腎髄質外部カリウムチャネルの阻害剤

【課題】腎髄質外部カリウム(ROMK)チャネル(Kir1.1)阻害剤の提供。
【解決手段】下記式Iの化合物及び薬学的に許容されるその塩。式Iの化合物は、利尿薬及びナトリウム利尿薬として有用であり、従って、高血圧症、並びに慢性及び急性心不全のような循環器病を含む過剰の塩及び水分保持に起因する障害の治療及び予防に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
腎髄質外部カリウム(ROMK)チャネル(Kir1.1)(例えば、Ho,K.,et al.,Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP−regulated potassium channel,Nature,1993,362(6415):p.31−8.1,2;及びShuck,M.E.,et al.,Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM−K potassium channel,J Biol Chem,1994,269(39):p.24261−70を参照されたい)は、腎臓の2つの領域:厚いヘンレ係蹄上行脚(TALH)及び副腎皮質集合管(CCD)で発現するカリウムチャネルの内向き整流性ファミリーの構成要素である(Hebert,S.C.,et al.,Molecular diversity and regulation of renal potassium channels,Physiol Rev,2005,85(1):p.319−713を参照されたい)。
【背景技術】
【0002】
TALHにおいては、ROMKは、管腔膜を介してのカリウムリサイクリングに関与しており、これは、ネフロンのこの部分における塩の再摂取のための速度決定工程である、Na+/K+/2Cl−共輸送体の機能に重要である。CCDにおいては、ROMKは、アミロライド感受性ナトリウムチャンネルを通したナトリウム摂取と密接に連結するカリウム分泌のための経路を提供する(Reinalter,S.C.,et al.,Pharmacotyping of hypokalaemic salt−losing tubular disorders,Acta Physiol Scand,2004,181(4):p.513−21;及びWang,W.,Renal potassium channels:recent developments,Curr Opin Nephrol Hypertens,2004,13(5):p. 549−55を参照されたい)。ROMKチャネルの選択的阻害剤(本明細書において、ROMK又はROMK阻害剤とも呼ぶ)は、高血圧、及び利尿薬を用いた治療が現在用いられている臨床薬よりも潜在的に不利益(すなわち、低カリウム血症、高カリウム血症、糖尿病の発症、異脂肪血症)が減少し有益とされるその他の病状、の治療のための新規な利尿薬を提供することが予測される(Lifton,R.P.,A.G.Gharavi,and D.S.Geller,Molecular mechanisms of human hypertension,Cell,2001,104(4):p.545−56を参照されたい)。人類遺伝学(Ji,W.,et al.,Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation,Nat Genet,2008,40(5):p.592−9;及びTobin,M.D.,et al.,Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population,Hypertension,2008,51(6):p.1658−64)及びげっし動物におけるROMKの遺伝子除去(Lorenz,J.N.,et al.,Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel,a model for type II Bartter’s syndrome,J Biol Chem,2002,277(40):p. 37871−80及びLu,M.,et al.,Absence of small conductance K+ channel(SK)activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in ROMK (Bartter’s)knockout mice,J Biol Chem,2002,277(40):p.37881−7を参照されたい)は、これらの予想を支持している。
【0003】
我々の知っている限りでは、第一のROMKの小分子選択的阻害剤は、Lewis, L.M., et al., High−Throughput Screening Reveals a Small−Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7.1, Mol Pharmacol,2009,76(5):p.1094−1103に開示されたように、バンダービルト大学で実施された仕事から報告された。
【0004】
発明の要旨
本発明の一つの目的は、式I:
【0005】
【化1】

の化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供することである。式Iの化合物はROMK(Kir1.1)チャネルの阻害剤であり、利尿薬及びナトリウム利尿薬として機能し、高血圧のような循環器病、並びに過剰の塩及び水分保持に起因する病状を含みこれらに限定されない疾患の治療及び予防のための有益な薬学的活性化合物である。従って、本発明の目的は、治療的又は予防的有効量の式Iの化合物を利尿薬及び/又はナトリウム利尿薬を必要とする患者に投与することを含む治療法を提供することである。更なる目的は、高血圧、並びに過剰の塩及び水分保持に起因する病状の治療に有用な他の薬剤を含む、他の治療的に有効な治療薬と組み合わせた式Iの化合物の使用を提供することである。本発明は、更に、式Iの化合物、及び式Iの化合物を含む医薬組成物の調製方法に関する。これら及び他の目的は、本明細書に含まれる記載から明らかであろう。
【0006】
発明の詳細な記載
本発明は、構造式I:
【0007】
【化2】

[式中、
【0008】
【化3】

は:
【0009】
【化4】

からなる群から選択される複素環を表わし;
は:
【0010】
【化5】

からなる群から選択され;
は:
【0011】
【化6】

からなる群から選択され;
Xは、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ(=O)、NH及び−CHからなる群から選択され;
Yは、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ(=O)、NH及び−CHからなる群から選択され;
及びYは、それぞれ独立して−H及び−CHからなる群から選択され;
及びYは、それぞれ−O−であり(ただし、Xがオキソである場合にはXは存在せず、Yがオキソである場合にはYは存在せず;XもYも存在しない場合には、X及びYの少なくとも一方は、−OH、−OC1−3アルキル、−F及びオキソからなる群から選択され);
及びRは、それぞれ独立して−H、−ハロ、−C−Cシクロアルキル、−OR、−SR、−SOR、−SO、−(CHOR及び1〜3個の−Fで置換されていてもよいC−Cアルキルからなる群から選択され;
3a及びR3bの一方は、−CN及び−NOからなる群から選択され、他方はRであり;
4a及びR4bの一方は、−CN及び−NOからなる群から選択され、他方はRであり;
及びRは、それぞれ独立して−H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−CF、−CHF、−CHF及び−CHOHからなる群から選択され;
は、−H、−CH、−CF、−CHF、−CHF及び−CHOHからなる群から選択され;
及びRは、それぞれ独立して、(a)−H、(b)ハロ、(c)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−6アルキル、(d)−C3−6シクロアルキル、(e)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、(f)−OR、(g)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−COアルキル、(h)−(CHOR、(i)−SR、(j)−SOR、(k)−SO、(l)−NHCOR、及び(m)−NHSOからなる群から選択され;
及びRは、それぞれ独立して、(a)−H、(b)ハロ、(c)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−6アルキル、(d)−C3−6シクロアルキル、(e)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、(f)−OR、(g)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−COアルキル、(h)−(CHOR、(i)−SR、(j)−SOR、(k)−SO、(l)−NHCOR、及び(m)−NHSOからなる群から選択され;
及びRは、それぞれ独立して、(a)−H、(b)ハロ、(c)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−6アルキル、(d)−C3−6シクロアルキル、(e)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、(f)−OR、(g)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−COアルキル、(h)−(CHOR、(i)−SR、(j)−SOR、(k)−SO、(l)−NHCOR、及び(m)−NHSOからなる群から選択され;
nは1、2及び3から選択される整数であり;そして
は、各存在において独立して、−H、−C3−6シクロアルキル及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−6アルキルからなる群からなる群から選択される]を有する化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【0012】
本発明の一実施態様においては、式Iの化合物は、本明細書において、式Iaの化合物及び薬学的に許容されるその塩として言及され;ここで、Z
【0013】
【化7】

からなる群から選択され;
は:
【0014】
【化8】

からなる群から選択され;
Xは、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ(=O)、NH及び−CHからなる群から選択され;
Yは、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ(=O)、NH及び−CHからなる群から選択され;
及びYは、それぞれ独立して−H及び−CHからなる群から選択され;
及びYは、それぞれ−O−であり;
ただし、Xがオキソである場合、Xは存在せず、Yがオキソである場合、Yは存在せず;
更にX及びYの少なくとも一方は、−OH、−OC1−3アルキル、−F及びオキソからなる群から選択され;式Iaにおける他の全ての変数(例えば、R、R、R3a、R3b、R4a、R4b等)は、式Iにおいて定義された通りである。
【0015】
もYも存在しない場合、X及びYの少なくとも一方は、−OH、−OC1−3アルキル、−F及びオキソからなる群から選択され、これは、X−含有部分(z1−vi、z1−viii)もY−含有部分(z2−vi、z2−viii)も含まず、少なくとも1個のX−含有部分(z1−i、z1−ii、z1−iii、z1−iv、z1−ix、z1−x)又はY−含有部分(z2−i、z2−ii、z2−iii、z2−iv、z2−ix、z2−x)を含む化合物については、X及びYの少なくとも一方が、−OH、−OC1−3アルキル、−F及びオキソからなる群から選択されることを意味する。
【0016】
本発明の範囲内に含まれるものは、式I又は式Iaの化合物、並びに本明細書に記載される他の全ての式、実施態様、クラス及びサブクラスであり、ここで、X、Y、X及びYの少なくとも1個が存在し、そしてXもYも存在しない場合、X及びYの少なくとも一方は、−OH、−OC1−3アルキル、−F及びオキソから選択される。X、Y、X及びYの少なくとも1個が存在する場合、該化合物は、X−含有部分(z1−i、z1−ii、z1−iii、z1−iv、z1−ix、z1−x)、Y−含有部分(z2−i、z2−ii、z2−iii、z2−iv、z2−ix、z2−x)、X−含有部分(z1−vi、z1−viii)又はY−含有部分(z2−vi、z2−viii)の少なくとも1個を含まなければならないことを意味する。
【0017】
本発明の一実施態様は、
【0018】
【化9】

が、
【0019】
【化10】

からなる群から選択される、式I又は式Iaの化合物である。
【0020】
本発明の一実施態様は、構造式II:
【0021】
【化11】

を有する、式I又はIaの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【0022】
他の実施態様は、構造式III:
【0023】
【化12】

を有する、式I又はIaの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【0024】
他の実施態様は、構造式IV:
【0025】
【化13】

を有する、式I又はIaの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【0026】
他の実施態様は、構造式V:
【0027】
【化14】

を有する、式I又はIaの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【0028】
他の実施態様は、構造式VI:
【0029】
【化15】

を有する、式I又はIaの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【0030】
他の実施態様は、構造式VII:
【0031】
【化16】

を有する、式I又はIaの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【0032】
本発明の他の実施態様は、構造式VIII:
【0033】
【化17】

を有する、式I、Ia又はIIIの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【0034】
本発明の他の実施態様は、構造式VIIIa:
【0035】
【化18】

を有する、式I、Ia、II又はIIIの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【0036】
本発明の他の実施態様は、構造式IX:
【0037】
【化19】

を有する、式I、Ia又はVIIの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【0038】
本発明の他の実施態様は、構造式X
【0039】
【化20】

を有し、
【0040】
【化21】

が、
【0041】
【化22】

から選択され、
が、−H及び−CHから選択され;
が、−H及び−CHから選択され;そして
が、z2−ii、z2−iv、z2−v及びz2−viから選択される、式I、Ia、III又はIVの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【0042】
実施態様Aは、Z及びZが:(a)z1−i及びz2−i;(b)z1−ii及びz2−ii;(c)z1−iii及びz2−iii;(d)z1−iv及びz2−iv;(e)z1−vi及びz2−vi;(f)z1−viii及びz2−viii;(g)z1−ix及びz2−ix;並びに(h)z1−x及びz2−xからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI又はVIIの化合物である。
【0043】
実施態様Bは、Z及びZが、以下のように選択される、すなわち:(a)Zがz1−iである場合、Zはz2−iでなく;(b)Zがz1−iiである場合、Zはz2−iiでなく;(c)Zがz1−iiiである場合、Zはz2−iiiでなく;(d)Zがz1−ivである場合、Zはz2−ivでなく;(e)Zがz1−vである場合、Zはz2−v又はz2−viiでなく;(f)Zがz1−viである場合、Zはz2−viでなく;(g)Zがz1−viiである場合、Zはz2−vii又はz2−vでなく;(h)Zがz1−viiiである場合、Zはz2−viiiでなく;(i)Zがz1−ixである場合、Zはz2−ixでなく;そして、(j)Zがz1−xである場合、Zはz2−xでない、式I、Ia、II、III、IV、V、VI又はVIIの化合物である。
【0044】
実施態様Cは、Zがz2−iである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A若しくはBの化合物である。実施態様Cの一クラスは、R4a及びR4bの一方が−CNであり、他方がRである化合物である。その一サブクラスにおいては、R4aは−CNである。
【0045】
実施態様Dは、Zがz2−ii又はz2−ixである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A若しくはBの化合物である。実施態様Dの一クラスは、R4a及びR4bの一方が−CNであり、他方がRである化合物である。その一サブクラスにおいては、R4aは−CNである。
【0046】
実施態様Eは、Zがz2−iiiである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A若しくはBの化合物である。
【0047】
実施態様Fは、Zがz2−ivである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A若しくはBの化合物である。実施態様Fの一クラスは、Rが、−CH、−CHCH、シクロプロピル、−F、−H及び−OCHからなる群から選択され;Rが、−CH、−OCH及び−Hからなる群から選択される化合物である。その一サブクラスは、Yが−OHであり、Yが−Hであり、Rが−CHであり、Rが−Hである化合物である。
【0048】
実施態様Gは、Zがz2−vである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A若しくはBの化合物である。この実施態様の一クラスは、Zがz1−i、z1−ii、z1−iii、z1−iv、z1−vi、z1−viii、z1−ix及びz1−xからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI又はVIIの化合物である。その一サブクラスにおいては、Xは−OH及び−Fから選択され、特に−OHである。
【0049】
実施態様Hは、Zがz2−viである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A若しくはBの化合物である。この実施態様の一クラスは、Zがz1−v、z1−vi、z1−vii及びz1−viiiからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI又はVIIの化合物である。この実施態様の他のクラスは、Zが、z1−i、z1−ii、z1−iii、z1−iv、z1−ix及びz1−xから選択され、Xが−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ、NH及び−CHから選択され、特に−H、−OH又は−Fである化合物である。
【0050】
実施態様Iは、Zがz2−viiである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A若しくはBの化合物である。この実施態様の一クラスは、Zがz1−i、z1−ii、z1−iii、z1−iv、1−vi、z1−viii、z1−ix及びz1−xからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI及びVIIの化合物である。その一サブクラスにおいては、Xは−OH及び−Fから選択され、特に−OHである。
【0051】
実施態様Jは、Zがz2−viiiである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A若しくはBの化合物である。この実施態様の一クラスは、Zが、z1−v、z1−vi、z1−vii及びz1−viiiからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI又はVIIの化合物である。この実施態様の他のクラスは、Zがz1−i、z1−ii、z1−iii、z1−iv、z1−ix及びz1−xからなる群から選択され、Xが、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ、NH及び−CHから選択され、特に−H、−OH又は−Fである化合物である。
【0052】
実施態様Kは、Zがz2−xである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A若しくはBの化合物である。
【0053】
実施態様Lは、特に他に定義されていない場合、Zはz1−ivである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI若しくはVII、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I若しくはJ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。実施態様Lの一クラスでは、Rが、−CH、−CHCH、シクロプロピル、−F、−H及−OCHからなる群から選択され;Rが−CH、−OCH及び−Hからなる群から選択される化合物である。その一サブクラスでは、Xが−OHであり、Xが−Hであり、Rが−CHであり、Rが−Hである化合物である。
【0054】
本発明の他の実施態様は、X及びYが、いずれか又は両者が存在する場合、それぞれ独立して、−H、−OH、−F及び−CHから選択され、但し、化合物に、z1−vi、z1−viii、z2−vi及びz2−viiiのいずれも存在しない場合(すなわち、XもYも存在しない場合)、X及びYの少なくとも一方は−OH及び−Fから選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX若しくはX、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。それらの一クラスにおいては、X及びYの少なくとも一方は−OHであり、他方は−H、−OH、−F及び−CHから選択される。その一サブクラスにおいては、X及びYがいずれか又は両者が存在する場合、−OHである。
【0055】
本発明の他の実施態様は、化合物中に、z1−vi、z1−viii、z2−vi及びz2−viiiの1個のみが存在する場合、Xが存在し、そしてYが存在する場合には、それぞれ独立して、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ、NH及び−CHからなる群から選択され、但し、Xがオキソである場合、Xは存在せず、そして、Yがオキソである場合、Yは存在しない、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII若しくはIX、又は実施態様B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Xが存在し、そしてYが存在する場合には、それぞれ独立して、−H、−OH、−F及び−CHから選択される。本実施態様の化合物中にX又はYが存在する場合、z1−i、z1−ii、z1−iii、z1−iv、z1−ix、z1−x、z2−i、z2−ii、z2−iii、z2−iv、z2−ix又はz1−xが、z1−vi、z1−viii、z2−vi又はz2−viiiの1個と一緒に存在することを意味する。更に、z1−v、z1−vii、z2−v又はz2−viiの1個が、z1−vi、z1−viii、z2−vi又はz2−viiiの1個と一緒に存在する化合物もこの実施態様に包含されることを意味する。
【0056】
本発明の他の実施態様は、化合物中に、z1−v、z1−vii、z2−v又はz2−viiの1個のみが存在する場合、Xが存在し又はYが存在する場合には、X又はYの少なくとも一方は、−OH、−OC1−3アルキル、−F及びオキソからなる群から選択され;Xがオキソである場合、Xは存在せず、Yがオキソである場合、Yは存在しない、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII若しくはIX、又は実施態様B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Xが存在する場合又はYが存在する場合、X又はYの一方は、−OH及び−Fから選択され、特に−OHである。z1−i、z1−ii、z1−iii、z1−iv、z1−ix、z1−x、z2−vi、z2−ii、z2−iii、z2−iv、z2−ix又はz2−xの1個が、z1−v、z1−vii、z2−v又はz2−viiの1個と一緒に存在する場合、本実施態様の化合物にはX又はYが存在することを意味する。更に、z1−vi、z1−viii、z2−vi又はz2−viiiの1個が、z1−v、z1−vii、z2−v又はz2−viiの1個と一緒に存在する化合物も本実施態様に包含されることを意味する。
【0057】
本発明の他の実施態様は、X及びYが、いずれか又は両者が存在する場合、それぞれ独立して、−H及び−CHからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX若しくIX、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、X及びYは、いずれも−Hである。
【0058】
本発明の他の実施態様は、R及びRが、いずれか又は両者が存在する場合、それぞれ独立して、(a)−H、(b)−F、(c)−Cl、(d)−Br、(e)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキル、(f)シクロプロピル、(g)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、及び(h)−(CH1−3アルキル−OHからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX若しくはX、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一サブクラスにおいては、R及びRは、それぞれ独立して、−H、−CH、−CHCH、シクロプロピル、−F及び−OCHからなる群から選択される。他のサブクラスにおいては、R及びRの少なくとも一方は−CHであり、他方は−H及び−CHから選択される。他のサブクラスにおいては、R及びRは、いずれも−CHである。
【0059】
本発明の他の実施態様は、R及びRが、いずれか又は両者が存在する場合、それぞれ独立して、−H、−CH及び−OCHからなる群から選択され、特に、R及びRは、いずれも−Hである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX若しくはX、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。
【0060】
本発明の他の実施態様は、R3a及びR3bが存在する場合、一方が−CNであり、他方がRである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI若しくはVII、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、R3aは−CNであり、R3bはRであり、特にRは、−H、−CH、OCH及び−Fからなる群から選択され、特に−H、−CH及び−OCHである。その他のクラスにおいては、R3bは−CNであり、R3aはRであり、特に、Rは、−H、−CH、−OCH及び−Fからなる群から選択され、特に−H、−CH及び−OCHである。
【0061】
本発明の他の実施態様は、Rが存在する場合、−H、−CH及び−Fからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI若しくはVII、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Rは−Hである。
【0062】
本発明の他の実施態様は、Rが存在する場合、−H、−CH及び−Fからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX若しくはX、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Rは−H又は−CHである。
【0063】
本発明の他の実施態様は、R4a及びR4bが存在する場合、その一方が−CNであり、他方がRである、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX若しくはX、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、R4aは−CNであり、R4bはRであり、特に、Rは、−H、−CH、−OCH及び−Fからなる群から選択され、特に−H、−CH及び−OCHである。その別のクラスでは、R4bは−CNであり、R4aはRであり、そして特にRは、−H、−CH、−OCH及び−Fからなる群から選択され、とりわけ、−H、−CH及び−OCHである。
【0064】
本発明の他の実施態様は、R及びRが、それぞれ独立して、−H及び−CHからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII若しくはIX、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、R及びRは、いずれも−Hである。
【0065】
本発明の他の実施態様は、Rが−Hである、式I、Ia、III、若しくはVIII、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。
【0066】
本発明の他の実施態様は、Rが、各存在において独立して、−H、−C3−6シクロアルキル及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキルからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K若しくはL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。特に、Rは、−H、−CH、−CF、−CHF、−CHCF及びシクロプロピルから選択される。
【0067】
本発明の他の実施態様は、Zが、z2−i、z2−ii、z2−iv、z2−v及びz2−viからなる群から選択される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI若しくはVII、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスは、Zが、
【0068】
【化23】

