脱ハロゲン化なしにハロゲノアルケンを水素化する方法
本発明は、式（ＶＩ）（式中、Ｒ１およびＲ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルであり；Ｒ５は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）、または（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＯＲ２、ＯＳＯ２Ｒ２から選択される）Ｘ”であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを互いに独立して表し；またはＲ２およびＲ３は、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を協同的に形成し；Ｘは、Ｆ１、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；＊は、キラル中心を示す。）の化合物を、式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、上に定義された通りである。）の化合物を水素化することによって調製する方法であって、水素化が、少なくとも１つの遷移金属を含む錯体から選択される触媒の存在下で行われ、脱ハロゲン化が、式ＶＩの化合物のモル量に対して１０モル％未満で起こる方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して有機化学の分野、特にキラルハルゲノアルカンの調製に関する。これらの化合物は、例えば、医薬活性化合物の合成における中間体として有用である。例えば、α−ハロゲノボロン酸エステルは、ボロン酸およびＮ−末端ペプチジルボロン酸誘導体などのエステル化合物、例えば、Ｎ−（ピラジン−２−イル）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、即ち、ボルテゾミブを調製するために使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
特に、医薬活性化合物およびその中間体の調製における水素化工程（単数または複数）は、ハロゲノアルカンを調製するための一般的な手段（単数または複数）である。しかし、とりわけ、Ｃ，Ｃ−二重結合部分における置換基の種類に依存して、および特に、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンがＣ，Ｃ−二重結合部分に直接結合している場合、均一な触媒反応による水素化工程（単数または複数）に関連した問題が依然として存在する。したがって、このような水素化工程（単数または複数）を改善することが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、本発明の特定の目的は、脱ハロゲン化なしにハロゲノアルケンを水素化することを可能にする方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、それぞれ単独でおよび組み合わせて、上記目的の解決に寄与し、その結果さらなる利点を与える、主たる態様および好ましい実施形態を含む以下の項目を提供する：
（１）式ＶＩ
【０００５】
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルであり；
Ｒ５は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）、または（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＯＲ２、ＯＳＯ２Ｒ２から選択される）Ｘ”であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを表し；またはＲ２およびＲ３は、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を協同的に形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；
＊は、キラル中心を示す。）
の化合物を、式Ｖ
【０００６】
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、上に定義された通りである。）
の化合物を水素化することによって調製する方法であって、
水素化が少なくとも１つの遷移金属を含む錯体から選択される触媒の存在下で行われる方法。
【０００７】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語には、最大１２個の炭素、好ましくは１−８個の炭素の直鎖および分岐の炭化水素鎖の両方、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル、または３から１２個の炭素、好ましくは３から８個の炭素を含有する飽和環状炭化水素基（これらには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシルが含まれる。）を含む環状炭化水素が含まれる。
【０００８】
それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる「アリール」という用語は、環部分に６から１２個の炭素、好ましくは環部分に６から１０個の炭素を含有する単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。
【０００９】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」という用語は、上記のアリール部分が、アルキル鎖の近位もしくは遠位の末端の一つでまたは上記のアルキル鎖の間で、上記の直鎖または分岐のアルキル部分中に組み込まれていることを意味する。例えば、近位末端は、Ｒ１について、例えば、式Ｖの化合物の二重結合に隣接する末端、およびＲ２およびＲ３について、式ＶおよびＶＩの化合物の酸素に隣接する末端を意味し、一方、遠位末端は、アリールアルキル部分の終末側末端を意味する。
【００１０】
本明細書で用いられる「置換された」という用語には、１、２もしくは３個のハロゲン置換基、または１個のＣ１−６アルキル（Ｃ６−１０）アリール、ハロ（Ｃ６−１０）アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−８）シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ヒドロキシおよび／もしくはカルボキシを有する上に定義された通りのアルキル基、アリール基またはアラルキル基が含まれる。
【００１１】
本明細書で用いられる「縮合した」という用語は、少なくとも１つの共通の結合で一方を他方に連結した少なくとも２つの環を意味する。
【００１２】
式Ｖの化合物は、（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の両方の混合物の形態、またはそれぞれ純粋の（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の形態であってもよい。
【００１３】
式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換を伴う本発明のこの態様による手順の概念は、毒性のおよび／または有害な反応剤の使用は避けられるので、工業的に利用可能で、競争力のある方法を提供し、ここで、出発物質として式Ｖの化合物を選択することにより、さらなる合成、例えば、医薬活性化合物の合成のための非常に望ましい中間体化合物を得るために、安価で、容易に入手できる従来の出発物質の使用が可能になる。さらに、キラルアルコールのハロゲン化のような、化合物ＶＩを提供し得る他の方法は、キラル中心上にキラリティーを保持せず、これらの手法を実際的でなくする。
【００１４】
Ｒ２およびＲ３は、その後の手順の工程を考慮して選択され得る。例えば、Ｒ２およびＲ３が、保護基（単数または複数）のみとして、例えば、ボロン酸部分の保護のために使用される場合、容易に入手可能および／または安価な反応剤によって導入され得るアキラルのＲ２およびＲ３が用いられ得る。他方で、Ｒ２およびＲ３が、生成される化合物の不可欠な部分を表す場合、またはＲ２およびＲ３が、配向基（単数または複数）として作用する場合、適切なキラル基（単数または複数）がＲ２およびＲ３のために選択され得る。
【００１５】
（２）脱ハロゲン化が、式ＶＩの化合物のモル量に対して１０モル％未満で起こる、項目（１）に記載の方法。
【００１６】
本明細書で用いられる「脱ハロゲン化」という用語は、ハロゲンが、化合物から除去されて、水素で置き換えられる反応を意味する。
【００１７】
本発明のこの好ましい実施形態によれば、驚くべきことに、式Ｖの置換化合物は、水素化されて、脱ハロゲン化の実質的なリスクなしに式ＶＩの水素化化合物に到達し得ることが見出された。穏やかな反応条件を与える適切な触媒をさらに選択することによって、式Ｖの化合物の脱ハロゲン化は、本質的に避けられる。
【００１８】
（３）Ｒ５がＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）である、項目（１）または（２）に記載の方法。
【００１９】
本発明のこの有益な実施形態によれば、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換により、このような化合物を得るために従来技術で使用されるＭａｔｔｅｓｏｎの方法論（ＷＯ２００５／０９７８０９Ａ２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、２５９、１５１０６−１５１１４頁中、およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１年、１０３、５２４１−５２４２頁中を参照）とは対照的に、転移工程を制御する困難がないので、α−置換ボロン酸の調製のための工業的に利用可能で、競争力のある方法が提供される。さらに、出発物質として式Ｖの化合物を選択することにより、このような化合物を得るために安価で、容易に入手可能な従来の出発物質の使用が可能になる一方、毒性のおよび／または有害な反応剤の使用が避けられる。
【００２０】
（４）Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される、項目（１）から（３）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２１】
（５）Ｒ１または／およびＲ６が、水素、または置換もしくは非置換の直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルおよび置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から（互いに独立して）選択され、好ましくはＲ１または／およびＲ６が、水素、または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルから（互いに独立して）選択され、より好ましくはＲ１および／またはＲ６が、水素またはイソプロピルであり；および／またはＲ１またはＲ６のいずれかが水素であり、好ましくはＲ６が水素であり；および／またはＲ２およびＲ３が、直鎖の置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を形成し；好ましくはＲ２およびＲ３が、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを表す５員環の一部を協同的に形成する、項目（１）から（４）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２２】
（６）前記触媒が、均一触媒反応のための触媒である、項目（１）から（５）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２３】
（７）前記触媒が、種々の二重結合化合物などの電子豊富な種および／または自由電子対含有のＯ、Ｎ、Ｓ、またはＰ種を含有する少なくとも１つのリガンドを含む、項目（１）から（６）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２４】
（８）触媒が、リガンドにおいておよび／もしくは遷移金属原子におけるキラリティーを有する、またはキラリティーを有する遷移金属錯体が、キラリティーを有する共触媒と一緒に遷移金属を含むアキラルのプロ触媒を使用することによりインサイチュで形成される、項目（１）から（７）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２５】
（９）キラル成分が、リガンド（単数または複数）および／もしくは遷移金属原子（単数または複数）から選択される、またはインサイチュで形成される遷移金属触媒が、エナンチオピュアもしくはジアステレオマー的に純粋な形態であり、好ましくは前記リガンドの少なくとも１つがキラリティーを有し、前記リガンド（単数または複数）が、エナンチオピュアもしくはジアステレオマー的に純粋な形態である、項目（１）から（８）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２６】
（１０）触媒が、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニル−ホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニルホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−１；３，４−ａ’］ジ−ナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリントルエンアダクト；（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファン；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルから選択されるリガンド（単数または複数）を含み、好ましくは、リガンド（単数または複数）は、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンから選択される、項目（１）から（９）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２７】
（１１）触媒の少なくとも１つの遷移金属が、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＩｒ、好ましくはＲｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＩｒ、より好ましくはＲｕおよびＩｒ、特にＩｒからなる群から選択される、項目（１）から（１０）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２８】
（１２）触媒が、（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジロジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；ベンゼンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドダイマー１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミンおよびビス（２−メチルアリル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファンからなる群から選択される、項目（１）から（１１）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２９】
（１３）触媒が、５：１から１００：１の範囲の基質対触媒のモル比、より好ましくは５：１から５０：１の範囲の基質対触媒のモル比で使用される、項目（１）から（１２）のいずれか一項目に記載の方法。
【００３０】
（１４）水素化が、約１０℃から８０℃、好ましくは約４５℃から約５５℃、より好ましくは約５０℃の温度で行われる、項目（１）から（１３）のいずれか一項目に記載の方法。
【００３１】
本明細書で用いられる「約」という用語は、近似的に（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、の近くで（ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ）、大体（ｒｏｕｇｈｌｙ）、またはほぼ（ａｒｏｕｎｄ）を意味する。「約」という用語が、数値範囲と関連して用いられる場合、それは、示された数値を上方および下方に境界を拡大することによってその範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、記載された値の上方および下方に１０％の変動だけ数値を変更するために、本明細書で用いられる。
【００３２】
（１５）水素化が、約５から２０バールの水素圧で行われ；および／または反応時間が、約１から２０日間、好ましくは約１から１０日間である、項目（１）から１４のいずれか一項目に記載の方法。
【００３３】
（１６）脱ハロゲン化が、式ＶＩの化合物のモル量に対して５モル％未満、好ましくは３モル％未満、より好ましくは１モル％未満で起こる、項目（１）から（１５）のいずれか一項目に記載の方法。
【００３４】
（１７）式ＶＩのエナンチオマー的に純粋な化合物が、水素化の後で適用されるエナンチオマー分割によって得られる、項目（１）から（１６）のいずれか一項目に記載の方法。
【００３５】
本明細書で用いられる「エナンチオマー分割」という用語は、キラルカラムクロマトグラフィーなどの当技術分野で知られている手段によって、またはジアステレオマー塩の結晶化によってエナンチオマーを分離することを意味する。
【００３６】
（１８）ハロゲン化反応のための溶媒が、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタンまたはトルエンからなる群から選択される、項目（１）から（１７）のいずれか一項目に記載の方法。
【００３７】
（１９）薬学的に活性な化合物を製造するための方法における、項目（１）から（１８）のいずれか一項目に記載の方法の使用。
【００３８】
本発明のこの態様によれば、項目（１）から（１８）で記載された方法は、薬学的に活性な化合物の効率的で、特に改善された、およびより安全な製造を提供するが、式ＶＩの脱ハロゲン化化合物および非常に腐食性で、潜在的に毒性のハロゲン化水素の両方の形態の副生成物が実質的により少ないからである。高い収量の所望の薬学的に活性な化合物が、高純度で得られるが、ここで、必要とされる精製工程はより少ない。さらに、ハロゲン化水素による製造設備の腐食が、有効に減少する。
【００３９】
例えば、化合物ＶＩにおけるＸは、それ自体で、即ち、医薬活性化合物における構造基として価値があり得る。他の有用な実施形態では、Ｘは、脱離基として、例えば、ＳＮ２反応を容易に可能にするために使用され、それにより、必要に応じて他の構造基で置き換えら得る。
【００４０】
（２０）式Ｖ
【００４１】
【化３】
（式中、
Ｒ１およびＲ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルであり；
Ｒ５は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）、または（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＯＲ２、ＯＳＯ２Ｒ２から選択される）Ｘ”であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを互いに独立して表し；またはＲ２およびＲ３は、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を協同的に形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。）
の化合物を水素化するためのイリジウム触媒の使用。
【００４２】
本発明のこの態様によれば、ハロゲンアルカン、例えば、クロロアルケンの水素化の一般的な副反応である脱ハロゲン化が、ハロアルケンからのハロアルカンの調製における工業的に利用可能なレベルに特に効率的に減少する、式Ｖの化合物の水素化のためのイリジウム触媒の使用の方法が提供される。
【００４３】
好ましくはおよび有利には、式Ｖの化合物の水素化のためのイリジウム触媒の上記の使用では、脱ハロゲン化は、式Ｖの化合物から得られる水素化された、非脱ハロゲン化生成物のモル量に対して、１０モル％未満、より好ましくは５モル％未満、最も好ましくは３モル％未満、特に１モル％未満で起こる。
【００４４】
（２１）Ｒ５が、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）である、項目（２０）に記載の使用。
【００４５】
（２２）Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される、項目（２０）または（２１）に記載の使用。
【００４６】
（２３）Ｒ１または／およびＲ６が、水素、または置換もしくは非置換の直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルおよび置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から（互いに独立して）選択され、好ましくはＲ１または／およびＲ６が、水素、または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルから（互いに独立して）選択され、より好ましくはＲ１および／またはＲ６が、水素またはイソプロピルであり；および／またはＲ１またはＲ６のいずれかが水素であり、好ましくはＲ６が水素であり；および／またはＲ２およびＲ３が、直鎖の置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を形成し；好ましくはＲ２およびＲ３が、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを表す５員環の一部を協同的に形成する、項目（２０）から（２２）のいずれか一項目に記載の方法。
【００４７】
（２４）前記イリジウム触媒が、種々の二重結合化合物などの電子豊富な種および／または自由電子対含有のＯ、Ｎ、Ｓ、またはＰ種を含有する少なくとも１つのリガンドを含む、項目（２０）から（２３）のいずれか一項目に記載の方法。
【００４８】
（２５）イリジウム触媒が、リガンドにおいておよび／もしくは遷移金属原子にキラリティーを有し、またはキラリティーを有する遷移金属錯体が、キラリティーを有する共触媒と一緒に遷移金属を含むアキラルのプロ触媒を用いてインサイチュで形成される、好ましくは、リガンド（単数または複数）および／もしくは遷移金属原子（単数または複数）またはインサイチュで形成される遷移金属触媒が、エナンチオピュアまたはジアステレオマー的に純粋な形態である、より好ましくは、前記リガンドの少なくとも１つがキラリティーを有し、ここで、前記リガンド（単数または複数）が、エナンチオピュアまたはジアステレオマー的に純粋な形態である、項目（２０）から（２４）のいずれか一項目に記載の使用。
【００４９】
（２６）イリジウム触媒が、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニル−ホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニルホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−１；３，４−ａ’］ジ−ナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリントルエンアダクト；（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファン；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルから選択されるリガンド（単数または複数）を含み、好ましくは、リガンド（単数または複数）は、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンから選択される、項目（２０）から（２５）のいずれか一項目に記載の使用。
【００５０】
（２７）イリジウム触媒が、（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジンおよびビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジンからなる群から選択される、項目（２０）から（２６）のいずれか一項目に記載の使用。
【００５１】
（２８）イリジウム触媒が、５：１から１００：１の範囲の基質対触媒のモル比、より好ましくは５：１から５０：１の範囲の基質対触媒のモル比で使用される、項目（２０）から（２７）のいずれか一項目に記載の使用。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下において、本発明は、好ましい実施形態および実施例によってより詳細に説明されるが、これらの実施形態、実施例は、説明の目的のためにのみ提示され、本発明を決して限定するものではないことが留意される。特に、以下の説明は、本発明を示すために式ＶＩおよび式Ｖ（式中、Ｒ５＝Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）およびＲ６＝水素）の化合物を例示するが、一方、本発明の概念は、式ＶＩおよび式Ｖ（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）および水素以外である）の化合物の構造的変形について同様に達成され得ることが理解される。したがって、本発明は、例示された実施形態に限定されないが、構造的変形は、当業者によって企図され得る。
