説明

脳卒中に関連した遺伝子遺伝子多型およびその検出方法および使用

本発明は、脳卒中および他の血管疾患などの関連する病態と関連する遺伝子多型の発見に基づく。特に、本発明は、ハプロタイプ、ディプロタイプなどの、サインマーカーのセットとして使用し得る核酸分子の群を含めた、多型を含む核酸分子、そのような核酸分子によってコードされた改変型タンパク質、それらの多型の核酸分子およびタンパク質を検出するための試薬、ならびにそれらの核酸およびタンパク質を使用する方法、さらに、それらの検出のために試薬を使用する方法に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトにおいて脳卒中の危険性が変化しているかどうかを決定する方法であって、前記ヒト由来の核酸を、配列番号436〜1566のヌクレオチド配列のうちのいずれか1つの101位によって表される多型からなる群から選択される多型またはその相補体の有無について試験する工程を包含し、前記多型が、脳卒中の危険性の変化を示す方法。
【請求項2】
前記多型が、表6〜9、11〜14、16〜22、24、26、28〜30および33〜38のうちの少なくとも1つに記載される多型からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記多型が、MYH15多型rs3900940(hCV7425232)、CALM1多型rs3814843(hCV11476411)、染色体4q25多型rs2200733(hCV16158671)、および染色体9p21多型rs10757274(hCV26505812)からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記危険性の変化が、危険性の増加である、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記危険性の変化が、危険性の減少である、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記核酸が、前記ヒト由来の生物学的サンプルからの核酸抽出物である、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
前記生物学的サンプルが、血液、唾液または頬の細胞である、請求項6に記載の方法。
【請求項8】
前記試験工程の前に、前記生物学的サンプルから前記核酸抽出物を調製する工程をさらに包含する、請求項6に記載の方法。
【請求項9】
前記調製工程の前に、前記生物学的サンプルを前記ヒトから得る工程をさらに包含する、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
前記試験工程が、核酸増幅を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
前記核酸増幅が、ポリメラーゼ連鎖反応によって実施される、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記多型の有無を脳卒中の危険性の変化と相関させる工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
【請求項13】
前記相関工程が、コンピューターソフトウェアによって実施される、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
前記試験が、配列決定、5’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、サイズ解析、一本鎖高次構造多型分析、または変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)を使用して実施される、請求項1に記載の方法。
【請求項15】
前記試験が、対立遺伝子に特異的な方法を使用して実施される、請求項1のいずれか1つに記載の方法。
【請求項16】
前記対立遺伝子に特異的な方法が、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、または対立遺伝子特異的増幅である、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
表3に提供される対立遺伝子特異的プライマーを使用して実施される、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
自動化された方法である、請求項1に記載の方法。
【請求項19】
前記多型の存在を、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤による脳卒中の危険性の低下と相関させる工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
【請求項20】
前記相関工程が、コンピューターソフトウェアによって実施される、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、親水性スタチンである、請求項19に記載の方法。
【請求項22】
前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、疎水性スタチンである、請求項19に記載の方法。
【請求項23】
前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、ストルバスタチン、ロスバスタチンおよびフルバスタチン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項24】
前記多型が、表23、25、27、31〜32、および37〜38に提供される多型からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項25】
前記多型が、染色体9p21多型rs10757274(hCV26505812)である、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
ヒトにおいて脳卒中の危険性を低下させるための方法であって、有効量の治療剤を前記ヒトに投与する工程を包含し、前記ヒトが、配列番号436〜1566のヌクレオチド配列のうちのいずれか1つの101位によって表される多型からなる群から選択される多型またはその相補体の有無に起因して、脳卒中の危険性が増加していると同定されている方法。
【請求項27】
前記ヒト由来の核酸を、前記多型の有無について試験する工程を包含する、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記治療剤が、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤を含む、請求項26に記載の方法。
【請求項29】
前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、親水性スタチンである、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、疎水性スタチンである、請求項28に記載の方法。
【請求項31】
前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、ストルバスタチン、ロスバスタチンおよびフルバスタチン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項32】
前記多型が、表23、25、27、31〜32、および37〜38に提供される多型からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項33】
前記多型が、染色体9p21多型rs10757274(hCV26505812)である、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
脳卒中の危険性が増加しているヒトを同定する方法であって、前記ヒト由来の核酸サンプルを、第二の多型との連鎖不均衡中にある第一の多型の有無について試験する工程を包含し、前記第二の多型が、配列番号436〜1566のヌクレオチド配列のうちのいずれか1つの101位によって表される多型からなる群から選択される多型またはその相補体であり、前記第一の多型が、前記脳卒中の危険性が増加しているヒトを同定する方法。
【請求項35】
前記連鎖不均衡が、r=1である、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
前記第一の多型が、表4に記載される多型からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
前記第一の多型の有無を脳卒中の危険性の増加と相関させる工程をさらに包含する、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
前記相関工程が、コンピューターソフトウェアによって実施される、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記ヒトを選択して、治療剤の臨床試験に含める工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
【請求項40】
ヒトにおいて脳卒中の危険性が変化しているかどうかを決定するためのキットであって、少なくとも1つの容器および前記容器中に保管される少なくとも1つのポリヌクレオチド検出試薬を含み、前記ヌクレオチド検出試薬が、配列番号436〜1566のヌクレオチド配列のうちのいずれか1つの101位によって表される多型からなる群から選択される多型またはその相補体の有無を検出することができるキット。
【請求項41】
前記ポリヌクレオチド検出試薬が、前記多型の存在下では前記核酸に選択的にハイブリダイズし、前記多型の非存在下では前記核酸にハイブリダイズしない、請求項40に記載のキット。

【図1a】
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【図1b】
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【公表番号】特表2011−517281(P2011−517281A)
【公表日】平成23年6月2日(2011.6.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−547805(P2010−547805)
【出願日】平成21年2月20日(2009.2.20)
【国際出願番号】PCT/US2009/034727
【国際公開番号】WO2009/105680
【国際公開日】平成21年8月27日(2009.8.27)
【出願人】(508356065)セレラ コーポレーション (11)
【Fターム(参考)】