からなる群から選択される化合物であり、特に、Zは、(a)、(b)、(c)及び(d)から選択され、特に(a)又は(d)である。
【0069】
本発明の他の実施態様は、変数(例えば、X、Y、R〜R、R等)が式又は実施態様に存在する場合は、下記のように定義される、式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa若しくはIX、又は実施態様A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K又はL、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物であり:
X及びYが、それぞれ独立して、−H、−OH、−F及び−CHから選択され、ここで、X及びYの少なくとも一方は−OH及び−Fから選択され、特に、X及びYの少なくとも一方が−OHであり、他方が、−H、−OH、−F及び−CHから選択され、特に、X及びYが、いずれも−OHであり;
及びYが、それぞれ独立して、−H及び−CHからなる群から選択され、特に、X及びYが、いずれも−Hであり;
及びRが、それぞれ独立して、(a)−H、(b)−F、(c)−Cl、(d)−Br、(e)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキル、(f)シクロプロピル、(g)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、及び(h)−(CH1−3アルキル−OHからなる群から選択され:特に、R及びRが、それぞれ独立して−H、−CH、−CHCH、シクロプロピル、−F及び−OCHからなる群から選択され;特に、R及びRが、それぞれ独立して−H及び−CHからなる群から選択され;特に、R及びRの少なくとも一方が−CHであり、他方は−H及び−CHから選択され、特に、R及びRが、いずれもCHであり;
3a及びR3bの一方が−CNであり、他方はRであり、特に、R3aが−CNであり、R3bがRであり;
4a及びR4bの一方が−CNであり、他方はRであり、特に、R4aが−CNであり、R4bがRであり;
及びRが、それぞれ独立して、−H及び−CHからなる群から選択され、特に、R及びRがいずれも−Hであり;
が−Hであり;
が−H、−CH及び−Fからなる群から選択され、特にRが−Hであり;
が−H、−CH及び−Fからなる群から選択され、特にRが−Hであり;
及びRが、それぞれ独立して−H、−CH及び−OCHからなる群から選択され、特にR及びRが、いずれも−Hであり;
が、−H、−CH、−OCH及び−Fからなる群から選択され、特に−H、−CH及び−OCHであり;
が、−H、−CH、−OCH及び−Fからなる群から選択され、特に−H、−CH及び−OCHであり;そして
が、各存在において、それぞれ独立して、−H,−C3−6シクロアルキル及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキルからなる群から選択され、特に、Rが、−H、−CH、−CF、−CHF、−CHCF及びシクロプロピルから選択される。
【0070】
本発明の他の実施態様は、Zが、z2−i、z2−ii、z2−iv、z2−v及びz2−viからなる群から選択される、式VIII、VIIIa又はIXの化合物である。その一クラスでは、Zが:
【0071】
【化24】

からなる群から選択され、特に、Zは、(a)、(b)、(c)及び(d)から選択され、特に(a)又は(d)である。
【0072】
式VIII、VIIIa又はIXの他のクラスは、Rが、−H、−CH、−CHCH、シクロプロピル、−F及び−OCHからなる群から選択され、特にH又は−CHである化合物である。式VIII、VIIIa又はIXの他のクラスは、RがH及び−CHからなる群から選択される化合物である。
【0073】
式VIII、VIIIa又はIXの他のクラスは、Yが、−H、−OH、−F及び−CHからなる群から選択される化合物であり、但し、Xが−OH、−OC1−3アルキル、−F又はオキソでない場合には、Yは−OH又は−Fであり;その一サブクラスにおいては、Yは−OHであり、他のサブクラスにおいては、Yは−H、−F又は−CHである。式VIII、VIIIa又はIXの他のクラスは、Rが、−H、−CH、−CHCH、シクロプロピル、−F及び−OCHからなる群から選択され、特にH又は−CHであり、特に−CHである化合物である。式VIII、VIIIa又はIXの他のクラスは、Rが、H及び−CHからなる群から選択され、特にRが−Hである化合物である。式VIII、VIIIa又はIXの他のクラスは、R4bが、−H、−CH、−OCH及び−Fからなる群から選択され、特に、−H、−CH及び−OCHから選択される化合物である。
【0074】
式VIII、VIIIa又はIXの更なるサブクラスは、Rが、−H、−CH、−CHCH、シクロプロピル、−F及び−OCHからなる群から選択され、特に、−H又は−CHであり;Rが、−H及び−CHからなる群から選択され;
が、
【0075】
【化25】

からなる群から選択され;特に、Zが(a)、(b)、(c)又は(d)から選択され、特に(a)又は(d)であり;
Yが、−H、−OH、−F及び−CHからなる群から選択され、但し、Xが−OH、−OC1−3アルキル、−F又はオキソでない場合には、Yが−OH又は−Fであり;
が、−H、−CH、−CHCH、シクロプロピル、−F及び−OCHからなる群から選択され、特に、−H又は−CHであり、特に、−CHであり;
が、−H及び−CHからなる群から選択され、特に、Rが−Hであり;
4bが、−H、−CH、−OCH及び−Fからなる群から選択され、特に、−H、−CH及び−OCHから選択される化合物である。
【0076】
特に明記しない限り、本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する、分岐及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基について、通常に用いられる略語を明細書を通して用いる。例えば、「C1−6アルキル」(又は「C−Cアルキル」)なる用語は、特定の炭素原子数を有し、全ての異性体を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、全てのヘキシル及びペンチル異性体、並びにn−、イソ−、sec−及びtert−ブチル(ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル;Bu=ブチル)、n−及びi−プロピル(Pr=プロピル)、エチル(Et)及びメチル(Me)を含む。
【0077】
「シクロアルキル」は指定の炭素原子数を有する環化アルキル環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。安定な構造が得られるなら、シクロアルキル環は分子の残りの部分との結合点として機能する環炭素を含む利用可能な任意の炭素上で置換されてもよい。
【0078】
ある場合には、例えば、限定されないが、1〜3個の−F(フッ素)のように、部分上に存在してもよい置換基の数が特定される場合がある。例えば、1〜3個の−Fで置換されてもよいアルキル基には、所定のアルキル基について定義された炭素原子数に応じて、−CH、−CHF、−CHF、−CF、−CHCH、−CH−CHF、−CH−CHF、−CHF−CHF、−CHCF、−CHF−CHF、−(CHCH、−CH(CF)−CH、−(CH−CF、−(CHCH(CF)CH及び−(CH−CFが含まれるが、これらに限定されない。
【0079】
ハロ又はハロゲンは、−F(フッ素)、−Cl(塩素)、−Br(臭素)及び−I(ヨウ素)を意味する。好ましいハロゲンは−F及び−Clである。
【0080】
明白に描かれるか他に記載のない限り、「流動的な」結合をもって構造式中に示される変数、例えば、構造式I中のR、R、R及びRのそれぞれの置換基は、それぞれが結合している環内の任意の利用可能な炭素原子上に存在することが可能である。
【0081】
本発明は、式Iの化合物の全ての立体異性型を包含する。式Iの化合物に存在する不斉中心は、全て独立して、互いに(R)配置又は(S)配置をとり得る。本発明の構造式において、キラル炭素への結合を直線で示す場合、キラル炭素の(R)及び(S)の両方の立体配置、それ故、エナンチオマー及びそれらの混合物が式に含まれると理解される。同様に、化合物の名称をキラル炭素についてキラル指定しないで示す場合、キラル炭素の(R)及び(S)の両方の立体配置、それ故、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物が名称に包含されると理解される。特定の立体異性体又はそれらの混合物の製造は実施例において確認することができ、実施例においては、このような立体異性体又は混合物が得られるが、このことは、本発明の範囲内からの全ての立体異性体及びそれらの混合物を含むことを限定するものではない。
【0082】
本発明は、2種以上の立体異性体の可能な全てのエナンチオマー及びジアステレオマー、例えば、あらゆる比におけるエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、ラセミ体の形態及びあらゆる比における2種のエナンチオマーの混合物の形態において、左旋性及び右旋性鏡像体のいずれとしても、鏡像異性的に純粋な形態でのエナンチオマーは、本発明の主題である。シス/トランス異性の場合には本発明は、シス形態及びトランス形態の両者、並びにあらゆる比におけるそれらの形態の混合物を含む。所望であれば、従来の方法による混合物の分離により、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化により、合成のための立体化学的に均一な出発原料の使用により、又は立体選択的合成により、個々の立体異性体の調製を実施することができる。場合により、立体異性体の分離の前に誘導体化を実施することができる。立体異性体混合物の分離は、式Iの化合物の合成の際の中間工程において実施することができ、又は最終ラセミ生成物において実施することができる。必要であれば、既知の立体配置の立体中心を含む試薬を用いて、結晶生成物又は誘導体化した結晶性中間体のX−線結晶測定により絶対立体化学を決定してもよい。本発明の化合物が互変異性し得る化合物である場合、個々の全ての互変異性体、並びにそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、このような全ての異性体、並びに、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体、及びそれらの混合物のような塩、溶媒和物(水和物を含む)及び溶媒化塩を含む。
【0083】
特定の式又は実施態様、例えば、式I(式II〜Xの化合物及びそれらの全ての実施態様を含む)又は他の一般的な構造式又は本明細書の請求項に記載の特定の化合物としての発明の化合物への言及は、特に指定されない限りこのような形態が可能な場合、それらの塩、特に薬学的に許容される塩、このような化合物の溶媒和物、それらの溶媒和された塩の形態を含む、式又は実施態様の範囲内の特定の化合物を含むことを意図する。
【0084】
式Iの化合物においては、原子は天然の同位体豊富度を示していてもよく、又は1個以上の原子が同じ原子数を有するが、原子質量又は質量数は、天然に主に見られる原子数又は質量数とは異なっている特定の同位体において人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、式Iの化合物の全ての適切な同位体変形を含むことを意図する。例えば、水素(H)の種々の同位体形態は、プロチウム(H)及び重水素(H)を含む。プロチウムは、天然に見られる主な水素の同位体である。重水素の濃縮は特定の治療上の利点、例えば、インビボにおける半減期の増大、必要投与量の減少をもたらし、又は生物試料の同定の基準として有用な化合物を提供し得る。式Iの同位体濃縮された化合物は、当業者に周知の従来の方法により、又は適切な同位体濃縮された試薬及び/又は中間体を用い、本明細書のスキーム及び実施例に記載された方法に類似する方法により、過度な実験なしで調製することができる。
【0085】
式Iの化合物が1個以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、対応する生理学的又は毒物学的に許容される塩、特に薬学的に利用可能な塩をも含む。従って、酸性基を含む式Iの化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明により用いることができる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニウム若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定されない。1個以上の塩基性基、すなわちプロトン化し得る基を含む式Iの化合物は、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸等との塩を含み、これらに限定されない無機又は有機酸との酸付加塩の形態で本発明により用いることができる。式Iの化合物が分子内に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩形態に加え、分子内塩又はベタイン(両性イオン)をも含む。塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、溶媒又は分散剤中における有機若しくは無機の酸又は塩基との組合せにより、又は他の塩からのアニオン交換又はカチオン交換により、式Iの化合物から得ることができる。本発明は、低い生理学的適合性のために薬剤における使用に直接的には適していないが、化学反応の中間体として、又は生理的に(すなわち、薬学的に)許容される塩の調製のために用いることができる式Iの化合物の全ての塩をも含む。
【0086】
更に、本発明の化合物は、非晶質型及び/又は1種以上の結晶型で存在することができ、式Iの化合物のこのような全ての非晶質及び結晶型、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれることが意図される。更に、本発明のいくつかの化合物は、水(すなわち、水和物)又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物及び水和物、特に、本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、溶媒和されていない及び無水の形態のものと同様に、本発明の範囲に含まれる。
【0087】
インビボで本発明の範囲内の化合物への変換をもたらす本発明の任意の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内にある。例えば、場合により利用可能なカルボン酸基のエステル化により、又は化合物中の利用可能なヒドロキシ基におけるエステルの形成により、エステルを製造することができる。同様に、不安定なアミドを製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル又はアミドは、特にインビボで加水分解して酸(又は、変換が行われる体液又は組織のpHに依存し、−COO)又はヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用するように調製することができ、このようなものは本発明の範囲内に含まれる。薬学的に許容されるプロドラッグ修飾の例には、−C1−6アルキルエステル及びフェニルエステルで置換された−C1−6アルキルが含まれ、これらに限定されない。
【0088】
従って、本明細書に記載され請求項に記載された一般構造式、実施態様及び特定の化合物の範囲内の化合物は、特に明記しない限りこのような形態が可能である場合には、塩、可能な全ての立体異性体及び互変異性体、物理的形態(例えば、非晶質及び結晶型)、溶媒和物及び水和物形態、及びそれらの任意の組合せ、並びにそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらのプロドラッグの塩を含む。
【0089】
本発明による式Iの化合物はROMKの阻害剤であり、従って、利尿薬及び/又はナトリウム利尿薬として有用である。ROMK阻害剤は、排尿の増加及び尿量の増加、並びにナトリウム及び水の排泄上昇をもたらし、腎臓におけるナトリウム再吸収の予防又は減少に役立つ。従って、前記化合物は、身体からの水及びナトリウムの排泄の増加に利益のある疾患の治療又は予防に有用である。従って、本発明の目的は、阻害を必要とする患者に、ROMKの阻害に効果的な量の式Iの化合物を投与することを含む、ROMKの阻害方法を提供することである。式Iの化合物によるROMKの阻害は、例えば、後述する活性アッセイにより調べることができる。他の目的は、必要とする患者に、治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、利尿又はナトリウム利尿又は両者を引き起こす方法を提供することである。
【0090】
利尿剤及びナトリウム利尿剤としての活性のため、本発明は、更に、1種以上の高血圧症、心不全(急性及び慢性の両者、うっ血性心不全としても知られる)及び/又は過剰の塩及び水分保持に起因する他の病状が含まれるがこれらに限定されない、水及びナトリウムの排泄増加に利益のある病状を治療し、予防し、又は発症のリスクを低下させる方法における式Iの化合物の使用を提供する。更に、肺動脈高血圧症(PAH)、循環器病、糖尿病、内皮機能不全、拡張機能障害、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、アテローム性動脈硬化症、肝硬変、腹水症、子癇前症、脳水腫、腎障害、ネフローゼ症候群、急性及び慢性腎機能不全、高カルシウム血症、デント病、メニエール病、浮腫性疾患(edetamous states)、及び利尿が治療的又は予防的利益を有する他の病状のような、1種以上の疾患の治療、予防又はリスクの低下方法における式Iの化合物の使用が含まれる。本発明の化合物は、利尿が本明細書に開示されるような治療的又は予防的利益を有する1種以上の病状を患っているか、そのリスクのある患者に投与することができる。
【0091】
一般に、ROMK阻害剤である化合物は、試験を行った時に、以下の少なくとも1種のアッセイ:1)86RbEffluxアッセイ、2)タリウムフラックスアッセイ、3)電気生理学アッセイにおいて、5μM以下、好ましくは1μM以下、更に好ましくは0.25μM以下のIC50を有する化合物として特定することができる。これらのアッセイについては、以下に更に詳しく説明する。
【0092】
投与すべき化合物の投与量は、個々のケースに依存し、常として、最適な効果を達成するために個々の環境に適合させるべきである。従って、投与量は、治療すべき疾患の性質及び重症度、治療すべきヒト又は動物の性、年齢、体重及び個々の応答性、用いられる化合物の作用の有効性及び期間、治療が急性であるか慢性であるか又は予防的であるか、式Iの化合物に加え他の活性化合物を投与しているかどうかに依存する。病状の進行の予防、対抗又は阻止に必要な治療的有効又は予防的有効量を決定するために、これらの要因を考慮することは、十分に熟練した臨床医の範囲内である。数日、数ヶ月、数年又は患者の人生の間持続する治療過程を含む、患者に関連する病状を治療又は予防するのに適した時間の長さにわたって、毎日慢性的に化合物を投与することが予想される。
【0093】
一般的に、約0.001〜100mg/kg、好ましくは0.001〜30mg/kg、特に0.001〜10mg/kg(各ケースにおいて体重1kgあたりのmg)の1日投与量が、所望の結果を得るために約75kgの体重の成人に投与するのに適している。1日投与量は、好ましくは単一投与で投与され、又は特に多量を投与する場合は数回に、例えば2回、3回又は4回の個々の投与量に分けることができ、例えば、1日を基準に0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mg等であってもよいが、これらに限定されない。あるケースにおいては、個々の応答性に依存し、所定の1日投与量から上昇させ又は低下させることが必要である。更に、化合物は、徐放又は制御放出のような即時又は放出調節のために製剤化することができる。
【0094】
「患者」なる用語には、病状の予防又は治療のために本発明の活性薬剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトが含まれる。患者への薬剤の投与は、自己投与及び他人による患者への投与の両者を含む。患者は、存在する疾患又は病状の治療を必要としてもよく、前記疾患、病状、疾患又は病状に由来する長期間の合併症の発症のリスクを予防又は減少するための予防的治療を所望していてもよい。
【0095】
治療的有効量という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こすであろう薬剤又は医薬品の量を意味することを意図する。予防的有効量は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により、組織、系、動物又はヒトにおいて予防されることが求められる生物学的又は医療事象の発生のリスクを予防又は減少し得る医薬品の量を意味することを意図する。特定の1日投与量は例えば高血圧症の治療用の治療的有効量であると同時に、例えば、心筋梗塞のリスクの予防若しくは減少、又は高血圧症に関連する合併症のリスクの予防若しくは減少のための予防的有効量であってもよいことが理解される。
【0096】
本発明の治療法においては、ROMK阻害剤は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含む投与単位製剤で、経口、非経口又は直腸内のような任意の適切な投与経路により投与することができる。本明細書で用いられる場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、肋骨内(intrasternal)注射又は輸液法を含む。経口製剤が好ましく、特に、固形経口投与単位、例えば、丸薬、錠剤又はカプセル剤が好ましい。
【0097】
従って、本発明は、式Iの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をも提供する。経口使用のために、活性成分を含む本発明の医薬組成物は、丸薬、錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒剤、エマルション、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤のような形態であってもよい。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するために当該技術分野において公知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練された味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される1種以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、マンニトール、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。
【0098】
医薬組成物は、他の通常の添加剤、例えば、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色料、調味料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、バッファー物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含んでもよい。
【0099】
経口即効型及び時間制御放出剤形、並びに腸溶コーティング経口剤形を使用してもよい。錠剤はコーティングしなくもよく、又は味を隠すため又は他の理由により、美的目的のために公知の方法によりコーティングしてもよい。消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、その結果長期間にわたる持続的作用を提供するためにコーティングを用いてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを使用してもよい。
【0100】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEGs及びエタノール、又は油媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【0101】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはやし油、又は流動パラフィンのような鉱油中で懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでいてもよい。味のよい経口製剤を得るために甘味剤及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることにより保存することができる。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて製剤化することができる。
【0102】
本発明は、式Iの化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の調製方法をも含む。式Iの化合物を薬学的に許容される担体と混合することにより製造される医薬組成物も含まれる。担体は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。更に、治療的有効量の本発明の化合物を、利尿及び/又はナトリウム利尿を引き起こすための、及び/又は本明細書に開示された投与量で本明細書に開示される病状のいずれかの治療、予防又はリスクを減少するための、ROMKの阻害に有用な薬剤の調製に用いることができる。
【0103】
医薬組成物中の式Iの活性化合物及び/又は薬学的に許容されるその塩の量は、例えば、これらに限定されないが、遊離の酸/遊離の塩基の重量を基準とし、投与量あたり0.1〜200mg、好ましくは0.1〜50mgであってもよいが、医薬組成物のタイプ及び活性成分の力価に依存し、低くなったり、高くなったりしてもよい。医薬組成物は、通常、遊離の酸/遊離の塩基の重量を基準とし、0.5〜90重量%の活性化合物を含む。
【0104】
式Iの化合物はROMKを阻害する。この性質のため、人間医学及び獣医学における薬学的に活性な化合物としての利用から離れ、ROMKにおけるそのような効果が意図される科学的ツールとして又は生化学的研究を補助するものとして、及び診断目的、例えば細胞試料又は組織試料のインビトロにおける診断に使用することもできる。式Iの化合物は、他の薬学的に活性な化合物の調製用中間体として使用することもできる。
【0105】
式Iの化合物と組み合わせて1種以上の追加の薬学的活性物質を投与してもよい。追加の活性物質(又は活性物質類)は、式Iの化合物とは異なる薬学的活性物質(又は活性物質類)であることが意図される。一般的に、抗高血圧薬、抗アテローム硬化薬、例えば脂質修飾剤、抗糖尿病薬及び/又は抗肥満薬を含むが、これらに限定されない任意の適切な活性物質(又は活性物質類)が、単一の剤形(固定用量併用剤)において式Iの化合物と任意に組み合わせて用いられ、又は活性物質の同時又は逐次的投与(別個の活性物質の同時投与)を可能にする1種以上の別個の剤形で患者に投与することができる。使用することのできる追加の活性物質の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル又はトランドラプリル)、アンジオテンシン受容体遮断薬又はARBsとしても知られているアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、すなわち、COZAAR(登録商標)、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン及びHYZAAR(登録商標)のような、ヒドロクロロチアジドと併用して用いられる任意の薬剤)、中性エンドペプチダーゼ阻害剤(例えば、チオルファン及びホスホラミドン)、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤(例えば、ジ−及びトリ−ペプチドの尿素誘導体(米国特許第5,116,835号を参照されたい)、アミノ酸及び誘導体(米国特許第5,095,119号及び第5,104,869号)、非ペプチド結合により連結したアミノ酸鎖(米国特許第5,114,937号)、ジ−及びトリ−ペプチド誘導体(米国特許第5,106,835号)、ペプチジルアミノジオール類(米国特許第5,063,208号及び第4,845,079号)及びペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバマート類(米国特許第5,089,471号);また、米国特許第5,071,837号;第5,064,965号;第5,063,207号;第5,036,054号;第5,036,053号;第5,034,512号及び第4,894,437号に開示されている、種々の他のペプチド類似体、及び小分子レニン阻害剤(ジオールスルホンアミド及びスルフィニル(米国特許第5,098,924号)、N−モルホリノ誘導体(米国特許第5,055,466号)、N−ヘテロシクリルアルコール(米国特許第4,885,292号)及びピロールイミダゾロン(米国特許第5,075,451号);また、ペプスタチン誘導体(米国特許第4,980,283号)並びにスタトン(staton)含有ペプチドのフルオロ−及びクロロ誘導体(米国特許第5,066,643号)、エナルクレイン、RO 42−5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、アリスキレン(2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2,7−ジイソプロピル−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]−オクタンアミドヘミフマレート)SPP600、SPP630及びSPP635)、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬(例えば、ニトロプルシド)、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン)、カリウムチャネル活性化剤(例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム)、利尿薬(例えば、ヒドロクロロチアジド)、交感神経抑制薬、ベータ−アドレナリン遮断薬(例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又は酒石酸メトプロロール)、アルファアドレナリン遮断薬(例えば、ドキサゾシン、プラゾシン又はアルファメチルドーパ)、中枢性アルファアドレナリン作動薬、末梢性血管拡張薬(例えば、ヒドララジン)、脂質低下薬(例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチン、並びにコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ);即時放出又は制御放出型のナイアシン、並びに、特にラロピプラント(TREDAPTIVE(登録商標))などのDPアンタゴニスト及び/又はHMG−CoAレダクターゼ阻害剤と併用するナイアシン;ナイアシン受容体アンタゴニスト、例えば、アシピモックス及びアシフラン、並びにナイアシン受容体部分アゴニスト;インシュリン増感剤、並びに糖尿病の治療のための関連化合物、例えばビグアニド(例えば、メトホルミン)、メグリチニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド)、スルホニル尿素(例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド)、グリタゾンとも呼ばれるチアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、アルファグルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール)、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤(例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン)、麦角アルカロイド(例えば、ブロモクリプチン)を含む代謝改変剤、JANUMET(登録商標)(メトホルミンを含むシタグリプチン)のような併用薬剤、並びにエキセナチド及び酢酸プラムリンチドのような注射可能な糖尿病薬;又はジアゾキシドを含むが、これに限定されない、前記疾患の予防又は治療に有益な他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0106】
以下のスキーム及び実施例に、本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を開示する。出発原料及び中間体は、購入するか、公知の方法から製造するか、又は別に説明した通りである。以下のスキームにおいて示されるAr基は、前記に定義したようにZ又はZに見られる置換芳香族又は置換複素環基のいずれかを表わし得る。
【0107】
化合物I1、I2及びI3の調製をスキーム1に詳述する。塩基性条件下(例えば、トリエチルアミンの存在下)、求電子試薬1−2(例えば、臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレート)を1−Bocピペラジン1−1で処理し、アルキル化付加物1−3を得る。1−3のBoc保護基(Greene,T.;Wuts,P.G.M.protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Inc.,New York,NY 1991)は、酸性条件下、例えば、TFA又はHClを用いて除去することができる。また、ピペラジンを、他の保護基、例えばCbzで保護し、次いで水素化分解により除去する。次いで、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、ブロモ−ケトン1−5(Ar−CO基は、Zの例を表す)を用いて、1−4をアルキル化し、化合物I1を得る。I1のベンジルカルボニルを、水素化ホウ素ナトリウムのような標準的還元剤を用いて、対応するアルコールに還元し、I2を得る(Ar−CHOH−基はZの例を表す)。DASTのようなフッ素化剤で処理することにより、化合物I2をI3(Ar−CHF−基はZの例を表す)に変換することができる(Hudlicky,M.Organic Reactions,1988,35)。
【0108】
【化26】

