脳灌流監視装置
インピーダンス・プレチスモグラフィ（１０２、１０４）を使用して頭部内の時間変化する血液量の測定値を取得することと、頭皮内の時間変化する血液量の測定値を取得することと、脳血流量を推定するために前記頭部内の時間変化する血液量及び頭皮内の時間変化する血液量の測定値を使用すること、を含む脳血流量を推定する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、２００２年１月１５日に出願された米国仮特許出願第60/348,278号からの米国特許法119(e)条に基づく利益を主張する２００３年１月１５日に出願されたPCT/IL03/00042号の一部継続出願であるところの２００４年７月１５日に出願された米国特許出願第10/893,570号の一部継続出願である。本願は、代理人整理番号第371/04609号をもつ「脳への血流を監視するための装置」と題する同日に出願されたＰＣＴ出願に関連する。これら全ての出願の開示内容は、参照によりここに組み込まれるものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明の技術分野は頭部内の血流量の測定に関連する。
【背景技術】
【０００３】
脳への血液の流れのいかなる障害も、脳細胞の機能への損傷や、障害が長引けば脳細胞の死滅をももたらすことがあり、様々な医学的事象や医学的処置の最中に脳血流量を測定する必要がある。脳細胞は他の細胞より酸素の欠乏に弱く、また脳細胞は通常は損傷後に再生できないため、脳への血流量の維持は特に重要である。
【０００４】
不整脈、心筋梗塞、及び外傷性出血性ショック等の良く知られた状態の多くが脳への総血流量の低下の原因となり得る。急激な脳への血流量の増加もまた、重篤な損傷の原因となることがあり、そのような増加は一定の病状をもつ他の患者にも、又は手術中にも起こり得るが、特に新生児や未熟児において特に起こり易い。これら全ての場合において、脳内の血流の量、及び流量率の変化に関するデータは、脳組織への損傷のリスクや治療効果の評価において重要となり得る。そのようなデータを利用できれば、脳血流量を増加、減少、又は安定化させて、脳への永久的な損傷を防ぐるための様々な医学的処置の適時の実行を可能にするかもしれない。
【０００５】
脳血流量の直接的かつ連続的な監視のための簡単な手段が無い場合には、脳血流量の変化に関する情報は、血圧等の容易に測定できる臨床的指標から間接的に推定される。しかし、異なる病状においては血圧と脳血流との関係も異なるため、血圧が適正と思われる場合でさえも脳血流量が不適正である局面もあり得る。脳血流量はまた、神経機能の監視によって間接的に推定されることもあるが、神経機能障害は検出される時までには多くの場合で不可逆性となってしまうため、脳機能がまだ可逆性である間に脳血流量の変化を直接的に検出することがより好ましい。
【０００６】
脳血流量を測定するための既存の手段は、複雑であり、高価であり、また一部の例では侵襲的であり、このことが実用性を制限している。現在、研究においてのみ使用される３つの方法は、１）放射性キセノンを頚部頸動脈内に注入し、それが脳全体に拡散するときに放出する放射線を観察すること、２）やはり放射性物質の注入に基づいた、陽電子放出型断層撮影法（ポジトロンＣＴ）、及び３）部屋ほどの大きさの、高価な磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）装置を使用して行われ、結果を出すのに数分を要する磁気共鳴血管造影、である。これら３つの方法は、利用可能な特殊設備を有する病院その他のセンターにおいて実施できるのみであり、また、設置している病院においても、これらの方法を用いて患者を連続的に監視することは現実的ではない。
【０００７】
４つ目の方法、経頭蓋ドップラー超音波映像法（ＴＣＤ）は、超音波を用いて、侵襲的ではなく、即座に結果を与える。しかしながら、ＴＣＤは、頭蓋に音波を通すことが難しく、また、検査と結果の読解に長期間のトレーニングと実践を積んだ専門家による高度の技能を必要とするため、患者の約１５％で血流量の正確な測定を与えない。ＴＣＤのもう一つの欠点は、脳内の局所的な血流量のみを測定し、全体の血流量を測定しないことである。ドップラー超音波は頸動脈中の血流量を測定するたに使用することもでき、頭部への血流量の推定値を提供するが、厳密には脳への血流量ではなく、また、脊椎に近いため超音波による測定が難しい椎骨動脈から頭部への血流量を含まない。
【０００８】
一般に研究において、頭部その他の身体部分内の血流量の測定に用いられている更なる２つの技術は、電気インピーダンス・プレチスモグラフィ（ＩＰＧ）とフォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）である。Millsに付与された米国特許第6,819,950号は、数ある病気の中でも、頸動脈狭窄を検出するためのＰＰＧの使用を記載している。Cowingsに付与された米国特許第5,694,939号は、下肢におけるＩＰＧ及び指におけるＰＰＧの使用を含む、血圧を制御するためのバイオフィードバック技術を記載している。Obergらに付与された米国特許第5,396,893号は、患者の心拍数及び呼吸数を監視する目的には、ＰＰＧはＩＰＧよりも優れていると述べている。Belalcazarに付与された米国特許第6,832,113号は、心臓ペースメーカーを最適化するために、ＩＰＧ又はＰＰＧのいずれか一方を使用して血流量を測定することを記載している。Hovlandらに付与された米国特許第 6,169,914号は、膣プローブを使用した女性の性的興奮の監視のために、ＩＰＧ及びＰＰＧを含む様々なタイプのセンサを使用することを記載しており、また、異なるタイプのセンサを組み合わせて使用することを記載している。
【０００９】
Yangらに付与された米国特許第6,413,223号は、２つのＰＰＧセンサと１つのＩＰＧセンサを含んだ、指を接触させて使用するプローブを記載している。組み合わされた３つのセンサからのデータは、動脈血流量の数学モデルを使用して分析され、ＩＰＧ又はＰＰＧを単独で使用して得られるものより正確な血流量の測定値を与える。
【００１０】
J. H. SeipelとJ. E. Floamは、J. Clinical Pharmacology 15, 144-154 (1975)において、脳、頭蓋、頭皮及びふくらはぎの血液循環への薬物、ベータヒスチジン、の作用の臨床研究の結果を提示している。ＩＰＧの一形態であるレオエンセファログラフィ（ＲＥＧ）が、脳血流量の大きさを測定するために使用された。
【００１１】
上述の全ての特許及び刊行物の開示内容は、参照によりここに組み込まれるものである。
【発明の開示】
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態の一つの態様は、１）心周期中の脳血液量及び恐らくは頭皮血液量などとの複合した変化量の測定値を取得するためにＩＰＧを使用すること、２）ＰＰＧ又は表面ＩＰＧや超音波等の別の方法を使用して、主に頭皮血液量の変化の測定値を取得すること、及び、３）脳血液量の変化を求めるために、２つの測定値を組み合わせること、による脳血流量の推定に関連する。脳血流量は次に任意選択的に脳血液量の時間微分によって求められる。変化する脳血液量とは関係の無い脳血流量の成分が一般に存在するため、心周期にわたる脳血液量の変化に関係する成分に加えて、血液量の時間微分を使用することは、絶対的な脳血流量ではなく、相対的な脳血流量の指標のみを与える。
【００１３】
任意選択的に、頭皮血液量の時間変化する部分には比較的にほとんど依存せず、主として脳血液量の時間変化する部分に依存する測定値を取得するために、脳血液量の時間変化する部分は、ＩＰＧ信号から重み付け又は規格化したＰＰＧ信号を減じることにより求められる。任意選択的に、各心周期において脳血流量と頭皮血流量との間に時間遅延があるという事実を利用して重み係数が推定され、血圧が減少する各心周期の終わりの部分、例えば各周期の最後の３分の１において、ＩＰＧ信号は頭皮血液量の時間変化する部分によって支配されると仮定する。代替的に又は付加的に、重み係数は、ＩＰＧ及びＰＰＧ信号のパワスペクトル及びクロスパワスペクトルを使用して推定される。例えば、クロスパワスペクトルは、ＩＰＧ信号とＰＰＧ信号が近似する周波数範囲を求めるために用いられ、重み係数は、それらの周波数にわたって積分したＩＰＧ信号のパワスペクトルと、それらの周波数にわたって積分したＰＰＧ信号のパワスペクトルとの比の平方根に等しくなるように設定される。
【００１４】
任意選択的に、ＩＰＧ測定は、ＩＰＧ電極ユニットを頭部の両側、例えば左右側頭部、に配置することによって行われる。任意選択的に、ＩＰＧ電極ユニットの一方又は両方は、ＰＰＧセンサと組合されて、単一のユニットとなっている。任意選択的に、ＩＰＧ電極ユニットは、分離した電流電極及び電圧測定電極を含む。例えば、電流電極は電圧測定電極を囲む同心円状の環の形状であってもよく、あるいは逆でもよい。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態の一つの態様は、ＩＰＧ信号単体の特性を利用して脳血流量を推定することに関連する。例えば、脳血流量は各心周期におけるＩＰＧ信号のピーク値から、又は、各心周期の初期の後のＩＰＧ信号の上昇のピーク速度から、又は、各心周期の初期の後のＩＰＧ信号における最初の局所的なピークの高さ又は変曲点から、推定される。各心周期の初期は、例えば、ＥＣＧのＲ波のピークによって、又は、ＩＰＧ又はＰＰＧ信号の最小値の時刻によって、又は、拡張期血圧の時刻によって、定義される。ＰＰＧデータによって表示される頭皮血液量は、各心周期の初期において一般的により緩やかにかつ遅延して上昇するため、たとえ残りの心周期の間のＩＰＧ信号が頭皮血液量に大きく影響されても、ＩＰＧ信号における、ピーク又は最初の局所ピーク又は変曲点までの急速な初期の上昇速度は、脳血流量によって支配されることがある。任意選択的に、頭皮血液量が最初に緩やかに上昇していることと、ＩＰＧ信号の初期の急速な上昇は実際に主として脳血流量が原因であること、を確認するためにＰＰＧデータも取得される。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態は、例えば体重が１．５ｋｇ未満で、脳血流量の自動調節系の未発達のため一般に一定の脳への血流量を維持する能力に乏しい、未熟児の監視に特に有用である。脳への血流量の急激な変化は、呼吸の変化、血圧の変化、及び医療従事者による幼児の扱いが原因となり得る。そのような脳血流量の急激な変化は、直ちに検出して治療しなければ、未熟児の１０％〜３０％に発生する脳出血が原因となる損傷を含む、深刻な脳損傷の原因となる可能性がある。本発明は、様々な理由により脳出血又は虚血の危険がある成熟児の監視においても有用である。
【００１７】
本発明は、１）頚動脈の一つにクランプが付けられて脳への血流量が低下する可能性のある頸動脈の手術中の患者、２）頸動脈又は大動脈の狭窄もしくは閉塞のある患者で、特に侵された動脈への動脈内カテーテル若しくはステント挿入などの手技を受けている場合、３）脳浮腫が血液潅流の低下を引き起こし得る脳損傷患者、４）脳血流量が低下する術後数日間の脳外科手術患者、５）大出血とそれに伴う低血圧によって脳血流量の低下を引き起こす可能性のある心臓手術などの大手術中の患者、において脳血流量の監視に有用となり得る。これら全てのカテゴリーの患者において、脳血流量の監視が監脳損傷が発生する前の迅速な治療をもたらす。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態の一つの態様は、電気及び頭皮血流量測定センサの両方を含むプローブに関連する。任意選択的に、プローブは一定の（任意選択的に所定の）頭蓋上の位置、例えば側頭部、に配置されるように構成されており、血流量測定プローブは、電場が感知される部位の血管床（例えば、ソース“source”）に照準が合わせられる。
【００１９】
このようにして、本発明の一つの例示的な実施形態により、脳血流量を推定する方法であって、
ａ）インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して、頭部内の時間変化する血液量の測定値を取得することと、
ｂ）頭皮内の時間変化する血液量の測定値を取得することと、
ｃ）脳血流量を推定するために、頭部内の時間変化する血液量及び頭皮内の時間変化する血液量の測定値を使用すること
からなる方法が提供される。
