該ポリペプチドの発現または活性を該剤が変調するか否かを判断する工程を含み、
それにより、該ペプチドの発現または活性における改変が、該剤が該ポリペプチドの発現または活性を変調すること示すことを特徴とする該方法。
【請求項３０】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドを発現する細胞試料と、該ポリペプチドの活性を変調するのに十分な量の該ポリペプチドに結合する化合物とを接触させることを特徴とする請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドの活性を変調する方法。
【請求項３１】
治療または予防が望まれる対象に、該対象において脈管形成関連障害を治療または予防するのに十分な量の請求項１記載のＶＣＣ−ポリペプチドを投与することを特徴とする脈管形成関連障害を治療または予防する方法。
【請求項３２】
治療または予防が望まれる対象に、該対象において脈管形成関連障害を治療または予防するのに有効な量の請求項１９記載の抗体を投与することを特徴とする脈管形成関連障害を治療または予防する方法。
【請求項３３】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１９記載の抗体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３３または３４記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項３６】
癌であることが疑われる細胞に由来するテスト試料中の少なくとも１つの異なって発現された遺伝子産物を検出する工程を含み、ここに、該遺伝子産物は核酸配列配列番号：１または配列番号：４によってコードされ、ここに、異なって発現された産物の検出は、テスト試料が由来する細胞の癌状態と関係付けることを特徴とする哺乳動物細胞の癌状態と関連する異なって発現された遺伝子を検出する方法。
【請求項３７】
試料中の請求項６記載の核酸分子の存在を検出する方法であって、
（ａ）該試料を、該核酸分子と選択的にハイブリダイズする核酸プローブまたはプライマーと接触させ；次いで、
（ｂ）該核酸プローブまたはプライマーが該試料中の核酸分子に結合するか否かを判断して、それにより、試料中の請求項１記載の核酸分子の存在を検出する工程を含む該方法。
【請求項３８】
患者において脈管形成性障害の進行をモニターする方法であって、
（ａ）第一の時点で患者試料中にてマーカーの発現を検出し、ここに、該マーカーは請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドであり；
（ｂ）引き続いての時点において工程ａ）を反復し；次いで
（ｃ）工程ａ）およびｂ）において検出された発現のレベルを比較し、それより、脈管形成性障害の進行をモニターする工程を含む該方法。
【請求項３９】
脈管形成を阻害するテスト化合物の効率を評価する方法であって、
ａ）テスト化合物に暴露された患者から得られた第一の試料中のマーカーの発現、ここに、該マーカーは請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドであり、および
ｂ）患者から得られた第二の試料中のマーカーの発現、ここに、該試料はテスト化合物に暴露されず、ここに、第二の試料に対する第一の試料におけるマーカーの発現の有意に低いレベルは、テスト化合物が患者において癌を阻害するのに効果的である指標である；
を比較することを特徴とする該方法。
【請求項４０】
患者において脈管形成を阻害する療法の効率を評価する方法であって、
ａ）患者に療法の少なくとも一部を供するに先立って患者から得られた第一の試料中のマーカーの発現、ここに、該マーカーは請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドであり、および
ｂ）該療法の一部の提供に続いて患者から得られた第二の試料中のマーカーの発現、ここに、第一の試料に対する第二の試料中のマーカーの発現の有意に低いレベルは、該療法が患者において癌を阻害するのに効果的である指標である；
を比較することを特徴とする該方法。
【請求項４１】
患者において脈管形成を阻害するための組成物を選択する方法であって、
（ａ）患者からの癌細胞を含む試料を得；
（ｂ）複数のテスト組成物の存在下で該試料のアリコットを別々に暴露し；
（ｃ）該アリコットの各々におけるマーカーの発現を比較し、ここに、該マーカーは配列番号：２、配列番号：３、配列番号：５、および配列番号：６のマーカーよりなる群から選択され；次いで、
（ｄ）他のテスト組成物に対する、そのテスト組成物を含むアリコット中のマーカーの発現のレベルを改変するテスト組成物を選択する；
工程を含む該方法。
【請求項４２】
ＶＣＣ−１ポリペプチドアンタゴニスト。
【請求項４３】
該アンタゴニストがアンチセンス分子である請求項４１記載のアンタゴニスト。
【請求項４４】
請求項１記載のＶＣＣ−１ポリペプチドを含むキメラ分子。
【請求項４５】
調節エレメントに操作可能に連結したＶＣＣ−１をコードする核酸をそのゲノムに組み込まれたトランスジェニック非−ヒト哺乳動物であって、ここに、該コーディング配列の発現は同一種の非−トランスジェニック哺乳動物に対して該哺乳動物のＶＣＣ−１のレベルおよび骨密度を増加させ、ここに、該コーディング配列は請求項６記載の核酸から選択されることを特徴とする該トランスジェニック非−ヒト哺乳動物。
【請求項４６】
該哺乳動物がマウスである請求項４５記載のトランスジェニック哺乳動物。
【請求項４７】
その内因性ＶＣＣ−１遺伝子中にホモ接合性破壊を含むトランスジェニックノックアウト非−ヒト哺乳動物であって、該破壊は機能的ＶＣＣ−１蛋白質の発現を妨げることを特徴とする該非−ヒト哺乳動物。
【請求項４８】
ＶＣＣ−１の発現または活性の変調と関連付けられたバイオマーカー。
【請求項４９】
ＫＩＡＡ０７５８、ＶＥＧＦ−Ａ、Ａｎｇ−２、ｕＰＡＲ、ｕＰＡ、およびｂＦＧＦよりなる群から選択される請求項１記載のバイオマーカー。
【請求項５０】
変調されたＶＣＣ−１の発現レベルまたは活性を有することが疑われるテスト試料中の少なくとも１つの異なって発現されたバイオマーカーを検出する工程を含む、請求項１または２記載の異なって発現されたバイオマーカーを検出する方法。
【請求項５１】
哺乳動物テスト対象から検体を供して、バイオマーカー診断剤を供し、
バイオマーカー参照パネルと比較し、次いで、
該比較によって示された該対象についての診断を同定することを特徴とする、哺乳動物テスト対象におけるＶＣＣ−１関連障害を診断するためにバイオマーカーを用いる方法。
【請求項５２】
該バイオマーカーがＫＩＡＡ０７５８、ＶＥＧＦ−Ａ、Ａｎｇ−２、ｕＰＡＲ、ｕＰＡ、およびｂＦＧＦよりなる群から選択される請求項記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２００６−５０６０４３（Ｐ２００６−５０６０４３Ａ）
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００３−５８４１１２（Ｐ２００３−５８４１１２）
【出願日】平成１５年４月１１日（２００３．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０１１０８８
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０８７１５７
【国際公開日】平成１５年１０月２３日（２００３．１０．２３）
【出願人】（５０１３７０２４４）ファルマシア・コーポレイション (1)
【氏名又は名称原語表記】ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年４月１１日（２００３．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０１１０８８
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０８７１５７
【国際公開日】平成１５年１０月２３日（２００３．１０．２３）
【出願人】（５０１３７０２４４）ファルマシア・コーポレイション (1)
【氏名又は名称原語表記】ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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