【0109】
更に一般的には、式I2の化合物は、スキーム2に詳述する順序によっても調製することができる。高温下で、エポキシド2−1を、市販の1−Bocピペラジンで処理し、アルコール2−2を得る(Nomura,Y.et al.Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1995,43(2),241−6)。また、ピペラジンは、Cbzのような他の保護基で保護してもよい。2−2中のAr−CHOH−基はZの例を表す。酸性条件化、例えばTFA又はHClを用い、Boc基を除去し、ピペラジン2−3を得る(ピペラジンがCbz保護基で保護されている場合、水素、及びPd/Cのような触媒を用い、基を除去する)。2−3及び2−4のカップリングは、2−4のAが臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレートである求電子試薬である場合には塩基性条件下で、2−4のAがカルボニル酸素であるアルデヒドである場合には標準的な還元的アミノ化条件(例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる)で実施することができる。
【0110】
【化27】

【0111】
式I3の化合物は、スキーム2において前述したアルコール2−2から調製することもできる(スキーム3)。DASTのようなフッ素化試薬によるアルコール2−2の処理により、フッ化物3−1を得る(Hudlicky,M.Organic Reactions,1988,35)。3−1中のAr−CHF−基はZの例を表す。Boc基を酸性条件下で除去しピペラジン3−2を得ることができ、次いで、スキーム2に前述したアルキル化反応又は還元的アミノ化条件により、2−4とカップリングすることができる。
【0112】
【化28】

【0113】
エポキシド2−1は、スキーム4Aにおいて詳述する方法に従い調製することができる。適切なホスフィンリガンドを用いるパラジウム触媒カップリング条件下、4−1(Aは臭化物、ヨウ化物又はトリフルオロメタンスルホナートである)を、市販のビニルトリフルオロボラートカリウム4−2(Molander,G.;Luciana,A.Journal of Organic Chemistry,2005,70(10),3950−3956)で処理し、スチレン4−3を得る(Molander,G.;Brown,A.Journal of Organic Chemistry,2006,71(26),9681−9686)。例えば、mCPBAを用いる標準的エポキシ化条件下、オレフィンを対応するエポキシド2−1に変換することができる(Fringuelli,F.et al.Organic Preparations and Procedures International,1989,21(6),757−761)。もし、Ar基がmCPBAの使用と適合しない複素環を含む場合は、例えば、Br/水を用いるブロモヒドリン中間体の形成、次いで塩基(例えば、NaCO)を用いるエポキシド形成、を伴う2段階順序で置換し得る。ラセミ体エポキシドは、キラルHPLCクロマトグラフィー条件下で分割しそのエナンチオマーを得ることができ、これは、スキーム2に従い2−1に代えて用いることができる。
【0114】
【化29】

【0115】
また、エナンチオピュアなエポキシド7−1又は7−2は、スキーム4Bに示すようにして調製することができる。適切なリガンド(例えば、Pd(OAc)、DPPP)を用い、パラジウム触媒条件下、4−1(Aは臭化物、ヨウ化物又はトリフルオロメタンスルホナートである)を市販のビニルブチルエーテル4−2Bで処理し、エノールエーテル4−3bを得ることができる。NBS又は他の同様の試薬で処理し、対応するブロモメチルケトン4−4bを得る。これらは、種々のケトンの不斉還元条件、例えば、このような高エナンチオ選択性の変換に影響し得る酵素を用いた条件に供することができる。次いで、トリエチルアミンのような塩基で処理し環化をもたらし、エナンチオマーを豊富に有するエポキシド7−2を得る(又は、不斉還元剤に依存して7−1)。
【0116】
【化30】

【0117】
両方のベンジル位がOH基で置換されている化合物I4は、スキーム5に詳述する順序に従い調製することができる。高温下、エポキシド2−1を市販の1−Bocピペラジン1−1とカップリングし、アルコール2−2を形成する。また、1−Bocピペラジン1−1に代え、1−Cbzピペラジンを用いてもよい。2−2中のAr−CHOH基はZの例を表す。HCl又はTFAのような酸性条件下、2−2のBoc基を除去し、2−3を得る(ピペラジンの保護基がCbzである場合、例えば、水素及びPd/Cのような触媒を用いてそれを除去することができる)。多くの場合、塩基性水溶液で洗浄することにより、2−3をその遊離塩基の形態に変換することは、それに続くエポキシドの開環反応の成功のために有用である。次いで、遊離塩基の形態の2−3を、スキーム4に記載したのと類似の方法で調製した右側部分のエポキシドとカップリングし、化合物I4を得ることができる。2−2中のAr’−CHOH−基はZの例を表す。
【0118】
【化31】

【0119】
同じ芳香族置換パターン(ZがZと同じである)を有するこのクラスの化合物は、高温下、エタノール又はDMSOのような溶媒中、エポキシド2−1をピペラジンで処理することにより一段階で調製することができる(スキーム6)。I4’中のAr−CHOH−基はZ又はZの例を表す。
【0120】
【化32】

【0121】
エポキシドの立体化学は、開環反応の際に保存される。従って、高温下でのエナンチオピュアなエポキシドとピペリジンとの反応により、I4’の(R,R)又は(S,S)異性体が得られる(スキーム7)。I4’の(R,S)−メソ異性体は、エポキシドの2種のエナンチオマーを用いた段階的エポキシド開環順序において調製することができる(スキーム7)。I4’中のAr−CHOH−基はZ又はZの例を表す。
【0122】
【化33】

【0123】
ベンジル位がいずれもフッ素原子で置換されている化合物I5は、化合物I4を、DASTのようなフッ素化試薬で処理することにより一段階で調製することができる(スキーム8)。I4’中のAr−CHF−基はZ又はZの例を表す。
【0124】
【化34】

【0125】
化合物I6の調製は、スキーム9に詳述する順序に従って達成することができる。高温下、エポキシド2−1を市販の1−Bocピペラジンで処理し、アルコール2−2を得る(Nomura,Y.et al.Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1995,43(2),241−6)。DASTのようなフッ素化試薬で処理することにより、2−2のヒドロキシル基をフッ化物に変換することができる(Hudlicky,M.Organic Reactions,1988,35)。TFAのような酸性条件下、3−1のBoc基を除去し、ピペラジン3−2を得る。ピペラジン3−2を塩基性の水溶液で洗浄し、次いで有機溶媒で抽出し、遊離の形態の塩基を得る。高温下で、3−2の遊離の塩基をエポキシド5−1とカップリングし、化合物I6を得ることができる。I6中のAr−CHF及びAr’−CHOH基はZ又はZの例を表す。
【0126】
【化35】

【0127】
基本手順
湿気又は空気に敏感な反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で、無水の溶媒及び試薬を用いて行なった。反応の進行は、E.MerckプレコーティッドTLCプレート、シリカゲル60F−254、層厚0.25mm、を用いて実施する分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)、又は液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)のいずれかによって判定した。用いた分析用LC−MSシステムは、通常、オートサンプラーを備えたAgilent 1100シリーズHPLCにより、陽イオン検出モードで、エレクトロスプレーイオン化による、Waters ZQプラットフォームからなる。カラムは、通常、Water Xterra MS C18、3.0×50mm、5μmであった。流速は1mL/分であり、注入量は10μLであった。UVの検出は210〜400nmの範囲であった。移動相は溶媒A(0.06%TFAを加えた水)及び溶媒B(0.05%TFAを加えたアセトニトリル)からなり、溶媒A 100%で0.7分間、3.75分間かけて溶媒B 100%に変更し、1.1分間維持し、次いで0.2分間かけて溶媒A 100%に戻す勾配を伴う。分取用HPLC精製は、通常、質量分析指向システム(directed system)を用いて実施した。通常、それらは、エレクトロスプレーイオン化を伴うWaters ZQシングルクワッドMSシステム、Waters 2525勾配ポンプ、Waters 2767インジェクター/コレクター、Waters 996 PDA検出器、150〜750amuのMS条件:陽性エレクトロスプレー、MSにより作動するコレクション、及びWaters Sunfire C−18 5ミクロン、30mm(id)×100mmカラムからなる、LC−MSシステムにより構成されるWaters Chromatography Workstationにより実施した。移動相は、0.1%TFAを含む水中のアセトニトリル(10〜100%)の混合物からなる。流速は50mL/分に維持し、注入量は1800μLであり、UV検出範囲は210〜400nmであった。移動相の勾配は、個々の化合物について最適化した。
【0128】
マイクロ波照射を用いて実施する反応は、通常、Personal Chemistryにより製造されたEmrys Optimizer、又はBiotageにより製造されたInitiatorを用いて実施した。溶液の濃縮は、減圧下、ロータリーエバポレーターにより実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、通常、言及されるサイズのプレパックのシリカゲル(32〜63mM、60Å細孔径)によるBiotageフラッシュクロマトグラフィー装置(Dyax Corp.)を用いて実施した。H NMRスペクトルは、特に明記しない限り、CDCl溶液中、500MHz分光計により得た。化学シフトは百万分率(ppm)で報告した。テトラメチルシラン(TMS)を、CDCl溶液中の内部標準として用い、残渣のCHOHのピーク又はTMSをCDOD溶液中の内部標準として用いた。結合定数(J)はヘルツ(Hz)で報告した。キラル分析用クロマトグラフィーは、通常、Chiralpak AS、Chiralpak AD、Chiralcel OD、Chiralcel IA又はChiralcel OJカラム(250×4.6mm)(Daicel Chemical Industries,Ltd.)の1つにより、イソクラティク溶媒系としてヘキサン中の言及される割合のエタノール(%Et/Hex)、又はヘプタン中のイソプロパノール(%IPA/Hep)を用いて実施した。キラル分取用クロマトグラフィーは、通常、Chiralpak AS、Chiralpak AD、Chiralcel OD、Ciralcel IA又はChiralcel OJカラム(20×250mm)(Daicel Chemical Industries,Ltd.)の1つにより、キラル分析用クロマトグラフィー又は超臨界流体(SFC)条件により特定される、所望のイソクラティク溶媒系を用いて実施した。保持時間が提供される場合、保持時間はクロマトグラフィー条件及び用いられる装置に依存して変化するので、特定の化合物の確実な特徴であると意図されない。
【0129】
結晶生成物が実施例3B(方法2)に言及される場合はさておき、中間体及び実施例の項における結晶化法、結晶又は同様のものに言及する用語は、溶液から固形物の沈殿をもたらす方法及び生成物を示すために用いられ、必ずしも沈殿した固体が結晶性の物理的形態にあることを確認されたことを意味しない。
【0130】
本明細書において用いられる略語には:−C(O)CH(Ac);酢酸(AcOH);−OC(O)CH(OAc);水性(aq);Cbz(ベンジルオキシカルボニル);N;N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA);ジエチルアミン(DEA);N;N−ジメチルホルムアミド(DMF);酢酸エチル(EtOAc);ジエチルエーテル(エーテル又はEtO);石油エーテル(PE);グラム(g);時間(h又はhr);2−プロパノール(IPA);イソ−ブチルアルコール(IBA);質量スペクトル(ms又はMS);マイクロリットル(μL);ミリグラム(mg);ミリリットル(mL);ミリモル(mmol);分(min);メチルt−ブチルエーテル(MTBE);(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP);保持時間(t);室温(rt又はRT);飽和塩化ナトリウム水溶液(食塩水);トリフルオロ酢酸(TFA);テトラヒドロフラン(THF);フラッシュクロマトグラフィー(FC);液体クロマトグラフィー(LC);液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS又はLC−MS);超臨界流体クロマトグラフィー(SFC);t−ブチルオキシカルボニル(Boc又はBOC);ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST);ジクロロメタン(DCM);ジメチルアセトアミド(DMA;DMAC);ジメチルスルホキシド(DMSO);1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP);酢酸(HOAc);3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA);メチル(Me);メタノール(MeOH);N−ブロモスクシンアミド(NBS);薄層クロマトグラフィー(TLC);水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H);Tmax(最高温度);ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP)が含まれる。
【0131】
以下は、下記実施例において用いられる化合物、又は市販されていない以下の実施例において用いられる化合物の代替となりうる化合物の調製のための代表的な方法である。
【0132】
中間体1
【0133】
【化36】