【００２０】
任意選択的に、頭皮内の時間変化する血流量の測定値を取得することは、フォトプレチスモグラフィを使用することを含む。
【００２１】
本発明の一つの例示的な実施形態において、脳血流量を推定することは、経時的に変化する相対的な脳血流量を推定することを含む。
【００２２】
本発明の一つの例示的な実施形態において、時間変化する血液量の測定値を使用することは、時間変化する血液量の重み付けされた測定値間の差分を求めることを含む。
【００２３】
本発明の一つの例示的な実施形態において、 時間変化する血液量の測定値は、心周期における血圧が降下している時期に、少なくとも近似的には同じ値をもつように重み付けされている。
【００２４】
本発明の一つの例示的な実施形態において、時間変化する血液量の測定値は、時間変化する血液量の測定値間のクロスパワスペクトルが比較的に高くなる周波数において、近似的に等しいパワスペクトルをもつように重み付けされている。
【００２５】
本発明の一つの例示的な実施形態において、インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、
ａ）２つの電流電極を使用して頭部に電流を通すことと、
ｂ）２つの電圧測定電極を使用して、電流と関連した頭部にかかる電圧を測定すること
を含む。
【００２６】
任意選択的に、この方法は、電流電極の少なくとも一つを囲む環状電極を頭部に付けることと、環状電極をそれが囲む電流電極と同じ電圧に維持し、それによって電流電極からの放射状電流を抑制することを含む。
【００２７】
代替的に又は付加的に、電圧測定電極は、電流電極とは異なり、かつ実質的に電流電極から電気的に切り離されている。
【００２８】
本発明の一つの例示的な実施形態において、インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、左右側頭部のそれぞれの上に２つの電流電極を配置することを含む。
【００２９】
本発明の一つの例示的な実施形態において、インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、２つの電圧測定電極のそれぞれを、頭部上の、電流電極の異なる１つに隣接する位置に配置することを含む。任意選択的に、フォトプレチスモグラフィを使用して頭皮内の血液量の測定値を取得することは、フォトプレチスモグラフィ・センサを、頭部上の、電流電極の一つ及び電流電極に隣接した電圧測定電極に隣接して配置することを含む。
【００３０】
本発明の一つの例示的な実施形態により、脳血流量を推定する方法であって、
ａ）心周期における時間の関数として頭部を横切るインピーダンスを測定することと、
ｂ）心周期における血圧が上昇している時期のインピーダンスの変化率から脳血流量を推定すること
を含む方法も提供される。
【００３１】
本発明の一つの例示的な実施形態により、頭部上に配置するのに適した、脳血流量を推定するためのユニットであって、
ａ）インピーダンス・プレチスモグラフィに適した少なくとも一つの電極と、
ｂ）頭皮内の血流量測定に適したプレチスモグラフィ・センサと
を備えたユニットが提供される。
【００３２】
任意選択的に、センサはフォトプレチスモグラフィ・センサである。
【００３３】
本発明の一つの例示的な実施形態において、ユニットは、フォトプレチスモグラフィ・センサからのデータ、及び、電極からのインピーダンス・プレチスモグラフィ・データとのうちの一方又は両方を処理するように構成された信号処理部を更に含んでいる。
【００３４】
本発明の一つの例示的な実施形態において、少なくとも一つの電極は、
ａ）それが皮膚上に配置されたときに頭部を通り抜ける電流を注入するのに適した電流電極と、
ｂ）それが皮膚上に配置され、かつ、電流電極が電流を注入しているときに、頭部を横切る電圧を測定するのに適した電圧測定電極と
を備えている。
【００３５】
本発明の一つの例示的な実施形態において、電流電極及び電圧測定電極は、電流電極が電流を注入しているときに、表皮での電圧降下をほとんど排除して、電圧測定電極が真皮における電位と実質的に等しい電位を測定するように構成されている。
【００３６】
本発明の一つの例示的な実施形態において、ユニットは、様々な成熟度の患者における使用に適し、電流電極は電圧測定電極を囲む環状部を含み、環状部の半径方向の厚さ、及び電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ様々な成熟度の患者における表皮の典型的な厚さの少なくとも２倍である。
【００３７】
本発明の一つの例示的な実施形態において、環状部の半径方向の厚さと、電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ少なくとも１ｍｍである。
【００３８】
本発明の一つの例示的な実施形態において、環状部の半径方向の厚さと、電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ少なくとも２ｍｍである。
【００３９】
本発明の一つの例示的な実施形態において、ユニットは、電流電極を囲む環状電極を更に含み、それによって環状電極が電流電極と同じ電圧に保持されているときに電流電極からの放射状電流を抑制する。
【００４０】
本発明の一つの例示的な実施形態により、脳血流量を推定するためのシステムであって、
ａ）ここに記載されるような少なくとも一つのユニットと、
ｂ）頭部上に配置してインピーダンス・プレチスモグラフィを行うのに適した少なくとも一つの電極を備えたインピーダンス測定ユニットと、
ｃ）ユニットが頭部の異なる側面上に配置されたときに、一つのユニットの少なくとも一つの電極のうちの一つと、インピーダンス測定ユニットの少なくとも一つの電極のうちの一つとの間で、頭部に電流を通すのに適した電源と、
ｄ）一つのユニットの少なくとも一つの電極のうちの一つとインピーダンス測定ユニットの少なくとも一つの電極のうちの一つとの間で測定された電圧差と、フォトプレチスモグラフィ・センサによって生成されたフォトプレチスモグラフィ・データと、から取得されたインピーダンス・データを使用して脳血流量を計算するデータアナライザと
からなるシステムも提供される。
【００４１】
任意選択的に、インピーダンス測定ユニットは、ここに記載されるようなユニットでもある。
【００４２】
次節において、本発明の例示的な実施形態を図面を参照しながら説明する。図面は必ずしも縮尺を合わせて描かれておらず、また、異なる図面に示される同一又は関連する特徴には概して同じ引用符号が使用されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃはそれぞれ、本発明の例示的な実施形態による、インピーダンス・プレチスモグラフィ（ＩＰＧ）用電流電極１０２及び電圧電極１０４、及び、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）用センサ１０６を任意選択的に組み合わせたユニット１００の側面、背面、及び正面図を示す。図１Ｃに示されるユニット１００の表側は、図２に示されるように、皮膚に対して配置される側である。図２に示されるように、例えば頭部の両側に配置された、２つのそのようなユニットが、任意選択的にＩＰＧのために使用され、一方のユニットから他方のユニットへ電流を通して、その間の電圧を測定する。上述の理由により、一般的に交流が使用されている。
【００４４】
例えば、John G. Webster編「医療計測：応用と設計(Medical Instrumentation: Application and Design)」(Willey、1997)の中のWebster「血液流量及び血液量の測定(Measurement of Flow and Volume of Blood)」（この開示内容は参照により本願に組み込まれる）に記載されているように、ＰＰＧセンサ１０６は、ユニット１００に隣接する皮膚内の酸素を豊富に含んだ血液の潅流度を決定するために皮膚の色を測定する。任意選択的に、ＰＰＧセンサ１０６は、生のセンサ信号を使用可能な出力信号に変換するデジタル信号プロセッサを内蔵している。任意選択的に、ユニット１００は、一方又は両方のユニットにおける電極及び／又はＰＰＧの電圧及び／又は電流及び／又は光反射データを処理するデジタル・シグナル・プロセッサも含んでいる。代替的に、センサ１０６からの生の信号及び／又は電極からのデータは、ユニット１００内に配置されていない外部信号プロセッサによって、部分的に又は完全に処理される。
【００４５】
代替的に、分離した電流電極及び電圧電極の代わりに、ユニット１００は通電と電圧測定の両方の目的に使用される単一の電極を有する。しかしながら、通電と電圧測定のための分離電極を使用することは、測定された電圧が、電極と皮膚との間の高い接触抵抗、又は表皮の高い抵抗（その一方又は両方は、頭部の両側に付けられた電流電極間の電圧低下に影響する）にそれほど敏感にならない場合があるという潜在的な利点を有する。接触抵抗及び表皮抵抗は、血流量にほとんど又は全く依存しないため、通常はＩＰＧ信号が接触及び表皮抵抗に敏感でないことが望ましい。任意選択的に、電流電極１０２用に環形を用い、電圧電極１０４を環の中心に、しかし実質的に環から電気的に切り離して、配置することによって、目的が達成される。電極１０２の環の半径方向の厚さ及び、電極１０２と１０４との間の隙間は、任意選択的に電極の下の表皮の厚さよりも少なくとも幾らかは大きく、例えば少なくとも２倍大きい。任意選択的に、電極１０２の環の半径方向の厚さは、少なくとも２ｍｍ、又は少なくとも５ｍｍ、又は少なくとも１ｃｍである。任意選択的に、電極１０２と１０４との間の隙間は、少なくとも２ｍｍ、又は少なくとも５ｍｍ、又は少なくとも１ｃｍ、またはその中間若しくはより小さな数値である。
【００４６】
電極１０２及び１０４のこの形状と、電極の表面全体で皮膚と良好に接触する電流電極１０２とによって、表皮の厚さと比較して、表皮を横断する電流は広く分散する。高い抵抗の表皮における高い電場は、電流電極の下の領域にほとんどが閉じ込められ、電圧測定電極１０４に達する漏れ電場は非常に小さくなる。しかし、非常に小さな抵抗の真皮における電位は、ユニット１００の下側で極めて均一となり、電極の電位はこの電位に近いものとなる。同様のことが、頭部の反対側に付けられたユニットの下側についても言える。頭部の両側に付けられた電圧電極１０４間の電圧差は、２つの電極の下側の真皮内の電位差に近いものになる。所与の電流に対して、図３と共に以下に説明するように、この電位差は、表皮を横断するインピーダンスではなく、側頭の真皮と頭皮のインピーダンス、頭蓋と脳のインピーダンスに依存する。
【００４７】
電圧及び電流電極の代替の構成１０８が図１Ｄに図示されている。電流は、中心に配置された電極１１０を通して注入され、電圧は、電極１１０を囲む、電極１１０からは電気的に十分に絶縁された環状の電極１１２で測定される。追加の電極１１４も、電極１１２を囲む環の形状であり、電極１１０と同じ電圧を維持するために必要ないかなる電流も注入する。しかしながら、任意選択的に、電極１１０を通して注入された電流だけがインピーダンスの検出の目的に考慮される。構成１０８により、電極１１０と１１４との間の領域の下にある真皮において、半径方向の電場が極めて小さくなり、従って、半径方向の電流は極めて小さい。従って、電極１１０からの電流は大部分が頭部内へ向かい、この電流の多くは頭皮を流れずに脳を流れるが、一方で頭皮を流れる電流の大部分は電極１１４によって注入され、インピーダンス測定の目的としては無視される。この構成により、インピーダンス測定は、脳のインピーダンスへの感度がより高くなり、頭皮のインピーダンスへの感度はより低くなる。任意選択的に、電極１１２及び１１４の厚さと、電極１１０と１１２との間の隙間は、電極１０２及び１０４について上述したものと同じ寸法が考えられる。
【００４８】
代替的に又は付加的に、脳を経由するインピーダンスに対する頭皮を経由するインピーダンスの割合を見積もるために、電極１１４を通る電流も測定され、電極１１０を通る電流と比較される。この割合は、重み係数を求めるための上述の方法に代えて、又は加えて、ＩＰＧ信号からＰＰＧ信号を減じるときにＰＰＧ信号に対して使用される重み係数を求めるために使用されてもよい。
【００４９】