【００５３】
反応スキーム１は、重要な工程が、式Ｖの化合物から式ＶＩの化合物である、α−置換ボロン酸エステル（ＶＩ）を調製するための本発明による方法の好ましい実施形態を示す。
【００５４】
【化４】
【００５５】
スキーム１（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは、上記項目における通りに定義され、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）の好ましい実施形態によれば、式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を、強有機金属塩基、例えば、ｎ−ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉなどの有機リチウム反応剤と接触させることによって調製されて、式ＩＩの化合物（これは、この場合、アセチリドであり、有機リチウム反応剤が使用されるので、リチウムアセチリドである。）を得る。次いで、式ＩＩの化合物およびそのそれぞれのアセチレン誘導体Ｒ１Ｃ≡ＣＨを単離することなしに、式ＩＸの化合物を添加して、反応は同じ反応容器内で進行し、式ＩＩＩの化合物を生成する。この反応の最後の工程は、無水ＨＣｌなどの酸を添加することによって行われる。化合物ＩＩＩへの反応の両工程である、脱離および付加は、有機溶媒中、好ましくはＴＨＦ中で行われる。
【００５６】
スキーム１で示される合成の出発物質である、式Ｉの化合物は入手可能であり；例えば、当業者に知られている合成経路によって、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ２０００年、４１、４００７−４００９頁に記載された通りに調製され得る。
【００５７】
さらに、スキーム１に示される好ましい実施形態によれば、式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの化合物にヒドロジルコニウム化を施して、式ＩＶの化合物（これは、その後にハロゲン化、好ましくはインサイチュでハロゲン化される。）を得ることによって調製される。本明細書で用いられるヒドロジルコニウム化は、当業者に周知の方法である、Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（シュワルツ試薬としても知られる）を用いて有機ジルコノセンを形成することを意味する。ハロゲン化は、例えば、ハロゲン上で正電荷を示す種々のハロゲン試薬、好ましくは、Ｎ−ハロゲノスクシンイミド（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、スキーム１で示されるＮＣＳ）を式ＩＶの化合物にインサイチュで添加し、式Ｖの化合物を生成させることによって達成され得る。反応は、後に減圧下で除去されるＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中で行われる。反応混合物は、ｎ−ヘキサンで抽出され、残渣は、クロマトグラフィーで精製される。
【００５８】
代わりに、上記の通りのヒドロジルコニウム化の後で導入されるハロゲンは、最新技術から周知の方法によって、ＯＣＯＲ’およびＯＳＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す。）からなる群から選択される部分に場合によってさらに変換され得る。例えば、ＵＳ４９２４０２６のプロトコールに従って、ハロゲン原子、例えば、Ｃｌ（スキーム１におけるＸ＝Ｃｌを有する式Ｖの化合物）は、部分ＯＣＯＭｅ（スキーム１におけるＸ＝ＯＣＯＭｅの式Ｖの化合物）に変換され得る。
【００５９】
シュワルツ中間体を介したボロン酸アルキンのハロゲン化水素化は、理論的に２種類の幾何異性体で存在する、新たに形成されるアルケンを生成する。文献データ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４年、１１６、１０３０２−１０３０３頁）に基づいて、（Ｅ）配置が、恐らく優勢に形成される。本発明に照らしてみると、配置の決定は必要ではなく、本発明者らの発明の方法を考慮すると、β炭素原子がプロキラルでないからである。
【００６０】
さらに、スキーム１で示される好ましい実施形態によれば、式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物の水素化／還元によって調製される。反応は、遷移金属（単数または複数）を含む錯体から選択される触媒の存在下で、有機溶媒、好ましくはＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）またはトルエン中で行われる。それは、不活性雰囲気下でオートクレーブ中で適切に行われる。
【００６１】
触媒が、脱ハロゲン化の減少傾向に実質的に寄与するように、それは、遷移金属が、好ましくはＣｕ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｄ、Ｉｒからなる群から選択される遷移金属錯体から選択される。より好ましくは、触媒は、遷移金属が、好ましくはＣｕ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｄ、Ｉｒ、特にＩｒである遷移金属−（リン）−錯体である。好ましくは、遷移金属は、リガンドとして種々の二重結合化合物などの電子豊富な種および／または自由電子対含有のＯ、Ｎ、Ｓ、またはＰ種を含有する少なくとも１つの有機化合物で錯体化される。より好ましくは、遷移金属触媒は、リガンドにおいておよび／もしくは遷移金属原子にキラリティーを有する、またはキラリティーを有する遷移金属錯体は、キラリティーを有する共触媒、例えば、キラルリガンドと一緒に、遷移金属を含むアキラルのプロ触媒を用いることによってインサイチュで形成される。さらにより好ましくは、キラリティーを有する上記の成分は、エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な形態である。特に、前記リガンドの少なくとも１つは、キラリティーを有し、ここで、前記リガンド（単数または複数）は、エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な形態である。例えば、このようなリガンドには、限定されるものではないが、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン（即ち、（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ）；（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン（即ち、（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）；（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン（即ち、（Ｒ）−Ｐｈａｎｅ−Ｐｈｏｓ）；１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン（即ち、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓ）；（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニル−ホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−１；３，４−ａ’］ジ−ナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリントルエンアダクト（即ち、（Ｓａ，Ｒｃ）−（１−Ｎｐｈ）−キナホス）；（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファン（即ち、（Ｓ）−ＸｙｌＰｈａｎｅＰｈｏｓ）；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（即ち、（Ｒ）−Ｈ８−Ｂｉｎａｍ−Ｐ）が含まれ得る。好ましいキラルリガンドは、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンである。上記リガンドの一部は、以下のスキーム２に例示的に示される。
【００６２】
【化５】
【００６３】
キラルリガンドを有する遷移金属触媒の非限定的な一覧には、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジロジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；ベンゼンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドダイマー１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン；ビス（２−メチルアリル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファンが含まれる。
【００６４】
さらに、遷移金属（単数または複数）を含む錯体は、好ましくは５：１から１００：１の範囲の基質対触媒のモル比、より好ましくは５：１から５０：１の範囲の基質対触媒のモル比で使用される。特に好ましい触媒は、（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロ−ホスフェート；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（１，５−シクロ−オクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよび（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンである。
【００６５】
式Ｖの化合物、Ｉｒ−触媒および適当な有機溶媒、好ましくはＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＥまたはトルエンは、窒素雰囲気下でオートクレーブ中に入れられる。オートクレーブは密封され、窒素で数回、好ましくは約６バールの窒素で３回、次いで、水素で数回、好ましくは約６バールの水素で３回、加圧／減圧される。次いで、この混合物は、約５から１０バールの水素下、１０℃から８０℃、より好ましくは約４５℃から５５℃の温度で適当な期間、例えば、１から２０日間、好ましくは約１から１０日間撹拌される。この期間後、オートクレーブは室温、例えば、２０℃から２５℃に冷却される。次いで、オートクレーブは注意深く減圧され、得られた溶液は、適当な容器、好ましくは丸底フラスコ中に注ぎ入れられる。溶媒は減圧下で除去され、残渣は、適当な溶離液、好ましくはｎ−ヘキサンで、シリカゲルの短カラムを通過させて、触媒を除去する。イリジウム触媒を用いるこのような好ましい手順は、実質的に脱ハロゲン化の減少をもたらし、好ましくは脱ハロゲン化は、式ＶＩの化合物のモル量に対して、１０モル％未満、より好ましくは５モル％未満、最も好ましくは３モル％未満、特に１モル％未満で起こる。
【００６６】
本発明の別の実施形態によれば、化合物Ｖの水素化の反応で得られる化合物ＶＩのα−（Ｒ）およびα−（Ｓ）異性体のラセミ混合物は、光学的に純粋なα−（Ｒ）またはα−（Ｓ）−エナンチオマーを生成させるためにエナンチオマー分割によってさらに分離され得る。エナンチオマーはそれらのスカラー特性で異ならないので、エナンチオマー分割は、キラル環境を必要とする。分離のためのキラル環境は、例えば、クロマトグラフィーカラムにおけるキラル担体によって、または結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩を形成させるためにエナンチオピュアな酸／塩基付加塩を添加することによって与えられ得る。式ＶＩの化合物のボロラン部分がキラルである特別の場合に、式ＶＩの化合物はジアステレオマーを表す。ジアステレオマーは、それらのスカラー特性で異なるので、式ＶＩのジアステレオマー化合物は、例えば、結晶化によってまたはアキラル担体上でのクロマトグラフィー法によって、キラル環境を与えることなしに分離され得る。
【００６７】
本発明の別の好ましい態様は、薬学的に活性な化合物の特に改善された製造を提供する薬学的に活性な化合物を製造するための上記水素化法の使用である。式ＶＩの脱ハロゲン化化合物および高度に腐食性のハロゲン化水素の両方の形態の低レベルの副生成物が避けられるので、高収量の所望の薬学的に活性な化合物が、高い化学的および光学的純度で得られ、必要とされる精製工程はより少ない。
【００６８】
以下では、薬学的に活性な化合物（ここでは、ボルテゾミブ）を製造する本水素化法の使用がさらに説明される。例えば、式ＶＩの化合物は、スキーム３に示される通りに、式ＶＩＩＩの化合物のα−アミノボロン酸エステル誘導体に変換され得る。
【００６９】
【化６】
【００７０】
次に、スキーム４で示される通りに、式ＶＩＩＩ’（式中、Ｒ１＝イソプロピル、Ｒ２およびＲ３＝４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを表す５員環の一部を協同的に形成する、ならびにＡ−＝Ｃｌ−）の化合物を、式Ｘの化合物と反応させて、ボルテゾミブを得る。
【００７１】
【化７】
【００７２】
実験手順
実施例１ａ：
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルブタ−１−イニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（ＩＩＩａ）の合成
【００７３】
【化８】
Ｉａ（７．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中撹拌溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、６２．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、その温度で１時間撹拌した。別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物は−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した第一のフラスコからリチウムアセチリドを第二のフラスコに両頭針でゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、無水ＨＣｌ（１００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿ＬｉＣｌをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣を蒸留（１１３−１１５℃／７ミリバール）により精製して、油としてＩＩＩａ（５．９ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１５（ｄ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）、２．４５−２．６（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２１．０、２２．２、２４．５、８３．９。
【００７４】
出発物質Ｉａは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００年、４１、４００７−４００９頁に記載された通りに調製した。
【００７５】
実施例１ｂ：
２−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＩＩＩｂ）
【００７６】
【化９】
ＩＩｂ’（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、１８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物は−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した第一のフラスコからリチウムアセチリドを第二のフラスコに両頭針でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後無水ＨＣｌ（４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿ＬｉＣｌをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣を蒸留（１１５−１２５℃／１５ミリバール）により精製して、無色のグリース状固体としてＩＩＩｂ（４．３ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．６、２７．９、３０．４、８４．０。
【００７７】
実施例１ｃ：
４，４，５，５−テトラメチル−２−（ペンタ−１−イニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（ＩＩＩｃ）の合成
【００７８】
【化１０】
ＩＩｃ’（５ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、２２．４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物は−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した第一のフラスコからリチウムアセチリドを第二のフラスコに両頭針でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後無水ＨＣｌ（５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿ＬｉＣｌをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣を蒸留（１１５−１２５℃／１５ミリバール）により精製して、油としてＩＩＩｃ（６．３ｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１３．４、２１．３、２１．４、２４．４５、２４．５、８３．９。
【００７９】
実施例１ｄ：
４，４，５，５−テトラメチル−２−（フェニルエチニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（ＩＩＩｄ）の合成
【００８０】
【化１１】
ＩＩｄ’（１０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８．７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物は−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した第一のフラスコからリチウムアセチリドを第二のフラスコに両頭針でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後無水ＨＣｌ（１０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿ＬｉＣｌをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣を蒸留（１８５−２００℃／１５ミリバール）により精製して、無色の油としてＩＩＩｄ（１６．０５ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３２（ｓ，１２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．６、８４．４、１２１．８、１２８．２、１２９．３、１３２．５。
【００８１】
実施例１ｅ：
２−（（４−フルオロフェニル）エチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＩＩＩｅ）の合成
【００８２】
【化１２】
ＩＩｅ’（４．３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、１６．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物は−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した第一のフラスコからリチウムアセチリドを第二のフラスコに両頭針でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後無水ＨＣｌ（４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿ＬｉＣｌをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣を蒸留（１７５−１８５℃／１５ミリバール）により精製して、無色のグリース状固体としてＩＩＩｅ（７．２ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３２（ｓ，１２Ｈ）、７．０（ｔ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．６、８４．４、１１５．５、１１５．８、１１７．９、１３４．５、１３４．６、１６１．８、１６４．３。
【００８３】
実施例２：
２−（１−クロロ−３−メチルブタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｖａ）の合成
【００８４】
【化１３】
ａ）溶媒としてＴＨＦを用いて
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（７．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩａ（２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液４８ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶａ（２．５ｇ、４５％）を得た。
【００８５】
ｂ）溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（７．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩａ（２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液４８ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶａ（３．３ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９５（ｄ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２２．８、２４．６、２９．５、８４．２、１５６．２。
【００８６】
実施例２ｃ：
２−（１−クロロ−３，３−ジメチル−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｖｂ）の合成
【００８７】
【化１４】
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（６．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩｂ（２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液４３ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶｂ（１．７ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１（ｓ，９Ｈ）、１．３（ｓ，１２Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．４、２９．７、３４．８、８４．４、１５２．１。
【００８８】
実施例２ｄ：
２−（１−クロロ−ペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｖｃ）の合成
【００８９】
【化１５】
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（７．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩｃ（２４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液４７ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶｃ（２．９５ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，１２Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｑ，２Ｈ）、６．５（ｔ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１３．４、２２．４、２４．６、３１．９、８４．２、１４９．４。
