【課題】多発性硬化症などの脱髄化疾患を治療するため、再有髄化剤を有効な量で、哺乳類に投与することを含む、哺乳類の神経細胞の再有髄化を促進する方法の提供。
【解決手段】哺乳類の神経細胞の再有髄化を促進する量の再有髄化剤で薬剤を使用し、調製する再有髄化剤の使用方法。該再有髄化剤としては、抗体または抗体の免疫学的に活性な断片、特に、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の免疫学的に活性な断片であることが好ましい。前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることが好ましい。前記ヒト化抗体は、ナタリズマブまたはナタリズマブの免疫学的に活性な断片であることが好ましい。前記ナタリズマブは、静脈または皮下により投与されることが好ましい。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱髄疾患を治療するために哺乳類の神経細胞の再有髄化を促進する量の再有髄化剤で薬剤を使用し、調製することを特徴とする再有髄化剤の使用方法。
【請求項２】
前記哺乳類は、ヒトであることを特徴とする請求項１に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項３】
前記ヒトは、細胞を脱髄化する状態を患っており、前記状態は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷であることを特徴とする請求項２に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項４】
前記ヒトは、多発性硬化症を患っていることを特徴とする請求項３に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５】
前記再有髄化剤は、抗体または抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項６】
前記抗体は、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項５に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項７】
前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることを特徴とする請求項６に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項８】
前記キメラ抗体は、ヒト化または霊長類化されていることを特徴とする請求項７に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項９】
前記抗体または抗体の免疫学的に活性な断片は、α４β１インテグリンに結合することを特徴とする請求項５に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項１０】
前記抗体は、ヒト化抗体またはヒト化抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項９に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項１１】
前記ヒト化抗体は、ナタリズマブまたはナタリズマブの免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項１０に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項１２】
ナタリズマブを静脈または皮下により投与することを特徴とする請求項１１に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項１３】
前記抗体の前記免疫学的に活性な断片はＦａｂ、ｓｃＦｖまたはＦ（ａｂ’）₂であることを特徴とする請求項５から１１のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項１４】
前記薬剤を、前記薬剤を必要とする哺乳類に長期投与することを特徴とする請求項１１に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項１５】
前記ナタリズマブを静脈により哺乳類に投与し、前記投与により前記哺乳類中に少なくとも約１ｎｇ／ｍＬのナタリズマブの有効な血中レベルが生じることを特徴とする請求項１２に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項１６】
前記ナタリズマブの有効な血中レベルは、約１ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項１５に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項１７】
前記再有髄化剤を、長期投与することを特徴とする請求項１に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項１８】
前記再有髄化剤の前記長期投与は、少なくとも１年間にわたって週１回または月１回であることを特徴とする請求項１７に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項１９】
抗炎症剤を、前記再有髄化剤と共に哺乳類に同時に投与することを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項２０】
前記抗炎症剤は、副腎皮質刺激ホルモン、コルチコステロイド、インターフェロン、酢酸グラチラマーまたは非ステロイド系抗炎症剤であることを特徴とする請求項１８に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項２１】
前記インターフェロンは、インターフェロンβ１ｂまたはインターフェロンβ１ａであることを特徴とする請求項２０に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項２２】
前記コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンであることを特徴とする請求項２０に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項２３】
前記コルチコステロイドは、プレドニゾンであることを特徴とする請求項２２に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項２４】
前記非ステロイド系抗炎症剤は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドであることを特徴とする請求項２０に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項２５】
治療に有効な量の再有髄化剤と、抗炎症剤とを含み、再有髄化剤を必要とする被験者に投与されたときに脱髄化を予防して再有髄化を促進することを特徴とする併用治療法。
【請求項２６】
前記再有髄化剤を必要とする被験者は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷を患っていることを特徴とする請求項２５に記載の併用治療法。
【請求項２７】
前記有髄化剤は、抗体または抗体の免疫学的に活性な断片であり、前記抗体は、ＶＬＡ−４に結合することを特徴とする請求項２５に記載の併用治療法。
【請求項２８】
前記薬剤は、α４β１インテグリンに結合する抗体であることを特徴とする請求項２７に記載の併用治療法。
【請求項２９】