代替的に、図１Ｃ及び１Ｄに示される電極構成の代わりに、米国特許出願第10/893,570号に記載されている任意の電極構成が使用され、又は電流電極が電圧電極に隣接する任意の別の電極構成が使用される。電流電極が表皮の厚さと比べて大きな寸法を有し、電圧電極が電流電極から同様の距離だけ隔てられていれば、電圧電極は真皮での電圧降下をほとんど排除して、電圧及び電流電極の下にある真皮における電位に近い傾向をもつ電位を測定する。
【００５０】
図２は、本発明の例示的な実施形態による、頭部の両側の側頭の上に配置されたユニット２０２及び２０４を備えたヘッド２００を示す。任意選択的に、ユニット２０２及び２０４のそれぞれは、図１Ａ〜１Ｃにおけるユニット１００に類似し、ＩＰＣ電極とＰＰＧセンサの双方を含む。電源２０６はユニット２０２と２０４の電流電極間で電流を通して、ユニット２０２と２０４の電圧電極間の電圧差が測定される。その間、ＰＰＧデータが両ユニットのＰＰＧセンサによって任意選択的に供給される。代替的に、ユニット２０２及び２０４のうちの一方のみがそれと一体化したＰＧセンサを有し、あるいはＰＰＧセンサの一方のみが使用され、又は、どちらのユニットもそれと一体化したＰＰＧセンサを有さず、分離したＰＰＧセンサが使用される。図４及び５の説明において後述するように、データアナライザ２０８は、脳血流量を推定するために、ＰＰＧデータと共に、電圧電極間の電圧差を使用する。
【００５１】
任意選択的に、Ｃ形バネ仕掛け２１０はユニット２０２と２０４を接続し、ヘッドホンのように、ユニット２０２及び２０４を側頭上に保持する力を提供する。代替的に、ユニット２０２及び２０４を側頭の上の適所に保持するために心電計に使用されるような吸着カップが使用され、あるいは、ユニット２０２及び２０４を側頭の上の適所に保持するために任意の既知の方法、例えば粘着材、が使用される。
【００５２】
代替的に、ユニット２０２及び２０４を側頭の上に置く代わりに、それらは頭部の別の部位、例えば額や後頭部、に置かれる。二つの電極は頭部の反対側面上に置かれる必要はないが、それらを少なくとも頭部のほぼ反対側面上に置くことは、比較的に多くの電流が、頭皮を通過するのではなく、頭蓋の内部を通過するという潜在的な利点を有する。両側頭上に電極を配置することは、電極を配置する前に皮膚の髭を剃る必要がないことや、側頭部では頭蓋が比較的に薄く、頭皮を通過するよりも多くの電流が脳を通過する要因にもなるといった潜在的な利点を有する。閉じた眼瞼の一方の上に、又は頭蓋底の大後頭孔の上に、又は耳の上や外耳道の内部に（ＰＣＴ出願WO 03/059164号に示されるような外耳道に適したデザインの電極を使用して）電極を配置することは、比較的に効率良く頭蓋の内部に電流が入ることを可能にする。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態においては、頭部の上に配置されるそのようなユニットが２つ以上あり、例えば、電流は別のユニットの対の間を通り、一方で電圧差は別のユニットの対の間で測定され、電流が通るのは同じユニットの間である必要はない。そのような配置は、インピーダンス画像化アルゴリズムを使用して、頭部内のインピーダンス分布に関する更なる情報を提供することができるが、２つの電極のみを使用する場合よりもデータ分析はより複雑になり、また、電極の配置により長い時間がかかる。
【００５４】
安全上の理由により、ユニットは一般に、例えば数キロヘルツから数１０キロヘルツの周波数帯の交流を使用する。約１００ｋＨｚを超える電流は、キャパシターとして振る舞う細胞膜を容易に通り抜け、細胞の内部を横断できるため、約１００ｋＨｚを超える周波数は、より低い周波数よりも血流量への感度が低いインピーダンス・データを与えることができる。１００ｋＨｚより十分に低い周波数においては、電流の大部分は細胞外液に閉じこめられ、インピーダンスは血液量により敏感になる傾向がある。
【００５５】
図３は、図２におけるように両方の側頭の上にユニット２０２及び２０４が付けられた頭部２００の、正面から見た断面図である。図３において、断面図は頭部全体にわたるように作られているが、側頭上のユニット２０２及び２０４の位置を示すために、断面図の前ある側頭の皮膚と頭蓋は残されている。ユニット２０２及び２０４における電流電極間の電流は異なる経路を通ることができる。頭皮３０２は表皮の下では比較的に低い抵抗率を有し、電流の大部分は、比較的に高い抵抗率をもつ頭蓋３０６の周りを進む、経路３０４を通って頭皮を通過する。頭蓋の内部３０８は、脳及び関連する血管を含み、比較的に低い抵抗率を有する。特に、電流電極が相当に広い場合、経路３１０の抵抗率の高い頭蓋を通る部分は比較的に短く、かつ広い断面積を有する一方で、比較的に低い抵抗率の頭皮を通る経路３０４は非常に長く、かつ断面積が非常に狭いため、電流のかなりの部分は経路３１０を通って頭蓋及び脳を通過する。図１Ｄに示される構成１０８が使用されると、電極１１０からの電流の比較的に多くの部分が、経路３１０を進んで、脳を通過するようになる一方で、電極１１４からの電流の比較的に多くの部分が経路３０４を進んで、頭皮を通過するようになる。
【００５６】
ＩＰＧ信号がどのようにして脳血液量及び頭皮血液量に依存し得るかを説明するために、ユニット２０２と２０４との間のインピーダンスＲ（電流に対する電圧の割合）が次式のように表現できることに言及する。
【数１】
ここで、ＲＢは頭蓋と脳を通る経路３１０に沿ったインピーダンスであり、ＲＳは経路３１０と平行で、頭皮を通る経路３０４に沿ったインピーダンスである。これらインピーダンスの各々は、心周期の位相によらない定数部と、脳内及び頭皮の血液量の変化のために心周期の位相によって変化する非常に小さな部分とを有する。従って、次の様に表せる。
【数２】
【数３】
その結果、ユニット２０２と２０４との間のインピーダンスはＲ＝Ｒ０＋ΔＲと表される。ここで、ΔＲはインピーダンスの時間変化する小部分であり、ΔＲＢとΔＲＳの１次まで取った次式で与えられる。
【数４】
これらのインピーダンスは、典型的に使用される１００ｋＨｚより十分に低い周波数においては、ほとんどが抵抗性であり、これらは細胞膜の外側に位置する血液の量に依存するため、このことは心周期にわたるインピーダンスの変化に対して特に正しいことに留意すべきである。比較的に高い抵抗は比較的に低い血液量と関係があり、従って脳血液量の変化及び頭皮内の血液量の変化について−ΔＲＢ及び−ΔＲＳがそれぞれ測定される。ＰＰＧ信号も頭皮内の血液量の変化を測定し、この信号は小さいため、近似的に−ΔＲＳの線形関数となる。適当な重み付けをした−ΔＲＳに比例するＰＰＧ信号をＩＰＧ信号−ΔＲから減じることにより、−ΔＲＢに比例する信号を得て、従って脳血液量の時間変動部分の線形関数を得る。各心周期における脳血液量の変化量及び／又は、脳血液量の時間微分の最大値の一方又は両方が、相対脳血流量の指標として任意選択的に使用される。
【００５７】
脳から出る静脈血流量は時間でほぼ一定であるが、脳への動脈血流量は脈動するため、脳血液量は心周期の間ずっと変化する。拡張期血圧時においても幾らかの脳への血流量があり、この基準脳血流量は脳血液量の変化の測定によっては直接決定できない。しかしながら、時間で変化する要素が全脳血流量の重要な一部であるため、心周期中の脳血液量の時間変動の測定は臨床的に有用な脳血流量の相対的測定値を提供し得る。
【００５８】
図４は、４０２とラベルされた実線の曲線で示されたＩＰＧ信号−ΔＲと、点線の曲線で示された重み付けされたＰＰＧ信号４０４の、時間の関数として示された例示的なプロット４００を示す。信号４０２及び４０４は両方とも任意単位でプロットされており、プロット４００においてはこれらの比率のみが問題となるため、代わりに信号４０４が元のＰＰＧ信号で、信号４０２が重み付けされていると考えることも、又は両方の信号が重み付けされていると考えることもできる。心電図からのＲ波は、時刻４０６においてピークをもつ。各Ｒ波のピークの直ぐ後に、脳内及び頭皮内に血液が流れるにつれてＩＰＧ信号４０２とＰＰＧ信号４０４の両方が上昇しはじめるが、ＩＰＧ信号の上昇の方がＰＰＧ信号の上昇よりも早く始まる。このことは、脳に血液を供給する動脈は、頭皮に血液を供給する細い動脈よりも径が大きく、血流への流体力学的抵抗が低いという事実が原因であると考えられる。各心周期において、その後、血液が頭皮内に流れる時間が取れると、ＩＰＧ信号は頭皮中の血液量によるものが支配的になることが予想される。従って、各心周期の後の区間、例えば各心周期の最後の３分の１の間に、Ｒ波の次のピークの前に、血圧と信号４０２及び４０４が減少しているときに、重み付けされたＰＰＧ信号４０４がＩＰＧ信号４０２と近似的に等しくなるように、ＰＰＧ信号４０４のための重み係数は任意選択的に選ばれている。
【００５９】
代替的に、重み係数は、頭皮を通る電流に対する頭蓋を通る電流の比率を少なくとも近似的に見積もる別の方法によって選ばれる。
【００６０】
本発明のいくつかの実施形態において、重み係数は、ある周波数範囲にわたって積分されたＩＰＧ信号のパワスペクトルの、同じ範囲にわたって積分されたＰＰＧ信号のパワスペクトルに対する比率の平方根に等しくなるように設定される。任意選択的に、周波数範囲は、例えば、ＩＰＧ及びＰＰＧ信号間の高いクロスパワスペクトルによって示されるような、ＰＰＧ信号がＩＰＧ信号に近い範囲内である。例えば、周波数範囲は、クロスパワスペクトルのピークを中心とし、クロスパワスペクトルのピークのｒｍｓ幅に等しいか又は比例する量だけピークの両側に延びる。代替的に、周波数範囲は、クロスパワスペクトルがＩＰＧ及びＰＰＧパワスペクトルの大きさの幾何平均の一定の比率（例えば半分）よりも大きい全ての周波数を含むように定義される。任意選択的に、２つのパワスペクトルは、例えばクロスパワスペクトルの値によって、その周波数範囲内に重み付けされている。この場合、周波数での積分は、限定された周波数範囲にわたって行う必要はない。
【００６１】
図５は、ＩＰＧ信号４０２と重み付けされたＰＰＧ信号４０４との差分に等しい信号５０２のプロット５００を時間の関数として示す。
【００６２】
本発明のいくつかの実施形態において、脳血液量はＩＰＧ信号のみから推定される。このことは、各心周期における初期において、また、ＩＰＧ信号のピークに至るまでも、ＩＰＧ信号の時間依存する部分の大部分が脳血液量の変化によって支配されるという証拠があることからも証明されるであろう。例えば、図６は、被験者が自発的に過呼吸している間に測定された、実線でプロットされるＩＰＧ信号６０２及び破線でプロットされるＰＰＧ信号６０４のプロット６００を示す。過呼吸はＩＰＧ信号のピーク値に大きな心周期間の変動をもたらし、ＰＰＧ信号のピーク値には遥かに小さな心周期間の変動をもたらす。ＰＰＧ信号の時間依存がほとんど全て頭皮血液量の変化に原因すると考えられるため、ＩＰＧ信号がＰＰＧ信号とはかなり異なる振る舞いをするという事実は、ＩＰＧ信号が頭皮血液量の変化には支配されないが、別のもの、恐らくは脳血液量の変化に支配されることを示す。脳血液量の時間変動する部分を推定する一つの方法は、各心周期に対して脳血液量の変化がＩＰＧ信号のピーク値に比例すると単に仮定するものである。
【００６３】
図７は、やはりＩＰＧ信号のみを使用して脳血液量の変化を推定する別の方法を説明する。プロット７００は、４つの心周期に対するＩＰＧ信号７０２を時間の関数として示している。各心周期において、ＩＰＧ信号の値が、最小値に続く（又はＩＰＧ信号の最小値とほぼ同時に発生するＲ波のピークに続く）最初の局所的なピークで測定される。任意選択的に、もし最初の局所的なピークの前にＩＰＧ信号に変曲点があれば、ＩＰＧ信号の値が変曲点において測定される。このことは、例えば、プロット７００に示される３番目の心周期において当てはまる。各心周期に対するＩＰＧ信号のこれらの値は、プロット７００における小さなクロス７０４で示されている。各心周期におけるＩＰＧ信号のこれらの値を使用することは、各心周期におけるピークＩＰＧ信号を使用するよりも、脳血液量の変化をより良く反映するだろう。例えば、これらの値が各心周期の初期に現れるため、ＩＰＧ信号が脳血液量の時間依存する部分によってより支配され、頭皮血液量には感度が低いときに、このことは当てはまる。
【００６４】
図８は、ＩＰＧ信号のみを使用して脳血液量の変化を推定する更に別の方法を説明する。プロット８００は、３つの心周期に対する時間の関数としてＩＰＧ信号８０２と、ＩＰＧ信号８０２の時間微分に比例する信号８０４を示している。信号８０４のピーク、即ち、ＩＰＧ信号８０２のピーク上昇率は、各心周期で測定され、プロット８００において小さなクロス８０６によって示される。各心周期の十分に早い時期に信号８０４のピークが発生する限りは、ＩＰＧ信号８０２は、頭皮容積の変化によるよりも、脳血液量の変化によって大部分が支配され、信号８０４のピーク値は、その心周期中の脳血液量の変化の良い指標に、恐らくはＩＰＧ信号のピーク値よりも良い指標になるであろう。