【0134】
5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:5−アリル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
機械的撹拌器、熱電温度計、窒素バブラー及び冷却器を備えた22Lの4つ口の丸底フラスコに、5−ブロモフタリド(650g、3.0mol)、アリルトリ−n−ブチルスズ(1200g、3.6mol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(100g、0.089mol)、塩化リチウム(250g、5.9mol)及びトルエン(8.8L)を入れた。混合物を真空にし、窒素を3回流し、次いで100℃で4時間撹拌した。室温までゆっくりと冷却した後、混合物をろ過し、濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル、0→40%)により精製し、5−アリル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H NMR(500MHz,CDOD)δ7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.33(s,1H),5.98(m,1H),5.29(s,2H),5.11−5.18(m,2H),3.52(d,J=8.2Hz,2H);LC/MS:[(M+1)]=175.1;t=2.9分.
【0135】
工程B:5−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−アリル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.53g、8.78mmol)をメタノール(30mL)に溶解した。THFを加え、出発原料を可溶化した。得られた混合物をドライアイスアセトン槽(−78℃)内で冷却し、混合物の色がオレンジ色に変わるまで反応物にオゾンを吹き込んだ。反応物に窒素を1分間吹き込み、過剰のオゾンを除去した。−78℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.65g、2.9mmol)を加え、反応混合物を室温まで加温した。反応混合物を途中まで濃縮し、酢酸エチル及び水に溶解した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、5−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H NMR(500MHz,CDOD)δ7.77(m,1H),7.37−7.41(m,2H),5.23(s,2H),3.92(m,2H),2.99(m,2H);LC/MS:[(M+1)]=179.1;t=1.4分.
【0136】
工程C:5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、5−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(0.50g、2.8mmol)及びEtN(0.65mL、4.7mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.24mL、3.1mmol)を加えた。15分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機物を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮した。残渣(LC/MS:[(M+1)]=257.2;t=0.45分)をジクロロメタン(5mL)に再溶解し、DBU(0.80mL、5.3mmol)で処理し、2時間撹拌した。TLCモニタリングは、オレフィンへの変化を示した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機物を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮した。得られたオレフィン(LC/MS:[(M+1)]=161.2;t=0.86分)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃で、メタ−クロロ過安息香酸(0.90g、3.7mmol)と処理した。3時間後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで2回洗浄した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗エポキシドをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5→80%EtOAc:ヘキサン)により精製し、5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H NMR(500MHz,CDOD)δ7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),5.38(s,2H),4.05(dd,J=2.6,3.9Hz,1H),3.21(dd,J=4.3,5.4Hz,1H),2.82(dd,J=2.4,5.5Hz,1H);LC/MS:[(M+1)]=177.1;t=0.32分.
【0137】
中間体2
【0138】
【化37】

【0139】
5−ブロモ−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:(3−ブロモ−2−メチルフェニル)メタノール
3−ブロモ−2−メチル安息香酸(35g、163mmol)のTHF(200mL)中の溶液に、ボランTHF錯体(1.0M、212mL、212mmol)を加えた。混合物を24時間撹拌した。TLCは単一の生成物のスポットを示した。水を用いて反応を停止した。溶媒THFを減圧下で除去した。得られた固体を酢酸エチル(500mL)に溶解し、1N HCl、炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、(3−ブロモ−2−メチルフェニル)メタノールを得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),5.30(s,2H),2.42(s,3H).
【0140】
工程B:5−ブロモ−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
(3−ブロモ−2−メチルフェニル)メタノール(6.0g、30mmol)を入れたフラスコに、トリフルオロ酢酸タリウム(16.2g、29.8mmol)の1M TFA溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。TLCによる分析は、出発原料が残っていないことを示した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を高真空下で30分間空気を吸い出し、TFAを完全に除去した。次いで、残渣に塩化パラジウム(II)(529mg、2.98mmol)、塩化リチウム(2.53g、59.7mmol)、酸化マグネシウム(2.41g、59.7mmol)及びMeOH(150mL)を加えた。反応物にCOを2回流し、CO雰囲気下、室温で維持した。LCによる分析は、2時間以内に大きな生成物スポットを示した。この溶液に、酢酸エチルを加え、塩を沈殿させた。黒色の溶液をセライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄し、シリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),5.25(s,2H),2.37(s,3H).
【0141】
中間体3
【0142】
【化38】

【0143】
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:5−エテニル−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(598mg、4.47mmol)カリウムビニルトリフルオロボラート(507mg、2.23mmmol)、PdCl(dppf)−CHCl付加物(182mg、0.223mmmol)及びTEA(0.622mL、4.47mmol)を、20mLのマイクロ波チューブ中のエタノール10mLに加えた。チューブを密封し、脱気し、次いで140℃で20分間加熱した。LC−MSによる分析は生成物のピークを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、0〜80%EtOAc/ヘキサン溶媒系で溶出する、120g Redi−sepカラムを用いたMPLCクロマトグラフィーにより精製し、5−エテニル−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(500MHz,CDCl):δ ppm 7.76(d,J=8Hz,1H),7.03(dd,J=11,17Hz,1H),5.84(d,J=17Hz,1H),5.55(d,J=11Hz,1H),5.29(s,2H),2.34(s,3H).LC−MS:M+1=175;t=2.42分
【0144】
工程B:4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、5−エテニル−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.46g、8.38mmol)を、DCM(25mL)に加え、次いで、mCPBA(2.89g、16.8mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和Na水溶液、NaHCO及び食塩水でそれぞれ1回づつ洗浄した。有機層を、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗材料を、0〜80%EtOAc/ヘキサン溶媒系で溶出する、120g Redi−sepカラムを用いたMPLCクロマトグラフィーにより精製し、4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(500MHz,CDCl):δ ppm 7.77(d,J=8Hz,1H),7.43(d,J=8Hz,1H),5.30(s,2H),4.12(s,1H),3.27(t,J=4Hz,1H),2.735(dd,J=2.2,5.5Hz,1H),2.43(s,3H).LC−MS:M+1=191;t=2.2分.
【0145】
中間体3A及び3B(方法1)
【0146】
【化39】

【0147】
3A:4−メチル−5−[(2S)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
3B:4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
ラセミ体の4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを、Berger MGIII分取用SFC装置による超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)条件下、ChiralPak(登録商標)AD−Hカラム(5×25cm)により分割した。ラセミ体を1:1 DCM:MeOHで50mg/mLに希釈した。分割は、10% EtOH/CO、流速200mL/分、100バール、25℃で実施した。2.12分毎の間隔をあけ、500μLを注入した。速いエポキシド(4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン、3B)は5.2分に溶出し、遅いエポキシド(4−メチル−5−[(2S)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン、3A)は5.6分に溶出した。
【0148】
また、分割は、8%MeOH%98%COの移動相を用い、100mL/分の流速で実施することもできる。このケースにおいては、試料は、メタノールに20mg/mLで溶解し、注入あたり1mL容量を用いる。分割後、画分を浴温40℃で、ロータリーエバポレータにより乾燥した。
【0149】
各エナンチオマーの絶対立体化学を、3B(実施例2A)を用いて製造した最終化合物のX−線結晶構造決定をベースにし、3B(中間体(R)−8の合成において記載したように製造したtert−ブチル−4−[(2R−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを用いる)から出発して製造したエステルのモッシャーエステル及びトロストエステルHNMR分析により、推測した。いずれのエポキシドも、本発明における有用性を満たす。
【0150】
中間体3B(方法2)
【0151】
【化40】

【0152】
4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:3−ヒドロキシメチル−2−メチルフェノール
オーバーヘッドスターラーを備えた5Lの3つ口RBに、NaBH(87.0g、2.30mol)及びTHF(3.0L)を加え、得られたスラリーを10℃まで冷却した。次いで、スラリーに3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(175g、1.15mol)を20分かけて一部ずつ加えた(最高温度17℃)。撹拌可能なスラリーが形成され、更に10〜15℃で45分間かけて熟成し、その後、BF−OEt(321mL、2.53mol)をゆっくりと1.5時間かけて加えた。スラリーを10℃〜15℃で2時間熟成し、次いで、反応の完了についてアッセイした(98.5%が変換)。スラリーを10℃未満に冷却し、931mLのMeOHをゆっくりと1.5時間かけて加えて反応を停止した(ガス発生)。得られたスラリーを室温で一晩熟成した。バッチを10℃未満に冷却し、次いで、1N HCl(1.5L)で反応を停止し、均一な溶液を得(溶液のpH約1)、30分間熟成し、次いで、ロータリーエバポレータにより総反応容量が約1.8Lまで有機溶媒を除去した(浴温を50℃に設定し;ロータリーエバポレータによる蒸発後の濃縮物の内部温度は約40℃)。スラリーを45℃で30分間維持し、ゆっくりと15℃まで冷却した。固体をろ過し、冷水(15℃)(2×300mL)で洗浄し、3−ヒドロキシメチル−2−メチルフェノールを得た。H−NMR(400MHz,DMSO−d):δ9.11(s,1H),6.95(t,J=7.8Hz,1H),6.82(d,J=7.4Hz,1H),6.71(d,J=7.8Hz,1H),4.93(t,J=5.5Hz,1H),4.44(d,J=5.5Hz,2H),2.06(s,3H).
【0153】
工程B:4−ブロモ−3−ヒドロキシメチル−2−メチルフェノール
窒素雰囲気下、5Lの3つ口フラスコ中で、3−ヒドロキシメチル−2−メチルフェノール(113.9g、824.0mmol)を、アセトニトリル(850mL)及びトリフルオロ酢酸(750.0mL、9,735mmol)の混合物に溶解した。反応混合物を−33℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(141g、791mmol)を、添加の際の温度を−35〜−33℃の範囲にして15分間かけて加えた。反応混合物を更に15分間撹拌し、その間、温度は−40℃まで低下した。冷却槽を除去し、水で合計1.0mLに希釈した炭酸カリウム(741.0g、5,358mmol)を加えた。排気が観察され、温度は25℃に上昇した。MTBE(1.5L)を加え、反応混合物を分液ロートに移した。層を分離した。水層を水(500mL)で希釈し、MTBE(1L)+EtOAc(500mL)、次いでMTBE(500mL)+EtOAc(250mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(240mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを除去し、追加のMTBEで洗浄し、減圧下で濃縮した。MTBE(684mL、2倍容量)を加え、懸濁液を40℃に加熱し、均一な溶液を得た。溶液を室温まで冷却した。6倍容量のヘプタンを加え、懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、結晶を4:1ヘプタン:MTBE(500mL)、次いでヘプタン(500mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、4−ブロモ−3−ヒドロキシメチル−2−メチルフェノールを得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ9.52(s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),6.71(d,J=8.6Hz,1H),4.88(t,J=5.1Hz,1H),4.59(d,J=5.1Hz,2H),2.23(s,3H)
【0154】
工程C:5−ヒドロキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン
オーバーヘッドスターラー、N注入口及び冷却器を備えた2Lの3つ口フラスコに、4−ブロモ−3−ヒドロキシメチル−2−メチルフェノール(100g、461mmol)、CuCN(83.0g、921mmol)及びDMF(500mL)を入れた。溶液にNを15分間拡散し、次いで145℃に加熱し、均一な溶液を得た。溶液を145℃で2時間熟成し、次いで、反応混合物を95℃に冷却した。水41.5mLを加え(Nを拡散しながら)、反応物を20時間熟成した。反応物を室温まで冷却し、次いで固体をsolka flokを通してろ過し、ケーキを50mLのDMFで洗浄した。1LのEtOAcを含む3LのフラスコにDMFろ液を加えた。フラスコの底部に沈殿コーティングが形成した。DMF/EtOAc懸濁液をsolka flokを通してろ過し、ケーキを250mLのEtOAcで洗浄した。得られたろ液を5%食塩溶液(3×500mL)で洗浄した。水層を500mLのEtOAcで抽出し、一緒にした有機物をMgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。固体を、室温で250mLのMTBE中でスラリーにし、次いでろ過し、100mLのMTBEで洗浄した。固体を室温、減圧下で乾燥し、5−ヒドロキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ10.52(s,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),5.28(s,2H),2.07(s,3H).
【0155】
工程D:トリフルオロメタンスルホン酸4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イルエステル
窒素雰囲気下、5−ヒドロキシ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(46.8g、285mmol)を、オーバーヘッドスターラーを備えた2Lの丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(935mL)に懸濁した。トリエチルアミン(59.5mL、427mmol)を加え、反応混合物を氷浴中、3.8℃まで冷却した。追加ロート(addition funnel)を通し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(67.4mL、399mmol)を50分間かけて加え、温度を10℃未満に維持した。反応混合物を更に15分間撹拌した後、水(200mL)で反応液の反応を停止し、次いでDARCO(登録商標)KB(活性炭、25g)と一緒に15分間撹拌した。二層混合物をSolka flocによりろ過し、追加のジクロロメタンで洗浄し、分液ロートに移し、追加の水(300L)で希釈した。層を分離し、有機層を水(500mL)及び10%食塩水(200mL)で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。オレンジ−赤色の固体をシリカゲル(27.5g)に吸着し、シリカゲルのパッド(271g)を、25%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、濃縮の間に生成物は結晶化した。懸濁液をろ過し、固体をヘプタンで洗浄し、減圧下及び窒素雰囲気下で乾燥し、トリフルオロメタンスルホン酸4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イルエステルを得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),5.32(s,2H),2.41(s,3H)
【0156】
工程E:5−(1−ブトキシ−ビニル)−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン
1Lの3つ口フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イルエステル(63.0g、213mmol)、DMF(315mL)、ブチルビニルエーテル(138mL、1063mmol)を、次いで、EtN(35.6mL、255mmol)を入れた。溶液にNを20分間拡散させた。溶液に、Pd(OAc)(1.19g、5.32mmol)及びDPPP(2.41g、5.85mmol)を加え、更に10分間拡散させ、次いで、80℃まで加熱した。1時間の熟成後、溶液を10℃未満に冷却し、次いで630mLのEtOAcで反応を停止し、5%NHCl(2×315mL)、10%食塩水(2×315mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータにより濃縮し、EtOAc(3×100mL)を流し、過剰のブチルビニルエーテルを除去し、粗5−(1−ブトキシ−ビニル)−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),5.42(s,2H),4.54(d,J=2.3Hz,1H),4.27(d,J=2.3Hz,1H),3.85(t,J=6.4Hz,2H),2.27(s,3H),1.71−1.64(m,2H),1.46−1.37(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)
【0157】
工程F:5−(2−ブロモ−アセチル)−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン
オーバーヘッドスターラーを備えた1Lの3つ口フラスコに、5−(1−ブトキシ−ビニル)−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(55.8g)及びTHF(315mL)を加えた。溶液を5℃未満に冷却し、その後、水(79mL)を加え、溶液を5℃未満で維持した。次いで、Tmax=19℃に維持しながらNBS(41.6g)を一部ずつ加えた。次いで、溶液を室温に30分間加温した。HBr(48%、0.241mL)を加え、反応物を室温で約1時間熟成し、その後、236mLの水をバッチに加えた。温度を20℃に維持するために水浴を用いた。更に315mLの水を加え(溶媒組成 1:2 THF:水)、スラリーを15℃まで冷却した。得られた固体をろ過し、1:2 THF:水(15℃)で洗浄し、150mLの置換洗浄、それに次いで100mLのスラリー洗浄を行った。固体を減圧下、室温で乾燥し、5−(2−ブロモ−アセチル)−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),5.49(s,2H),4.92(s,2H),2.33(s,3H)
【0158】
工程G:4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−(2−ブロモ−アセチル)−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(48.8g、181mmol)を、オーバーヘッドスターラー、熱電温度計及び加熱マントルを備えた5Lの3つ口丸底フラスコに入れた。2−プロパノール(1.22L)を、次いで、pH7の0.1Mのリン酸カリウムバッファー610mLを加えた。バッファー溶液(610mL)を1.0Lの三角フラスコに入れ、2.44gのNADPを三角フラスコに入れ、撹拌して溶解した。還元酵素、KRED MIF−20(2.44g)(Codexis, Inc.,200 Penobscot Drive, Redwood City, CA 94063,www.codexis.com,tel.1−650−421−8100から入手可能)を三角フラスコに加え、混合物を撹拌して固体を溶解した。得られた溶液を5Lの丸底フラスコに加え、次いで28℃に加熱し、6時間熟成し、この時点で、反応物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(50.2mL、360mmol)を加えた。得られた溶液を40℃で1時間熟成した。淡いスラリー溶液を室温まで冷却し、122gのNaClを加えた。溶液を室温で熟成し、次いで、1.22Lの酢酸イソプロピル(IPAc)で抽出した。水層を400mLのIPAcで再抽出し、一緒にした有機物を400mLの20%食塩溶液で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた固体を100mLのIPAcに溶解した(粘度が高いスラリー)。ヘキサンを加え(400mL)、懸濁液を室温で熟成し、次いで、ろ過し、5:1ヘキサン:IPAc溶液(150mL)で洗浄した。結晶性固体を室温で減圧下で乾燥し、4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),5.28(s,2H),4.10(dd,J=4.0,2.8,1H),3.26(dd,J=5.6,4.0,1H),2.72(dd,J=5.6,2.8,1H),2.42(s,3H)
【0159】
中間体4
【0160】
【化41】

