【課題】受容体介在性薬物送達（特に血液脳関門を横切る送達）を行なうための方法および組成物の提供。
【解決手段】治療剤、診断剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患のマーカー、ＣＮＳ障害のマーカーに結合する標識モノクローナル抗体等の薬剤にコンジュゲートされた、トランスサイトーシスによって血液脳関門を横切って送達される受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）等のメガリン結合部分を含む化合物。および、メガリン結合部分にコンジュゲートされた前記薬剤を投与するステップを含む、薬剤の中枢神経系送達方法。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
関心対象の薬剤にコンジュゲートされたメガリン結合部分を含む化合物。
【請求項２】
前記薬剤が、治療剤、診断剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患のマーカー、ＣＮＳ障害のマ
ーカーに結合する標識モノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の
化合物。
【請求項３】
前記治療剤が、タンパク質、細胞毒性化学療法剤、タンパク質核酸、ｓｉＲＮＡ分子、
アンチセンス分子、および関心対象の治療タンパク質をコードする核酸を含む発現コンス
トラクトからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記メガリン結合部分および前記関心対象の薬剤が互いに直接連結されている、請求項
１に記載の化合物。
【請求項５】
前記メガリン結合部分および前記関心対象の薬剤がリンカーを介して連結されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
リンカーがペプチドリンカーである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記メガリン結合部分がインビボでトランスサイトーシスされる部分である、請求項１
に記載の化合物。
【請求項８】
前記メガリン結合部分が、ＲＡＰ、チログロブリン、リポタンパク質リパーゼ、ラクト
フェリン、アポリポタンパク質Ｊ／クラスタリン、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタン
パク質Ｅ、組織型プラスミノゲン活性化因子、ｕＰＡ、ＰＡＩ−１、ビタミンＤ結合タン
パク質、ビタミンＡ／レチノール結合タンパク質、β２−ミクログロビン、α１−ミクロ
グロブリン、ビタミンＢ１２／コバラミン血漿担体タンパク質、トランスコバラミン（Ｔ
Ｃ）−Ｂ１２、ＰＴＨ、インスリン、ＥＧＦ、プロラクチン、アルブミン、ａｐｏＨ、ト
ランスサイレチン、リゾチーム、シトクロム−ｃ、α−アミラーゼ、およびＣａ２＋、お
よびアプロチニンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記メガリン結合部分が受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）である、請求項８に記載の化
合物。
【請求項１０】
血液脳関門を横切って脳内に経細胞的に送達するためのキメラ分子であって、トランス
サイトーシスによって血液脳関門を横切って送達されるべき活性剤にコンジュゲートされ
たメガリンリガンドを含み、前記メガリンリガンドが血液脳関門を横切る前記キメラ分子
の輸送を容易にする、キメラ分子。
【請求項１１】
血液脳関門を横切るトランスサイトーシスによって脳内に送達するためのキメラ分子で
あって、トランスサイトーシスによって血液脳関門を横切って送達されるべき活性剤にコ
ンジュゲートされたＬＲＰリガンドを含み、前記ＬＲＰリガンドが、ＬＲＰ１と比較して
メガリンに優先的に結合する、キメラ分子。
【請求項１２】
前記関心対象の薬剤がメガリン結合部分のＣ末端に結合されている、請求項１〜８のい
ずれかに記載の化合物、または請求項１０もしくは１１のいずれかに記載のキメラ分子。
【請求項１３】
前記メガリン結合部分および前記関心対象の薬剤がそれぞれタンパク質であり、メガリ
ン結合部分が関心対象の薬剤のＮ末端に結合されている、請求項１〜８のいずれかに記載
の化合物、または請求項１０もしくは１１のいずれかに記載のキメラ分子。
【請求項１４】
薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤中に、請求項１〜８のいずれかに記載の
化合物、または請求項１０もしくは１１のいずれかに記載のキメラ分子を含む薬学的組成
物。
【請求項１５】
薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤中に、請求項１２に記載の化合物を含む
薬学的組成物。
【請求項１６】
薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤中に、請求項１３に記載の化合物を含む
薬学的組成物。
【請求項１７】
薬剤を動物の中枢神経系に送達する方法であって、メガリン結合部分にコンジュゲート
された前記薬剤を前記動物に投与するステップを含み、前記動物の血液脳関門を横切って
起こる前記メガリン結合部分にコンジュゲートされた前記薬剤の輸送が、前記メガリン結
合部分へのコンジュゲーションが存在しない場合の前記薬剤の輸送よりも多い、方法。
【請求項１８】
薬剤のトランスサイトーシスを増加させる方法であって、前記薬剤をメガリン結合部分
にコンジュゲートするステップを含み、前記メガリン結合部分にコンジュゲートした場合
に、前記薬剤のトランスサイトーシスが、前記コンジュゲーションが存在しない場合の前
記薬剤のトランスサイトーシスよりも多い、方法。
【請求項１９】
哺乳動物における障害を処置する方法であって、前記動物に、メガリン結合部分にコン
ジュゲートされた治療剤を投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
前記障害がＣＮＳの障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症
、および中枢神経系癌からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が中枢神経系癌であり、前記薬剤が癌化学療法剤である、請求項２１に記載の