【００６５】
図６〜８において説明される方法の何れにおいても、例えば、脳血液量の変化を推定するためにＩＰＧ信号が使用される時期に、頭皮血液量が各心周期の初期においてはそれほど多く変化しないことを確認するために、ＰＰＧ信号もまた任意選択的に記録される。本発明のいくつかの実施形態において、図５〜８において説明される方法の２つ以上が、例えば、それぞれの方法によって決定される脳血液量の変化の加重平均を取ることによって、脳血液量の変化を推定するために使用される。異なる病状をもつ異なる患者に対しては異なる方法が最も効果を発揮するだろう。例えば、もし患者が脳血流量が頭皮血流量よりも減少し易い病気に苦しんでいれば、心周期の初期においても頭皮血流量の変化がＩＰＧ信号を支配し、ＩＰＧ信号とＰＰＧ信号の両方を使用する、図５において説明される方法を使用することが最善となるであろう。脳血流量及び頭皮血流量が同時に減少し易い場合、例えば心臓手術を受けている患者の場合には、ＩＰＧ信号のみに依拠する方法の一つを用いた方がより好ましく、あるいは容易であろう。
【００６６】
本発明を、これを実施するためのベストモードに即して説明してきた。当然のことながら、図面に示され、又は関連する明細書に記載された全ての特徴が、本発明のいくつかの実施形態により、実際の装置に与えられるわけではない。更に、示される方法及び器具の変形例は、特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲内に含まれる。更に、本発明は場合によって主に方法として説明されているが、本発明の範囲はその方法を実行するようにプログラムされた装置、例えば、専用回路、ハードウェア、ファームウェア及び／又はソフトウェア（相当するソフトウェアを記録したコンピュータ読取可能な媒体を含む）を含む。また、ある実施形態の特徴は、本発明の別の実施形態の特徴と共に提供されてもよい。ここで使用するとき、用語「有する」、「持つ」、「含む」、「備える」、及びこれらの同根語は、「〜を含んでいるが、これに限定されない」を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１Ａ】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、それぞれ、本発明の例示的な実施形態によるＩＰＧ電極とＰＰＧセンサを組み合わせたユニットの、側面、背面、及び正面からの概略図である。
【図１Ｂ】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、それぞれ、本発明の例示的な実施形態によるＩＰＧ電極とＰＰＧセンサを組み合わせたユニットの、側面、背面、及び正面からの概略図である。
【図１Ｃ】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、それぞれ、本発明の例示的な実施形態によるＩＰＧ電極とＰＰＧセンサを組み合わせたユニットの、側面、背面、及び正面からの概略図である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、本発明の別の例示的な実施形態によるＩＰＧ電極の概略図である。
【図２】図２は、本発明の例示的な実施形態による、図１Ａ〜１Ｃに示されるユニットの側頭部上への配置を示す略斜視図である。
【図３】図３は、図２におけるようなユニットをその上に配置した頭部の略断面図であり、ＩＰＧ電極によって作り出される電流の、頭皮を通過する経路と脳を通過する経路を示す。
【図４】図４は、図２におけるように頭部上に配置されたユニットによって生成される、時間の関数としてのＩＰＧ及びＰＰＧ信号の略プロットを示す。
【図５】図５は、図４に示されるＩＰＧ信号とＰＰＧ信号との差分を取ることによって導出された、２心周期中の時間の関数としての脳血液量の変化の略プロットを示す。
【図６】図６は、時間の関数としてのＩＰＧ及びＰＰＧ信号の略プロットであって、図４に示された信号に類似するが、長時間のインターバルにわたって延長され、かつ被験者が過換気となっている間に測定されたものを示す。
【図７】図７は、本発明の例示的な実施形態による、時間の関数としてのＩＰＧ信号の略プロットを示し、脳血流量の変化を推定する方法を説明する。
【図８】図８は、本発明の例示的な実施形態による、時間の関数としてのＩＰＧ信号及びその時間微分の略プロットを示し、脳血流量の変化を推定する方法を説明する。
【関連出願】
【０００１】
本願は、２００２年１月１５日に出願された米国仮特許出願第60/348,278号からの米国特許法119(e)条に基づく利益を主張する２００３年１月１５日に出願されたPCT/IL03/00042号の一部継続出願であるところの２００４年７月１５日に出願された米国特許出願第10/893,570号の一部継続出願である。本願は、代理人整理番号第371/04609号をもつ「脳への血流を監視するための装置」と題する同日に出願されたＰＣＴ出願に関連する。これら全ての出願の開示内容は、参照によりここに組み込まれるものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明の技術分野は頭部内の血流量の測定に関連する。
【背景技術】
【０００３】
脳への血液の流れのいかなる障害も、脳細胞の機能への損傷や、障害が長引けば脳細胞の死滅をももたらすことがあり、様々な医学的事象や医学的処置の最中に脳血流量を測定する必要がある。脳細胞は他の細胞より酸素の欠乏に弱く、また脳細胞は通常は損傷後に再生できないため、脳への血流量の維持は特に重要である。
【０００４】
不整脈、心筋梗塞、及び外傷性出血性ショック等の良く知られた状態の多くが脳への総血流量の低下の原因となり得る。急激な脳への血流量の増加もまた、重篤な損傷の原因となることがあり、そのような増加は一定の病状をもつ他の患者にも、又は手術中にも起こり得るが、特に新生児や未熟児において特に起こり易い。これら全ての場合において、脳内の血流の量、及び流量率の変化に関するデータは、脳組織への損傷のリスクや治療効果の評価において重要となり得る。そのようなデータを利用できれば、脳血流量を増加、減少、又は安定化させて、脳への永久的な損傷を防ぐるための様々な医学的処置の適時の実行を可能にするかもしれない。
【０００５】
脳血流量の直接的かつ連続的な監視のための簡単な手段が無い場合には、脳血流量の変化に関する情報は、血圧等の容易に測定できる臨床的指標から間接的に推定される。しかし、異なる病状においては血圧と脳血流との関係も異なるため、血圧が適正と思われる場合でさえも脳血流量が不適正である局面もあり得る。脳血流量はまた、神経機能の監視によって間接的に推定されることもあるが、神経機能障害は検出される時までには多くの場合で不可逆性となってしまうため、脳機能がまだ可逆性である間に脳血流量の変化を直接的に検出することがより好ましい。
【０００６】
脳血流量を測定するための既存の手段は、複雑であり、高価であり、また一部の例では侵襲的であり、このことが実用性を制限している。現在、研究においてのみ使用される３つの方法は、１）放射性キセノンを頚部頸動脈内に注入し、それが脳全体に拡散するときに放出する放射線を観察すること、２）やはり放射性物質の注入に基づいた、陽電子放出型断層撮影法（ポジトロンＣＴ）、及び３）部屋ほどの大きさの、高価な磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）装置を使用して行われ、結果を出すのに数分を要する磁気共鳴血管造影、である。これら３つの方法は、利用可能な特殊設備を有する病院その他のセンターにおいて実施できるのみであり、また、設置している病院においても、これらの方法を用いて患者を連続的に監視することは現実的ではない。
【０００７】
４つ目の方法、経頭蓋ドップラー超音波映像法（ＴＣＤ）は、超音波を用いて、侵襲的ではなく、即座に結果を与える。しかしながら、ＴＣＤは、頭蓋に音波を通すことが難しく、また、検査と結果の読解に長期間のトレーニングと実践を積んだ専門家による高度の技能を必要とするため、患者の約１５％で血流量の正確な測定を与えない。ＴＣＤのもう一つの欠点は、脳内の局所的な血流量のみを測定し、全体の血流量を測定しないことである。ドップラー超音波は頸動脈中の血流量を測定するたに使用することもでき、頭部への血流量の推定値を提供するが、厳密には脳への血流量ではなく、また、脊椎に近いため超音波による測定が難しい椎骨動脈から頭部への血流量を含まない。
【０００８】
一般に研究において、頭部その他の身体部分内の血流量の測定に用いられている更なる２つの技術は、電気インピーダンス・プレチスモグラフィ（ＩＰＧ）とフォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）である。Millsに付与された米国特許第6,819,950号は、数ある病気の中でも、頸動脈狭窄を検出するためのＰＰＧの使用を記載している。Cowingsに付与された米国特許第5,694,939号は、下肢におけるＩＰＧ及び指におけるＰＰＧの使用を含む、血圧を制御するためのバイオフィードバック技術を記載している。Obergらに付与された米国特許第5,396,893号は、患者の心拍数及び呼吸数を監視する目的には、ＰＰＧはＩＰＧよりも優れていると述べている。Belalcazarに付与された米国特許第6,832,113号は、心臓ペースメーカーを最適化するために、ＩＰＧ又はＰＰＧのいずれか一方を使用して血流量を測定することを記載している。Hovlandらに付与された米国特許第 6,169,914号は、膣プローブを使用した女性の性的興奮の監視のために、ＩＰＧ及びＰＰＧを含む様々なタイプのセンサを使用することを記載しており、また、異なるタイプのセンサを組み合わせて使用することを記載している。
【０００９】
Yangらに付与された米国特許第6,413,223号は、２つのＰＰＧセンサと１つのＩＰＧセンサを含んだ、指を接触させて使用するプローブを記載している。組み合わされた３つのセンサからのデータは、動脈血流量の数学モデルを使用して分析され、ＩＰＧ又はＰＰＧを単独で使用して得られるものより正確な血流量の測定値を与える。
【００１０】
J. H. SeipelとJ. E. Floamは、J. Clinical Pharmacology 15, 144-154 (1975)において、脳、頭蓋、頭皮及びふくらはぎの血液循環への薬物、ベータヒスチジン、の作用の臨床研究の結果を提示している。ＩＰＧの一形態であるレオエンセファログラフィ（ＲＥＧ）が、脳血流量の大きさを測定するために使用された。
【００１１】
上述の全ての特許及び刊行物の開示内容は、参照によりここに組み込まれるものである。
【発明の開示】
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態の一つの態様は、１）心周期中の脳血液量及び恐らくは頭皮血液量などとの複合した変化量の測定値を取得するためにＩＰＧを使用すること、２）ＰＰＧ又は表面ＩＰＧや超音波等の別の方法を使用して、主に頭皮血液量の変化の測定値を取得すること、及び、３）脳血液量の変化を求めるために、２つの測定値を組み合わせること、による脳血流量の推定に関連する。脳血流量は次に任意選択的に脳血液量の時間微分によって求められる。変化する脳血液量とは関係の無い脳血流量の成分が一般に存在するため、心周期にわたる脳血液量の変化に関係する成分に加えて、血液量の時間微分を使用することは、絶対的な脳血流量ではなく、相対的な脳血流量の指標のみを与える。
【００１３】
任意選択的に、頭皮血液量の時間変化する部分には比較的にほとんど依存せず、主として脳血液量の時間変化する部分に依存する測定値を取得するために、脳血液量の時間変化する部分は、ＩＰＧ信号から重み付け又は規格化したＰＰＧ信号を減じることにより求められる。任意選択的に、各心周期において脳血流量と頭皮血流量との間に時間遅延があるという事実を利用して重み係数が推定され、血圧が減少する各心周期の終わりの部分、例えば各周期の最後の３分の１において、ＩＰＧ信号は頭皮血液量の時間変化する部分によって支配されると仮定する。代替的に又は付加的に、重み係数は、ＩＰＧ及びＰＰＧ信号のパワスペクトル及びクロスパワスペクトルを使用して推定される。例えば、クロスパワスペクトルは、ＩＰＧ信号とＰＰＧ信号が近似する周波数範囲を求めるために用いられ、重み係数は、それらの周波数にわたって積分したＩＰＧ信号のパワスペクトルと、それらの周波数にわたって積分したＰＰＧ信号のパワスペクトルとの比の平方根に等しくなるように設定される。