【００９０】
実施例２ｅ：
２−（１−クロロ−２−フェニルビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｖｄ）の合成
【００９１】
【化１６】
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（６．９４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩｄ（２１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液４２ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶｄ（２．５ｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３３（ｓ，１２Ｈ）、７．２４−７．３９（ｍ，６Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５、８４．７、１２８．１、１２８．１７、１２８．２、１３５．５、１４３．２。
【００９２】
実施例２ｆ：
２−（１−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｖｅ）の合成
【００９３】
【化１７】
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（４．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩｅ（１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液２７ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（１．９７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶｅ（１．１ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３２（ｓ，１２Ｈ）、７．０（ｔ，２Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５、８４．８、１１５．０、１１５．２、１３０．２、１３１．６、１３１．７、１４２．６、１６１．５、１６３．９。
【００９４】
実施例３ａ：
２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩａ）の合成
【００９５】
【化１８】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。基質Ｖａ（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロ−オクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（８０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を、窒素雰囲気下でオートクレーブに迅速に入れた。オートクレーブを密閉し、６バールの窒素で最初の３回、次いで、６バールの水素で３回加圧／減圧した。混合物を１０バールの水素下、５０℃で１０日間撹拌した。オートクレーブを室温に冷却後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン）を通過させて、触媒を除去した。生成物ＶＩａ（０．８４ｇ、８０％）をさらに精製することなく次の工程に移した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９（ｍ，６Ｈ）、１．３（ｓ，１Ｈ）、１．４５−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２２．８、２４．５、２５．５、３１．６、４２．５、８４．３。
【００９６】
実施例３ｂ−ｄ：
（Ｒ）−または（Ｓ）−２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−またはＳ−ＶＩａ）の合成
【００９７】
【化１９】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュする。基質Ｖａ（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、適当な触媒（Ｃａｔ＊ｂ−ｄ；８０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を、窒素雰囲気下でオートクレーブに迅速に入れる。オートクレーブを密閉し、６バールの窒素で最初の３回、次いで、６バールの水素で３回加圧／減圧する。混合物を１０バールの水素下、５０℃で１０日間撹拌する。オートクレーブを室温に冷却後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン）を通過させて、触媒を除去する。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩａをさらに精製することなく次の工程に移す。触媒が十分なエナンチオマー過剰率を与えない、例えば、エナンチオマー過剰率が約９９％未満である場合、次の反応工程を実施する前にエナンチオマー分割を適用することができる。
【００９８】
実施例３ｅ−ｈ：
（Ｒ）−または（Ｓ）−２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−またはＳ−ＶＩａ）の合成
【００９９】
【化２０】
１５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。基質Ｖａ（０．５ｍｍｏｌ）、適当な触媒（Ｃａｔ＊ｅ−ｆ：０．０１ｍｍｏｌ；Ｃａｔ＊ｇ：０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３ｍＬ）を、窒素雰囲気下でオートクレーブ中に迅速に入れた。オートクレーブを密閉し、６バールの窒素で最初の３回、次いで、６バールの水素で３回加圧／減圧した。混合物を２０バールの水素下、５０℃で２０時間撹拌した。オートクレーブを室温に冷却後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩａをさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１００】
触媒Ｃａｔ＊ｅ−ｈを用いることによるＶａのエナンチオ選択的水素化のパラメータを以下の通り示す：
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
エナンチオマー過剰率は、水素炎イオン化検出器を備えたＧＣ機器を用いるガスクロマトグラフィー法によって決定した。用いたカラムは、寸法３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．１２μｍのＳｕｐｅｌｃｏ Ａｓｔｅｃ Ａ−ＴＡであった。用いた注入器は、スプリット／スプリットレス、スプリット比３０：１、Ｔ＝２５０℃であった。ＧＣ条件：注入容量＝１．０μＬ；キャリヤーガス＝ヘリウム、一定流量１．５ｍＬ／分；ＦＩＤ温度＝２５０℃；分析工程の温度勾配＝１５℃／分で７０℃（６６分）から１３０℃（８分）；冷却工程の温度勾配＝−１５℃／分で１３０℃（０分）から７０℃（０．１分）；合計運転時間＝７８分（冷却と合わせて８２分）。Ｒ−ＶＩａおよびＳ−ＶＩａの保持時間は、それぞれ約６１分および６４分であった。
【０１０３】
実施例３ｉ
（Ｓ）−２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｓ−ＶＩａ）の合成
【０１０４】
【化２１】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。触媒Ｃａｔ＊ｊ（１６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でオートクレーブに入れた。オートクレーブを密閉し、５バールの窒素で３回加圧／減圧し、続いてＶａ（１．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素で５回パージし、次いで、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加した。系を窒素でさらに５回、水素で１０回パージした。混合物を５バールの水素下、５０℃で２日間撹拌した。オートクレーブが室温に冷却した後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｓ−ＶＩａ（０．６６ｇ、６６％、９３％ｅｅ）をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１０５】
ｅｅは、以下の条件下でキラルＧＣを用いて確定した：カラム：Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ；注入器：スプリット比３０、Ｔ＝２５０℃；キャリヤーガス：ヘリウム、一定流量１．５ｍｌ／分；検出器、Ｔ＝２５０℃；温度勾配；６０℃で４０分間、９０℃まで０．５℃／分で上昇させ、２分保持し、６０℃まで１５℃／分で低下させ、１分保持；合計運転時間：１０５分。保持時間：Ｖａ：８３．４分；Ｒ−ＶＩａ：９３．７分；Ｓ−ＶＩｂ：９４．８分。
【０１０６】
実施例３ｊ
２−（１−クロロ−３，３−ジメチルブチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｂ）の合成
【０１０７】
【化２２】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。触媒Ｃａｔ＊ｊ（５６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でオートクレーブに入れた。オートクレーブを密閉し、５バールの窒素で３回加圧／減圧し、続いてＶｂ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素で５回パージし、次いで、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加した。系を窒素でさらに５回、水素で１０回パージした。混合物を１０バールの水素下、５０℃で２日間撹拌した。オートクレーブが室温に冷却した後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩｂ（０．７ｇ、６７％、９３％ｅｅ（ｅ２））をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１０８】
ｅｅは、以下の条件下でキラルＧＣを用いて確定した：カラム：Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ；注入器：スプリット比３０、Ｔ＝２５０℃；キャリヤーガス：ヘリウム、一定流量１．０ｍｌ／分；検出器、Ｔ＝９０℃；合計運転時間：６０分。保持時間：ｅ１−ＶＩｂ：５２．９分；ｅ２−ＶＩｂ：５３．９分；Ｖｂ：５４．７分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９５（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）、１．７７（ｄｄ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５、２９．６、３１．３、４８．０、８４．２。
【０１０９】
実施例３ｋ
２−（１−クロロ−ペンチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｃ）の合成
【０１１０】
【化２３】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。触媒Ｃａｔ＊ｉ（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でオートクレーブに入れた。オートクレーブを密閉し、５バールの窒素で３回加圧／減圧し、続いてＶｃ（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素で５回パージし、次いで、乾燥トルエン（３０ｍＬ）を添加した。系を窒素でさらに５回、水素で１０回パージした。混合物を１０バールの水素下、８０℃で２日間撹拌した。オートクレーブが室温に冷却した後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩｃ（０．４８ｇ、４０％、８５％ｅｅ（ｅ２））をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１１１】
ｅｅは、以下の条件下でキラルＧＣを用いて確定した：カラム：Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ；注入器：スプリット比３０、Ｔ＝２５０℃；キャリヤーガス：ヘリウム、一定流量１．５ｍｌ／分；検出器、Ｔ＝２５０℃；温度：１００℃で３０分間；合計運転時間：３０分。保持時間：Ｖｃ：２０．０分；ｅ１−ＶＩｃ：２１．５分；ｅ２−ＶＩｃ：２２，４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９２（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１４．０、２２．２、２４．６、２９．５、３３．８、８４．３。
【０１１２】
実施例３ｌ
２−（１−クロロ−２−フェニルエチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｄ）の合成
【０１１３】
【化２４】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。触媒Ｃａｔ＊ｊ（４９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でオートクレーブに入れた。オートクレーブを密閉し、５バールの窒素で３回加圧／減圧し、続いてＶｄ（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素で５回パージし、次いで、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加した。系を窒素でさらに５回、水素で１０回パージした。混合物を１０バールの水素下、５０℃で２日間撹拌した。オートクレーブが室温に冷却した後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩｄ（０．６５ｇ、５０％、９０％ｅｅ（ｅ２））をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１１４】
ｅｅは、以下の条件下でキラルＧＣを用いて確定した：カラム：Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ；注入器：スプリット比３０、Ｔ＝２５０℃；キャリヤーガス：ヘリウム、一定流量１．５ｍｌ／分；検出器、Ｔ＝２５０℃；温度１１０℃；合計運転時間：１２０分。保持時間：ｅ１−ＶＩｄ：１０３．９分；ｅ２−ＶＩｄ：１０６．７分；Ｖｄ：１１３．５分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５、２４．６、４０．３、８４．５、１２６．８、１２８．４、１２９．２、１３８．４ｐｐｍ。
【０１１５】
実施例３ｍ
２−（１−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｅ）の合成
【０１１６】
【化２５】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。触媒Ｃａｔ＊ｊ（３５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でオートクレーブに入れた。オートクレーブを密閉し、５バールの窒素で３回加圧／減圧し、続いてＶｅ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素で５回パージし、次いで、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）を添加した。系を窒素でさらに５回、水素で１０回パージした。混合物を５バールの水素下、５０℃で２日間撹拌した。オートクレーブが室温に冷却した後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩｅ（０．６ｇ、６０％、８９％ｅｅ（ｅ２））をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１１７】
ｅｅは、以下の条件下でキラルＧＣを用いて確定した：カラム：Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ；注入器：スプリット比３０、Ｔ＝２５０℃；キャリヤーガス：ヘリウム、一定流量１．５ｍｌ／分；検出器、Ｔ＝２５０℃；温度１１０℃；合計運転時間：１２０分。保持時間：Ｖｅ＋ｅ１−ＶＩｅ：１０９．２分；ｅ２−ＶＩｅ：１１２．０分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５、２４．６、３９．４、８４．６、１１５．１ １３０．７、１３４．０、１６１．９。
【０１１８】
実施例４ａ
３−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−１−アミン塩酸塩（ロイシンボロネート塩酸塩、ＶＩＩＩａ）の合成
【０１１９】
【化２６】
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、−３５℃で、８ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させたＶＩａ（０．８８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に加温し、５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を１０ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、８ｍＬのＨ２Ｏおよび４ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色の固体としてＶＩＩＩａ（０．６３ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９（ｄ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７−１．８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２２．４、２２．４、２４．６、２４．９、２５．０、３８．５、８４．９。
【０１２０】
実施例４ｂ：
（Ｒ）−３−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−１−アミン塩酸塩（Ｒ−ＶＩＩＩａ）の合成
【０１２１】
【化２７】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに入れ、−２０℃で冷却した。Ｓ−ＶＩａ（０．５８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、実施例３ｅ）を５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−２０℃でＬｉＨＭＤＳ溶液に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。残渣を５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（７ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の固体としてＲ−ＶＩＩＩａ（０．３３ｇ、５６％、９２．５％ｅｅ）を得た。
【０１２２】
実施例４ｃ：
３，３−ジメチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−１−アミン塩酸塩（ＶＩＩＩｂ）の合成
【０１２３】
【化２８】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに入れ、−２０℃で冷却した。Ｒ−またはＳ−ＶＩｂ（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例３ｅ）を４ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−２０℃でＬｉＨＭＤＳ溶液に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。残渣を５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の固体としてＳ−またはＲ−ＶＩＩＩｂ（０．２５ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９８（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）、１．７３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．８、２５．０、２９．７、３０．５、４３．８、８５．０。
【０１２４】
実施例４ｄ：
１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペンタン−１−アミン塩酸塩（ＶＩＩＩｃ）の合成
【０１２５】
【化２９】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに入れ、−２０℃で冷却した。Ｒ−またはＳ−ＶＩｃ（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を４ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−２０℃でＬｉＨＭＤＳ溶液に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。残渣を５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の固体としてＳ−またはＲ−ＶＩＩＩｃ（０．２５ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）、１．３１−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１３．８、２２．３、２４．６、２４．９、２８．５、２９．２、３７．５、８５．０。
【０１２６】
実施例４ｅ：
２−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エタナミン塩酸塩（ＶＩＩＩｄ）の合成
【０１２７】
【化３０】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに入れ、−２０℃で冷却した。Ｒ−またはＳ−ＶＩｄ（０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−２０℃でＬｉＨＭＤＳ溶液に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。残渣を５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の固体としてＳ−またはＲ−ＶＩＩＩｄ（０．３３ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２４（ｓ，１２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、７．２１−７．４１（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．７、２４．９、３５．４、８５．２、１０５．０、１２７．２、１２８．７、１２９．６、１３６．４。
【０１２８】
実施例４ｆ：
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エタナミン塩酸塩（ＶＩＩＩｅ）の合成
【０１２９】
【化３１】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに入れ、−２０℃で冷却した。Ｒ−またはＳ−ＶＩｅ（０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−２０℃でＬｉＨＭＤＳ溶液に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。残渣を５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の固体としてＳ−またはＲ−ＶＩＩＩｅ（０．３３ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２９（ｓ，１２Ｈ）、３．１５−３．２８（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｔ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．７、２４．９、８５．３３、１１５．４、１１５．７、１３１．２、１３１．３、１３２．２、１６０．９、１６３．３。
【０１３０】