【0161】
1,1−ジメチルエチル−4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
25mLのマイクロ波チューブに、4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.2g、6.0mmol、1.0当量)及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.7g、9.0mmol、1.5当量)を加えた。混合物にEtOH(15mL)を加えた。反応物をマイクロ波装置中、150℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1,1−ジメチルエチル−4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.80(1H,s),7.26(1H,s),5.25(2H,s),5.10(1H,dxd,J=3.0Hz,J=10.8Hz),3.50(4H,m),2.73(2H,m),2.53−2.40(4H,m),2.28(3H,s,Me),1.47(9H,s).LC−MS(IE,m/z):377.1[M+1];t=2.1分.
【0162】
中間体5
【0163】
【化42】

【0164】
5−(1−フルオロ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩
工程A:1,1−ジメチルエチル−4−[2−フルオロ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
1,1−ジメチルエチル−4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(0.500g、1.46mmol)を、撹拌子を含む25mLのフラスコに加え、THF(4mL)で溶解した。溶液に、DAST(0.232mL、1.76mmol)及びトリエチルアミン(0.175mL、1.33mmol)を加え、次いで45分間撹拌し;LC並びにTLC(ヘキサン/EtOAc=1/0.3)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥し、シリカゲルに吸収させ、シリカカラムに装填した。化合物1,1−ジメチルエチル−4−[2−フルオロ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラートが得られた。
【0165】
工程B:5−(1−フルオロ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩
1,1−ジメチルエチル−4−[2−フルオロ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(0.18g)を、ジオキサン(4mL)中の4M HClで処理し、室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して乾燥した。LCによる分析は、Boc基の完全な除去及び5−(1−フルオロ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩の生成を示した。H−NMR(DMSO,500MHz),δ7.744(d,J=7.5Hz,1H),7.612(d,J=7.5Hz,1H),6.264−6.167(m,1H),5.382(s,2H),3.362−3.309(m,2H),3.255−3.125(m,8H),3.078−3.049(m,1H),2.499(s,3H)
【0166】
中間体6
【0167】
【化43】

【0168】
4−メチル−5−[1−(メチルオキシ)−2−ピペラジン−1−イルエチル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩
工程A:1,1−ジメチルエチル−4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−2−(メチルオキシ)エチル]−ピペラジン−1−カルボキシラート
50mLのフラスコ中、1,1−ジメチルエチル−4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(0.10g、0.27mmol)を、DMF(2mL)及びDCM(1mL)と混合し、フラスコを−20℃の冷却槽に置いた。次いで、−20℃で、混合物をNaH(0.021g、0.53mmol)で処理し、30分間撹拌し、ヨードメタン(0.0414mL、0.664mmol)を加えた。得られた混合物を更に1時間撹拌し、その後、LC並びにTLC(DCM中5%MeOH)による分析は、反応が完了したことを示した。MeOHを加えることにより反応混合物の反応を停止し、室温で10分間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、EtOAcに溶解し、シリカゲルに吸収させ、シリカカラムで分離し、1,1−ジメチルエチル−4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−2−(メチルオキシ)エチル]−ピペラジン−1−カルボキシラートを分離した。
【0169】
工程B:4−メチル−5−[1−(メチルオキシ)−2−ピペラジン−1−イルエチル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩
1,1−ジメチルエチル−4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−2−(メチルオキシ)エチル]−ピペラジン−1−カルボキシラートを、ジオキサン(4mL)中の4M HClで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥した。LCによる分析は、Boc基の完全な除去及び4−メチル−5−[1−(メチルオキシ)−2−ピペラジン−1−イルエチル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩の生成を示した。H−NMR(DMSO,500MHz),δ7.747(d,J=7.5Hz,1H),7.577(d,J=7.5Hz,1H),5.402−5.388(m,2H),5.113(d,J=9Hz,1H),3.850(s,3H),3.496−3.327(m,8H),3.228−3.140(m,3H),2.500(s,3H).
【0170】
中間体7
【0171】
【化44】

【0172】
5−[1−(エチルオキシ)−2−ピペラジン−1−イルエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩
工程A:1,1−ジメチルエチル−4−[2−(エチルオキシ)−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
50mLのフラスコ中、1,1−ジメチルエチル−4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(0.15g、0.40mmol)をDMF(1.5mL)及びDCM(1.5mL)に溶解し、フラスコを−30℃の冷却槽中に置いた。次いで、混合物をNaH(0.023g、0.99mmol)で処理し、得られた混合物を30分間撹拌し、次いで−30℃でヨードエタン(0.080mL、0.99mmol)で処理した。得られた混合物を更に1時間撹拌し、その後、LC並びにTLC(DCM中5%MeOH)は、反応が完了したことを示した。MeOHで反応混合物の反応を停止し、室温で10分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して乾燥し、EtOAcに溶解し、シリカゲルに吸収させ、シリカカラムで分離し、1,1−ジメチルエチル−4−[2−(エチルオキシ)−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。H−NMR(CDCl,500MHz),δ7.683(d,J=8Hz,1H),7.554(d,J=8Hz,1H),5.200(s,2H),3.356(s,1H),2.899−2.810(m,5H),2.703−2.660(m,8H),2.253(m,2H),1.405(s,3H),1.386(s,9H).
【0173】
工程B:5−[1−(エチルオキシ)−2−ピペラジン−1−イルエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩
1,1−ジメチルエチル−4−[2−(エチルオキシ)−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを、ジオキサン(4mL)中の4M HClで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥した。LCによる分析は、Boc基の完全な除去及び5−[1−(エチルオキシ)−2−ピペラジン−1−イルエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩の生成を示した。LC−MS(IE,m/z):305[M+1];t=0.69分.
【0174】
中間体8
【0175】
【化45】

【0176】
1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イウムクロリド
tert−ブチル−4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、2.1mmol、1.0当量)を、ジオキサン(4mL)中の4N HClで処理した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮した。生成物を高真空ポンプで6時間乾燥した。中間体は、たびたび、飽和NaCO溶液及びCHCl−IPA(3:1)で分配することにより、使用前に対応する遊離塩基に変換される。LC−MS(IE,m/z):277.1[M+1];t=0.4分.
【0177】
中間体(R)−8(遊離塩)
【0178】
【化46】

【0179】
5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
20mLのマイクロ波チューブに、4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1020mg、5.40mmol)及び撹拌子を入れ、1−Bocピペラジン(800mg、4.3mmol)及びEtOH(15mL)を加えた。チューブを密封し、マイクロ波装置内で、150℃で1時間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−10%EtOHを含むEtOAc:0〜100%勾配)で精製し、溶媒を除去し、tert−ブチル−4−[(2R−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCMS M+1(計算値377.20、実測値377.13)。この生成物をニート状のTFAで15分間処理し、Boc基を除去した。減圧下でTFAを除去した後、残渣をNaHCOに溶解し、CHCl−IPA(3:1)で逆抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H NMR(DMSO−d,500MHz)δ7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),5.38,5.35(ABシステム,J=15.4,J=16.7,2H),5.06(dd,J=3.9Hz,J=3.7Hz,1H),3.76(m,1H),2.72(m,4H),2.42(m,4H),2.34(d,J=3.8Hz,1H),2.32(d,J=3.8Hz,1H),2.24(s,3H);LC/MS:(IE,m/z)[M+1]=277.03.
【0180】
中間体9
【0181】
【化47】

【0182】
4,6−ジメチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:3−ブロモ−2,4−ジメチル安息香酸
2,4−ジメチル安息香酸(7.00g、46.6mmol)及びNBS(12.4g、69.9mmol)をTFA(150mL)に溶解した。次いで、混合物を50℃で一晩加熱した。LC並びにTLC(ヘキサン/EtOAc=1/1)による分析は、反応が完了したことを示した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をDCMに溶解し、シリカゲルに吸収させ、分離のためにシリカMPLCカラムに乗せた。ヘキサン/EtOAc(1/1)の溶媒系を用い、所望の生成物を分離し、3−ブロモ−2,4−ジメチル安息香酸を得た。不要な異性体5−ブロモ2,4−ジメチル安息香酸も分離した。H−NMR(CDCl,500MHz),δ7.868(d,J=7.5Hz,1H),7.2(d,J=7.5Hz,1H),2.793(s,3H),2.526(s,3H).
【0183】
工程B:(3−ブロモ−2,4−ジメチルフェニル)メタノール
THF(50mL)中、3−ブロモ−2,4−ジメチル安息香酸を、ボランテトラヒドロフラン錯体(42.6mL、42.6mmol)で処理し、12時間撹拌した。LCによる分析は、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、DCMに再溶解し、食塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた(3−ブロモ−2,4−ジメチルフェニル)メタノールを、更に精製することなく次の工程のために用いた。H−NMR(CDCl3,500MHz),δ7.227(d,J=7.5Hz,1H),7.122(d,J=7.5Hz,1H),4.730(m,2H),2.492(s,3H),2.456(s,3H).
【0184】
工程C:5−ブロモ−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
(3−ブロモ−2,4−ジメチルフェニル)メタノール(2.0g、9.3mmol)及びトリフルオロ酢酸タリウム(III)(7.50g、14.0mmol)を、撹拌子を含む250mLのフラスコに加えた。次いで、フラスコを0℃の冷却槽に置いた。フラスコにTFA(150mL)をゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下、30℃でTFAを除去し、得られた残渣をジクロロエタンに再溶解し、2回濃縮した(2×100mL)。次いで、残渣を、高圧真空下、45分間ポンプで乾燥した。次いで、乾燥した残渣に、二塩化パラジウム(165mg、0.930mmol)、塩化リチウム(788mg、18.6mmol)及び塩化マグネシウム(750mg、18.6mmol)を加えた。得られた混合物をMeOH(160mL)に溶解した。次いで、混合物を脱気し、COでパージした(3回)。CO雰囲気下、フラスコを室温で4時間撹拌し;反応混合物の色が白からクリーム色、次いで褐色に変化した。次いで、LC並びにTLC(ヘキサン/EtOAc=1/0.3)分析により証明されるように反応が完了した時間に反応の色は最終的に褐色から黒色に変化した。次いで、反応混合物をDCM(400mL)及びEtOAc(400mL)を含む1Lの三角フラスコに注ぎ入れた。次いで、溶液をセライトプラグに通し、DCMにより全ての有機物質が通過するまで数回洗浄した。次いで、溶液を濃縮して乾燥し、DCMに再溶解し、シリカゲルに吸収させ、シリカカラムにより分離し、5−ブロモ−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。LC−MS:M+1=242
【0185】
工程D:5−エテニル−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(375mg、1.56mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(417mg、3.11mmol)、Pd(dppf)Cl(127mg、0.156mmol)及びトリエチルアミン(409μL、3.11mmol)を、EtOH(10mL)中で混合し、140℃で30分間加熱した。LC並びにTLC(ヘキサン/EtOAc=1/0.3)による分析は、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、NaClで洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、シリカゲルに吸収させ、濃縮し、分離のためにシリカMPLCカラムに乗せ、5−エテニル−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(CDCl3,500MHz),δ7.626(s,1H),6.771−6.712(m,1H),5.746−5.723(m,1H),5.383−5.346(m,1H),5.254(s,2H),2.415(s,3H),2.349(s,3H).
【0186】
工程E:4,6−ジメチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−エテニル−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(150mg、0.797mmol)、mCPBA(275mg、1.59mmol)をDCM(20mL)中で混合し、室温で12時間撹拌した。次いで、反応混合物をDMCで希釈し、Na溶液、NaHCO溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、得られた残渣をDCMで再溶解し、シリカゲルに吸収させ、濃縮し、分離のためにシリカカラムに乗せ、4,6−ジメチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(CDCl3,500MHz),δ7.591(s,1H),7.296(s,1H),5.252(s,2H)4.028(s,1H),3.762−3.749(m,1H),3.299(s,1H),2.524(s,3H),2.423(s,3H)
【0187】
中間体10
【0188】
【化48】

【0189】
4−ブロモ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:4,5−ジブロモ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
撹拌子を含むフラスコに、5−ブロモ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(12.0 g,56.3mmol)及びNBS(15g、84mmol)を加えた。次いで、0℃でトリフリック酸(50mL)を加え、得られた混合物を室温まで加温し、2日間撹拌した。反応混合物のTLC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、有機層を分離し、食塩水、水で洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、残渣をシリカゲルに吸収させ、シリカMPLCカラムによる精製に供し、4,5−ジブロモ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。LC−MS:M+1=291
【0190】
工程B:4−ブロモ−5−エテニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4,5−ジブロモ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(3.00g、10.3mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(12.7g、20.6mmol)及びPd(dppf)Cl(839mg、1.03mmol)を、TEA(2.7mL)及びEtOH(15mL)中、60℃で2時間加熱した。TLCによる分析は、きれいで完全な反応を示した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによる精製に供し、4−ブロモ−5−エテニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(CDCl3,500MHz),δ7.867(d,J=8Hz,1H),7.768(d,J=7.5Hz,1H),7.184−7.127(m,1H),5.957(d,J=17.5Hz,1H),5.643(d,J=11Hz,1H),5.251(m,2H)
【0191】
工程C:4−ブロモ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、4−ブロモ−5−エテニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(2.00g、8.37mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、mCPBA(2.60g、8.37mmol)をゆっくりと加えた。フラスコを室温まで加温し、次いで、混合物を12時間撹拌した。TLC並びにLCによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、Na、NaHCO及び水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルにより精製し、4−ブロモ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(CDCl3,500MHz),δ7.896(d,J=8Hz,1H),7.547(d,J=7.5Hz,1H),5.274(m,2H),4.273(s,1H),3.314(s,1H),2.733(s,1H).
【0192】
中間体11
【0193】
【化49】

【0194】
4−クロロ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:2−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノール
0℃で、2−クロロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(8.10g、51.7mmol)のMeOH中の溶液に、NaBH(1.96g、51.7mmol)を加えた。反応物を30分間撹拌した。TLCは、より極性のスポットへのきれいな変換を示した。反応物をEtOAc(400mL)で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗2−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノールを、更に精製することなく工程Bにおいて用いた。
【0195】
工程B:4−ブロモ−2−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノール
工程Aからの2−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノール及び撹拌子を入れたフラスコに、NBS(10.8g、60.5mmol)及びTFA(50mL)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。TLCは、この時点で反応が完了したことを示した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAcに再溶解し、水で洗浄し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分離により、一対の位置異性体を集めた。極性の低いスポットは、noe NMR分析により、所望の4−ブロモ−2−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノールであった。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.42(d,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),4.96(s,2H).
【0196】
工程C:4−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−ブロモ−2−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノール(2.44g、10.3mmol)及び撹拌子を入れたフラスコに、CuCN(2.76g、30.8mmol)及びDMF(25mL)を加えた。フラスコに冷却器を取り付け、窒素で3回パージした。次いで、溶液を145℃で2時間加熱した。この時点で、反応物にシリンジを通して水(0.555mL、30.8mmol)を加え、反応物を100℃で更に24時間維持した。反応物を室温まで冷却し、DCM(100mL)で希釈し、セライトのパッドを通してろ過し固体を除去した。ろ液を飽和NHOAcで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、4−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを集めた。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 9.13(ブロード,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),5.23(s,2H).
【0197】
工程D:4−クロロ−5−エテニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−クロロ−5−ヒドロキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.39g、7.53mmol)のDCM(25mL)中の冷却した溶液に、ヒューニッヒ塩基(3.29mL、18.8mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.54mL、15.1mmol)を加えた。混合物を16時間撹拌した。TLCによる分析は、全てのSMが完全に消費されたことを示した。反応物をヘキサンで希釈し、水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を除去し、中間体トリフラートを得た。LC−MS(M+1=317)。トリフラートに、撹拌子、カリウムビニルトリフルオロボラート(1.33g、9.90mmol)、PdCl(dppf)(0.243g、0.332mmol)、トリエチルアミン(1.89mL、13.3mmol)及びイソプロパノール(50mL)を加えた。混合物に窒素を3回パージし、60℃で2時間加熱した。TLCは、この時点で反応が完了したことを示した。減圧下でほとんどの溶媒を除去した。粗残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4−クロロ−5−エテニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.18(dd,J=11,17.5Hz,1H),5.97(d,J=17.5Hz,1H),5.65(d,J=11Hz,1H),5.31(s,2H).
【0198】
工程E:4−クロロ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−クロロ−5−エテニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.1g、5.7mmol)のDCM(40mL)中の溶液にmCPBA(1.9g、8.5mmol)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。TLC及びLCによる分析は、未反応の出発原料を伴う所望の生成物の生成を示した。反応物をDCM(200mL)で希釈し、Na水溶液及びNaCO水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4−クロロ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.33(m,1H),3.33(m,1H),2.75(m,1H).
【0199】
中間体12(ラセミ体及び個々のエナンチオマー)
【0200】
【化50】