【００１４】
任意選択的に、ＩＰＧ測定は、ＩＰＧ電極ユニットを頭部の両側、例えば左右側頭部、に配置することによって行われる。任意選択的に、ＩＰＧ電極ユニットの一方又は両方は、ＰＰＧセンサと組合されて、単一のユニットとなっている。任意選択的に、ＩＰＧ電極ユニットは、分離した電流電極及び電圧測定電極を含む。例えば、電流電極は電圧測定電極を囲む同心円状の環の形状であってもよく、あるいは逆でもよい。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態の一つの態様は、ＩＰＧ信号単体の特性を利用して脳血流量を推定することに関連する。例えば、脳血流量は各心周期におけるＩＰＧ信号のピーク値から、又は、各心周期の初期の後のＩＰＧ信号の上昇のピーク速度から、又は、各心周期の初期の後のＩＰＧ信号における最初の局所的なピークの高さ又は変曲点から、推定される。各心周期の初期は、例えば、ＥＣＧのＲ波のピークによって、又は、ＩＰＧ又はＰＰＧ信号の最小値の時刻によって、又は、拡張期血圧の時刻によって、定義される。ＰＰＧデータによって表示される頭皮血液量は、各心周期の初期において一般的により緩やかにかつ遅延して上昇するため、たとえ残りの心周期の間のＩＰＧ信号が頭皮血液量に大きく影響されても、ＩＰＧ信号における、ピーク又は最初の局所ピーク又は変曲点までの急速な初期の上昇速度は、脳血流量によって支配されることがある。任意選択的に、頭皮血液量が最初に緩やかに上昇していることと、ＩＰＧ信号の初期の急速な上昇は実際に主として脳血流量が原因であること、を確認するためにＰＰＧデータも取得される。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態は、例えば体重が１．５ｋｇ未満で、脳血流量の自動調節系の未発達のため一般に一定の脳への血流量を維持する能力に乏しい、未熟児の監視に特に有用である。脳への血流量の急激な変化は、呼吸の変化、血圧の変化、及び医療従事者による幼児の扱いが原因となり得る。そのような脳血流量の急激な変化は、直ちに検出して治療しなければ、未熟児の１０％〜３０％に発生する脳出血が原因となる損傷を含む、深刻な脳損傷の原因となる可能性がある。本発明は、様々な理由により脳出血又は虚血の危険がある成熟児の監視においても有用である。
【００１７】
本発明は、１）頚動脈の一つにクランプが付けられて脳への血流量が低下する可能性のある頸動脈の手術中の患者、２）頸動脈又は大動脈の狭窄もしくは閉塞のある患者で、特に侵された動脈への動脈内カテーテル若しくはステント挿入などの手技を受けている場合、３）脳浮腫が血液潅流の低下を引き起こし得る脳損傷患者、４）脳血流量が低下する術後数日間の脳外科手術患者、５）大出血とそれに伴う低血圧によって脳血流量の低下を引き起こす可能性のある心臓手術などの大手術中の患者、において脳血流量の監視に有用となり得る。これら全てのカテゴリーの患者において、脳血流量の監視が監脳損傷が発生する前の迅速な治療をもたらす。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態の一つの態様は、電気及び頭皮血流量測定センサの両方を含むプローブに関連する。任意選択的に、プローブは一定の（任意選択的に所定の）頭蓋上の位置、例えば側頭部、に配置されるように構成されており、血流量測定プローブは、電場が感知される部位の血管床（例えば、ソース“source”）に照準が合わせられる。
【００１９】
このようにして、本発明の一つの例示的な実施形態により、脳血流量を推定する方法であって、
ａ）インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して、頭部内の時間変化する血液量の測定値を取得することと、
ｂ）頭皮内の時間変化する血液量の測定値を取得することと、
ｃ）脳血流量を推定するために、頭部内の時間変化する血液量及び頭皮内の時間変化する血液量の測定値を使用すること
からなる方法が提供される。
【００２０】
任意選択的に、頭皮内の時間変化する血流量の測定値を取得することは、フォトプレチスモグラフィを使用することを含む。
【００２１】
本発明の一つの例示的な実施形態において、脳血流量を推定することは、経時的に変化する相対的な脳血流量を推定することを含む。
【００２２】
本発明の一つの例示的な実施形態において、時間変化する血液量の測定値を使用することは、時間変化する血液量の重み付けされた測定値間の差分を求めることを含む。
【００２３】
本発明の一つの例示的な実施形態において、 時間変化する血液量の測定値は、心周期における血圧が降下している時期に、少なくとも近似的には同じ値をもつように重み付けされている。
【００２４】
本発明の一つの例示的な実施形態において、時間変化する血液量の測定値は、時間変化する血液量の測定値間のクロスパワスペクトルが比較的に高くなる周波数において、近似的に等しいパワスペクトルをもつように重み付けされている。
【００２５】
本発明の一つの例示的な実施形態において、インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、
ａ）２つの電流電極を使用して頭部に電流を通すことと、
ｂ）２つの電圧測定電極を使用して、電流と関連した頭部にかかる電圧を測定すること
を含む。
【００２６】
任意選択的に、この方法は、電流電極の少なくとも一つを囲む環状電極を頭部に付けることと、環状電極をそれが囲む電流電極と同じ電圧に維持し、それによって電流電極からの放射状電流を抑制することを含む。
【００２７】
代替的に又は付加的に、電圧測定電極は、電流電極とは異なり、かつ実質的に電流電極から電気的に切り離されている。
【００２８】
本発明の一つの例示的な実施形態において、インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、左右側頭部のそれぞれの上に２つの電流電極を配置することを含む。
【００２９】
本発明の一つの例示的な実施形態において、インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、２つの電圧測定電極のそれぞれを、頭部上の、電流電極の異なる１つに隣接する位置に配置することを含む。任意選択的に、フォトプレチスモグラフィを使用して頭皮内の血液量の測定値を取得することは、フォトプレチスモグラフィ・センサを、頭部上の、電流電極の一つ及び電流電極に隣接した電圧測定電極に隣接して配置することを含む。
【００３０】
本発明の一つの例示的な実施形態により、脳血流量を推定する方法であって、
ａ）心周期における時間の関数として頭部を横切るインピーダンスを測定することと、
ｂ）心周期における血圧が上昇している時期のインピーダンスの変化率から脳血流量を推定すること
を含む方法も提供される。
【００３１】
本発明の一つの例示的な実施形態により、頭部上に配置するのに適した、脳血流量を推定するためのユニットであって、
ａ）インピーダンス・プレチスモグラフィに適した少なくとも一つの電極と、
ｂ）頭皮内の血流量測定に適したプレチスモグラフィ・センサと
を備えたユニットが提供される。
【００３２】
任意選択的に、センサはフォトプレチスモグラフィ・センサである。
【００３３】
本発明の一つの例示的な実施形態において、ユニットは、フォトプレチスモグラフィ・センサからのデータ、及び、電極からのインピーダンス・プレチスモグラフィ・データとのうちの一方又は両方を処理するように構成された信号処理部を更に含んでいる。
【００３４】
本発明の一つの例示的な実施形態において、少なくとも一つの電極は、
ａ）それが皮膚上に配置されたときに頭部を通り抜ける電流を注入するのに適した電流電極と、
ｂ）それが皮膚上に配置され、かつ、電流電極が電流を注入しているときに、頭部を横切る電圧を測定するのに適した電圧測定電極と
を備えている。
【００３５】
本発明の一つの例示的な実施形態において、電流電極及び電圧測定電極は、電流電極が電流を注入しているときに、表皮での電圧降下をほとんど排除して、電圧測定電極が真皮における電位と実質的に等しい電位を測定するように構成されている。
【００３６】
本発明の一つの例示的な実施形態において、ユニットは、様々な成熟度の患者における使用に適し、電流電極は電圧測定電極を囲む環状部を含み、環状部の半径方向の厚さ、及び電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ様々な成熟度の患者における表皮の典型的な厚さの少なくとも２倍である。
【００３７】
本発明の一つの例示的な実施形態において、環状部の半径方向の厚さと、電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ少なくとも１ｍｍである。
【００３８】
本発明の一つの例示的な実施形態において、環状部の半径方向の厚さと、電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ少なくとも２ｍｍである。
【００３９】
本発明の一つの例示的な実施形態において、ユニットは、電流電極を囲む環状電極を更に含み、それによって環状電極が電流電極と同じ電圧に保持されているときに電流電極からの放射状電流を抑制する。
【００４０】
本発明の一つの例示的な実施形態により、脳血流量を推定するためのシステムであって、
ａ）ここに記載されるような少なくとも一つのユニットと、
ｂ）頭部上に配置してインピーダンス・プレチスモグラフィを行うのに適した少なくとも一つの電極を備えたインピーダンス測定ユニットと、
ｃ）ユニットが頭部の異なる側面上に配置されたときに、一つのユニットの少なくとも一つの電極のうちの一つと、インピーダンス測定ユニットの少なくとも一つの電極のうちの一つとの間で、頭部に電流を通すのに適した電源と、
ｄ）一つのユニットの少なくとも一つの電極のうちの一つとインピーダンス測定ユニットの少なくとも一つの電極のうちの一つとの間で測定された電圧差と、フォトプレチスモグラフィ・センサによって生成されたフォトプレチスモグラフィ・データと、から取得されたインピーダンス・データを使用して脳血流量を計算するデータアナライザと
からなるシステムも提供される。
【００４１】
任意選択的に、インピーダンス測定ユニットは、ここに記載されるようなユニットでもある。
【００４２】
次節において、本発明の例示的な実施形態を図面を参照しながら説明する。図面は必ずしも縮尺を合わせて描かれておらず、また、異なる図面に示される同一又は関連する特徴には概して同じ引用符号が使用されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃはそれぞれ、本発明の例示的な実施形態による、インピーダンス・プレチスモグラフィ（ＩＰＧ）用電流電極１０２及び電圧電極１０４、及び、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）用センサ１０６を任意選択的に組み合わせたユニット１００の側面、背面、及び正面図を示す。図１Ｃに示されるユニット１００の表側は、図２に示されるように、皮膚に対して配置される側である。図２に示されるように、例えば頭部の両側に配置された、２つのそのようなユニットが、任意選択的にＩＰＧのために使用され、一方のユニットから他方のユニットへ電流を通して、その間の電圧を測定する。上述の理由により、一般的に交流が使用されている。
【００４４】
例えば、John G. Webster編「医療計測：応用と設計(Medical Instrumentation: Application and Design)」(Willey、1997)の中のWebster「血液流量及び血液量の測定(Measurement of Flow and Volume of Blood)」（この開示内容は参照により本願に組み込まれる）に記載されているように、ＰＰＧセンサ１０６は、ユニット１００に隣接する皮膚内の酸素を豊富に含んだ血液の潅流度を決定するために皮膚の色を測定する。任意選択的に、ＰＰＧセンサ１０６は、生のセンサ信号を使用可能な出力信号に変換するデジタル信号プロセッサを内蔵している。任意選択的に、ユニット１００は、一方又は両方のユニットにおける電極及び／又はＰＰＧの電圧及び／又は電流及び／又は光反射データを処理するデジタル・シグナル・プロセッサも含んでいる。代替的に、センサ１０６からの生の信号及び／又は電極からのデータは、ユニット１００内に配置されていない外部信号プロセッサによって、部分的に又は完全に処理される。