実施例５ａ：
触媒Ｃａｔ＊ｂ−ｄの調製：適切なホスフィンリガンド（１．１当量）および金属前駆体（１．０当量）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ中、室温で３０分間撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、固形物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２１／１を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃａｔ＊ｂ−ｄを得る。
【０１３１】
実施例５ｂ：
触媒Ｃａｔ＊ｅ−ｇは、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００１年、３４３、４５０−４５４頁に記載された通りに調製することができる：冷却器を備えた二口フラスコに、キラルＰ，Ｎ−リガンド（ｌｉｇ−１−Ｌｉｇ−３；２当量）、［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。混合物を窒素雰囲気下で加熱して、１時間還流させる。混合物を室温に冷却後、Ｎａ［ＢＡｒＦ］（３当量）、続いてＨ２Ｏを添加し、得られた２相混合物を１０分間激しく撹拌する。層を分離させ、水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２の部分で抽出する（２×）。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＨに溶解させ、Ｈ２Ｏをゆっくり添加することにより結晶化させて、適切な触媒を得る。
【０１３２】
実施例５ｃ：
触媒：構造式
【０１３３】
【化３２】
を有するＣａｔ＊ｉは、スキーム９ａに詳述した通りの合成順序に従って調製した。市販のフェロセニルカルボン酸から出発して、オキサゾリン環を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９６年、７、１４１９−１４３０頁およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、６１、４９３７−４９４３頁に記載されたプロトコールに従って２工程（ａ、ｂ）で導入した。ジフェニルホスフィンの付加（工程ｃ）も、上述の手順に従って行った。対応するオキサゾリン（ＰＬ−４）からイミダゾリン環を構築するために、米国特許出願公開第２００７／０２４４３１９Ａ１号に記載された手順に従った。次いで、Ｉｒ錯体を、「Ｐ，Ｎ−Ｉｒ触媒の合成」（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００１年、３４３、４５０−４５４頁）についてＰｆａｌｔｚにより記載された一般プロトコールに従って調製した。
【０１３４】
【化３３】
ａ）（ＣＯＣｌ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；次いで、（Ｌ）−（＋）−バリノール、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１６時間、収率７７％；ｂ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃で１．５時間、次いで、室温で１６時間、収率９８％；ｃ）ＴＭＥＤＡ、ＢｕＬｉ、ヘキサン、−７８℃、２時間；次いで、Ｐｈ２ＰＣｌ、室温、１５分、収率７０％；ｄ）（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＩＰＡ、８５℃、４０時間、収率９４％；ｅ）［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、ＣＨ２Ｃｌ２、５０℃、１時間；次いで、ＮａＢＡｒＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１５分、収率８７％。
【０１３５】
Ｌｉｇ−５：予め乾燥させたシュレンク管において、ＰＬ−４（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ（２．２ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、５．０当量）を窒素下で乾燥ＩＰＡ（２５ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホン酸（２０２μＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、真空および窒素パージを７サイクル行った。得られた溶液を８５℃で４０時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｌｉｇ−５をオレンジ色の固体として単離した（１．１５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝３．８３（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，５Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１８Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ＝６０．４２、７０．７９、７１．５７、７２．６９、７３．９２、７６．４６（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝１０．１Ｈｚ）、１２７．１４、１２８．３９（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝３．０Ｈｚ）、１２８．４９（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝６．０Ｈｚ）、１２８．６２、１２９．６１、１３２．５１（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝１８．１Ｈｚ）、１３５．０９（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝２０．１Ｈｚ）、１３６．０７（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝８．０Ｈｚ）、１３８．１８（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝８．０Ｈｚ）、１６４．４６ｐｐｍ。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ＝−２０．１７ｐｐｍ。
【０１３６】
Ｃａｔ＊ｉ：予め乾燥させたシュレンク管において、Ｌｉｇ−５（２５０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１４９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、０．５２当量）を窒素下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ナトリウムテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（５６７ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて６ｍＬの水を添加し、得られた２相混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で蒸発させた。得られた粗製物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２１／１を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色の固体としてＣａｔ＊ｉ（６５０ｍｇ、０．３７１、収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，５Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｍ，１５Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ＝９．４２ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ（＋ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ４３ＦｅＩｒＮ２Ｐの計算値：８９１．２１０７、実測値：８９１．２１３７。
【０１３７】
実施例５ｄ：
構造式
【０１３８】
【化３４】
を有する触媒Ｃａｔ＊ｊは、最初にイミダゾリン環中のＮＨ基をベンゾイル基で保護し、次に対応するＩｒ錯体を形成することによって触媒Ｃａｔ＊ｉの合成のために用いた共通前駆体Ｌｉｇ−５（実施例５ｃで記載した通りの）から調製した（スキーム９ｂ）。
【０１３９】
【化３５】
ｆ）ＰｈＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１時間、収率９６％；ｅ）［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、ＣＨ２Ｃｌ２、５０℃、１時間；次いで、ＮａＢＡｒＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１５分、収率８４％。
【０１４０】
Ｌｉｇ−６：予め乾燥させたシュレンク管において、Ｌｉｇ−５（３５０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解させ、次いで、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１２５μＬ、０．８９６ｍｍｏｌ、１．５当量）および塩化ベンゾイル（７６μＬ、０．６６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、真空下で溶媒を除去することにより後処理した。得られた粗製物を混合物ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／４を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。保護リガンドＬｉｇ−６をオレンジ色の固体として単離した（４００ｍｇ、０．５７６、収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝３．８０（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，５Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，７Ｈ）、７．５４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ＝−１９．９０ｐｐｍ。
【０１４１】
Ｃａｔ＊ｊ：予め乾燥させたシュレンク管において、Ｌｉｇ−６（４００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（２０１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、０．５２当量）を窒素下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ナトリウムテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（７６６ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて７ｍＬの水を添加し、得られた２相混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で蒸発させた。得られた粗製物を、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２１／１を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、暗赤色の固体としてＣａｔ＊ｊ（８９６ｍｇ、０．４８２、収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，５Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１５Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１０Ｈ）ｐｐｍ。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ＝９．７１ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ（＋ＥＳＩ）Ｃ５２Ｈ４７ＦｅＩｒＮ２ＰＯの計算値：９９５．２４３８、実測値：９９５．２３９９。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して有機化学の分野、特にキラルハルゲノアルカンの調製に関する。これらの化合物は、例えば、医薬活性化合物の合成における中間体として有用である。例えば、α−ハロゲノボロン酸エステルは、ボロン酸およびＮ−末端ペプチジルボロン酸誘導体などのエステル化合物、例えば、Ｎ−（ピラジン−２−イル）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、即ち、ボルテゾミブを調製するために使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
特に、医薬活性化合物およびその中間体の調製における水素化工程（単数または複数）は、ハロゲノアルカンを調製するための一般的な手段（単数または複数）である。しかし、とりわけ、Ｃ，Ｃ−二重結合部分における置換基の種類に依存して、および特に、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンがＣ，Ｃ−二重結合部分に直接結合している場合、均一な触媒反応による水素化工程（単数または複数）に関連した問題が依然として存在する。したがって、このような水素化工程（単数または複数）を改善することが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、本発明の特定の目的は、脱ハロゲン化なしにハロゲノアルケンを水素化することを可能にする方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、それぞれ単独でおよび組み合わせて、上記目的の解決に寄与し、その結果さらなる利点を与える、主たる態様および好ましい実施形態を含む以下の項目を提供する：
（１）式ＶＩ
【０００５】
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルであり；
Ｒ５は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）、または（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＯＲ２、ＯＳＯ２Ｒ２から選択される）Ｘ”であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを表し；またはＲ２およびＲ３は、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を協同的に形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；
＊は、キラル中心を示す。）
の化合物を、式Ｖ
【０００６】
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、上に定義された通りである。）
の化合物を水素化することによって調製する方法であって、
水素化が少なくとも１つの遷移金属を含む錯体から選択される触媒の存在下で行われる方法。
【０００７】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語には、最大１２個の炭素、好ましくは１−８個の炭素の直鎖および分岐の炭化水素鎖の両方、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル、または３から１２個の炭素、好ましくは３から８個の炭素を含有する飽和環状炭化水素基（これらには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシルが含まれる。）を含む環状炭化水素が含まれる。
【０００８】
それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる「アリール」という用語は、環部分に６から１２個の炭素、好ましくは環部分に６から１０個の炭素を含有する単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。
【０００９】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」という用語は、上記のアリール部分が、アルキル鎖の近位もしくは遠位の末端の一つでまたは上記のアルキル鎖の間で、上記の直鎖または分岐のアルキル部分中に組み込まれていることを意味する。例えば、近位末端は、Ｒ１について、例えば、式Ｖの化合物の二重結合に隣接する末端、およびＲ２およびＲ３について、式ＶおよびＶＩの化合物の酸素に隣接する末端を意味し、一方、遠位末端は、アリールアルキル部分の終末側末端を意味する。
【００１０】
本明細書で用いられる「置換された」という用語には、１、２もしくは３個のハロゲン置換基、または１個のＣ１−６アルキル（Ｃ６−１０）アリール、ハロ（Ｃ６−１０）アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−８）シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ヒドロキシおよび／もしくはカルボキシを有する上に定義された通りのアルキル基、アリール基またはアラルキル基が含まれる。
【００１１】
本明細書で用いられる「縮合した」という用語は、少なくとも１つの共通の結合で一方を他方に連結した少なくとも２つの環を意味する。
【００１２】
式Ｖの化合物は、（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の両方の混合物の形態、またはそれぞれ純粋の（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の形態であってもよい。
【００１３】
式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換を伴う本発明のこの態様による手順の概念は、毒性のおよび／または有害な反応剤の使用は避けられるので、工業的に利用可能で、競争力のある方法を提供し、ここで、出発物質として式Ｖの化合物を選択することにより、さらなる合成、例えば、医薬活性化合物の合成のための非常に望ましい中間体化合物を得るために、安価で、容易に入手できる従来の出発物質の使用が可能になる。さらに、キラルアルコールのハロゲン化のような、化合物ＶＩを提供し得る他の方法は、キラル中心上にキラリティーを保持せず、これらの手法を実際的でなくする。
【００１４】
Ｒ２およびＲ３は、その後の手順の工程を考慮して選択され得る。例えば、Ｒ２およびＲ３が、保護基（単数または複数）のみとして、例えば、ボロン酸部分の保護のために使用される場合、容易に入手可能および／または安価な反応剤によって導入され得るアキラルのＲ２およびＲ３が用いられ得る。他方で、Ｒ２およびＲ３が、生成される化合物の不可欠な部分を表す場合、またはＲ２およびＲ３が、配向基（単数または複数）として作用する場合、適切なキラル基（単数または複数）がＲ２およびＲ３のために選択され得る。
【００１５】
（２）脱ハロゲン化が、式ＶＩの化合物のモル量に対して１０モル％未満で起こる、項目（１）に記載の方法。
【００１６】
本明細書で用いられる「脱ハロゲン化」という用語は、ハロゲンが、化合物から除去されて、水素で置き換えられる反応を意味する。
【００１７】
本発明のこの好ましい実施形態によれば、驚くべきことに、式Ｖの置換化合物は、水素化されて、脱ハロゲン化の実質的なリスクなしに式ＶＩの水素化化合物に到達し得ることが見出された。穏やかな反応条件を与える適切な触媒をさらに選択することによって、式Ｖの化合物の脱ハロゲン化は、本質的に避けられる。
【００１８】
（３）Ｒ５がＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）である、項目（１）または（２）に記載の方法。
【００１９】
本発明のこの有益な実施形態によれば、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換により、このような化合物を得るために従来技術で使用されるＭａｔｔｅｓｏｎの方法論（ＷＯ２００５／０９７８０９Ａ２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、２５９、１５１０６−１５１１４頁中、およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１年、１０３、５２４１−５２４２頁中を参照）とは対照的に、転移工程を制御する困難がないので、α−置換ボロン酸の調製のための工業的に利用可能で、競争力のある方法が提供される。さらに、出発物質として式Ｖの化合物を選択することにより、このような化合物を得るために安価で、容易に入手可能な従来の出発物質の使用が可能になる一方、毒性のおよび／または有害な反応剤の使用が避けられる。
【００２０】
（４）Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される、項目（１）から（３）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２１】
（５）Ｒ１または／およびＲ６が、水素、または置換もしくは非置換の直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルおよび置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から（互いに独立して）選択され、好ましくはＲ１または／およびＲ６が、水素、または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルから（互いに独立して）選択され、より好ましくはＲ１および／またはＲ６が、水素またはイソプロピルであり；および／またはＲ１またはＲ６のいずれかが水素であり、好ましくはＲ６が水素であり；および／またはＲ２およびＲ３が、直鎖の置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を形成し；好ましくはＲ２およびＲ３が、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを表す５員環の一部を協同的に形成する、項目（１）から（４）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２２】
（６）前記触媒が、均一触媒反応のための触媒である、項目（１）から（５）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２３】
（７）前記触媒が、種々の二重結合化合物などの電子豊富な種および／または自由電子対含有のＯ、Ｎ、Ｓ、またはＰ種を含有する少なくとも１つのリガンドを含む、項目（１）から（６）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２４】
（８）触媒が、リガンドにおいておよび／もしくは遷移金属原子におけるキラリティーを有する、またはキラリティーを有する遷移金属錯体が、キラリティーを有する共触媒と一緒に遷移金属を含むアキラルのプロ触媒を使用することによりインサイチュで形成される、項目（１）から（７）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２５】
（９）キラル成分が、リガンド（単数または複数）および／もしくは遷移金属原子（単数または複数）から選択される、またはインサイチュで形成される遷移金属触媒が、エナンチオピュアもしくはジアステレオマー的に純粋な形態であり、好ましくは前記リガンドの少なくとも１つがキラリティーを有し、前記リガンド（単数または複数）が、エナンチオピュアもしくはジアステレオマー的に純粋な形態である、項目（１）から（８）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２６】
（１０）触媒が、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニル−ホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニルホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−１；３，４−ａ’］ジ−ナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリントルエンアダクト；（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファン；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルから選択されるリガンド（単数または複数）を含み、好ましくは、リガンド（単数または複数）は、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンから選択される、項目（１）から（９）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２７】
