本発明は、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）の治療のための改善された薬剤および方法、ならびにＣＡＡの予防を果たす方法を提供する。本方法によってＣＡＡとアルツハイマー病を同時にまたは別々に治療することができる。本方法によってＣＡＡとアルツハイマー病の予防を同時にまたは別々に果たすことができる。本方法は、ＡβのＮ末端に特異的である抗体、またはそのような抗体を誘導することができる薬剤を投与することを含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＡＡを有する、または有する疑いがある患者に薬剤の有効な投与計画を施すことを含む方法であって、該薬剤が、ＡβのＮ末端に特異的である抗体であるか、該患者への投与後にそのような抗体を誘導し、それによって該患者を治療する、ＣＡＡを治療する方法。
【請求項２】
前記薬剤が抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記３Ｄ６ヒト化抗体が、バピネオズマブ（bapineuzumab）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記薬剤が、Ａβのフラグメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記フラグメントが、Ａβの残基１で始まり、Ａβの残基５〜１０のうちの１つで終わる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記フラグメントが、Ａβ１〜７である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ａβのフラグメントが、医薬的に許容されるアジュバントと共に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ａβのフラグメントが、当該フラグメントが当該フラグメントに対する抗体の誘導を助長する担体に連結される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記担体が、前記フラグメントのＣ末端に連結される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
患者がＣＡＡを有することの判定をさらに含み、その判定段階が、投与段階の前に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記判定段階が、患者がＣＡＡの臨床症状に罹患していることを判定する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者には脳内にアルツハイマー病に特有の斑がない、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者にはアルツハイマー病の症状がない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、心臓発作または脳卒中に罹患したことがある、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体の投薬量が、約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体の投薬量が、約０．１から約５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記投薬量が、約０．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記投薬量が、約１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記投薬量が、約０．５から約３ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記投薬量が、約０．５から約１．５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記投薬量が、複数回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記投薬量が、週１回から年４回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記投薬量が、１３週ごとに投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体が、静脈内または皮下投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与段階に反応してＣＡＡの徴候または症状が変化するのをモニターすることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
ＣＡＡを治療するために有効な第二の薬剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
ＣＡＡに罹患しやすい患者に薬剤の有効な投与計画を施すことを含む方法であって、該薬剤が、ＡβのＮ末端に特異的である抗体であるか、該患者への投与後にそのような抗体を誘導し、それによって該患者の予防を果たす、ＣＡＡに対する予防を果たす方法。
【請求項３１】
薬剤が、ＡβのＮ末端に特異的である抗体であるか、患者への投与後にそのような抗体を誘導する薬剤の、アルツハイマー病の治療または予防における使用。
【請求項３２】
有効な血管アミロイド除去および脳微小出血の発生率低下を伴う治療計画（treatment regime）でＡβのＮ末端に特異的である抗体を投与することを含む、患者における血管アミロイドを減少させる方法。
【請求項３３】
ＭＲＩによって患者を脳微小出血についてモニターすることをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＥＴスキャンによって患者を血管アミロイド除去についてモニターすることをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療計画が、慢性治療計画である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療計画が、０．０１から５ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の間で週１回から年４回投与される抗体投薬量を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体の投薬量が、０．１から５ｍｇ／ｋｇである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記投薬量が、約０．５ｍｇ／ｋｇである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記投薬量が、約１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記投薬量が、約０．５から約３ｍｇ／ｋｇの間である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記投薬量が、約０．５から約１．５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記投薬量が、１３週ごとに投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体が、静脈内または皮下投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗体が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＡβのＮ末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状の発生を減少させるもしく阻害する、微小出血を最小にする、およびまたはＡβ斑の発生を減少させるもしくは抑制する用量で投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項４９】
前記抗体が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ＡβのＮ末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状の発生を減少させるもしくは阻害する、微小出血を最小にする、およびまたは神経炎性病状の発生を減少させるもしくは抑制する用量で投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項５４】
前記抗体が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＡβのＮ末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状を減少させるもしくは抑制する、微小出血を最小にする、およびまたは患者の認知機能を向上させる用量で投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項５９】
前記抗体が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記血管アミロイド形成性病状の減少または抑制が、血管Ａβの蓄積の予防または血管Ａβのクリアランスである、請求項４８から６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
ａ．製剤を収容しているガラスバイアル；および
ｂ．その製剤をＣＡＡのために投与する患者をモニターするための指示
を含む、ＣＡＡの治療用キット。
【請求項６５】
ａ．約０．５から３ｍｇ／ｋｇのヒト化抗Ａβ抗体を含む製剤を収容しているガラスバイアル；および
ｂ．ｉ．ＭＲＩによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ｉｉ．ＰＥＴスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターすること
を含む、前記製剤をＣＡＡのために投与する患者をモニターするための指示