【００４５】
代替的に、分離した電流電極及び電圧電極の代わりに、ユニット１００は通電と電圧測定の両方の目的に使用される単一の電極を有する。しかしながら、通電と電圧測定のための分離電極を使用することは、測定された電圧が、電極と皮膚との間の高い接触抵抗、又は表皮の高い抵抗（その一方又は両方は、頭部の両側に付けられた電流電極間の電圧低下に影響する）にそれほど敏感にならない場合があるという潜在的な利点を有する。接触抵抗及び表皮抵抗は、血流量にほとんど又は全く依存しないため、通常はＩＰＧ信号が接触及び表皮抵抗に敏感でないことが望ましい。任意選択的に、電流電極１０２用に環形を用い、電圧電極１０４を環の中心に、しかし実質的に環から電気的に切り離して、配置することによって、目的が達成される。電極１０２の環の半径方向の厚さ及び、電極１０２と１０４との間の隙間は、任意選択的に電極の下の表皮の厚さよりも少なくとも幾らかは大きく、例えば少なくとも２倍大きい。任意選択的に、電極１０２の環の半径方向の厚さは、少なくとも２ｍｍ、又は少なくとも５ｍｍ、又は少なくとも１ｃｍである。任意選択的に、電極１０２と１０４との間の隙間は、少なくとも２ｍｍ、又は少なくとも５ｍｍ、又は少なくとも１ｃｍ、またはその中間若しくはより小さな数値である。
【００４６】
電極１０２及び１０４のこの形状と、電極の表面全体で皮膚と良好に接触する電流電極１０２とによって、表皮の厚さと比較して、表皮を横断する電流は広く分散する。高い抵抗の表皮における高い電場は、電流電極の下の領域にほとんどが閉じ込められ、電圧測定電極１０４に達する漏れ電場は非常に小さくなる。しかし、非常に小さな抵抗の真皮における電位は、ユニット１００の下側で極めて均一となり、電極の電位はこの電位に近いものとなる。同様のことが、頭部の反対側に付けられたユニットの下側についても言える。頭部の両側に付けられた電圧電極１０４間の電圧差は、２つの電極の下側の真皮内の電位差に近いものになる。所与の電流に対して、図３と共に以下に説明するように、この電位差は、表皮を横断するインピーダンスではなく、側頭の真皮と頭皮のインピーダンス、頭蓋と脳のインピーダンスに依存する。
【００４７】
電圧及び電流電極の代替の構成１０８が図１Ｄに図示されている。電流は、中心に配置された電極１１０を通して注入され、電圧は、電極１１０を囲む、電極１１０からは電気的に十分に絶縁された環状の電極１１２で測定される。追加の電極１１４も、電極１１２を囲む環の形状であり、電極１１０と同じ電圧を維持するために必要ないかなる電流も注入する。しかしながら、任意選択的に、電極１１０を通して注入された電流だけがインピーダンスの検出の目的に考慮される。構成１０８により、電極１１０と１１４との間の領域の下にある真皮において、半径方向の電場が極めて小さくなり、従って、半径方向の電流は極めて小さい。従って、電極１１０からの電流は大部分が頭部内へ向かい、この電流の多くは頭皮を流れずに脳を流れるが、一方で頭皮を流れる電流の大部分は電極１１４によって注入され、インピーダンス測定の目的としては無視される。この構成により、インピーダンス測定は、脳のインピーダンスへの感度がより高くなり、頭皮のインピーダンスへの感度はより低くなる。任意選択的に、電極１１２及び１１４の厚さと、電極１１０と１１２との間の隙間は、電極１０２及び１０４について上述したものと同じ寸法が考えられる。
【００４８】
代替的に又は付加的に、脳を経由するインピーダンスに対する頭皮を経由するインピーダンスの割合を見積もるために、電極１１４を通る電流も測定され、電極１１０を通る電流と比較される。この割合は、重み係数を求めるための上述の方法に代えて、又は加えて、ＩＰＧ信号からＰＰＧ信号を減じるときにＰＰＧ信号に対して使用される重み係数を求めるために使用されてもよい。
【００４９】
代替的に、図１Ｃ及び１Ｄに示される電極構成の代わりに、米国特許出願第10/893,570号に記載されている任意の電極構成が使用され、又は電流電極が電圧電極に隣接する任意の別の電極構成が使用される。電流電極が表皮の厚さと比べて大きな寸法を有し、電圧電極が電流電極から同様の距離だけ隔てられていれば、電圧電極は真皮での電圧降下をほとんど排除して、電圧及び電流電極の下にある真皮における電位に近い傾向をもつ電位を測定する。
【００５０】
図２は、本発明の例示的な実施形態による、頭部の両側の側頭の上に配置されたユニット２０２及び２０４を備えたヘッド２００を示す。任意選択的に、ユニット２０２及び２０４のそれぞれは、図１Ａ〜１Ｃにおけるユニット１００に類似し、ＩＰＣ電極とＰＰＧセンサの双方を含む。電源２０６はユニット２０２と２０４の電流電極間で電流を通して、ユニット２０２と２０４の電圧電極間の電圧差が測定される。その間、ＰＰＧデータが両ユニットのＰＰＧセンサによって任意選択的に供給される。代替的に、ユニット２０２及び２０４のうちの一方のみがそれと一体化したＰＧセンサを有し、あるいはＰＰＧセンサの一方のみが使用され、又は、どちらのユニットもそれと一体化したＰＰＧセンサを有さず、分離したＰＰＧセンサが使用される。図４及び５の説明において後述するように、データアナライザ２０８は、脳血流量を推定するために、ＰＰＧデータと共に、電圧電極間の電圧差を使用する。
【００５１】
任意選択的に、Ｃ形バネ仕掛け２１０はユニット２０２と２０４を接続し、ヘッドホンのように、ユニット２０２及び２０４を側頭上に保持する力を提供する。代替的に、ユニット２０２及び２０４を側頭の上の適所に保持するために心電計に使用されるような吸着カップが使用され、あるいは、ユニット２０２及び２０４を側頭の上の適所に保持するために任意の既知の方法、例えば粘着材、が使用される。
【００５２】
代替的に、ユニット２０２及び２０４を側頭の上に置く代わりに、それらは頭部の別の部位、例えば額や後頭部、に置かれる。二つの電極は頭部の反対側面上に置かれる必要はないが、それらを少なくとも頭部のほぼ反対側面上に置くことは、比較的に多くの電流が、頭皮を通過するのではなく、頭蓋の内部を通過するという潜在的な利点を有する。両側頭上に電極を配置することは、電極を配置する前に皮膚の髭を剃る必要がないことや、側頭部では頭蓋が比較的に薄く、頭皮を通過するよりも多くの電流が脳を通過する要因にもなるといった潜在的な利点を有する。閉じた眼瞼の一方の上に、又は頭蓋底の大後頭孔の上に、又は耳の上や外耳道の内部に（ＰＣＴ出願WO 03/059164号に示されるような外耳道に適したデザインの電極を使用して）電極を配置することは、比較的に効率良く頭蓋の内部に電流が入ることを可能にする。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態においては、頭部の上に配置されるそのようなユニットが２つ以上あり、例えば、電流は別のユニットの対の間を通り、一方で電圧差は別のユニットの対の間で測定され、電流が通るのは同じユニットの間である必要はない。そのような配置は、インピーダンス画像化アルゴリズムを使用して、頭部内のインピーダンス分布に関する更なる情報を提供することができるが、２つの電極のみを使用する場合よりもデータ分析はより複雑になり、また、電極の配置により長い時間がかかる。
【００５４】
安全上の理由により、ユニットは一般に、例えば数キロヘルツから数１０キロヘルツの周波数帯の交流を使用する。約１００ｋＨｚを超える電流は、キャパシターとして振る舞う細胞膜を容易に通り抜け、細胞の内部を横断できるため、約１００ｋＨｚを超える周波数は、より低い周波数よりも血流量への感度が低いインピーダンス・データを与えることができる。１００ｋＨｚより十分に低い周波数においては、電流の大部分は細胞外液に閉じこめられ、インピーダンスは血液量により敏感になる傾向がある。
【００５５】
図３は、図２におけるように両方の側頭の上にユニット２０２及び２０４が付けられた頭部２００の、正面から見た断面図である。図３において、断面図は頭部全体にわたるように作られているが、側頭上のユニット２０２及び２０４の位置を示すために、断面図の前ある側頭の皮膚と頭蓋は残されている。ユニット２０２及び２０４における電流電極間の電流は異なる経路を通ることができる。頭皮３０２は表皮の下では比較的に低い抵抗率を有し、電流の大部分は、比較的に高い抵抗率をもつ頭蓋３０６の周りを進む、経路３０４を通って頭皮を通過する。頭蓋の内部３０８は、脳及び関連する血管を含み、比較的に低い抵抗率を有する。特に、電流電極が相当に広い場合、経路３１０の抵抗率の高い頭蓋を通る部分は比較的に短く、かつ広い断面積を有する一方で、比較的に低い抵抗率の頭皮を通る経路３０４は非常に長く、かつ断面積が非常に狭いため、電流のかなりの部分は経路３１０を通って頭蓋及び脳を通過する。図１Ｄに示される構成１０８が使用されると、電極１１０からの電流の比較的に多くの部分が、経路３１０を進んで、脳を通過するようになる一方で、電極１１４からの電流の比較的に多くの部分が経路３０４を進んで、頭皮を通過するようになる。
【００５６】
ＩＰＧ信号がどのようにして脳血液量及び頭皮血液量に依存し得るかを説明するために、ユニット２０２と２０４との間のインピーダンスＲ（電流に対する電圧の割合）が次式のように表現できることに言及する。
【数１】
ここで、ＲＢは頭蓋と脳を通る経路３１０に沿ったインピーダンスであり、ＲＳは経路３１０と平行で、頭皮を通る経路３０４に沿ったインピーダンスである。これらインピーダンスの各々は、心周期の位相によらない定数部と、脳内及び頭皮の血液量の変化のために心周期の位相によって変化する非常に小さな部分とを有する。従って、次の様に表せる。
【数２】
【数３】
その結果、ユニット２０２と２０４との間のインピーダンスはＲ＝Ｒ０＋ΔＲと表される。ここで、ΔＲはインピーダンスの時間変化する小部分であり、ΔＲＢとΔＲＳの１次まで取った次式で与えられる。
【数４】
これらのインピーダンスは、典型的に使用される１００ｋＨｚより十分に低い周波数においては、ほとんどが抵抗性であり、これらは細胞膜の外側に位置する血液の量に依存するため、このことは心周期にわたるインピーダンスの変化に対して特に正しいことに留意すべきである。比較的に高い抵抗は比較的に低い血液量と関係があり、従って脳血液量の変化及び頭皮内の血液量の変化について−ΔＲＢ及び−ΔＲＳがそれぞれ測定される。ＰＰＧ信号も頭皮内の血液量の変化を測定し、この信号は小さいため、近似的に−ΔＲＳの線形関数となる。適当な重み付けをした−ΔＲＳに比例するＰＰＧ信号をＩＰＧ信号−ΔＲから減じることにより、−ΔＲＢに比例する信号を得て、従って脳血液量の時間変動部分の線形関数を得る。各心周期における脳血液量の変化量及び／又は、脳血液量の時間微分の最大値の一方又は両方が、相対脳血流量の指標として任意選択的に使用される。
【００５７】
脳から出る静脈血流量は時間でほぼ一定であるが、脳への動脈血流量は脈動するため、脳血液量は心周期の間ずっと変化する。拡張期血圧時においても幾らかの脳への血流量があり、この基準脳血流量は脳血液量の変化の測定によっては直接決定できない。しかしながら、時間で変化する要素が全脳血流量の重要な一部であるため、心周期中の脳血液量の時間変動の測定は臨床的に有用な脳血流量の相対的測定値を提供し得る。
【００５８】
図４は、４０２とラベルされた実線の曲線で示されたＩＰＧ信号−ΔＲと、点線の曲線で示された重み付けされたＰＰＧ信号４０４の、時間の関数として示された例示的なプロット４００を示す。信号４０２及び４０４は両方とも任意単位でプロットされており、プロット４００においてはこれらの比率のみが問題となるため、代わりに信号４０４が元のＰＰＧ信号で、信号４０２が重み付けされていると考えることも、又は両方の信号が重み付けされていると考えることもできる。心電図からのＲ波は、時刻４０６においてピークをもつ。各Ｒ波のピークの直ぐ後に、脳内及び頭皮内に血液が流れるにつれてＩＰＧ信号４０２とＰＰＧ信号４０４の両方が上昇しはじめるが、ＩＰＧ信号の上昇の方がＰＰＧ信号の上昇よりも早く始まる。このことは、脳に血液を供給する動脈は、頭皮に血液を供給する細い動脈よりも径が大きく、血流への流体力学的抵抗が低いという事実が原因であると考えられる。各心周期において、その後、血液が頭皮内に流れる時間が取れると、ＩＰＧ信号は頭皮中の血液量によるものが支配的になることが予想される。従って、各心周期の後の区間、例えば各心周期の最後の３分の１の間に、Ｒ波の次のピークの前に、血圧と信号４０２及び４０４が減少しているときに、重み付けされたＰＰＧ信号４０４がＩＰＧ信号４０２と近似的に等しくなるように、ＰＰＧ信号４０４のための重み係数は任意選択的に選ばれている。