（１１）触媒の少なくとも１つの遷移金属が、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＩｒ、好ましくはＲｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＩｒ、より好ましくはＲｕおよびＩｒ、特にＩｒからなる群から選択される、項目（１）から（１０）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２８】
（１２）触媒が、（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジロジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；ベンゼンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドダイマー１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミンおよびビス（２−メチルアリル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファンからなる群から選択される、項目（１）から（１１）のいずれか一項目に記載の方法。
【００２９】
（１３）触媒が、５：１から１００：１の範囲の基質対触媒のモル比、より好ましくは５：１から５０：１の範囲の基質対触媒のモル比で使用される、項目（１）から（１２）のいずれか一項目に記載の方法。
【００３０】
（１４）水素化が、約１０℃から８０℃、好ましくは約４５℃から約５５℃、より好ましくは約５０℃の温度で行われる、項目（１）から（１３）のいずれか一項目に記載の方法。
【００３１】
本明細書で用いられる「約」という用語は、近似的に（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、の近くで（ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ）、大体（ｒｏｕｇｈｌｙ）、またはほぼ（ａｒｏｕｎｄ）を意味する。「約」という用語が、数値範囲と関連して用いられる場合、それは、示された数値を上方および下方に境界を拡大することによってその範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、記載された値の上方および下方に１０％の変動だけ数値を変更するために、本明細書で用いられる。
【００３２】
（１５）水素化が、約５から２０バールの水素圧で行われ；および／または反応時間が、約１から２０日間、好ましくは約１から１０日間である、項目（１）から１４のいずれか一項目に記載の方法。
【００３３】
（１６）脱ハロゲン化が、式ＶＩの化合物のモル量に対して５モル％未満、好ましくは３モル％未満、より好ましくは１モル％未満で起こる、項目（１）から（１５）のいずれか一項目に記載の方法。
【００３４】
（１７）式ＶＩのエナンチオマー的に純粋な化合物が、水素化の後で適用されるエナンチオマー分割によって得られる、項目（１）から（１６）のいずれか一項目に記載の方法。
【００３５】
本明細書で用いられる「エナンチオマー分割」という用語は、キラルカラムクロマトグラフィーなどの当技術分野で知られている手段によって、またはジアステレオマー塩の結晶化によってエナンチオマーを分離することを意味する。
【００３６】
（１８）ハロゲン化反応のための溶媒が、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタンまたはトルエンからなる群から選択される、項目（１）から（１７）のいずれか一項目に記載の方法。
【００３７】
（１９）薬学的に活性な化合物を製造するための方法における、項目（１）から（１８）のいずれか一項目に記載の方法の使用。
【００３８】
本発明のこの態様によれば、項目（１）から（１８）で記載された方法は、薬学的に活性な化合物の効率的で、特に改善された、およびより安全な製造を提供するが、式ＶＩの脱ハロゲン化化合物および非常に腐食性で、潜在的に毒性のハロゲン化水素の両方の形態の副生成物が実質的により少ないからである。高い収量の所望の薬学的に活性な化合物が、高純度で得られるが、ここで、必要とされる精製工程はより少ない。さらに、ハロゲン化水素による製造設備の腐食が、有効に減少する。
【００３９】
例えば、化合物ＶＩにおけるＸは、それ自体で、即ち、医薬活性化合物における構造基として価値があり得る。他の有用な実施形態では、Ｘは、脱離基として、例えば、ＳＮ２反応を容易に可能にするために使用され、それにより、必要に応じて他の構造基で置き換えら得る。
【００４０】
（２０）式Ｖ
【００４１】
【化３】
（式中、
Ｒ１およびＲ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルであり；
Ｒ５は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）、または（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＯＲ２、ＯＳＯ２Ｒ２から選択される）Ｘ”であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを互いに独立して表し；またはＲ２およびＲ３は、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を協同的に形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。）
の化合物を水素化するためのイリジウム触媒の使用。
【００４２】
本発明のこの態様によれば、ハロゲンアルカン、例えば、クロロアルケンの水素化の一般的な副反応である脱ハロゲン化が、ハロアルケンからのハロアルカンの調製における工業的に利用可能なレベルに特に効率的に減少する、式Ｖの化合物の水素化のためのイリジウム触媒の使用の方法が提供される。
【００４３】
好ましくはおよび有利には、式Ｖの化合物の水素化のためのイリジウム触媒の上記の使用では、脱ハロゲン化は、式Ｖの化合物から得られる水素化された、非脱ハロゲン化生成物のモル量に対して、１０モル％未満、より好ましくは５モル％未満、最も好ましくは３モル％未満、特に１モル％未満で起こる。
【００４４】
（２１）Ｒ５が、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）である、項目（２０）に記載の使用。
【００４５】
（２２）Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される、項目（２０）または（２１）に記載の使用。
【００４６】
（２３）Ｒ１または／およびＲ６が、水素、または置換もしくは非置換の直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルおよび置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から（互いに独立して）選択され、好ましくはＲ１または／およびＲ６が、水素、または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルから（互いに独立して）選択され、より好ましくはＲ１および／またはＲ６が、水素またはイソプロピルであり；および／またはＲ１またはＲ６のいずれかが水素であり、好ましくはＲ６が水素であり；および／またはＲ２およびＲ３が、直鎖の置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を形成し；好ましくはＲ２およびＲ３が、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを表す５員環の一部を協同的に形成する、項目（２０）から（２２）のいずれか一項目に記載の方法。
【００４７】
（２４）前記イリジウム触媒が、種々の二重結合化合物などの電子豊富な種および／または自由電子対含有のＯ、Ｎ、Ｓ、またはＰ種を含有する少なくとも１つのリガンドを含む、項目（２０）から（２３）のいずれか一項目に記載の方法。
【００４８】
（２５）イリジウム触媒が、リガンドにおいておよび／もしくは遷移金属原子にキラリティーを有し、またはキラリティーを有する遷移金属錯体が、キラリティーを有する共触媒と一緒に遷移金属を含むアキラルのプロ触媒を用いてインサイチュで形成される、好ましくは、リガンド（単数または複数）および／もしくは遷移金属原子（単数または複数）またはインサイチュで形成される遷移金属触媒が、エナンチオピュアまたはジアステレオマー的に純粋な形態である、より好ましくは、前記リガンドの少なくとも１つがキラリティーを有し、ここで、前記リガンド（単数または複数）が、エナンチオピュアまたはジアステレオマー的に純粋な形態である、項目（２０）から（２４）のいずれか一項目に記載の使用。
【００４９】
（２６）イリジウム触媒が、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニル−ホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニルホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−１；３，４−ａ’］ジ−ナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリントルエンアダクト；（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファン；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルから選択されるリガンド（単数または複数）を含み、好ましくは、リガンド（単数または複数）は、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンから選択される、項目（２０）から（２５）のいずれか一項目に記載の使用。
【００５０】
（２７）イリジウム触媒が、（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジンおよびビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジンからなる群から選択される、項目（２０）から（２６）のいずれか一項目に記載の使用。
【００５１】
（２８）イリジウム触媒が、５：１から１００：１の範囲の基質対触媒のモル比、より好ましくは５：１から５０：１の範囲の基質対触媒のモル比で使用される、項目（２０）から（２７）のいずれか一項目に記載の使用。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下において、本発明は、好ましい実施形態および実施例によってより詳細に説明されるが、これらの実施形態、実施例は、説明の目的のためにのみ提示され、本発明を決して限定するものではないことが留意される。特に、以下の説明は、本発明を示すために式ＶＩおよび式Ｖ（式中、Ｒ５＝Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）およびＲ６＝水素）の化合物を例示するが、一方、本発明の概念は、式ＶＩおよび式Ｖ（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）および水素以外である）の化合物の構造的変形について同様に達成され得ることが理解される。したがって、本発明は、例示された実施形態に限定されないが、構造的変形は、当業者によって企図され得る。
【００５３】
反応スキーム１は、重要な工程が、式Ｖの化合物から式ＶＩの化合物である、α−置換ボロン酸エステル（ＶＩ）を調製するための本発明による方法の好ましい実施形態を示す。
【００５４】
【化４】
【００５５】
スキーム１（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは、上記項目における通りに定義され、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）の好ましい実施形態によれば、式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を、強有機金属塩基、例えば、ｎ−ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉなどの有機リチウム反応剤と接触させることによって調製されて、式ＩＩの化合物（これは、この場合、アセチリドであり、有機リチウム反応剤が使用されるので、リチウムアセチリドである。）を得る。次いで、式ＩＩの化合物およびそのそれぞれのアセチレン誘導体Ｒ１Ｃ≡ＣＨを単離することなしに、式ＩＸの化合物を添加して、反応は同じ反応容器内で進行し、式ＩＩＩの化合物を生成する。この反応の最後の工程は、無水ＨＣｌなどの酸を添加することによって行われる。化合物ＩＩＩへの反応の両工程である、脱離および付加は、有機溶媒中、好ましくはＴＨＦ中で行われる。
【００５６】
スキーム１で示される合成の出発物質である、式Ｉの化合物は入手可能であり；例えば、当業者に知られている合成経路によって、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ２０００年、４１、４００７−４００９頁に記載された通りに調製され得る。
【００５７】
さらに、スキーム１に示される好ましい実施形態によれば、式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの化合物にヒドロジルコニウム化を施して、式ＩＶの化合物（これは、その後にハロゲン化、好ましくはインサイチュでハロゲン化される。）を得ることによって調製される。本明細書で用いられるヒドロジルコニウム化は、当業者に周知の方法である、Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（シュワルツ試薬としても知られる）を用いて有機ジルコノセンを形成することを意味する。ハロゲン化は、例えば、ハロゲン上で正電荷を示す種々のハロゲン試薬、好ましくは、Ｎ−ハロゲノスクシンイミド（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、スキーム１で示されるＮＣＳ）を式ＩＶの化合物にインサイチュで添加し、式Ｖの化合物を生成させることによって達成され得る。反応は、後に減圧下で除去されるＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中で行われる。反応混合物は、ｎ−ヘキサンで抽出され、残渣は、クロマトグラフィーで精製される。
【００５８】
代わりに、上記の通りのヒドロジルコニウム化の後で導入されるハロゲンは、最新技術から周知の方法によって、ＯＣＯＲ’およびＯＳＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す。）からなる群から選択される部分に場合によってさらに変換され得る。例えば、ＵＳ４９２４０２６のプロトコールに従って、ハロゲン原子、例えば、Ｃｌ（スキーム１におけるＸ＝Ｃｌを有する式Ｖの化合物）は、部分ＯＣＯＭｅ（スキーム１におけるＸ＝ＯＣＯＭｅの式Ｖの化合物）に変換され得る。
【００５９】
シュワルツ中間体を介したボロン酸アルキンのハロゲン化水素化は、理論的に２種類の幾何異性体で存在する、新たに形成されるアルケンを生成する。文献データ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４年、１１６、１０３０２−１０３０３頁）に基づいて、（Ｅ）配置が、恐らく優勢に形成される。本発明に照らしてみると、配置の決定は必要ではなく、本発明者らの発明の方法を考慮すると、β炭素原子がプロキラルでないからである。
【００６０】
さらに、スキーム１で示される好ましい実施形態によれば、式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物の水素化／還元によって調製される。反応は、遷移金属（単数または複数）を含む錯体から選択される触媒の存在下で、有機溶媒、好ましくはＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）またはトルエン中で行われる。それは、不活性雰囲気下でオートクレーブ中で適切に行われる。
【００６１】
触媒が、脱ハロゲン化の減少傾向に実質的に寄与するように、それは、遷移金属が、好ましくはＣｕ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｄ、Ｉｒからなる群から選択される遷移金属錯体から選択される。より好ましくは、触媒は、遷移金属が、好ましくはＣｕ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｄ、Ｉｒ、特にＩｒである遷移金属−（リン）−錯体である。好ましくは、遷移金属は、リガンドとして種々の二重結合化合物などの電子豊富な種および／または自由電子対含有のＯ、Ｎ、Ｓ、またはＰ種を含有する少なくとも１つの有機化合物で錯体化される。より好ましくは、遷移金属触媒は、リガンドにおいておよび／もしくは遷移金属原子にキラリティーを有する、またはキラリティーを有する遷移金属錯体は、キラリティーを有する共触媒、例えば、キラルリガンドと一緒に、遷移金属を含むアキラルのプロ触媒を用いることによってインサイチュで形成される。さらにより好ましくは、キラリティーを有する上記の成分は、エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な形態である。特に、前記リガンドの少なくとも１つは、キラリティーを有し、ここで、前記リガンド（単数または複数）は、エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な形態である。例えば、このようなリガンドには、限定されるものではないが、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン（即ち、（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ）；（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン（即ち、（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）；（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン（即ち、（Ｒ）−Ｐｈａｎｅ−Ｐｈｏｓ）；１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン（即ち、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓ）；（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニル−ホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−１；３，４−ａ’］ジ−ナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリントルエンアダクト（即ち、（Ｓａ，Ｒｃ）−（１−Ｎｐｈ）−キナホス）；（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファン（即ち、（Ｓ）−ＸｙｌＰｈａｎｅＰｈｏｓ）；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（即ち、（Ｒ）−Ｈ８−Ｂｉｎａｍ−Ｐ）が含まれ得る。好ましいキラルリガンドは、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンである。上記リガンドの一部は、以下のスキーム２に例示的に示される。
【００６２】
【化５】
【００６３】
キラルリガンドを有する遷移金属触媒の非限定的な一覧には、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジロジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；ベンゼンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドダイマー１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン；ビス（２−メチルアリル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファンが含まれる。
【００６４】
さらに、遷移金属（単数または複数）を含む錯体は、好ましくは５：１から１００：１の範囲の基質対触媒のモル比、より好ましくは５：１から５０：１の範囲の基質対触媒のモル比で使用される。特に好ましい触媒は、（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロ−ホスフェート；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（１，５−シクロ−オクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよび（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンである。
【００６５】
式Ｖの化合物、Ｉｒ−触媒および適当な有機溶媒、好ましくはＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＥまたはトルエンは、窒素雰囲気下でオートクレーブ中に入れられる。オートクレーブは密封され、窒素で数回、好ましくは約６バールの窒素で３回、次いで、水素で数回、好ましくは約６バールの水素で３回、加圧／減圧される。次いで、この混合物は、約５から１０バールの水素下、１０℃から８０℃、より好ましくは約４５℃から５５℃の温度で適当な期間、例えば、１から２０日間、好ましくは約１から１０日間撹拌される。この期間後、オートクレーブは室温、例えば、２０℃から２５℃に冷却される。次いで、オートクレーブは注意深く減圧され、得られた溶液は、適当な容器、好ましくは丸底フラスコ中に注ぎ入れられる。溶媒は減圧下で除去され、残渣は、適当な溶離液、好ましくはｎ−ヘキサンで、シリカゲルの短カラムを通過させて、触媒を除去する。イリジウム触媒を用いるこのような好ましい手順は、実質的に脱ハロゲン化の減少をもたらし、好ましくは脱ハロゲン化は、式ＶＩの化合物のモル量に対して、１０モル％未満、より好ましくは５モル％未満、最も好ましくは３モル％未満、特に１モル％未満で起こる。
【００６６】
本発明の別の実施形態によれば、化合物Ｖの水素化の反応で得られる化合物ＶＩのα−（Ｒ）およびα−（Ｓ）異性体のラセミ混合物は、光学的に純粋なα−（Ｒ）またはα−（Ｓ）−エナンチオマーを生成させるためにエナンチオマー分割によってさらに分離され得る。エナンチオマーはそれらのスカラー特性で異ならないので、エナンチオマー分割は、キラル環境を必要とする。分離のためのキラル環境は、例えば、クロマトグラフィーカラムにおけるキラル担体によって、または結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩を形成させるためにエナンチオピュアな酸／塩基付加塩を添加することによって与えられ得る。式ＶＩの化合物のボロラン部分がキラルである特別の場合に、式ＶＩの化合物はジアステレオマーを表す。ジアステレオマーは、それらのスカラー特性で異なるので、式ＶＩのジアステレオマー化合物は、例えば、結晶化によってまたはアキラル担体上でのクロマトグラフィー法によって、キラル環境を与えることなしに分離され得る。
【００６７】
本発明の別の好ましい態様は、薬学的に活性な化合物の特に改善された製造を提供する薬学的に活性な化合物を製造するための上記水素化法の使用である。式ＶＩの脱ハロゲン化化合物および高度に腐食性のハロゲン化水素の両方の形態の低レベルの副生成物が避けられるので、高収量の所望の薬学的に活性な化合物が、高い化学的および光学的純度で得られ、必要とされる精製工程はより少ない。
【００６８】
以下では、薬学的に活性な化合物（ここでは、ボルテゾミブ）を製造する本水素化法の使用がさらに説明される。例えば、式ＶＩの化合物は、スキーム３に示される通りに、式ＶＩＩＩの化合物のα−アミノボロン酸エステル誘導体に変換され得る。
【００６９】
【化６】
【００７０】
次に、スキーム４で示される通りに、式ＶＩＩＩ’（式中、Ｒ１＝イソプロピル、Ｒ２およびＲ３＝４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを表す５員環の一部を協同的に形成する、ならびにＡ−＝Ｃｌ−）の化合物を、式Ｘの化合物と反応させて、ボルテゾミブを得る。
【００７１】
【化７】
【００７２】
実験手順
実施例１ａ：
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルブタ−１−イニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（ＩＩＩａ）の合成
【００７３】
【化８】