を含む、ＣＡＡの治療用キット。
【請求項６６】
ａ．ｉ．約１０ｍｇから約２５０ｍｇの間のヒト化抗Ａβ抗体、
ｉｉ．約４％ マンニトールまたは約１５０ｍＭ ＮａＣｌ、
ｉｉｉ．約５ｍＭから約１０ｍＭ ヒスチジン、および
ｉｖ．約１０ｍＭ メチオニン
を含む製剤を収容しているガラスバイアル；ならびに
ｂ．ｉ．ＭＲＩによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ｉｉ．ＰＥＴスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターすること
を含む、前記製剤をＣＡＡのために投与する患者をモニターするための指示
を含む、ＣＡＡの治療用キット。
【請求項６７】
ａ．ｉ．約１０ｍｇから約２５０ｍｇの間のヒト化抗Ａβ抗体、
ｉｉ．約４％ マンニトールまたは約１５０ｍＭ ＮａＣｌ、
ｉｉｉ．約５ｍＭから約１０ｍＭ ヒスチジン、および
ｉｖ．約１０ｍＭ メチオニン
を含む製剤を収容しているガラスバイアル；ならびに
ｂ．ｉ．ＭＲＩによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ｉｉ．ＰＥＴスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターすること
を含む、その製剤を投与する患者をアルツハイマー病についてモニターするための指示
を含む、アルツハイマー病の治療用キット。
【請求項６８】
ａ．ｉ．約１０ｍｇから約２５０ｍｇの間のヒト化抗Ａβ抗体、
ｉｉ．約４％ マンニトールまたは約１５０ｍＭ ＮａＣｌ、
ｉｉｉ．約５ｍＭから約１０ｍＭ ヒスチジン、および
ｉｖ．約１０ｍＭ メチオニン
を含む製剤を収容しているガラスバイアル；ならびに
ｂ．ｉ．ＭＲＩによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ｉｉ．ＰＥＴスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターすること
を含む、その製剤を投与する患者をＣＡＡおよびアルツハイマー病についてモニターするための指示
を含む、ＣＡＡおよびアルツハイマー病の治療用キット。
【請求項６９】
前記抗体が、患者における抗体の平均血清濃度を１〜１５μｇ 抗体／ｍＬ 血清の範囲で維持するために十分な投与計画で投与され、それによって患者を治療する、請求項２に記載の方法。
【請求項７０】
前記平均血清濃度が、１〜１０μｇ 抗体／ｍＬ 血清の範囲内である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記平均血清濃度が、１〜５μｇ 抗体／ｍＬ 血清の範囲内である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記平均血清濃度が、２〜４μｇ 抗体／ｍＬ 血清の範囲内である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗体が、静脈内投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が月１回投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が月１回投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗体が、皮下投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項７７】
前記抗体が、週１回から月１回の頻度で投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記抗体が、週１回または２週に１回投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗体が、約０．０１から約０．３５ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記抗体が、約０．０５から約０．２５ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
前記抗体が、約０．０１５から約０．２ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回から２週に１回投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗体が、約０．０５から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回から２週に１回投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗体が、約０．０５から約０．０７ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８４】
前記抗体が、０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８５】
前記抗体が、約０．１から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で２週に１回投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗体の平均血清濃度が、少なくとも６ヶ月間維持される、請求項２に記載の方法。
【請求項８７】
前記抗体の平均血清濃度が、少なくとも１年間維持される、請求項２に記載の方法。
【請求項８８】
血清中の抗体の濃度を測定すること、および測定された濃度が前記範囲外になった場合にはその投与計画を調整することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗体が、約０．０１から約０．６ｍｇ／ｋｇの間の用量および週１回から月１回の頻度で皮下投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項９０】
前記抗体が、約０．０５から約０．５ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項９１】
前記抗体が、約０．０５から約０．２５ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記抗体が、約０．０１５から約０．２ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回から２週に１回投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
前記抗体が、約０．０５から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回から２週に１回投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
前記抗体が、約０．０５から約０．０７ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９５】
前記抗体が、０．０６ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９６】
前記抗体が、約０．１から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で２週に１回投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９７】
前記抗体が、約０．１から約０．３ｍｇ／ｋｇの間の用量で月１回投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９８】
前記抗体が、０．２ｍｇ／ｋｇの用量で月１回投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９９】
前記抗体が、約１から約４０ｍｇの間の用量および週１回から月１回の頻度で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１００】
前記抗体が、約５から約２５ｍｇの間の用量で投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記抗体が約２．５から約１５ｍｇの間の用量で投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記抗体が、約１から約１２ｍｇの間の用量で週１回から２週に１回投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
前記抗体が、約２．５から約１０ｍｇの間の用量で週１回から２週に１回投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
前記抗体が、約２．５から約５ｍｇの間の用量で週１回投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０５】
前記抗体が、約４から約５ｍｇの間の用量で週１回投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
前記抗体が、約７から約１０ｍｇの間の用量で２週に１回投与される、請求項９８に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【公表番号】特表２０１１−５２６２４０（Ｐ２０１１−５２６２４０Ａ）
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０４２９８（Ｐ２０１０−５０４２９８）
【出願日】平成２０年４月１８日（２００８．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６０９２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３１２９８
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（５１００２００２２）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】