方法。
【請求項２３】
治療酵素を、メガリンを発現する細胞中のリソソームコンパートメントに送達する方法
であって、前記細胞を、メガリン結合部分にコンジュゲートされた前記治療酵素を含む組
成物と接触させるステップを含み、前記細胞のリソソームコンパートメントへの前記治療
酵素の取り込みが、前記細胞の表面上に存在するメガリンによって媒介される、方法。
【請求項２４】
対象のリソソーム蓄積症（ＬＳＤ）を処置する方法であって、前記ＬＳＤの処置に使用
される治療剤にコンジュゲートされたメガリン結合部分を含む組成物を、前記ＬＳＤの症
状を改善するのに有効な量で、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
前記メガリン結合部分がＲＡＰである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療剤が前記ＬＳＤにおいて欠乏している酵素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＬＳＤが、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、ウォ
ルマン病、シスチノーシス、ダノン病、ファブリ病、ファーバー脂肪肉芽腫症、ファーバ
ー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシスＩ／ＩＩ型、ゴーシェ病Ｉ／ＩＩ／ＩＩ
Ｉ型、ゴーシェ病、グロボイド細胞型白質ジストロフィー、クラッベ病、グリコーゲン蓄
積症ＩＩ、ポンペ病、ＧＭ１−ガングリオシドーシスＩ／ＩＩ／ＩＩＩ型、ＧＭ２−ガン
グリオシドーシスＩ型、テイ・サックス病、ＧＭ２−ガングリオシドーシスＩＩ型、サン
ドホフ病、ＧＭ２−ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシスＩ／ＩＩ型、β−マン
ノシドーシス、異染性白質ジストロフィー、ムコリピドーシスＩ型、シアリドーシスＩ／
ＩＩ型ムコリピドーシスＩＩ／ＩＩＩ型Ｉ細胞病、ムコリピドーシスＩＩＩＣ型偽ハーラ
ーポリジストロフィー、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩ型、ハンター症候群、ムコ多糖
症ＩＩＩＡ型、サンフィリポ症候群、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＩＩＩＣ型、ム
コ多糖症ＩＩＩＤ型、ムコ多糖症ＩＶＡ型、モルキオ症候群、ムコ多糖症ＩＶＢ型モルキ
オ症候群、ムコ多糖症ＶＩ型、ムコ多糖症ＶＩＩ型、スライ症侯群、ムコ多糖症ＩＸ型、
多発性スルファターゼ欠損症、神経性セロイドリポフスチノーシス、ＣＬＮ１バッテン病
、ニーマン・ピック病Ａ／Ｂ型、ニーマン・ピック病、ニーマン・ピック病Ｃ１型、ニー
マン・ピック病Ｃ２型、ピクノディスオストーシス、シンドラー病Ｉ／ＩＩ型、シンドラ
ー病、およびシアル酸蓄積症からなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬剤が、アルパルチルグルコサミニダーゼ、酸性リパーゼ、システイン輸送体、Ｌ
ａｍｐ−２、α−ガラクトシダーゼＡ、酸性セラミダーゼ、α−Ｌ−フコシダーゼ、β−
ヘキソサミニダーゼＡ、ＧＭ２−活性化因子欠乏症、α−Ｄ−マンノシダーゼ、β−Ｄ−
マンノシダーゼ、アリールスルファターゼＡ、サポシンＢ、ノイラミニダーゼ、α−Ｎ−
アセチルグルコサミニダーゼホスホトランスフェラーゼ、ホスホトランスフェラーゼγサ
ブユニット、Ｌ−イズロニダーゼ、イズロン酸−２−スルファターゼ、ヘパラン−Ｎ−ス
ルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、アセチルＣｏＡ：Ｎ−アセチルト
ランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン６−スルファターゼ、ガラクトース６−ス
ルファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン４−スルファターゼ
、ヒアルロノグルコサミニダーゼ、複数のスルファターゼ、パルミトイルタンパク質チオ
エステラーゼ、トリペプチジルペプチダーゼＩ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、コレステ
ロール輸送、カテプシンＫ、α−ガラクトシダーゼＢ、およびシアル酸輸送体からなる群
より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が薬学的組成物であり、前記哺乳動物の脳組織中に存在する蓄積顆粒の量を
減少させるのに有効な量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が、哺乳動物の中枢神経系への髄腔内投与を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が、前記哺乳動物の髄膜組織中に存在する蓄積顆粒の量を減少させるのに有
効な量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
前記症状が、病歴、理学的検査、心エコー法、心電図検査、磁気共鳴画像、睡眠ポリグ
ラフ、骨格調査、一連の運動計測、角膜写真、および皮膚生検の定型的評価によって監視
される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
疾患がムコ多糖症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
疾患がムコ多糖症Ｉである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
リソソーム蓄積症を持つ前記哺乳動物が、正常α−Ｌ−イズロニダーゼの約５０％以下
の活性を示す、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬学的組成物が、ヒトα−Ｌ−イズロニダーゼとして週に約０．００１ｍｇ／ｋｇ
体重〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、その欠乏症を患っている対象に投与される、請求