Ｉａ（７．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中撹拌溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、６２．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、その温度で１時間撹拌した。別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物は−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した第一のフラスコからリチウムアセチリドを第二のフラスコに両頭針でゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、無水ＨＣｌ（１００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿ＬｉＣｌをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣を蒸留（１１３−１１５℃／７ミリバール）により精製して、油としてＩＩＩａ（５．９ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１５（ｄ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）、２．４５−２．６（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２１．０、２２．２、２４．５、８３．９。
【００７４】
出発物質Ｉａは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００年、４１、４００７−４００９頁に記載された通りに調製した。
【００７５】
実施例１ｂ：
２−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＩＩＩｂ）
【００７６】
【化９】
ＩＩｂ’（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、１８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物は−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した第一のフラスコからリチウムアセチリドを第二のフラスコに両頭針でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後無水ＨＣｌ（４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿ＬｉＣｌをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣を蒸留（１１５−１２５℃／１５ミリバール）により精製して、無色のグリース状固体としてＩＩＩｂ（４．３ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．６、２７．９、３０．４、８４．０。
【００７７】
実施例１ｃ：
４，４，５，５−テトラメチル−２−（ペンタ−１−イニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（ＩＩＩｃ）の合成
【００７８】
【化１０】
ＩＩｃ’（５ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、２２．４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物は−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した第一のフラスコからリチウムアセチリドを第二のフラスコに両頭針でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後無水ＨＣｌ（５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿ＬｉＣｌをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣を蒸留（１１５−１２５℃／１５ミリバール）により精製して、油としてＩＩＩｃ（６．３ｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１３．４、２１．３、２１．４、２４．４５、２４．５、８３．９。
【００７９】
実施例１ｄ：
４，４，５，５−テトラメチル−２−（フェニルエチニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（ＩＩＩｄ）の合成
【００８０】
【化１１】
ＩＩｄ’（１０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８．７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物は−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した第一のフラスコからリチウムアセチリドを第二のフラスコに両頭針でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後無水ＨＣｌ（１０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿ＬｉＣｌをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣を蒸留（１８５−２００℃／１５ミリバール）により精製して、無色の油としてＩＩＩｄ（１６．０５ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３２（ｓ，１２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．６、８４．４、１２１．８、１２８．２、１２９．３、１３２．５。
【００８１】
実施例１ｅ：
２−（（４−フルオロフェニル）エチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＩＩＩｅ）の合成
【００８２】
【化１２】
ＩＩｅ’（４．３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、１６．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物は−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した第一のフラスコからリチウムアセチリドを第二のフラスコに両頭針でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後無水ＨＣｌ（４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿ＬｉＣｌをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣を蒸留（１７５−１８５℃／１５ミリバール）により精製して、無色のグリース状固体としてＩＩＩｅ（７．２ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３２（ｓ，１２Ｈ）、７．０（ｔ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．６、８４．４、１１５．５、１１５．８、１１７．９、１３４．５、１３４．６、１６１．８、１６４．３。
【００８３】
実施例２：
２−（１−クロロ−３−メチルブタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｖａ）の合成
【００８４】
【化１３】
ａ）溶媒としてＴＨＦを用いて
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（７．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩａ（２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液４８ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶａ（２．５ｇ、４５％）を得た。
【００８５】
ｂ）溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（７．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩａ（２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液４８ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶａ（３．３ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９５（ｄ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２２．８、２４．６、２９．５、８４．２、１５６．２。
【００８６】
実施例２ｃ：
２−（１−クロロ−３，３−ジメチル−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｖｂ）の合成
【００８７】
【化１４】
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（６．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩｂ（２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液４３ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶｂ（１．７ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．１（ｓ，９Ｈ）、１．３（ｓ，１２Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．４、２９．７、３４．８、８４．４、１５２．１。
【００８８】
実施例２ｄ：
２−（１−クロロ−ペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｖｃ）の合成
【００８９】
【化１５】
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（７．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩｃ（２４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液４７ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶｃ（２．９５ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，１２Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｑ，２Ｈ）、６．５（ｔ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１３．４、２２．４、２４．６、３１．９、８４．２、１４９．４。
【００９０】
実施例２ｅ：
２−（１−クロロ−２−フェニルビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｖｄ）の合成
【００９１】
【化１６】
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（６．９４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩｄ（２１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液４２ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶｄ（２．５ｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３３（ｓ，１２Ｈ）、７．２４−７．３９（ｍ，６Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５、８４．７、１２８．１、１２８．１７、１２８．２、１３５．５、１４３．２。
【００９２】
実施例２ｆ：
２−（１−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｖｅ）の合成
【００９３】
【化１７】
Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（４．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、ＩＩＩｅ（１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液２７ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、透明なオレンジ色の溶液を生じた。Ｎ−クロロスクシンイミド（１．９７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をインサイチュで添加することにより、溶液の色の脱色をもたらした。溶媒を減圧下で除去し、ｎ−ヘキサン（５×２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ＝９．５／０．５）により精製して、油としてＶｅ（１．１ｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３２（ｓ，１２Ｈ）、７．０（ｔ，２Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５、８４．８、１１５．０、１１５．２、１３０．２、１３１．６、１３１．７、１４２．６、１６１．５、１６３．９。
【００９４】
実施例３ａ：
２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩａ）の合成
【００９５】
【化１８】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。基質Ｖａ（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロ−オクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（８０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を、窒素雰囲気下でオートクレーブに迅速に入れた。オートクレーブを密閉し、６バールの窒素で最初の３回、次いで、６バールの水素で３回加圧／減圧した。混合物を１０バールの水素下、５０℃で１０日間撹拌した。オートクレーブを室温に冷却後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン）を通過させて、触媒を除去した。生成物ＶＩａ（０．８４ｇ、８０％）をさらに精製することなく次の工程に移した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９（ｍ，６Ｈ）、１．３（ｓ，１Ｈ）、１．４５−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２２．８、２４．５、２５．５、３１．６、４２．５、８４．３。
【００９６】
実施例３ｂ−ｄ：
（Ｒ）−または（Ｓ）−２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−またはＳ−ＶＩａ）の合成
【００９７】
【化１９】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュする。基質Ｖａ（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、適当な触媒（Ｃａｔ＊ｂ−ｄ；８０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を、窒素雰囲気下でオートクレーブに迅速に入れる。オートクレーブを密閉し、６バールの窒素で最初の３回、次いで、６バールの水素で３回加圧／減圧する。混合物を１０バールの水素下、５０℃で１０日間撹拌する。オートクレーブを室温に冷却後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン）を通過させて、触媒を除去する。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩａをさらに精製することなく次の工程に移す。触媒が十分なエナンチオマー過剰率を与えない、例えば、エナンチオマー過剰率が約９９％未満である場合、次の反応工程を実施する前にエナンチオマー分割を適用することができる。
【００９８】
実施例３ｅ−ｈ：
（Ｒ）−または（Ｓ）−２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−またはＳ−ＶＩａ）の合成
【００９９】
【化２０】
１５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。基質Ｖａ（０．５ｍｍｏｌ）、適当な触媒（Ｃａｔ＊ｅ−ｆ：０．０１ｍｍｏｌ；Ｃａｔ＊ｇ：０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３ｍＬ）を、窒素雰囲気下でオートクレーブ中に迅速に入れた。オートクレーブを密閉し、６バールの窒素で最初の３回、次いで、６バールの水素で３回加圧／減圧した。混合物を２０バールの水素下、５０℃で２０時間撹拌した。オートクレーブを室温に冷却後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩａをさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１００】
触媒Ｃａｔ＊ｅ−ｈを用いることによるＶａのエナンチオ選択的水素化のパラメータを以下の通り示す：
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
エナンチオマー過剰率は、水素炎イオン化検出器を備えたＧＣ機器を用いるガスクロマトグラフィー法によって決定した。用いたカラムは、寸法３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．１２μｍのＳｕｐｅｌｃｏ Ａｓｔｅｃ Ａ−ＴＡであった。用いた注入器は、スプリット／スプリットレス、スプリット比３０：１、Ｔ＝２５０℃であった。ＧＣ条件：注入容量＝１．０μＬ；キャリヤーガス＝ヘリウム、一定流量１．５ｍＬ／分；ＦＩＤ温度＝２５０℃；分析工程の温度勾配＝１５℃／分で７０℃（６６分）から１３０℃（８分）；冷却工程の温度勾配＝−１５℃／分で１３０℃（０分）から７０℃（０．１分）；合計運転時間＝７８分（冷却と合わせて８２分）。Ｒ−ＶＩａおよびＳ−ＶＩａの保持時間は、それぞれ約６１分および６４分であった。
【０１０３】
実施例３ｉ
（Ｓ）−２−（１−クロロ−３−メチルブチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｓ−ＶＩａ）の合成
【０１０４】
【化２１】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。触媒Ｃａｔ＊ｊ（１６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でオートクレーブに入れた。オートクレーブを密閉し、５バールの窒素で３回加圧／減圧し、続いてＶａ（１．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素で５回パージし、次いで、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加した。系を窒素でさらに５回、水素で１０回パージした。混合物を５バールの水素下、５０℃で２日間撹拌した。オートクレーブが室温に冷却した後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｓ−ＶＩａ（０．６６ｇ、６６％、９３％ｅｅ）をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１０５】
ｅｅは、以下の条件下でキラルＧＣを用いて確定した：カラム：Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ；注入器：スプリット比３０、Ｔ＝２５０℃；キャリヤーガス：ヘリウム、一定流量１．５ｍｌ／分；検出器、Ｔ＝２５０℃；温度勾配；６０℃で４０分間、９０℃まで０．５℃／分で上昇させ、２分保持し、６０℃まで１５℃／分で低下させ、１分保持；合計運転時間：１０５分。保持時間：Ｖａ：８３．４分；Ｒ−ＶＩａ：９３．７分；Ｓ−ＶＩｂ：９４．８分。
【０１０６】
実施例３ｊ
２−（１−クロロ−３，３−ジメチルブチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｂ）の合成
【０１０７】
【化２２】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。触媒Ｃａｔ＊ｊ（５６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でオートクレーブに入れた。オートクレーブを密閉し、５バールの窒素で３回加圧／減圧し、続いてＶｂ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素で５回パージし、次いで、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加した。系を窒素でさらに５回、水素で１０回パージした。混合物を１０バールの水素下、５０℃で２日間撹拌した。オートクレーブが室温に冷却した後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩｂ（０．７ｇ、６７％、９３％ｅｅ（ｅ２））をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１０８】
ｅｅは、以下の条件下でキラルＧＣを用いて確定した：カラム：Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ；注入器：スプリット比３０、Ｔ＝２５０℃；キャリヤーガス：ヘリウム、一定流量１．０ｍｌ／分；検出器、Ｔ＝９０℃；合計運転時間：６０分。保持時間：ｅ１−ＶＩｂ：５２．９分；ｅ２−ＶＩｂ：５３．９分；Ｖｂ：５４．７分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９５（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）、１．７７（ｄｄ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５、２９．６、３１．３、４８．０、８４．２。
【０１０９】
実施例３ｋ
２−（１−クロロ−ペンチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｃ）の合成
【０１１０】
【化２３】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。触媒Ｃａｔ＊ｉ（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でオートクレーブに入れた。オートクレーブを密閉し、５バールの窒素で３回加圧／減圧し、続いてＶｃ（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素で５回パージし、次いで、乾燥トルエン（３０ｍＬ）を添加した。系を窒素でさらに５回、水素で１０回パージした。混合物を１０バールの水素下、８０℃で２日間撹拌した。オートクレーブが室温に冷却した後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩｃ（０．４８ｇ、４０％、８５％ｅｅ（ｅ２））をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１１１】
ｅｅは、以下の条件下でキラルＧＣを用いて確定した：カラム：Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ；注入器：スプリット比３０、Ｔ＝２５０℃；キャリヤーガス：ヘリウム、一定流量１．５ｍｌ／分；検出器、Ｔ＝２５０℃；温度：１００℃で３０分間；合計運転時間：３０分。保持時間：Ｖｃ：２０．０分；ｅ１−ＶＩｃ：２１．５分；ｅ２−ＶＩｃ：２２，４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９２（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１４．０、２２．２、２４．６、２９．５、３３．８、８４．３。
【０１１２】
実施例３ｌ
２−（１−クロロ−２−フェニルエチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｄ）の合成
【０１１３】