【００５９】
代替的に、重み係数は、頭皮を通る電流に対する頭蓋を通る電流の比率を少なくとも近似的に見積もる別の方法によって選ばれる。
【００６０】
本発明のいくつかの実施形態において、重み係数は、ある周波数範囲にわたって積分されたＩＰＧ信号のパワスペクトルの、同じ範囲にわたって積分されたＰＰＧ信号のパワスペクトルに対する比率の平方根に等しくなるように設定される。任意選択的に、周波数範囲は、例えば、ＩＰＧ及びＰＰＧ信号間の高いクロスパワスペクトルによって示されるような、ＰＰＧ信号がＩＰＧ信号に近い範囲内である。例えば、周波数範囲は、クロスパワスペクトルのピークを中心とし、クロスパワスペクトルのピークのｒｍｓ幅に等しいか又は比例する量だけピークの両側に延びる。代替的に、周波数範囲は、クロスパワスペクトルがＩＰＧ及びＰＰＧパワスペクトルの大きさの幾何平均の一定の比率（例えば半分）よりも大きい全ての周波数を含むように定義される。任意選択的に、２つのパワスペクトルは、例えばクロスパワスペクトルの値によって、その周波数範囲内に重み付けされている。この場合、周波数での積分は、限定された周波数範囲にわたって行う必要はない。
【００６１】
図５は、ＩＰＧ信号４０２と重み付けされたＰＰＧ信号４０４との差分に等しい信号５０２のプロット５００を時間の関数として示す。
【００６２】
本発明のいくつかの実施形態において、脳血液量はＩＰＧ信号のみから推定される。このことは、各心周期における初期において、また、ＩＰＧ信号のピークに至るまでも、ＩＰＧ信号の時間依存する部分の大部分が脳血液量の変化によって支配されるという証拠があることからも証明されるであろう。例えば、図６は、被験者が自発的に過呼吸している間に測定された、実線でプロットされるＩＰＧ信号６０２及び破線でプロットされるＰＰＧ信号６０４のプロット６００を示す。過呼吸はＩＰＧ信号のピーク値に大きな心周期間の変動をもたらし、ＰＰＧ信号のピーク値には遥かに小さな心周期間の変動をもたらす。ＰＰＧ信号の時間依存がほとんど全て頭皮血液量の変化に原因すると考えられるため、ＩＰＧ信号がＰＰＧ信号とはかなり異なる振る舞いをするという事実は、ＩＰＧ信号が頭皮血液量の変化には支配されないが、別のもの、恐らくは脳血液量の変化に支配されることを示す。脳血液量の時間変動する部分を推定する一つの方法は、各心周期に対して脳血液量の変化がＩＰＧ信号のピーク値に比例すると単に仮定するものである。
【００６３】
図７は、やはりＩＰＧ信号のみを使用して脳血液量の変化を推定する別の方法を説明する。プロット７００は、４つの心周期に対するＩＰＧ信号７０２を時間の関数として示している。各心周期において、ＩＰＧ信号の値が、最小値に続く（又はＩＰＧ信号の最小値とほぼ同時に発生するＲ波のピークに続く）最初の局所的なピークで測定される。任意選択的に、もし最初の局所的なピークの前にＩＰＧ信号に変曲点があれば、ＩＰＧ信号の値が変曲点において測定される。このことは、例えば、プロット７００に示される３番目の心周期において当てはまる。各心周期に対するＩＰＧ信号のこれらの値は、プロット７００における小さなクロス７０４で示されている。各心周期におけるＩＰＧ信号のこれらの値を使用することは、各心周期におけるピークＩＰＧ信号を使用するよりも、脳血液量の変化をより良く反映するだろう。例えば、これらの値が各心周期の初期に現れるため、ＩＰＧ信号が脳血液量の時間依存する部分によってより支配され、頭皮血液量には感度が低いときに、このことは当てはまる。
【００６４】
図８は、ＩＰＧ信号のみを使用して脳血液量の変化を推定する更に別の方法を説明する。プロット８００は、３つの心周期に対する時間の関数としてＩＰＧ信号８０２と、ＩＰＧ信号８０２の時間微分に比例する信号８０４を示している。信号８０４のピーク、即ち、ＩＰＧ信号８０２のピーク上昇率は、各心周期で測定され、プロット８００において小さなクロス８０６によって示される。各心周期の十分に早い時期に信号８０４のピークが発生する限りは、ＩＰＧ信号８０２は、頭皮容積の変化によるよりも、脳血液量の変化によって大部分が支配され、信号８０４のピーク値は、その心周期中の脳血液量の変化の良い指標に、恐らくはＩＰＧ信号のピーク値よりも良い指標になるであろう。
【００６５】
図６〜８において説明される方法の何れにおいても、例えば、脳血液量の変化を推定するためにＩＰＧ信号が使用される時期に、頭皮血液量が各心周期の初期においてはそれほど多く変化しないことを確認するために、ＰＰＧ信号もまた任意選択的に記録される。本発明のいくつかの実施形態において、図５〜８において説明される方法の２つ以上が、例えば、それぞれの方法によって決定される脳血液量の変化の加重平均を取ることによって、脳血液量の変化を推定するために使用される。異なる病状をもつ異なる患者に対しては異なる方法が最も効果を発揮するだろう。例えば、もし患者が脳血流量が頭皮血流量よりも減少し易い病気に苦しんでいれば、心周期の初期においても頭皮血流量の変化がＩＰＧ信号を支配し、ＩＰＧ信号とＰＰＧ信号の両方を使用する、図５において説明される方法を使用することが最善となるであろう。脳血流量及び頭皮血流量が同時に減少し易い場合、例えば心臓手術を受けている患者の場合には、ＩＰＧ信号のみに依拠する方法の一つを用いた方がより好ましく、あるいは容易であろう。
【００６６】
本発明を、これを実施するためのベストモードに即して説明してきた。当然のことながら、図面に示され、又は関連する明細書に記載された全ての特徴が、本発明のいくつかの実施形態により、実際の装置に与えられるわけではない。更に、示される方法及び器具の変形例は、特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲内に含まれる。更に、本発明は場合によって主に方法として説明されているが、本発明の範囲はその方法を実行するようにプログラムされた装置、例えば、専用回路、ハードウェア、ファームウェア及び／又はソフトウェア（相当するソフトウェアを記録したコンピュータ読取可能な媒体を含む）を含む。また、ある実施形態の特徴は、本発明の別の実施形態の特徴と共に提供されてもよい。ここで使用するとき、用語「有する」、「持つ」、「含む」、「備える」、及びこれらの同根語は、「〜を含んでいるが、これに限定されない」を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１Ａ】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、それぞれ、本発明の例示的な実施形態によるＩＰＧ電極とＰＰＧセンサを組み合わせたユニットの、側面、背面、及び正面からの概略図である。
【図１Ｂ】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、それぞれ、本発明の例示的な実施形態によるＩＰＧ電極とＰＰＧセンサを組み合わせたユニットの、側面、背面、及び正面からの概略図である。
【図１Ｃ】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、それぞれ、本発明の例示的な実施形態によるＩＰＧ電極とＰＰＧセンサを組み合わせたユニットの、側面、背面、及び正面からの概略図である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、本発明の別の例示的な実施形態によるＩＰＧ電極の概略図である。
【図２】図２は、本発明の例示的な実施形態による、図１Ａ〜１Ｃに示されるユニットの側頭部上への配置を示す略斜視図である。
【図３】図３は、図２におけるようなユニットをその上に配置した頭部の略断面図であり、ＩＰＧ電極によって作り出される電流の、頭皮を通過する経路と脳を通過する経路を示す。
【図４】図４は、図２におけるように頭部上に配置されたユニットによって生成される、時間の関数としてのＩＰＧ及びＰＰＧ信号の略プロットを示す。
【図５】図５は、図４に示されるＩＰＧ信号とＰＰＧ信号との差分を取ることによって導出された、２心周期中の時間の関数としての脳血液量の変化の略プロットを示す。
【図６】図６は、時間の関数としてのＩＰＧ及びＰＰＧ信号の略プロットであって、図４に示された信号に類似するが、長時間のインターバルにわたって延長され、かつ被験者が過換気となっている間に測定されたものを示す。
【図７】図７は、本発明の例示的な実施形態による、時間の関数としてのＩＰＧ信号の略プロットを示し、脳血流量の変化を推定する方法を説明する。
【図８】図８は、本発明の例示的な実施形態による、時間の関数としてのＩＰＧ信号及びその時間微分の略プロットを示し、脳血流量の変化を推定する方法を説明する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳血流量を推定する方法であって、
ａ）インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して、頭部内の時間変化する血液量の測定値を取得することと、
ｂ）頭皮内の時間変化する血液量の測定値を取得することと、
ｃ）脳血流量を推定するために、前記頭部内の時間変化する血液量及び頭皮内の時間変化する血液量の測定値を使用すること
からなる方法。
【請求項２】
頭皮内の時間変化する血流量の測定値を取得することは、フォトプレチスモグラフィを使用することを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脳血流量を推定することは、経時的に変化する相対的な脳血流量を推定することを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記時間変化する血液量の測定値を使用することは、時間変化する血液量の重み付けされた測定値間の差分を求めることを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記時間変化する血液量の測定値は、心周期における血圧が降下している時期に、少なくとも近似的には同じ値をもつように重み付けされている、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記時間変化する血液量の測定値は、前記時間変化する血液量の測定値間のクロスパワスペクトルが比較的に高くなる周波数において、近似的に等しいパワスペクトルをもつように重み付けされている、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、
ａ）２つの電流電極を使用して頭部に電流を通すことと、
ｂ）２つの電圧測定電極を使用して、前記電流に関連した、頭部にかかる電圧を測定することと、
を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記電流電極の少なくとも一つを囲む環状電極を頭部に適用することと、
前記環状電極をそれが囲む前記電流電極と同じ電圧に維持し、それによって前記電流電極からの放射状電流を抑制すること
を更に含む、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記電圧測定電極は、前記電流電極とは異なり、かつ実質的に前記電流電極から電気的に切り離されている、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、左右側頭部のそれぞれの上に前記２つの電流電極を配置することを含む、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、前記２つの電圧測定電極のそれぞれを、頭部上の、前記電流電極の異なる１つに隣接する位置に配置することを含む、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
フォトプレチスモグラフィを使用して頭皮内の血液量の測定値を取得することは、フォトプレチスモグラフィ・センサを、頭部上の、前記電流電極の一つ及び前記電流電極に隣接した前記電圧測定電極に隣接して配置することを含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
脳血流量を推定する方法であって、
ａ）心周期における時間の関数として頭部を横切るインピーダンスを測定することと、
ｂ）前記心周期における血圧が上昇している時期の前記インピーダンスの変化率から前記脳血流量を推定すること