項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬学的組成物が、ヒトα−Ｌ−イズロニダーゼとして週に約０．０１ｍｇ／当該哺
乳動物のＣＳＦ １５ｃｃ〜約５．０ｍｇ／当該哺乳動物のＣＳＦ １５ｃｃの用量で、
その欠乏症を患っている対象に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
治療剤にコンジュゲートされたメガリン結合部分の前記投与が、前記対象における発育
遅延および退行の正常化、高圧水頭症の軽減、前記対象における脊髄圧迫の軽減、ならび
に、前記対象の脳血管周辺の血管周囲嚢胞の数および／または大きさの減少をもたらす、
請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
前記髄腔内投与が、脳室内に前記薬学的組成物を導入することを含む、請求項３０に記
載の方法。
【請求項４０】
前記髄腔内投与が、腰部または大槽内に前記薬学的組成物を導入することを含む、請求
項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記髄腔内投与が、注入ポンプを使って達成される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記薬学的組成物が、少なくとも数日間にわたって持続的に髄腔内投与される、請求項
２４に記載の方法。
【請求項４３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項４４】
酵素補充療法に先だって抗原特異的寛容を誘導するステップをさらに含む、請求項２６
に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗原特異的寛容が、免疫抑制剤の投与を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫抑制剤がシクロスポリンＡである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗原特異的寛容が、抗増殖剤の投与をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
抗増殖剤が、ヌクレオチド類似体または代謝拮抗物質からなる群より選択される、請求
項４７に記載の方法。
【請求項４９】
抗増殖剤がアザチオプリンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
リソソーム蓄積症を有する対象の脳細胞におけるグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の分
解を促進する方法であって、メガリン結合部分にコンジュゲートされた前記リソソーム蓄
積症で欠乏している酵素を含む薬学的組成物を、前記脳細胞中に存在するＧＡＧの量を投
与前に前記細胞中に存在するＧＡＧの量と比較して減少させるのに有効な量で、前記対象
に投与するステップを含む方法。
【請求項５１】
前記脳細胞がニューロンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記脳細胞が神経膠細胞である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記脳細胞が上衣細胞である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記脳細胞が、ニューロン、膠細胞、小膠細胞、アストロサイト、乏突起膠細胞、血管
周囲細胞、血管外皮細胞、髄膜細胞、上衣細胞、くも膜顆粒細胞、くも膜、硬膜、軟膜お
よび脈絡叢細胞からなる群の少なくとも一つから選択される脳細胞である、請求項５０に
記載の方法。
【請求項５５】
前記細胞が髄膜細胞である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が高圧水頭症を有し、前記投与が前記対象の髄膜組織中のＣＳＦ液の量を減少
させる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
前記細胞中のリソソーム蓄積顆粒の数が、前記コンジュゲートの投与を行なわない場合
の同様の細胞中に存在するリソソーム蓄積顆粒の数と比べて減少する、請求項５０に記載
の方法。
【請求項５８】
前記細胞中のリソソーム蓄積顆粒の数が、前記メガリン結合部分にコンジュゲートされ
ていない酵素のみで処置された同様の細胞中に存在するリソソーム蓄積顆粒の数と比べて
減少する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
治療酵素を対象の細胞中のリソソームに送達する方法であって、
（ｉ）治療剤または診断剤にコンジュゲートされたＲＡＰまたはＲＡＰポリペプチドを含
む化合物を前記対象に投与するステップと、
（ｉｉ）細胞膜を横切って前記化合物を輸送するステップと、
（ｉｉｉ）前記化合物と、前記細胞上のＬＲＰ受容体とを接触させるステップと、
（ｉｖ）前記細胞への前記化合物の進入を容易にするステップと、
（ｖ）前記細胞中の前記リソソームに前記化合物を送達するステップと
を含む方法。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２１】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２２Ｄ】

【図２２Ｅ】

【図２２Ｆ】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【公開番号】特開２０１１−２０７８８９（Ｐ２０１１−２０７８８９Ａ）
【公開日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１０６２３７（Ｐ２０１１−１０６２３７）
【出願日】平成２３年５月１１日（２０１１．５．１１）
【分割の表示】特願２００６−５１７３０７（Ｐ２００６−５１７３０７）の分割
【原出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（５０２１７０１５３）バイオマリン　ファーマシューティカル　インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】