【化２４】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。触媒Ｃａｔ＊ｊ（４９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でオートクレーブに入れた。オートクレーブを密閉し、５バールの窒素で３回加圧／減圧し、続いてＶｄ（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素で５回パージし、次いで、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加した。系を窒素でさらに５回、水素で１０回パージした。混合物を１０バールの水素下、５０℃で２日間撹拌した。オートクレーブが室温に冷却した後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩｄ（０．６５ｇ、５０％、９０％ｅｅ（ｅ２））をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１１４】
ｅｅは、以下の条件下でキラルＧＣを用いて確定した：カラム：Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ；注入器：スプリット比３０、Ｔ＝２５０℃；キャリヤーガス：ヘリウム、一定流量１．５ｍｌ／分；検出器、Ｔ＝２５０℃；温度１１０℃；合計運転時間：１２０分。保持時間：ｅ１−ＶＩｄ：１０３．９分；ｅ２−ＶＩｄ：１０６．７分；Ｖｄ：１１３．５分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５、２４．６、４０．３、８４．５、１２６．８、１２８．４、１２９．２、１３８．４ｐｐｍ。
【０１１５】
実施例３ｍ
２−（１−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＶＩｅ）の合成
【０１１６】
【化２５】
７５ｍＬのステンレススチール製オートクレーブを窒素でフラッシュした。触媒Ｃａｔ＊ｊ（３５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でオートクレーブに入れた。オートクレーブを密閉し、５バールの窒素で３回加圧／減圧し、続いてＶｅ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この系を窒素で５回パージし、次いで、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）を添加した。系を窒素でさらに５回、水素で１０回パージした。混合物を５バールの水素下、５０℃で２日間撹拌した。オートクレーブが室温に冷却した後直ちに、オートクレーブを注意深く減圧し、その溶液を丸底フラスコ中に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短カラム（溶離液＝ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を通過させて、触媒を除去した。生成物Ｒ−またはＳ−ＶＩｅ（０．６ｇ、６０％、８９％ｅｅ（ｅ２））をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１１７】
ｅｅは、以下の条件下でキラルＧＣを用いて確定した：カラム：Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ；注入器：スプリット比３０、Ｔ＝２５０℃；キャリヤーガス：ヘリウム、一定流量１．５ｍｌ／分；検出器、Ｔ＝２５０℃；温度１１０℃；合計運転時間：１２０分。保持時間：Ｖｅ＋ｅ１−ＶＩｅ：１０９．２分；ｅ２−ＶＩｅ：１１２．０分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５、２４．６、３９．４、８４．６、１１５．１ １３０．７、１３４．０、１６１．９。
【０１１８】
実施例４ａ
３−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−１−アミン塩酸塩（ロイシンボロネート塩酸塩、ＶＩＩＩａ）の合成
【０１１９】
【化２６】
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、−３５℃で、８ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させたＶＩａ（０．８８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に加温し、５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を１０ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、８ｍＬのＨ２Ｏおよび４ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色の固体としてＶＩＩＩａ（０．６３ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９（ｄ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７−１．８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２２．４、２２．４、２４．６、２４．９、２５．０、３８．５、８４．９。
【０１２０】
実施例４ｂ：
（Ｒ）−３−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−１−アミン塩酸塩（Ｒ−ＶＩＩＩａ）の合成
【０１２１】
【化２７】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに入れ、−２０℃で冷却した。Ｓ−ＶＩａ（０．５８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、実施例３ｅ）を５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−２０℃でＬｉＨＭＤＳ溶液に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。残渣を５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（７ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の固体としてＲ−ＶＩＩＩａ（０．３３ｇ、５６％、９２．５％ｅｅ）を得た。
【０１２２】
実施例４ｃ：
３，３−ジメチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−１−アミン塩酸塩（ＶＩＩＩｂ）の合成
【０１２３】
【化２８】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに入れ、−２０℃で冷却した。Ｒ−またはＳ−ＶＩｂ（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例３ｅ）を４ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−２０℃でＬｉＨＭＤＳ溶液に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。残渣を５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の固体としてＳ−またはＲ−ＶＩＩＩｂ（０．２５ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．９８（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）、１．７３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．８、２５．０、２９．７、３０．５、４３．８、８５．０。
【０１２４】
実施例４ｄ：
１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペンタン−１−アミン塩酸塩（ＶＩＩＩｃ）の合成
【０１２５】
【化２９】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに入れ、−２０℃で冷却した。Ｒ−またはＳ−ＶＩｃ（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を４ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−２０℃でＬｉＨＭＤＳ溶液に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。残渣を５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の固体としてＳ−またはＲ−ＶＩＩＩｃ（０．２５ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）、１．３１−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１３．８、２２．３、２４．６、２４．９、２８．５、２９．２、３７．５、８５．０。
【０１２６】
実施例４ｅ：
２−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エタナミン塩酸塩（ＶＩＩＩｄ）の合成
【０１２７】
【化３０】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに入れ、−２０℃で冷却した。Ｒ−またはＳ−ＶＩｄ（０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−２０℃でＬｉＨＭＤＳ溶液に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。残渣を５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の固体としてＳ−またはＲ−ＶＩＩＩｄ（０．３３ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２４（ｓ，１２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、７．２１−７．４１（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．７、２４．９、３５．４、８５．２、１０５．０、１２７．２、１２８．７、１２９．６、１３６．４。
【０１２８】
実施例４ｆ：
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エタナミン塩酸塩（ＶＩＩＩｅ）の合成
【０１２９】
【化３１】
アルゴン雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに入れ、−２０℃で冷却した。Ｒ−またはＳ−ＶＩｅ（０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−２０℃でＬｉＨＭＤＳ溶液に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。残渣を５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解させ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）に溶解させた得られた残渣の溶液に、無水ＨＣｌ（４当量、Ｅｔ２Ｏ中溶液）をアルゴン雰囲気下、−６０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に加温した。沈殿固体をろ過により反応混合物から単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色の固体としてＳ−またはＲ−ＶＩＩＩｅ（０．３３ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２９（ｓ，１２Ｈ）、３．１５−３．２８（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｔ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．７、２４．９、８５．３３、１１５．４、１１５．７、１３１．２、１３１．３、１３２．２、１６０．９、１６３．３。
【０１３０】
実施例５ａ：
触媒Ｃａｔ＊ｂ−ｄの調製：適切なホスフィンリガンド（１．１当量）および金属前駆体（１．０当量）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ中、室温で３０分間撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、固形物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２１／１を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｃａｔ＊ｂ−ｄを得る。
【０１３１】
実施例５ｂ：
触媒Ｃａｔ＊ｅ−ｇは、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００１年、３４３、４５０−４５４頁に記載された通りに調製することができる：冷却器を備えた二口フラスコに、キラルＰ，Ｎ−リガンド（ｌｉｇ−１−Ｌｉｇ−３；２当量）、［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。混合物を窒素雰囲気下で加熱して、１時間還流させる。混合物を室温に冷却後、Ｎａ［ＢＡｒＦ］（３当量）、続いてＨ２Ｏを添加し、得られた２相混合物を１０分間激しく撹拌する。層を分離させ、水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２の部分で抽出する（２×）。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＨに溶解させ、Ｈ２Ｏをゆっくり添加することにより結晶化させて、適切な触媒を得る。
【０１３２】
実施例５ｃ：
触媒：構造式
【０１３３】
【化３２】
を有するＣａｔ＊ｉは、スキーム９ａに詳述した通りの合成順序に従って調製した。市販のフェロセニルカルボン酸から出発して、オキサゾリン環を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９６年、７、１４１９−１４３０頁およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、６１、４９３７−４９４３頁に記載されたプロトコールに従って２工程（ａ、ｂ）で導入した。ジフェニルホスフィンの付加（工程ｃ）も、上述の手順に従って行った。対応するオキサゾリン（ＰＬ−４）からイミダゾリン環を構築するために、米国特許出願公開第２００７／０２４４３１９Ａ１号に記載された手順に従った。次いで、Ｉｒ錯体を、「Ｐ，Ｎ−Ｉｒ触媒の合成」（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００１年、３４３、４５０−４５４頁）についてＰｆａｌｔｚにより記載された一般プロトコールに従って調製した。
【０１３４】
【化３３】
ａ）（ＣＯＣｌ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；次いで、（Ｌ）−（＋）−バリノール、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１６時間、収率７７％；ｂ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃で１．５時間、次いで、室温で１６時間、収率９８％；ｃ）ＴＭＥＤＡ、ＢｕＬｉ、ヘキサン、−７８℃、２時間；次いで、Ｐｈ２ＰＣｌ、室温、１５分、収率７０％；ｄ）（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＩＰＡ、８５℃、４０時間、収率９４％；ｅ）［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、ＣＨ２Ｃｌ２、５０℃、１時間；次いで、ＮａＢＡｒＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１５分、収率８７％。
【０１３５】
Ｌｉｇ−５：予め乾燥させたシュレンク管において、ＰＬ−４（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ（２．２ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、５．０当量）を窒素下で乾燥ＩＰＡ（２５ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホン酸（２０２μＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、真空および窒素パージを７サイクル行った。得られた溶液を８５℃で４０時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去した。得られた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｌｉｇ−５をオレンジ色の固体として単離した（１．１５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝３．８３（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，５Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１８Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ＝６０．４２、７０．７９、７１．５７、７２．６９、７３．９２、７６．４６（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝１０．１Ｈｚ）、１２７．１４、１２８．３９（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝３．０Ｈｚ）、１２８．４９（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝６．０Ｈｚ）、１２８．６２、１２９．６１、１３２．５１（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝１８．１Ｈｚ）、１３５．０９（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝２０．１Ｈｚ）、１３６．０７（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝８．０Ｈｚ）、１３８．１８（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝８．０Ｈｚ）、１６４．４６ｐｐｍ。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ＝−２０．１７ｐｐｍ。
【０１３６】
Ｃａｔ＊ｉ：予め乾燥させたシュレンク管において、Ｌｉｇ−５（２５０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１４９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、０．５２当量）を窒素下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ナトリウムテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（５６７ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて６ｍＬの水を添加し、得られた２相混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で蒸発させた。得られた粗製物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２１／１を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色の固体としてＣａｔ＊ｉ（６５０ｍｇ、０．３７１、収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，５Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｍ，１５Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ＝９．４２ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ（＋ＥＳＩ）Ｃ４５Ｈ４３ＦｅＩｒＮ２Ｐの計算値：８９１．２１０７、実測値：８９１．２１３７。
【０１３７】
実施例５ｄ：
構造式
【０１３８】
【化３４】
を有する触媒Ｃａｔ＊ｊは、最初にイミダゾリン環中のＮＨ基をベンゾイル基で保護し、次に対応するＩｒ錯体を形成することによって触媒Ｃａｔ＊ｉの合成のために用いた共通前駆体Ｌｉｇ−５（実施例５ｃで記載した通りの）から調製した（スキーム９ｂ）。
【０１３９】
【化３５】
ｆ）ＰｈＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１時間、収率９６％；ｅ）［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、ＣＨ２Ｃｌ２、５０℃、１時間；次いで、ＮａＢＡｒＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１５分、収率８４％。
【０１４０】
Ｌｉｇ−６：予め乾燥させたシュレンク管において、Ｌｉｇ−５（３５０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解させ、次いで、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１２５μＬ、０．８９６ｍｍｏｌ、１．５当量）および塩化ベンゾイル（７６μＬ、０．６６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、真空下で溶媒を除去することにより後処理した。得られた粗製物を混合物ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／４を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。保護リガンドＬｉｇ−６をオレンジ色の固体として単離した（４００ｍｇ、０．５７６、収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝３．８０（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，５Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，７Ｈ）、７．５４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ＝−１９．９０ｐｐｍ。
【０１４１】
Ｃａｔ＊ｊ：予め乾燥させたシュレンク管において、Ｌｉｇ−６（４００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（２０１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、０．５２当量）を窒素下で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ナトリウムテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（７６６ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて７ｍＬの水を添加し、得られた２相混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で蒸発させた。得られた粗製物を、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２１／１を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、暗赤色の固体としてＣａｔ＊ｊ（８９６ｍｇ、０．４８２、収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，５Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１５Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１０Ｈ）ｐｐｍ。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ＝９．７１ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ（＋ＥＳＩ）Ｃ５２Ｈ４７ＦｅＩｒＮ２ＰＯの計算値：９９５．２４３８、実測値：９９５．２３９９。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩ
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルであり；
Ｒ５は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）、または（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＯＲ２、ＯＳＯ２Ｒ２から選択される）Ｘ”であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを互いに独立して表し；またはＲ２およびＲ３は、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を協同的に形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；
＊は、キラル中心を示す。）
の化合物を、式Ｖ
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、上に定義された通りである。）
の化合物を水素化することによって調製する方法であって、
水素化が、少なくとも１つの遷移金属を含む錯体から選択される触媒の存在下で行われ、脱ハロゲン化が、式ＶＩの化合物のモル量に対して１０モル％未満で起こる方法。
【請求項２】
Ｒ５が、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）であり；および／またはＸが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１または／およびＲ６が、水素、または置換もしくは非置換の直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルおよび置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から（互いに独立して）選択され、好ましくはＲ１または／およびＲ６が、水素、または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルから（互いに独立して）選択され、より好ましくはＲ１および／またはＲ６が、水素またはイソプロピルであり；および／または
Ｒ１またはＲ６のいずれかが水素であり、好ましくはＲ６が水素であり；および／または
Ｒ２およびＲ３が、直鎖の置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を形成し；好ましくはＲ２およびＲ３が、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを表す５員環の一部を協同的に形成する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記触媒が、均一触媒反応のための触媒であり；および／または
前記触媒が、種々の二重結合化合物などの電子豊富な種および／または自由電子対含有のＯ、Ｎ、Ｓ、もしくはＰ種を含有する少なくとも１つのリガンドを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
触媒が、リガンド中においておよび／もしくは遷移金属原子にキラリティーを有し、またはキラリティーを有する遷移金属錯体が、キラリティーを有する共触媒と一緒に遷移金属を含むアキラルのプロ触媒を用いることによりインサイチュで形成され、好ましくは、リガンド（単数または複数）および／もしくは遷移金属原子（単数または複数）またはインサイチュで形成される遷移金属触媒から選択されるキラル成分が、エナンチオピュアまたはジアステレオマー的に純粋な形態であり、より好ましくは、前記リガンドの少なくとも１つが、キラリティーを有し、ここで、前記リガンド（単数または複数）が、エナンチオピュアまたはジアステレオマー的に純粋な形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
触媒が、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニル−ホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニルホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−１；３，４−ａ’］ジ−ナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリントルエンアダクト；（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファン；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルから選択されるリガンド（単数または複数）を含み、好ましくは、リガンド（単数または複数）は、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
触媒の少なくとも１つの遷移金属が、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＩｒ、好ましくはＲｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＩｒ、より好ましくはＲｕおよびＩｒ、特にＩｒからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
触媒が、（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジロジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；ベンゼンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドダイマー１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミンおよびビス（２−メチルアリル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファンからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
触媒が、５：１から１００：１の範囲の基質対触媒のモル比で、より好ましくは５：１から５０：１の範囲の基質対触媒のモル比で使用される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
水素化が、約１０℃から８０℃、好ましくは約４５℃から５５℃、より好ましくは約５０℃の温度で行われ；および／または
水素化が、約５から２０バールの水素圧で行われ；および／または
反応時間が、約１から２０日間、好ましくは約１０日間であり；および／または
ハロゲン化反応ための溶媒が、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタンまたはトルエンからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
脱ハロゲン化が、式ＶＩの化合物のモル量に対して、５モル％未満、好ましくは３モル％未満、特に１モル％未満で起こる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
薬学的に活性な化合物を製造する方法における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法の使用。
【請求項１３】
式Ｖ
【化３】
（式中、
Ｒ１およびＲ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルであり；
Ｒ５は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）、または（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＯＲ２、ＯＳＯ２Ｒ２から選択される）Ｘ”であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを互いに独立して表し；またはＲ２およびＲ３は、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を協同的に形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。）
の化合物を水素化するためのイリジウム触媒の使用。
【請求項１４】
脱ハロゲン化が、式Ｖの化合物から得られる水素化された非脱ハロゲン化生成物のモル量に対して、１０モル％未満で起こる、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ５が、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）であり；および／または
Ｘが、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
イリジウム触媒が、種々の二重結合化合物などの電子豊富な種および／または自由電子対含有のＯ、Ｎ、Ｓ、もしくはＰ種を含有する少なくとも１つのリガンドを含み、好ましくはイリジウム触媒が、リガンドにおいておよび／もしくはイリジウム原子にキラリティーを有し、またはキラリティーを有するイリジウム錯体が、キラリティーを有する共触媒と一緒にアキラルのイリジウムプロ触媒を用いることによりインサイチュで形成される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
イリジウム触媒が、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニル−ホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニルホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−１；３，４−ａ’］ジ−ナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリントルエンアダクト；（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファン；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルから選択されるリガンド（単数または複数）を含み、好ましくは、リガンド（単数または複数）は、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンから選択される、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
イリジウム触媒が、（１，５−シクロ−オクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロ−ホスフェート；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジ−フェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリ−フルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジンからなる群から選択される、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１】
式ＶＩ
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルであり；
Ｒ５は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）、または（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＯＲ２、ＯＳＯ２Ｒ２から選択される）Ｘ”であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを互いに独立して表し；またはＲ２およびＲ３は、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を協同的に形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；
＊は、キラル中心を示す。）
の化合物を、式Ｖ
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、上に定義された通りである。）
の化合物を水素化することによって調製する方法であって、
水素化が、少なくとも１つの遷移金属を含む錯体から選択される触媒の存在下で行われ、脱ハロゲン化が、式ＶＩの化合物のモル量に対して１０モル％未満で起こる方法。
【請求項２】
Ｒ５が、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）であり；および／またはＸが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１または／およびＲ６が、水素、または置換もしくは非置換の直鎖Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルおよび置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から（互いに独立して）選択され、好ましくはＲ１または／およびＲ６が、水素、または非置換の直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルから（互いに独立して）選択され、より好ましくはＲ１および／またはＲ６が、水素またはイソプロピルであり；および／または
Ｒ１またはＲ６のいずれかが水素であり、好ましくはＲ６が水素であり；および／または
Ｒ２およびＲ３が、直鎖の置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５−アルキル、置換もしくは非置換の分岐Ｃ１−Ｃ５−アルキルからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３が、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を形成し；好ましくはＲ２およびＲ３が、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを表す５員環の一部を協同的に形成する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記触媒が、均一触媒反応のための触媒であり；および／または
前記触媒が、種々の二重結合化合物などの電子豊富な種および／または自由電子対含有のＯ、Ｎ、Ｓ、もしくはＰ種を含有する少なくとも１つのリガンドを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
触媒が、リガンド中においておよび／もしくは遷移金属原子にキラリティーを有し、またはキラリティーを有する遷移金属錯体が、キラリティーを有する共触媒と一緒に遷移金属を含むアキラルのプロ触媒を用いることによりインサイチュで形成され、好ましくは、リガンド（単数または複数）および／もしくは遷移金属原子（単数または複数）またはインサイチュで形成される遷移金属触媒から選択されるキラル成分が、エナンチオピュアまたはジアステレオマー的に純粋な形態であり、より好ましくは、前記リガンドの少なくとも１つが、キラリティーを有し、ここで、前記リガンド（単数または複数）が、エナンチオピュアまたはジアステレオマー的に純粋な形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
触媒が、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニル−ホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニルホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−１；３，４−ａ’］ジ−ナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリントルエンアダクト；（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファン；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルから選択されるリガンド（単数または複数）を含み、好ましくは、リガンド（単数または複数）は、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
触媒の少なくとも１つの遷移金属が、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＩｒ、好ましくはＲｈ、Ｒｕ、ＰｄおよびＩｒ、より好ましくはＲｕおよびＩｒ、特にＩｒからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
触媒が、（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジロジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；ベンゼンルテニウム（ＩＩ）ジクロリドダイマー１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミンおよびビス（２−メチルアリル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファンからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
触媒が、５：１から１００：１の範囲の基質対触媒のモル比で、より好ましくは５：１から５０：１の範囲の基質対触媒のモル比で使用される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
水素化が、約１０℃から８０℃、好ましくは約４５℃から５５℃、より好ましくは約５０℃の温度で行われ；および／または
水素化が、約５から２０バールの水素圧で行われ；および／または
反応時間が、約１から２０日間、好ましくは約１０日間であり；および／または
ハロゲン化反応ための溶媒が、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタンまたはトルエンからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
脱ハロゲン化が、式ＶＩの化合物のモル量に対して、５モル％未満、好ましくは３モル％未満、特に１モル％未満で起こる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
薬学的に活性な化合物を製造する方法における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法の使用。
【請求項１３】
式Ｖ
【化３】
（式中、
Ｒ１およびＲ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルであり；
Ｒ５は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）、または（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＯＲ２、ＯＳＯ２Ｒ２から選択される）Ｘ”であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを互いに独立して表し；またはＲ２およびＲ３は、５員から１０員の縮合もしくは非縮合環、場合によってキラルの５員から１０員の縮合もしくは非縮合環の一部を協同的に形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。）
の化合物を水素化するためのイリジウム触媒の使用。
【請求項１４】
脱ハロゲン化が、式Ｖの化合物から得られる水素化された非脱ハロゲン化生成物のモル量に対して、１０モル％未満で起こる、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ５が、Ｂ（ＯＲ２）（ＯＲ３）であり；および／または
Ｘが、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
イリジウム触媒が、種々の二重結合化合物などの電子豊富な種および／または自由電子対含有のＯ、Ｎ、Ｓ、もしくはＰ種を含有する少なくとも１つのリガンドを含み、好ましくはイリジウム触媒が、リガンドにおいておよび／もしくはイリジウム原子にキラリティーを有し、またはキラリティーを有するイリジウム錯体が、キラリティーを有する共触媒と一緒にアキラルのイリジウムプロ触媒を用いることによりインサイチュで形成される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
イリジウム触媒が、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン；１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニル−ホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−２−（１−ナフチル）−８−ジフェニルホスフィノ−１−（Ｓ）−３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−１；３，４−ａ’］ジ−ナフタレン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリントルエンアダクト；（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−［２．２］パラシクロファン；（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノアミノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルから選択されるリガンド（単数または複数）を含み、好ましくは、リガンド（単数または複数）は、（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン、（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンおよびベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリンから選択される、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
イリジウム触媒が、（１，５−シクロ−オクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロ−ホスフェート；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−２−（１−（ビス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレート（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（ジ−フェニルホスフィノ）フェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリ−フルオロメチル）フェニル］ボレート（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジシクロヘキシルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンオキサゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル］ボレート（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル］ボレートベンゾイル−（Ｒ，Ｒ）−Ｐ，Ｎ−フェロセンイミダゾリン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジンからなる群から選択される、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の使用。
【公表番号】特表２０１２−５３０１１６（Ｐ２０１２−５３０１１６Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１５５１６（Ｐ２０１２−５１５５１６）
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５８６７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６１７６
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５８６７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６１７６
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
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