前記再有髄化剤は、ＶＬＡ−４に結合する抗体またはＶＬＡ−４に結合する抗体の免疫学的に活性な断片であり、前記再有髄化剤をそれを必要とする患者に長期投与することを特徴とする請求項２７に記載の併用治療法。
【請求項３０】
前記併用治療法は、再有髄化剤を必要とする被験者に投与されたときに脱髄化を予防して再有髄化を促進する治療的有効量の第２の再有髄化剤を含有し、前記第２の再有髄化剤は、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項２５に記載の併用治療法。
【請求項３１】
前記抗体は、モノクローナル抗体であることを特徴とする請求項３０に記載の併用治療法。
【請求項３２】
前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることを特徴とする請求項３０または３１に記載の併用治療法。
【請求項３３】
前記キメラ抗体は、ヒト化または霊長類化されていることを特徴とする請求項３２に記載の併用治療法。
【請求項３４】
前記ヒト化抗体は、ナタリズマブまたはナタリズマブの免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項３３に記載の併用治療法。
【請求項３５】
前記第１の再有髄化剤は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物であることを特徴とする請求項３０に記載の併用治療法。
【請求項３６】
前記第２の再有髄化剤は、式ＩＢ、ＩＣまたはＩＩＢの化合物であることを特徴とする請求項３５に記載の併用治療法。
【請求項３７】
前記第１の再有髄化剤は、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルであることを特徴とする請求項３６に記載の併用治療法。
【請求項３８】
前記抗炎症剤は、副腎皮質刺激ホルモン、コルチコステロイド、インターフェロン、酢酸グラチラマーまたは非ステロイド系抗炎症剤であることを特徴とする請求項２５に記載の併用治療法。
【請求項３９】
前記インターフェロンは、インターフェロンβ１ｂまたはインターフェロンβ１ａであることを特徴とする請求項３８に記載の併用治療法。
【請求項４０】
前記コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンであることを特徴とする請求項３８に記載の併用治療法。
【請求項４１】
前記非ステロイド系抗炎症剤は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドであることを特徴とする請求項３８に記載の併用治療法。
【請求項４２】
前記非ステロイド系抗炎症剤は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドであることを特徴とする請求項３８に記載の併用治療法。
【請求項４３】
前記再有髄化剤は、静脈または皮下投与のための形態であることを特徴とする請求項２５に記載の併用治療法。
【請求項４４】
前記再有髄化剤を、前記再有髄化剤を必要とする患者に少なくとも１年間にわたって週１回または月１回投与することを特徴とする請求項２５に記載の併用治療法。
【請求項４５】
被験者の麻痺を低減するための薬剤を調製するために、脊髄中の免疫細胞のリンパ球による浸潤を阻害するのに十分な量の再有髄化剤を使用し、脊髄中の神経細胞の再有髄化を促進して再有髄化剤を必要とする前記被験者の麻痺を治療することを特徴とする再有髄化剤の使用方法。
【請求項４６】
麻痺を伴う前記被験者は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷を患っていることを特徴とする請求項４５に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項４７】
前記被験者は、ヒトであることを特徴とする請求項４５または４６のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項４８】
免疫抑制剤の同時投与をさらに含むことを特徴とする請求項４５に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項４９】
前記再有髄化剤は、抗ＶＬＡ−４抗体であることを特徴とする請求項４５に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５０】
前記抗−ＶＬＡ−４抗体は、α４β１インテグリンに結合することを特徴とする請求項４５に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５１】
前記抗ＶＬＡ−４抗体は、モノクローナル抗体であることを特徴とする請求項５０に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５２】
前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることを特徴とする請求項５１に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５３】
前記キメラ抗体は、ヒト化または霊長類化されていることを特徴とする請求項５２に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５４】
前記ヒト化抗体は、ナタリズマブであることを特徴とする請求項５３に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５５】
前記再有髄化剤を、前記再有髄化剤を必要とする被験者に長期投与することを特徴とする請求項４５に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５６】
前記再有髄化の長期投与を少なくとも１２カ月にわたって週１回または月１回行うことを特徴とする請求項５５に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５７】
前記免疫抑制剤は、副腎皮質ホルモン、コルチコステロイドまたはインターフェロンであることを特徴とする請求項４８に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５８】
前記インターフェロンは、インターフェロンβ１ｂまたはインターフェロンβ１ａであることを特徴とする請求項５７に記載の再有髄化剤の使用方法。
【請求項５９】
前記コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンであることを特徴とする請求項５７に記載の再有髄化剤の使用方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図２Ｅ】

【図２Ｆ】

【図２Ｇ】

【図２Ｈ】

【図２Ｉ】

【図２Ｊ】

【図２Ｋ】

【図２Ｌ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１３】

【図１４】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【公開番号】特開２０１１−２２５５７７（Ｐ２０１１−２２５５７７Ａ）
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１２１０１７（Ｐ２０１１−１２１０１７）
【出願日】平成２３年５月３０日（２０１１．５．３０）
【分割の表示】特願２００６−５０３００１（Ｐ２００６−５０３００１）の分割
【原出願日】平成１６年１月２６日（２００４．１．２６）
【出願人】（３９９０１３９７１）エラン　ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (75)
【Ｆターム（参考）】