【0201】
6−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:5−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(15.0g、70.4mmol)、アリル−トリブチル−スタンナン(25.6g、77.5mmol)、LiCl(11.8g、282mmol)及びPd(PPh(1.2g、1.0mmol)の混合物を、100mLのトルエン中、N雰囲気下、90〜100℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を250mLのEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を水及び食塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣をカラム(DCM/石油エーテル=1:5)で精製し、5−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。
【0202】
工程B:5−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
−78℃で、5−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(13.5g、45.2mmol)のDCM/MeOH(V/V=1:1)200mL中の溶液に、Oを−78℃で30分間吹き込み、−78℃でNを更に15分間吹き込んだ。次いで、20mLのMeSを加え、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して乾燥した。残渣をMeOH(100mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。NaBH(5.90g、155mmol)を一部ずつ加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、クエン酸(水溶液)で反応を停止し、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機層を、NaHCO(水溶液)及び食塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1:5)で精製し、5−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.38(s,1H),5.29(s,2H),3.92〜3.98(m,2H),3.01(t,J=6.4Hz,2H).
【0203】
工程C:5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(9.00g、50.6mmol)の100mLのTfOHの冷却した(0℃)溶液に、NIS(12.5g、55.6mmol)を加え、次いで、混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、氷水(500mL)に注ぎ入れた。溶液を500mLのEtOAcで3回抽出し、一緒にした有機層を飽和NaHCO及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1:5)により精製し、所望の5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(6g)及び異性体の副生物5−(2−ヒドロキシエチル)−4−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),5.09(s,2H),3.93(q,J=6.3Hz,2H),3.16(t,J=6.3Hz,2H),1.45(t,J=5.5Hz,1H).
【0204】
工程D:5−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(6.00g、19.7mmol)及び撹拌子を入れたフラスコに、Pd(dba)(452mg、0.493mmol)、PPh(1g、4mmol)及びNMP(50mL)を加えた。混合物にNをパージし、50℃で10分間加熱し、次いで、CuI(375mg、1.97mmol)を加えた。混合物を更に10分間加熱した後、反応物にSn(CH(5.30g、29.6mmol)を加え、120℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和NHCl(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製し、5−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.72(s,1H),7.33(s,1H),5.27(s,2H),3.93(t,J=6.3Hz,2H),3.01(t,J=6.3Hz,2H),2.44(s,3H).
【0205】
工程E:2−(6−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチルメタンスルホナート
0℃で、5−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.20g、6.25mmol)及びTEA(2.5g、25mmol)のDCM(100mL)中の溶液に、MsCl(1.40g、12.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して乾燥した。集めた2−(6−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチルメタンスルホナートを、更に精製することなく次の工程のために用いた。
【0206】
工程F:5−エテニル−6−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、2−(6−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチルメタンスルホナート(2.00g、7.41mmol)及びTEA(5mL)のDCM(50mL)中の混合物に、DBU(5mL)をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで50mLのDCMで希釈し、2N HClで3回、及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣を分取用TLCにより精製し、5−エテニル−6−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。
【0207】
工程G:6−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、5−エテニル−6−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.00g、5.75mmol)のDCM50mL中の溶液に、mCPBA(3.50g、17.4mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温まで加温し、2日間撹拌した。混合物をNaSO水溶液で、KI指示紙の色が変化しなくなるまで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製し、生成物6−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。LC−MS M+1(計算値 191,実測値 191).生成物のエナンチオマーは、キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD−H 250×4.6mm I.D.,5μm;移動相:MeCN中のメタノール15%)により分離した。異性体A:LC−[MS M+1]191.異性体B:LC−[MS M+1]191.
【0208】
中間体13
【0209】
【化51】

【0210】
4−(メチルオキシ)−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:(3−ブロモ−2−メトキシフェニル)メタノール
250mLの丸底フラスコ内で、3−ブロモ−2−メトキシ安息香酸(4.0g、17mmol、1.0当量)をTHF(100mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した。前記溶液に、ボラン/THF錯体(1N、17.3mL、17.3mmol)を滴下して加えた。溶液を室温まで加温し、室温で15時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止し、濃縮した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水及び水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を精製することなく用いた。LC−MS(IE,m/z):200.95[M+1−OH];t=2.27分.
【0211】
工程B:5−ブロモ−4−メトキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
(3−ブロモ−2−メトキシフェニル)メタノール(3.0g、14mmol、1.0当量)を入れたフラスコに、トリフルオロ酢酸タリック(thalllic trifluoroacetate)(10.0g、18.4mmol、1.3当量)を加えた。前記混合物にトリフルオロ酢酸(25mL)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮した。高真空ポンプを用い、過剰のTFAを除去した。残渣に、塩化パラジウム(245mg、1.38mmol、0.1当量)、酸化マグネシウム(1.10g、27.6mmol、2.0当量)及びメタノール(35mL)を加えた。反応物に一酸化炭素を3回流し、CO雰囲気下、室温で2時間撹拌した。この溶液に酢酸エチルを加えた。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムに乗せた。5−ブロモ−4−メトキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを含む画分を濃縮した。H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.72(1H,芳香族性,d,J=8.0Hz),7.49(1H,芳香族性,d,J=8.0Hz),5.44(2H,s,CHラクトン),4.00(3H,s,Me).LC−MS(IE,m/z):244.88[M+1];t=2.67分.
【0212】
工程C:4−メトキシ−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
100mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−4−メトキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(430mg、1.8mmol、1.0当量)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボラート(474g、3.5mmol、2.0当量)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯体(1:1)(144mg、0.2mmol、0.1当量)及びトリエチルアミン(493μL、3.5mmol、2.0当量)を加えた。前記混合物にエタノール(12mL)を加えた。フラスコを脱気し、窒素で満たした。反応物を、還流して12時間加熱した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、食塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、バイオタージ及び溶媒系(0〜50%EtOAc/ヘキサン)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を集め、濃縮し、4−メトキシ−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H NMR(500MHz,CDCl),ppm δ:7.62(1H,芳香族性,d,J=7.9Hz),7.55(1H,芳香族性,d,J=7.9Hz),7.02(1H,−C=CH,dxd,J=11.3Hz,J=17.8Hz),5.79(1H,−CH=C,d,J=17.7Hz),5.24(1H,−CH=C,d,J=11.3Hz),5.39(2H,C−O−,s),3.88(3H,Me,s).
【0213】
工程D:4−メトキシ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−メトキシ−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(120mg、0.63mmol、1.0当量)を100mLの丸底フラスコ内に加え、ジクロロメタン(5mL)で溶解した。溶液を0℃まで冷却し、3−クロロペルオキシ安息香酸(327mg、1.89mmol、2.0当量)を一部ずつ加えた。次いで、混合物をNでパージし、室温で18時間撹拌した。前記溶液に水(5mL)を加えた。粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水(5mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 0〜50%)により精製した。所望の生成物が得られた。H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.56(1H,芳香族性,d,J=7.6Hz),7.31(1H,芳香族性,d,J=7.6Hz),5.50(2H,m,CH,ラクトン),4.23(1H,m),4.02(3H,s,Me),3.22(1H,m),2.72(1H,m).
【0214】
中間体14
【0215】
【化52】

【0216】
2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパノール
工程A:4−メチル−5−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(980mg、4.3mmol)、アリル−トリブチル−スタンナン(1.7g、5.2mmol)、LiCl(550mg、12.9mmol)及びPd(PPh(0.1g)の混合物を、無水トルエン中、N雰囲気下、還流して一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物4−メチル−5−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。
【0217】
工程B:(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)酢酸
4−メチル−5−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(2.10g、11.2mmol)のCCl(50mL)、アセトニトリル(50mL)及び水(75mL)中の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(12g、55.8mmol)及び酸化ルテニウム水和物(210mg)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を100mLのDCM及び100mLの水で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)酢酸を得た。
【0218】
工程C:1,1−ジメチルエチル(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセタート
0℃、N雰囲気下で、(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)酢酸(100mg、0.48mmol)の無水DCM(10mL)中の溶液に、1,1−ジメチルエチル−N,N−ビス(1−メチルエチル)イミドカルバマート(485mg、2.50mmol)を滴下して加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を2N HCl及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、1,1−ジメチルエチル(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセタートを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.67(s,3H),2.27(s,3H),1.44(s,9H).
【0219】
工程D:1,1−ジメチルエチル−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパノアート
1,1−ジメチルエチル(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセタート(770mg、3.1mmol)の無水THF30mL中の溶液を−78℃に冷却した。−78℃で、反応物にNaHMDS(4.0mmol)を加えた。添加後、混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで、−78℃でCHI(462mg、3.20mmol)を滴下して加えた。反応物を室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。NHCl溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、1,1−ジメチルエチル−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパノアートを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),5.19(s,2H),3.80(dd,J=7.0Hz,1H),2.24(s,3H),1.40(d,J=7.0Hz,1H),1.32(s,9H).
【0220】
工程E:2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパン酸
室温で、1,1−ジメチルエチル−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパノアート(400mg、1.4mmol)の無水DCM10mL中の溶液に、TFA(2.5mL)を滴下して加えた。次いで、混合物を1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパン酸を得、これは更に精製することなく次の工程のために用いた。
【0221】
工程F:5−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパン酸(300mg、1.4mmol)の無水THF18mL中の溶液に、BH、THF(2mL、2mmol)を滴下して加えた。次いで、混合物をゆっくりと室温まで加温し、次いで、3時間撹拌した。次いで、MeOHで混合物の反応を停止し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を分取用TLCにより精製し、5−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),5.23(s,2H),3.77(d,J=7.0Hz,2H),3.36〜3.42(m,1H),2.30(s,3H),1.27(d,J=7.0Hz,3H).
【0222】
工程G:2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパナール
5−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(161mg、0.781mmol、1.0当量)をDCM(6mL)に溶解した。前記溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(397mg、0.937mmol、1.2当量)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物に、DCM(10mL)、Na(6mL)及びHO(6mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、2層を形成させた。底部の層を分離し、NaHCO水溶液、食塩水及び水で洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):9.70(1H,s,CHO),7.79(1H,d,J=7.8Hz),7.28(1H,d,J=7.8Hz),5.28(2H,s),3.27(1H,m),2.32(3H,s),1.50(3H,d,J=7.2Hz).
【0223】
中間体15
【0224】
【化53】

【0225】
4−メチル−5−(1−メチル−2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:tert−ブチル−4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
100mLの丸底フラスコ内で、2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロパナール(100mg、0.49mmol、1.0当量)及びBoc−ピペラジン(91mg、0.49mmol、1.0当量)をDCM(10mL)に溶解した。前記溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(208mg、0.98mmol、2.0当量)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応物をDCM(10mL)で希釈し、炭酸水素塩水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)により精製し、生成物を得た。LC−MS(IE,m/z):375.41[M+1];t=2.47分.
【0226】
工程B:4−メチル−5−(1−メチル−2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
tert−ブチル−4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート(160mg,0.43mmol)を、TFA(3mL)中、室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、高真空ポンプにより一晩中排出し、所望の生成物を得、これを有機溶媒及び飽和NaHCO溶液で分配することにより、その遊離塩に変換することができた。LC−MS(IE,m/z):275.38[M+1];t=0.38分.
【0227】
中間体16
【0228】
【化54】

【0229】
5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩
工程A:5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
撹拌子、耐火石材弁、熱電温度計、冷却器及び加熱マントルを備えた、5Lの3つ口フラスコに、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(500mg、1.72mmol)、酢酸パラジウム(II)(250mg、1.1mmol)及び5−ブロモ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(100g、469mmol)を入れた。フラスコにDMF(1.88L)を加え、真空と窒素パージとを交互に3回入れ替えることにより、混合物を脱気した。市販のブロモ(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)亜鉛溶液(1.033L、516mmol)をカニューレを通して加え、混合物を、再度3回脱気した。次いで、混合物を85℃で5時間加熱した。HPLC−MSによる分析は、反応が完了していないことを示した。混合物を85℃で更に5時間撹拌した。次いで、混合物を室温で一晩放置した。2−メチルTHF(2L)及び食塩水を加え、混合物を5分間撹拌した。層を分離し、水層を2−メチルTHFで再度抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で3回(各4L)洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中0〜20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(1.5kgシリカカートリッジ)により精製し、5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。MS:m/z 221(M+1)
【0230】
工程B:(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒド
5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(61g、280mmol)を、クライゼンアダプター、熱電温度計、撹拌子及び窒素バブラーを備えた5Lの丸底フラスコ内で水(2.2L)と混合した。HCl水溶液(2M、1.14L、2.29mol)を加え、得られた混合物を40℃で8時間加熱した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を2Lの酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒドを得た。MS:m/z 177(M+1)
【0231】
工程C:1,1−ジメチルエチル−4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
窒素バブラー、熱電温度計及び撹拌子を備えた5Lの3つ口丸底フラスコに、(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒド(46.1g、262mmol)及びジクロロメタン(1L)を入れた。1Lのジクロロメタン中の1−Boc−ピペラジン(48.7g、262mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(111g、523mmol)を一部ずつ加え、得られた混合物を1時間撹拌した。水(1L)を加え、混合物を10分間撹拌した。ガスの発生が弱まった後、有機層を分離し、水層を塩化メチレン(1L)で抽出した。有機層を一緒にして、食塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、0〜100%の5%メタノール/DCM溶液(溶媒A)〜純粋なDCM(溶媒B)の勾配により溶出するシリカゲルMPLCにより精製し、1,1−ジメチルエチル−4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。
【0232】
工程D:5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩
ジオキサン(800mL)中、1,1−ジメチルエチル−4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(120g、347mmol)に、ジオキサン(87.0mL、347mmol)中の4N HClを加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で一晩保存し、5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩を得た。これは、そのままで、又は有機溶媒及び飽和NaHCO溶液で分配することにより遊離塩に変換して用いることができる。MS:m/z 247(M+1)
【0233】
中間体17
【0234】
【化55】

【0235】
4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩
工程A:4−メチル−5−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(320mg、1.409mmol)及び撹拌子を入れたフラスコに、アリルトリ−n−ブチルスズ(0.655mL、2.11mmol)、Pd(PPh(244mg、0.211mmol)、塩化リチウム(179mg、4.23mmol)及びトルエン(15mL)を加えた。反応物を窒素で2回パージし、次いで還流して4時間加熱した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、4−メチル−5−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。
【0236】
工程B:(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒド
前記オレフィン(220mg、1.2mmol)のMeOH(20mL)中の溶液を−78℃まで冷却した。この溶液に、反応物が青色に変化するまでオゾンを吹き込んだ。過剰のオゾンを排出させるために、窒素を反応物に吹き込み、次いでDMS(0.870mL、11.7mmol)を加えた。反応物を室温まで加温した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒドを得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 9.78(s,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),5.27(s,2H),3.90(s,2H),2.23(s,3H).
【0237】
工程C:1,1−ジメチルエチル−4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒド(160mg、0.84mmol)及び1−Bocピペラジン(234mg、1.26mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、NaCNBH(149mg、2.52mmol)及び数滴の酢酸を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。この時点におけるTLCは、良好かつ完全な反応を示した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO水溶液及び食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、シリカゲルに吸着させ、MPLCにより精製した。溶媒を除去した後、1,1−ジメチルエチル−4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを集めた。LCMS:m/z 361(M+1)
【0238】
工程D:4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩
1,1−ジメチルエチル−4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(245mg)を、ジオキサン中の4N HCl溶液で処理し、反応が完了するまで監視した。混合物を濃縮し、4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩を得た。有機溶媒(EtOAc、DCM又は30%IPA/CHCl)及び飽和NaCO溶液を分配することにより、必要に応じ塩酸塩を遊離塩に変換することができる。H−NMR(500MHz,DMSO)δ ppm 12.4(ブロード,1H),9.80(ブロード,2H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),5.53(d,J=7.5Hz,1H),5.44(s,2H),3.81(m,2H),3.64−3.27(m,10H).
【0239】
中間体18
【0240】
【化56】

【0241】
2−(メチルオキシ)−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル
工程A:エチル(3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセタート
エチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセタート、12g、57mmolを無水ジクロロメタン(200mL)に溶解した。4−ジメチルアミノピリジン(0.70g、0.10当量)、次いでトリエチルアミン(9.6mL、69mmol)を加えた。次いで、窒素雰囲気下、ドライアイス及びアセトン浴中、溶液を−78℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.6mL、57mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温まで加温した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、エチル(3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセタートを得、これは更に精製することなく用いた。LC/MS[(M+1)−COEt]=269.0;t=3.5分.
【0242】
工程B:エチル(4−シアノ−3−メトキシフェニル)アセタート
エチル(3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセタート(16.6g)を無水ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解した。シアン化亜鉛(3.4g,29mmol)を加え、溶液に窒素を十分にパージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.6g、4.9mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(200mL)で希釈した後、酢酸エチル(400mL)を加え、混合物をろ過し、あらゆる固体を除去した。ろ液を分液ロートに移し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×100mL)で再抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、乾燥した有機物をろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、減圧下、65℃、1.5時間蒸発することにより過剰のジメチルホルムアミドを除去し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:3)により精製し、エチル(4−シアノ−3−メトキシフェニル)アセタートを得た。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.0(d,J=8.0Hz,1H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS(M+1)=220.17;t=1.36分.
【0243】
工程C:4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゾニトリル
0℃で、エチル(4−シアノ−3−メトキシフェニル)アセタート(0.50g、2.4mmol)のTHF(25mL)中の撹拌溶液に、LiBH(1.7mL、3.4mmol、THF中2M)を加えた。得られた溶液を12時間撹拌した。水(15mL)を加え、得られた溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(7:3→1:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゾニトリルを得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.52(d,1H,J=7.0Hz),6.91(d,1H,J=7.8Hz),6.88(s,1H),3.95(s,3H),3.92(t,2H,J=6.4Hz),2.93(t,2H,J=6.4Hz);LCMS:[(M+1)]=178.3;t=2.1分.
【0244】
工程D:2−メトキシ−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル
0℃で、4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゾニトリル(1.5g、8.5mmol)の無水CHCl(30mL)中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(3.6g、8.5mmol)を一度に加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、飽和Na(40mL)及び飽和NaHCO(40mL)の1:1混合物で反応を停止した。得られた混合物をCHCl(70mL)で希釈し、層を分離した。水層をCHCl(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して2−メトキシ−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリルを得た。残渣を更に精製することなく次の工程で用いた。H NMR(500MHz,CDCl)δ9.77(s,1H),7.52(d,1H,J=8.8Hz),6.86(dd,1H,J=1.1Hz),6.79(s,1H),3.92(s,3H),3.76(s,2H);LCMS:[(M+1)]=176.26;t=1.98分.
【0245】
中間体18(方法2)
【0246】
【化57】