を含む方法。
【請求項１４】
頭部上への配置に適した脳血流量を推定するためのユニットであって、
ａ）インピーダンス・プレチスモグラフィに適した少なくとも一つの電極と、
ｂ）頭皮内の血流量測定に適したプレチスモグラフィ・センサと
を備えたユニット。
【請求項１５】
前記頭皮内の血流量測定に適したプレチスモグラフィ・センサは、フォトプレチスモグラフィ・センサを含む、ことを特徴とする請求項１４に記載のユニット。
【請求項１６】
前記フォトプレチスモグラフィ・センサからのデータ及び前記電極からのインピーダンス・プレチスモグラフィ・データの一方又は両方を処理するように構成された信号処理部を更に備える、請求項１５に記載のユニット。
【請求項１７】
前記少なくとも一つの電極は、
ａ） それが皮膚上に配置されたときに頭部を通り抜ける電流を注入するのに適した電流電極と、
ｂ）それが皮膚上に配置され、かつ、電流電極が電流を注入しているときに、頭部にかかる電圧を測定するのに適した電圧測定電極と
を備えている、ことを特徴とする請求項１５に記載のユニット。
【請求項１８】
前記電流電極及び電圧測定電極は、前記電流電極が電流を注入しているときに、表皮での電圧降下をほとんど排除して、前記電圧測定電極が真皮における電位と実質的に等しい電位を測定するように構成されている、ことを特徴とする請求項１７に記載のユニット。
【請求項１９】
様々な成熟度の患者における使用に適し、前記電流電極は前記電圧測定電極を囲む環状部を含み、前記環状部の半径方向の厚さ、及び前記電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ前記様々な成熟度の患者における表皮の典型的な厚さの少なくとも２倍である、ことを特徴とする請求項１８に記載のユニット。
【請求項２０】
前記環状部の半径方向の厚さと、前記電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ少なくとも１ｍｍである、ことを特徴とする請求項１９に記載のユニット。
【請求項２１】
前記環状部の半径方向の厚さと、前記電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ少なくとも２ｍｍである、ことを特徴とする請求項２０に記載のユニット。
【請求項２２】
前記電流電極を囲む環状電極を更に含み、それによって前記環状電極が電流電極と同じ電圧に保持されているときに前記電流電極からの放射状電流を抑制する、請求項１７に記載のユニット。
【請求項２３】
脳血流量を推定するためのシステムであって、
ａ）少なくとも一つの請求項１５に記載のユニットと、
ｂ）頭部上に配置してインピーダンス・プレチスモグラフィを行うのに適した少なくとも一つの電極を備えたインピーダンス測定ユニットと、
ｃ）前記ユニットが頭部の異なる側面上に配置されたときに、前記一つのユニットの前記少なくとも一つの電極のうちの一つと、前記インピーダンス測定ユニットの前記少なくとも一つの電極のうちの一つとの間で、頭部に電流を通すのに適した電源と、
ｄ）前記一つのユニットの前記少なくとも一つの電極のうちの一つと前記インピーダンス測定ユニットの前記少なくとも一つの電極のうちの一つとの間で測定された電圧差と、前記フォトプレチスモグラフィによって生成されたフォトプレチスモグラフィ・データと、から取得されたインピーダンス・データを使用して脳血流量を計算するデータアナライザと
からなるシステム。
【請求項２４】
前記インピーダンス測定ユニットは請求項１５に記載のユニットでもある、ことを特徴とする請求項２３に記載のシステム。
【請求項１】
脳血流量を推定する方法であって、
ａ）インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して、頭部内の時間変化する血液量の測定値を取得することと、
ｂ）頭皮内の時間変化する血液量の測定値を取得することと、
ｃ）脳血流量を推定するために、前記頭部内の時間変化する血液量及び頭皮内の時間変化する血液量の測定値を使用すること
からなる方法。
【請求項２】
頭皮内の時間変化する血流量の測定値を取得することは、フォトプレチスモグラフィを使用することを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脳血流量を推定することは、経時的に変化する相対的な脳血流量を推定することを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記時間変化する血液量の測定値を使用することは、時間変化する血液量の重み付けされた測定値間の差分を求めることを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記時間変化する血液量の測定値は、心周期における血圧が降下している時期に、少なくとも近似的には同じ値をもつように重み付けされている、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記時間変化する血液量の測定値は、前記時間変化する血液量の測定値間のクロスパワスペクトルが比較的に高くなる周波数において、近似的に等しいパワスペクトルをもつように重み付けされている、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、
ａ）２つの電流電極を使用して頭部に電流を通すことと、
ｂ）２つの電圧測定電極を使用して、前記電流に関連した、頭部にかかる電圧を測定することと、
を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記電流電極の少なくとも一つを囲む環状電極を頭部に適用することと、
前記環状電極をそれが囲む前記電流電極と同じ電圧に維持し、それによって前記電流電極からの放射状電流を抑制すること
を更に含む、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記電圧測定電極は、前記電流電極とは異なり、かつ実質的に前記電流電極から電気的に切り離されている、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、左右側頭部のそれぞれの上に前記２つの電流電極を配置することを含む、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
インピーダンス・プレチスモグラフィを使用して頭部内の血液量の測定値を取得することは、前記２つの電圧測定電極のそれぞれを、頭部上の、前記電流電極の異なる１つに隣接する位置に配置することを含む、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
フォトプレチスモグラフィを使用して頭皮内の血液量の測定値を取得することは、フォトプレチスモグラフィ・センサを、頭部上の、前記電流電極の一つ及び前記電流電極に隣接した前記電圧測定電極に隣接して配置することを含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
脳血流量を推定する方法であって、
ａ）心周期における時間の関数として頭部を横切るインピーダンスを測定することと、
ｂ）前記心周期における血圧が上昇している時期の前記インピーダンスの変化率から前記脳血流量を推定すること
を含む方法。
【請求項１４】
頭部上への配置に適した脳血流量を推定するためのユニットであって、
ａ）インピーダンス・プレチスモグラフィに適した少なくとも一つの電極と、
ｂ）頭皮内の血流量測定に適したプレチスモグラフィ・センサと
を備えたユニット。
【請求項１５】
前記頭皮内の血流量測定に適したプレチスモグラフィ・センサは、フォトプレチスモグラフィ・センサを含む、ことを特徴とする請求項１４に記載のユニット。
【請求項１６】
前記フォトプレチスモグラフィ・センサからのデータ及び前記電極からのインピーダンス・プレチスモグラフィ・データの一方又は両方を処理するように構成された信号処理部を更に備える、請求項１５に記載のユニット。
【請求項１７】
前記少なくとも一つの電極は、
ａ） それが皮膚上に配置されたときに頭部を通り抜ける電流を注入するのに適した電流電極と、
ｂ）それが皮膚上に配置され、かつ、電流電極が電流を注入しているときに、頭部にかかる電圧を測定するのに適した電圧測定電極と
を備えている、ことを特徴とする請求項１５に記載のユニット。
【請求項１８】
前記電流電極及び電圧測定電極は、前記電流電極が電流を注入しているときに、表皮での電圧降下をほとんど排除して、前記電圧測定電極が真皮における電位と実質的に等しい電位を測定するように構成されている、ことを特徴とする請求項１７に記載のユニット。
【請求項１９】
様々な成熟度の患者における使用に適し、前記電流電極は前記電圧測定電極を囲む環状部を含み、前記環状部の半径方向の厚さ、及び前記電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ前記様々な成熟度の患者における表皮の典型的な厚さの少なくとも２倍である、ことを特徴とする請求項１８に記載のユニット。
【請求項２０】
前記環状部の半径方向の厚さと、前記電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ少なくとも１ｍｍである、ことを特徴とする請求項１９に記載のユニット。
【請求項２１】
前記環状部の半径方向の厚さと、前記電流電極と電圧測定電極との間の隙間は、それぞれ少なくとも２ｍｍである、ことを特徴とする請求項２０に記載のユニット。
【請求項２２】
前記電流電極を囲む環状電極を更に含み、それによって前記環状電極が電流電極と同じ電圧に保持されているときに前記電流電極からの放射状電流を抑制する、請求項１７に記載のユニット。
【請求項２３】
脳血流量を推定するためのシステムであって、
ａ）少なくとも一つの請求項１５に記載のユニットと、
ｂ）頭部上に配置してインピーダンス・プレチスモグラフィを行うのに適した少なくとも一つの電極を備えたインピーダンス測定ユニットと、
ｃ）前記ユニットが頭部の異なる側面上に配置されたときに、前記一つのユニットの前記少なくとも一つの電極のうちの一つと、前記インピーダンス測定ユニットの前記少なくとも一つの電極のうちの一つとの間で、頭部に電流を通すのに適した電源と、
ｄ）前記一つのユニットの前記少なくとも一つの電極のうちの一つと前記インピーダンス測定ユニットの前記少なくとも一つの電極のうちの一つとの間で測定された電圧差と、前記フォトプレチスモグラフィによって生成されたフォトプレチスモグラフィ・データと、から取得されたインピーダンス・データを使用して脳血流量を計算するデータアナライザと
からなるシステム。
【請求項２４】
前記インピーダンス測定ユニットは請求項１５に記載のユニットでもある、ことを特徴とする請求項２３に記載のシステム。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００８−５０６４４５（Ｐ２００８−５０６４４５Ａ）
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２０９６９（Ｐ２００７−５２０９６９）
【出願日】平成１７年６月１５日（２００５．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００６３２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１１１２８
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５０７０１３７７４）オーサン メディカル テクノロジーズ リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１５日（２００５．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００６３２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１１１２８
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５０７０１３７７４）オーサン メディカル テクノロジーズ リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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