【0247】
2−(メチルオキシ)−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル
工程A:2−(メチルオキシ)−4−プロパ−2−エン−1−イルベンゾニトリル
撹拌子を含む50mLのフラスコに、2−メトキシ−4−ブロモベンゾニトリル(0.30g、1.4mmol)、パラジウムテトラキス(82mg、0.071mmol)、アリルトリ−n−ブチルスズ(0.877mL、2.83mmol)及び塩化リチウム(0.120g、2.83mmol)を加えた。次いで、得られた混合物を無水トルエン(16mL)に溶解し;フラスコを油浴中に入れ、130℃に加熱し;LC並びにTLC(ヘキサン/EtOAc=1/0.3)は反応が完了したことを示した。油浴からフラスコを取り出し、室温まで冷却した。フラスコにEtOAc(40mL)を注ぎ入れ、混合物を分液ロートに移し、NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、DCMに溶解し、シリカゲルに吸収させた。次いで、ヘキサン/EtOAc(1/0.3)の溶媒系を用いた分離のために、シリカカラムにシリカゲルを乗せ;2−(メチルオキシ)−4−プロパ−2−エン−1−イルベンゾニトリルを得た。LC−MS(IE,m/z):174[M+1];t=2.10分.
【0248】
工程B:2−(メチルオキシ)−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル
撹拌子を含む25mLのフラスコに、化合物2−(メチルオキシ)−4−プロパ−2−エン−1−イルベンゾニトリル(0.150g、0.866mmol)及びMeOH(8mL)を加えた。フラスコを、−78℃の冷却槽に置いた。フラスコに約10分間、オゾンを吹き込み、次いでジメチルスルフィド(1.5mL、0.024mmol)を加えた。冷却槽からフラスコを取り出し、室温で1時間撹拌し;LCは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥し、2−(メチルオキシ)−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリルを得た。LC−MS(IE,m/z):176[M+1];t=1.49分.
【0249】
中間体19
【0250】
【化58】

【0251】
2−(メチルオキシ)−4−(2−オキソプロピル)ベンゾニトリル
工程A:4−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メトキシベンゾニトリル
0℃で、2−メトキシ−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル(1.5g、8.5mmol)のジクロロメタン(30mL)中の撹拌溶液に、3Mの臭化メチルマグネシウムのTHF中の溶液2.8mL(8.5mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、1N塩酸10mLを加えることにより反応を停止し、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカ(溶離液として30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、4−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メトキシベンゾニトリルを得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.47(d,1H,J=7.8Hz),6.85(dd,1H,J=3.4Hz),6.82(s,1H),4.05(m,1H),3.93(d,2H),3.91(s,3H),1.25(d,2H,J=6.1Hz);LCMS:[(M+1)]=192.30;t=2.39分.
【0252】
工程B:2−メトキシ−4−(2−オキソプロピル)ベンゾニトリル
0℃で、4−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メトキシベンゾニトリル(1.5g、7.6mmol)の無水CHCl(30mL)中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(4.2g、9.9mmol)を一度に加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、飽和Na(20mL)及び飽和NaHCO(20mL)の1:1混合物で反応を停止した。得られた混合物をCHCl(50mL)で希釈し、層を分離した。水層をCHCl(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して2−メトキシ−4−(2−オキシプロピル)ベンゾニトリルを得た。粗残渣を、更に精製することなく次の工程で用いた。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.55(dd,1H,J=1.6Hz),6.87(d,1H,J=7.8Hz),6.83(s,1H),3.96(s,3H),3.79(s,2H),2.25(s,3H);LCMS:[(M+1)]=190.32;t=2.31分.
【0253】
中間体20
【0254】
【化59】

【0255】
2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリル
工程A:4−ホルミル−2−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート
室温で、バニリン(20.0g、131mmol)のDMF(200mL)中の溶液に、炭酸カリウム(36g、263mmol)及び4−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナート(54.0g、197mmol)を加え、反応混合物を8時間撹拌した。反応混合物にEtOAc(600mL)を加え、有機層を水で3回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:9→3:7)により精製し、4−ホルミル−2−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナートを得た。H NMR(CDCl,500MHz)δ10.02(s,1H),7.60(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),4.04(s,3H);LC/MS(IE,m/z)284.98[M+1];t=3.31分.
【0256】
工程B:4−ホルミル−2−メトキシベンゾニトリル
4−ホルミル−2−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート(37.0g、130mmol)、シアン化亜鉛(61.0g、521mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(22.6g、19.5mmol)の混合物を、DMF(300mL)中、110℃で8時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加え、有機層を水で2回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 3:7)により精製し、4−ホルミル−2−メトキシベンゾニトリルを得た。H NMR(CDCl,500MHz)δ10.08(s,1H),7.80(d,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=7.5Hz.1H),7.51(s,1H),4.06(s,3H);LC/MS(IE,m/z)162.07[M+1]
【0257】
工程C:2−メトキシ−4−(オキシラン−2−イル)ベンゾニトリル
NaH(0.16g、3.9mmol)のTHF(40mL)中の冷却溶液に、ヨウ化トリメチルスルホニウム(0.91g、4.5mmol)のDMSO(20mL)中の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を、N雰囲気下、0℃で20分間撹拌した。4−ホルミル−2−メトキシベンゾニトリル(0.60g、3.7mmol)のTHF(20mL)中の溶液を加えた。得られた反応混合物を、N雰囲気下、0℃で1時間撹拌し、次いで、徐々に室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。TLC(25%酢酸エチル/ヘキサン)により示されるように、出発原料は消費された。反応混合物を0℃まで冷却し、水を滴下して加えることにより反応を停止した。混合物を酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜30% EtOAc−ヘキサン)により精製し、2−メトキシ−4−(オキシラン−2−イル)ベンゾニトリルを得た。H NMR(CDCl,500MHz)δ7.57(d,J=8Hz,1H),6.99(dd,J=1.1Hz,J=1.2Hz,1H),6.89(s,1H),3.97(s,3H),3.94−3.92(m,1H),3.22(dd,J=5.2,Hz,J=4.1Hz,1H),2.77(J=2.5Hz,1H);LC/MS(IE,m/z)176.33[M+1];t=2.55分.
【0258】
中間体21
【0259】
【化60】

【0260】
4−(1−メチル−2−オキソエチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
工程A:エチル2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)プロパノアート
℃で、N雰囲気下、NaH(0.18g、4.6mmol、鉱油中60%分散液)のTHF(50mL)中の懸濁液に、エチル(4−シアノ−3−メトキシフェニル)アセタート(1.0g、4.6mmol)のTHF(10mL)中の溶液を滴下して加え、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで加温した。次いで、混合物を0℃に冷却した。ヨウ化メチル(0.28mL、4.6mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を、1M塩酸で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 15/1)により精製し、エチル2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)プロパノアートを得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.53(d,1H,J=8Hz),6.98(d,1H,J=8Hz),6.95(s,1H),4.17(q,2H,J=3.4Hz),3.97(s,3H),3.76(q,1H,J=9.1Hz),1.53(d,3H,J=7.1Hz),1.25(t,3H,J=7.1Hz);LCMS:[(M+1)]=234.28;t=3.12分.
【0261】
工程B:4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシベンゾニトリル
0℃で、エチル2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)プロパノアート(0.17g、0.73mmol)のTHF(25mL)中の撹拌溶液に、LiBH(0.55mL、1.1mmol、THF中2M)を加えた。得られた溶液を12時間撹拌した。水(15mL)を加え、得られた溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(7:3→1:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシベンゾニトリルを得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.49(d,1H,J=7.9Hz),6.88(dd,1H,J=1.4Hz),6.83(s,1H),3.92(s,3H),3.72(d,2H,J=6.8Hz),2.97(q,1H,J=6.8Hz),1.28(d,3H,J=6.9Hz);LCMS:[(M+1)]=192.32;t=2.32分.
【0262】
工程C:2−メトキシ−4−(1−オキソプロパン−2−イル)ベンゾニトリル
0℃で、4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシベンゾニトリル(0.12g、0.63mmol)の無水CHCl(30mL)中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(0.35g、0.82mmol)を一度に加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、飽和Na(20mL)及び飽和NaHCO(20mL)の1:1混合物で反応を停止した。得られた混合物をCHCl(50mL)で希釈し、層を分離した。水層をCHCl(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して、粗2−メトキシ−4−(1−オキソプロパン−2−イル)ベンゾニトリルを得た。粗残渣を、更に精製することなく次の反応で用いた。LCMS:[(M+1)]=190.32;t=2.47分.
【0263】
中間体22
【0264】
【化61】

【0265】
4−(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
工程A:エチル(3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセタート
エチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセタート(12.0g、57.1mmol)を無水ジクロロメタン(200mL)に溶解した。4−ジメチルアミノピリジン(0.70g、0.10当量)、次いで、トリエチルアミン(9.55mL、68.5mmol)を加えた。次いで、溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス及びアセトン槽中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.60mL、57.1mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温まで加温した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、粗エチル(3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセタートを得た。LC/MS[(M+1)−COEt]=269.0;t=3.5分.
【0266】
工程B:エチル(4−シアノ−3−メトキシフェニル)アセタート
次いで、粗エチル(3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセタート(16.61g)を無水ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解した。シアン化亜鉛(3.42g、29.1mmol)を加え、溶液を窒素を通してパージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.61g、4.85mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(200mL)で希釈した後、酢酸エチル(400mL)を加えた。一緒にした層をろ過し、あらゆる固体を除去し、ろ液を分液ロートに移し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×100mL)で再抽出し、有機層部分を一緒にし硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、乾燥した有機層をろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、65℃、1.5時間の減圧下における蒸発により、過剰のジメチルホルムアミドを除去し、標題の化合物(20g)を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:3)により精製し、エチル(4−シアノ−3−メトキシフェニル)アセタートを得た。NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.0(d,J=8.0Hz,1H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS(M+1)=220.17;t=1.36分.
【0267】
工程C:エチル2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパノアート
℃で、N雰囲気下、NaH(0.365g、9.12mmol、鉱油中60%分散液)のTHF(50mL)中の懸濁液に、エチル(4−シアノ−3−メトキシフェニル)アセタート(1.0g、4.56mmol)のTHF(10mL)中の溶液を滴下して加え、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで加温した。次いで、混合物を℃まで冷却した。ヨウ化メチル(0.570mL、9.12mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。1M塩酸により反応混合物を酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 15/1)により精製し、エチル2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパノアートを得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.54(d,1H,J=8.0Hz),7.02(dd,1H,J=1.6Hz),6.95(d,1H,J=1.4Hz),4.17(q,2H,J=7.2Hz),3.96(s,3H),1.61(s,6H),1.23(t,3H,J=7.1Hz);LCMS:[(M+1)]=248.33;t=3.28分.
【0268】
工程D:4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メトキシベンゾニトリル
0℃で、LiBH(0.485mL、0.971mmol、THF中2M)を、エチル2−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−2−メチルプロパノアート(0.160g、0.647mmol)のTHF(25mL)中の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を12時間攪拌した。水(15mL)を加え、得られた溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(7:3→1:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、主として4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メトキシベンゾニトリルを含む分離できない混合物を得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.55(d,1H,J=8.0Hz),6.88(d,1H,J=8.0Hz),7.02(s,1H),3.98(s,3H),3.69(s,2H),1.38(s,6H);LCMS:[(M+1)]=206.35;t=2.65分.
【0269】
工程E:2−メトキシ−4−(2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)ベンゾニトリル
0℃で、4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メトキシベンゾニトリル(0.120g、0.585mmol)の無水CHCl(30mL)中の攪拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(0.322g、0.760mmol)を一度に加えた。混合物を室温で12時間攪拌し、飽和Na(20mL)及び飽和NaHCO(20mL)の1:1混合物で反応を停止した。得られた混合物をCHCl(50mL)で希釈し、層を分離した。水層をCHCl(2×50mL)で抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮し、粗アルデヒドを得た。粗残渣を更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS:[(M+1)]=204;t=2.95分.
【0270】
中間体23
【0271】
【化62】

【0272】
5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル
工程A:ジ−tert−ブチル(4−シアノ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)プロパンジオアート
NaH(鉱油中60%、0.33g、8.3mmol)の無水DMF(20mL)中の懸濁液を攪拌し、0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルマロナート(1.5g、7.1mmol)を加えた。混合物を室温まで加温し、4,5−ジフルオロ−2−メトキシベンゾニトリル(1.0g、5.9mmol)を加えた。混合物を攪拌しながら80℃で4時間加熱し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、氷水(100mL)及びAcOEt(100mL)の混合物に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を水及び食塩水で連続的に洗浄し、次いで、NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、0→10%)により精製し、ジ−tert−ブチル(4−シアノ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)プロパンジオアートを得た。LCMS:[(M+1)−t−Bu,CO2−t−Bu]=210.1;t=2.2分.
【0273】
工程B:(4−シアノ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)酢酸
室温で、トリフルオロ酢酸(5mL)をジ−tert−ブチル(4−シアノ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)プロパンジオアート(1.3g、28mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣をEtO(10mL)で処理し、結晶化を誘導させた。ろ過により結晶を集め、(4−シアノ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)酢酸を得た。H NMR(500MHz,CDOD)δ7.44(d,J=5.3Hz,1H),7.19(d,J=5.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.78(s,2H);LC/MS:[(M+1)]=210.1;t=0.62分.
【0274】
工程C:メチル(4−シアノ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)アセタート
0℃で、(4−シアノ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)酢酸(5.0g、24mmol)のメタノール(50mL)中の溶液に、塩化チオニル(2.3mL、31mmol)を滴下して加えた。混合物をゆっくりと室温まで加温し、12時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥し、メチル(4−シアノ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)アセタートを得た。H NMR(500MHz,CDOD)δ7.35(d,J=5.3Hz,1H),7.19(d,J=5.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.82(s,3H),3.81(s,2H).
【0275】
工程D:5−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゾニトリル
0℃で、メチル(4−シアノ−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)アセタート(5.0g、22mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、水素化ホウ素リチウム(14.6mL、29.1mmol)を加えた。反応物を12時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50→100% EtOAc:ヘキサン)により5−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゾニトリルを得た。H NMR(500MHz,CDOD)δ7.19(d,J=5.3Hz,1H),6.89(d,J=5.4Hz,1H),4.21(brs,1H),3.88(s,3H),3.82(m,2H),2.92(m,2H);LC/MS:[(M+1)]=196.2;t=0.58分.
【0276】
工程E:5−フルオロ−2−メトキシ−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル
5−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゾニトリル(175mg、0.900mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(0.53g、1.2mmol)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、NaHCO(飽和)及びNa(飽和)で希釈し、30分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、ろ過し、濃縮して、所望のアルデヒドを得、これは更に精製することなく直接用いた。
【0277】
中間体24
【0278】
【化63】

【0279】
5−フルオロ−2−メトキシ−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリル
0℃で、5−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゾニトリル(0.68g、3.5mmol)及びEtN(0.82mL、5.9mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.33mL、4.2mmol)を加えた。15分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(5mL)に再溶解し、DBU(0.79mL、5.2mmol)で処理し、2時間撹拌した。TLCモニターは、オレフィンへの変換を示した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮した。得られたオレフィンをジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃でメタクロロ過安息香酸(0.72g、4.2mmol)で処理した。3時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2回)。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗エポキシドを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5→80% EtOAc/ヘキサン)により精製し、5−フルオロ−2−メトキシ−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルを得た。H NMR(500MHz,CDOD)δ7.32(d,J=5.3Hz,1H),6.82(d,J=5.4Hz,1H),4.19(m,1H),3.96(s,3H),3.27(m,1H),2.76(m,1H);LC/MS:[(M+1)]=194.1;t=0.58分.
【0280】
中間体25
【0281】
【化64】

【0282】
(2−クロロ−4−シアノ−3−メトキシフェニル)エチレンオキシド
工程A:t−ブチル,メチル(R,S)−2−(2−クロロ−4−シアノ−3−フルオロフェニル)マロナート
DMF(50mL)中のt−ブチルメチルマロナート(7.5g、43mmol)を氷浴中で冷却し、NaH(鉱油中60%、1.0g、42mmol)を、水素を発生させながら5分間かけて1部ずつ加えた。懸濁液を30分間かけて室温まで加温し、この時点では全てが溶液であった。3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゾニトリル(5.0g、28.8mmol)を固体として加え、反応物を90℃で4時間、次いで室温で12時間加熱した。TLC(15%酢酸エチル/ヘキサン)は、未だにいくらかの出発原料があるが、ほとんどの生成物はわずかに低いRであることを示した。反応物をエーテルで希釈し、2N HClを含む水中で反応を停止した。混合物をエーテルで2回抽出し、エーテル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を1:1 メタノール:ジクロロメタン(50mL)に溶解し、エーテル中の2Mトリメチルシリルジアゾメタンを、任意の酸の再エステル化に対して黄色が持続するまで加えた。酢酸を用いて過剰のジアゾメタンをクエンチし、混合物を再濃縮した。生成物の混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(5〜10%酢酸エチル/ヘキサン、次いで10〜20%)により精製し、最初にいくらかの出発原料を回収し、次いで、t−ブチル,メチル(R,S)−2−(2−クロロ−6−シアノ−3−フルオロフェニル)マロナート(900mg)の生成物及び異性体を得(NMR)、次いで、きれいな標題の生成物異性体を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 1.46(s,9H),3.79(s,3H),5.15(s,1H),7.448(d,J=8.3Hz,1H),7.56(dd,J=6.0,8.2,1H).
【0283】
工程B:メチル(2−クロロ−4−シアノ−3−フルオロフェニル)アセタート
t−ブチル,メチル(R,S)−2−(2−クロロ−4−シアノ−3−フルオロフェニル)マロナート(4.80g、14.6mmol)の1:1 TFA:ジクロロメタン(50:50mL)中の溶液を室温で20時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、HPLC/MS及びTLCにより脱カルボキシル化が完了するまで還流して加熱した。混合物を再濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10〜40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、きれいな標題の生成物の異性体を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 3.73(s,3H),3.86(s,2H),7.234(d,J=8.0Hz,1H),7.56(dd,J=6.1,8.0Hz,1H).
【0284】
工程C:メチル(2−クロロ−4−シアノ−3−メトキシフェニル)アセタート
メチル(2−クロロ−4−シアノ−3−フルオロフェニル)アセタート(1.40g、6.15mmol)のメタノール(30mL)中の溶液を2個の20mLのマイクロ波(MW)バイアル中に分けた。炭酸カリウム(2×850mg)を、各MWバイアルに加えた。それぞれをマイクロ波中、130℃で60分間加熱し、この時点において、HPLC/MSは、出発原料が残留しておらず、生成物が全て酸に加水分解されたことを示した。ほとんどのメタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、2M HClで酸性にし、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、1:1 メタノール:ジクロロメタン(50mL)に溶解し、エーテル中の2Mトリメチルシリルジアゾメタンを任意の酸の再エステル化に対して黄色が持続するまで加えた。酢酸を用いて過剰のジアゾメタンをクエンチし、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40%DCM/ヘキサン〜100%DCM)により精製し、標題の生成物を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 3.73(s,3H),3.83(s,2H),4.07(s,3H),7.139(d,J=8.1Hz,1H),7.468(d,J=8.0,1H).
【0285】
工程D:2−(2−クロロ−4−シアノ−3−メトキシフェニル)エタノール
メチル(2−クロロ−4−シアノ−3−メトキシフェニル)アセタート(700mg、2.92mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、2M水素化ホウ素リチウム(1.46mL、2.92mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、2N HCl含む水で反応を停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物の混合物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜40%酢酸エチル/ヘキサン)により分離し、標題の生成物を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 3.10(t,J=6.4Hz,2H),3.94(t,J=6.4Hz,2H),4.08(s,3H),7.175(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H).
【0286】
工程E:2−(2−クロロ−4−シアノ−3−メトキシフェニル)エチルメタンスルホナート
2−(2−クロロ−4−シアノ−3−メトキシフェニル)エタノール(205mg、0.969mmol)、DIPEA(0.846mL、4.84mmol)及びピリジン(0.078mL、0.969mmol)のDCM(3mL)中の溶液を塩化メシル(0.110mL、1.417mmol)を滴下して処理した。反応物を2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、クエン酸水溶液で2回洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標題の中間体を得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 3.00(s,3H),3.30(t,J=6.6Hz,2H),4.11(s,3H),4.50(t,J=6.6Hz,2H),7.189(d,J=8.0Hz,1H),7.508(d,J=8.0Hz,1H).
【0287】
工程F:(2−クロロ−4−シアノ−3−メトキシフェニル)エチレン
2−(2−クロロ−4−シアノ−3−メトキシフェニル)エチルメタンスルホナート(207mg、0.714mmol)のDCM(4mL)中の溶液をDBU(0.538mL、3.57mmol)で処理し、40℃で一晩撹拌した。TLC(50%酢酸エチル/ヘキサン)は、生成物について、より速く強いUVバンドへの完全な変換を示した。次いで、反応物をDMC及びクエン酸水溶液で希釈し、混合物をDCMで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標題の中間体を得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 4.09(s,3H),5.59(d,J=11Hz,1H),5.87(d,J=17.4Hz,1H),7.11(dd,J=11,17.4Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H).
【0288】
工程G:(2−クロロ−4−シアノ−3−メトキシフェニル)エチレンオキシド
(2−クロロ−4−シアノ−3−メトキシフェニル)エチレン(120mg、0.620mmol)のDCM(6mL)中の溶液を85%mCPBA(208mg、0.930mmol)で処理し、室温で5時間撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、いくらかの亜硫酸水素ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウムと一緒に撹拌した。次いで、混合物をDCMで2回抽出し、有機層を別の炭酸水素ナトリウム部分及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の粗エポキシドを得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 2.68(dd,J=2.6,5.8Hz,1H),3.28(dd,J=4.1,5.5Hz,1H),4.12(s,3H),4.24(dd,J=2.5,3.9Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H).
【0289】
中間体26
【0290】
【化65】

【0291】
(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)エチレンオキシド
工程A:ジ−t−ブチル2−(2−クロロ−4−シアノ−5−フロオロフェニル)マロナート
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中60%、3.75g、94mmol)に、無水DMF(150mL)を加え、懸濁液を氷浴中で冷却した。ジ−t−ブチルマロナート(8.1g、37.5mmol)を、水素を発生させながらシリンジを通して15分間かけて滴下して加えた。懸濁液を30分間撹拌し、その後、DMF(10mL)中の5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゾニトリル(5.0g、28.8mmol)を15分間かけて滴下して加え、反応物を80℃で12時間加熱し、TLC(15%酢酸エチル/ヘキサン)はほとんど生成物であることを示した。反応物をエーテルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液を含む水中で反応を停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(2〜10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標題の生成物を得た。NMRは、生成物及び異性体ジ−t−ブチル,2−(4−クロロ−2−シアノ−5−フロオロフェニル)マロナートの約6:1混合物であることを示した。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 1.46(s,18H),5.05(s,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.71(d,J=6.0,1H)(主要異性体)及び1.46(s,18H),4.95(s,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.78(d,J=6.0,1H)(微量異性体).
【0292】
工程B:メチル(2−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)アセタート
ジ−t−ブチル2−(2−クロロ−4−シアノ−5−フロオロフェニル)マロナート(9.10g、24.6mmol)の1:2 TFA:ジクロロメタン(25:50mL)中の溶液を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、トルエンで2回蒸発させた後、固体(5.05g)を得た。固体の4gの一定量を1:1メタノール:ジクロロメタン(50mL)に溶解し、エーテル中の2Mトリメチルシリルジアゾメタンを黄色が持続するまで加えた。酢酸により過剰のジアゾメタンをクエンチし、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜15%酢酸エチル/5%DCMを含むヘキサン(溶解性のため))により精製し、高いRの4−クロロ−2−シアノ−5−フルオロフェニル異性体及び更に純粋でない標題の生成物の異性体からの分離を得た。フラッシュクロマトグラフィー(50〜100% DCM/ヘキサン)を繰り返し、きれいな標題の生成物(NMRによる)を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 3.72(s,3H),3.79(s,2H),7.21(d,J=8.9Hz,1H),7.62(d,J=5.8Hz,1H).
【0293】
工程C:メチル(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)アセタート
メチル(2−クロロ−4−シアノ−5−フルオロフェニル)アセタート(1.40g、6.15mmol)のメタノール(30mL)中の溶液を2個の20mLマイクロ波バイアルに分けた。各バイアルに炭酸カリウム(2×850mg)を加えた。それぞれを、マイクロ波中、130℃で60分間加熱し、この時点で、HPLC/MSは、出発原料が残っておらず、生成物が全て酸に加水分解したことを示した。減圧下でほとんどのメタノールを除去し、残渣を水で希釈し、2M HClで酸性にし、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を1:1メタノール:ジクロロメタン(50mL)に溶解し、エーテル中の2Mトリメチルシリルジアゾメタンを、任意の酸の再エステル化に対して黄色が持続するまで加えた。酢酸により過剰のジアゾメタンをクエンチし、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40%DCM/ヘキサン〜100%DCM)により、メチル(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)アセタートを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 3.73(s,3H),3.83(s,2H),4.07(s,3H),7.139(d,J=8.1Hz,1H),7.468(d,J=8.0,1H).
【0294】
工程D:2−(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)エタノール
メチル(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)アセタート(200mg、0.835mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、2M水素化ホウ素リチウム(0.835mL、1.67mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、2N HClを含む水中で反応を停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物の混合物をMPLC(40+S;20〜60%酢酸エチル/ヘキサン)により分離し、標題の生成物を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 3.04(t,J=6.4Hz,2H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.93(s,3H),6.927(s,1H),7.536(s,1H).
【0295】
工程E:2−(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)エチルメタンスルホナート
2−(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)エタノール(205mg、0.969mmol)、DIPEA(0.846mL、4.84mmol)及びピリジン(0.0780mL、0.969mmol)のDCM(3mL)中の溶液を、塩化メシル(0.110mL、1.42mmol)を滴下して処理した。反応物を2時間撹拌し、DCMで希釈し、クエン酸水溶液で2回洗浄し、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標題の中間体を得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 2.99(s,3H),3.24(t,J=6.6Hz,2H),3.95(s,3H),4.49(t,J=6.6Hz,2H),6.962(s,1H),7.563(s,1H).
【0296】
工程F:(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)エチレン
2−(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)エチルメタンスルホナート(274mg、0.945mmol)のDCM(4mL)中の溶液を、DBU(0.712mL、4.73mmol)で処理し、50℃で3時間、次いで室温で12時間撹拌した。TLC(50%酢酸エチル/ヘキサン)は、生成物についての、より速く強いUVバンドへの完全な変換を示した。次いで、反応物をDMC及びクエン酸水溶液で希釈し、混合物をDCMで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標題の中間体を得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 3.98(s,3H),5.59(d,J=11Hz,1H),5.86(d,J=17.4Hz,1H),7.09(dd,J=11,17.4Hz,1H),7.115(s,1H),7.557(s,1H).
【0297】
工程G:(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)エチレンオキシド
(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)エチレン(130mg,0.671mmol)のDCM(6mL)中の溶液を、85%mCPBA(226mg、1.10mmol)で処理し、室温で5時間撹拌し、別のmCPBA(115mg)を加えた。反応物を室温で更に16時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、いくらかの亜硫酸水素ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウムと一緒に撹拌した。次いで、混合物をDCMで2回抽出し、有機層を別の炭酸水素ナトリウムの一部及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の粗エポキシドを得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 2.67(dd,J=2.6,5.8Hz,1H),3.28(dd,J=4.1,5.5Hz,1H),3.95(s,3H),4.22(dd,J=2.5,3.9Hz,1H),6.91(s,1H),7.564(s,1H).
【0298】
中間体27
【0299】
【化66】

【0300】
6−フロオロ−2−メチル−3−オキシラン−2−イルベンゾニトリル
工程A:3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル
2−フルオロ−6−メチルベンゾニトリル(5.0g、37mmol)の濃HSO 100mL中の冷却(0℃)溶液に、NBS(6.93g、38.9mmol)を加えた。0℃で混合物を3時間撹拌し、氷水(1L)に注ぎ入れた。溶液をEtOAc(200mL)で3回抽出し、一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.71〜7.74(m,1H),6.95(t,J=8.6Hz,1H),2.62(s,3H).
【0301】
工程B:3−エテニル−6−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル
3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(8.8g、41mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(14.3g、45.2mmol)、LiCl(5.20g、123mmol)及びPd(PPh(2.3g、2.0mmol)の混合物を、トルエン(200mL)中、N雰囲気下、100〜110℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−エテニル−6−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.54〜7.58(m,1H),6.95(t,J=8.6Hz,1H),6.73〜6.81(m,1H),5.54(d,J=17.2Hz,1H),5.34(d,J=11.0Hz,1H),2.47(s,3H).
【0302】
工程C:6−フルオロ−2−メチル−3−オキシラン−2−イルベンゾニトリル
3−エテニル−6−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(6.05g、37.6mmol)のDCM200mL中の冷却(0℃)溶液に、mCPBA(15.30g、85%純度、75.16mmol)を加えた。次いで、混合物を室温で12時間撹拌し、DCM(300mL)で希釈し、飽和NaSO(4×300mL)及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−フルオロ−2−メチル−3−オキシラン−2−イルベンゾニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.41〜7.44(m,1H),7.02(t,J=8.6Hz,1H),3.95(t,J=3.1Hz,1H),3.16〜3.19(m,1H),2.60〜2.62(m,4H).
【0303】
中間体28
【0304】
【化67】

【0305】
3−メチル−2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリル
工程A:4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
−78℃で、Ar雰囲気下、DIPA(12.1g、0.120mmol)の無水THF20mL中の溶液に、2.5Mのn−BuLi(44mL、0.11mmol)を滴下して加え、次いで、反応物を0℃まで加温した。1時間撹拌した後、−78℃で、Ar雰囲気下、溶液を、4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(20g、0.1mmol)の無水THF200mL中の溶液に加え、混合物を3時間撹拌し、次いで、MeI(15.6g、0.110mmol)を一度に加え、混合物を更に30分間撹拌した。次いで、NHCl水溶液により反応を停止し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、褐色の油状物質に濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルを得た。
【0306】
工程B:4−ブロモ−3−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
ナトリウム(3.00g、130mmol)を、80mLのメタノールに一度に加え、混合物をナトリウムが完全に溶解するまで20分間撹拌した。次いで、4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(8.00g、37.3mmol)を加え、溶液を4時間還流し、冷却した。反応混合物を氷/水(300mL)に注ぎ入れ、得られた沈殿をろ過により集めた。得られた固体を、40℃、減圧下で乾燥し、4−ブロモ−3−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),4.00(s,3H),2.37(s,3H).
【0307】
工程C:4−エテニル−3−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
4−ブロモ−3−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル(8.10g、35.8mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(6.24g、46.6mmol)及びPdCl(dppf)(0.55g、0.70mmol)の混合物を、160mLのEtOH及び40mLのTEA中、Ar雰囲気下で4時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)により精製し、4−エテニル−3−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.85−6.92(m,1H),5.70(d,J=17.6Hz,1H),5.45(d,J=10.8Hz,1H),3.94(s,3H),2.26(s,3H).
【0308】
工程D:3−メチル−2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリル
4−エテニル−3−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル(3.90g、22.5mmol)及びmCPBA(85%、11.7g、67.6mmol)の混合物を、300mLのDCM中、室温で120時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和NaHCO(50mL)、飽和NaSO(50mL)、5%NaOH(50mL×2)及び食塩水(50mL)で連続的に洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)により精製し、3−メチル−2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),3.95−3.97(m,4H),3.17−3.19(m,1H),2.60−2.62(m,1H).
【0309】
中間体29
【0310】
【化68】

【0311】
5−メチル−2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリル
工程A:4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルベンズアルデヒド
−5℃で、2−メトキシ−5−メチルフェノール(50.0g、362mmol)のCHC1(1000mL)中の溶液に、塩化チタン(IV)(80.0mL、724mmol)(添加の間、内部温度を0℃未満に維持する)及びジクロロメチルメチルエーテル(52.9mL、593mmol)をシリンジを通してゆっくりと加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ入れた。得られた沈殿をろ過により集め、次いで、EtOAc及びEtOで洗浄し、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルベンズアルデヒドを得た。H NMR(CDCI)δ10.22(s,1H),7.38(s,1H),6.81(s,1H),6.14(s,1H),3.96(s,3H),2.62(s,3H);LC/MS:(IE,m/z)(M+1)=167.0;t=2.06分.
【0312】
工程B:4−ホルミル−2−メトキシ−5−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート
室温で、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(20.0g、122mmol)のDMF(200mL)中の溶液に、炭酸カリウム(33.3g、241mmol)及び4−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナート(49.0g、181mmol)を加え、反応混合物を8時間撹拌した。反応混合物にEtOAc(600mL)を加え、有機層を水で3回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:9→3:7)により精製し、4−ホルミル−2−メトキシ−5−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナートを得た。H NMR(CDCl,500MHz)δ10.34(s,1H),7.53(s,1H),7.16(s,1H),3.99(s,3H),2.67(s,3H);LC/MS:(IE,m/z)[M+1]=298.97;t=3.44分.
【0313】
工程C:4−ホルミル−2−メトキシ−5−メチルベンゾニトリル
4−ホルミル−2−メトキシ−5−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート(35.0g、117mmol)、シアン化亜鉛(55.1g、469mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(20.34g、17.60mmol)の混合物を、DMF(300mL)中、110℃、窒素雰囲気下で8時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加え、有機層を水で2回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 3:7)により精製し、4−ホルミル−2−メトキシ−5−メチルベンゾニトリルを得た。H NMR(CDCl,500MHz)δ10.39(s,1H),7.47(s,1H),7.44(s,1H),4.02(s,3H),2.66(s,3H);LC/MS:(IE,m/z)[M+1]=176.06;t=2.71分.
【0314】
工程D:2−メトキシ−5−メチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゾニトリル
NaH(1.20g、30.0mmol)のTHF(300mL)中の溶液に、ヨウ化トリメチルスルホニウム(8.74g、42.8mmol)のDMSO(80mL)中の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を、N雰囲気下、0℃で20分間撹拌した。4−ホルミル−2−メトキシ−5−メチルベンゾニトリル(5.00g、28.5mmol)のTHF(60mL)中の溶液を加えた。得られた反応混合物を、N雰囲気下、0℃で1時間撹拌し、次いで、徐々に室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。TLC(25%酢酸エチル/ヘキサン)により示されるように、出発原料は消費された。反応混合物を0℃まで冷却し、水を滴下して加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜30%EtOAc−ヘキサン)により精製し、2−メトキシ−5−メチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゾニトリルを得た。H NMR(CDCl,500MHz)δ7.35(s,1H),6.88(s,1H),4.01(s,1H),3.92(s,3H),3.25(s,1H),2.65(d,J=2.6Hz,1H),2.37(s,3H);LC/MS:(IE,m/z)[M+1]=190.0;t=2.85分.
【0315】
中間体30
【0316】
【化69】

【0317】
2−フルオロ−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリル
工程A:(4−シアノ−3−フルオロフェニル)酢酸
窒素雰囲気下、無水ジイソプロピルアミン(16.5g、163mmol)の無水THF(150mL)中の溶液を−78℃のドライアイス/アセトン槽で冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M、65.2mL)をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温まで10分間かけて加温し、次いで、再度−78℃まで冷却した。HMPA(30.0mL、168mmol)、次いで、2−フルオロ−4−メチルベンゾニトリル(20.0g、148mmol)の無水THF50mL中の溶液を加えた。−78℃で2時間撹拌した後、溶液に20分間、COを吹き込み、次いで、混合物をゆっくりと0℃まで加温した。次いで、1N HClをpH=2になるまで加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、(4−シアノ−3−フルオロフェニル)酢酸を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.58〜7.61(m,1H),7.19〜7.21(m,2H),3.72(s,2H).
【0318】
工程B:2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
(4−シアノ−3−フルオロフェニル)酢酸(25.6g、143mmol)の無水THF150mL中の溶液を氷/水で冷却し、BH/MeS(10M、15.7mL、157mmol)をゆっくりと加えた。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。MeOHにより混合物の反応を停止し、濃縮して乾燥した。残渣を水及びEtOAcで分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.52〜7.56(m,1H),7.11〜7.15(m,2H),3.89(t,J=6.3Hz,2H),2.92(t,J=6.3Hz,2H).
【0319】
工程C:2−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)エチルメタンスルホナート
0℃で、2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(22.5g、136mmol)及びMsCl(23.3g、205mmol)の無水DCM200mL中の溶液に、TEA(27.5g、273mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して乾燥した。残渣を300mLのEtOAcに溶解し、1N HCl及び食塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮し、粗2−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)エチルメタンスルホナートを得た。MS m/z 244(M+1)
【0320】
工程D:4−エテニル−2−フルオロベンゾニトリル
0℃で、2−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)エチルメタンスルホナート(35.0g、144mmol)及びトリエチルアミン(50mL)のDCM(200mL)中の溶液にDBU(50mL)を滴下して加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液をDCMで希釈し、1N HCl及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−エテニル−2−フルオロベンゾニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.53〜7.57(m,1H),7.20〜7.26(m,2H),6.64〜6.71(m,1H),5.48〜5.90(m,2H).
【0321】
工程E:2−フルオロ−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリル
0℃で、4−エテニル−2−フルオロベンゾニトリル(18.0g、122mmol)のDCM200mL中の溶液に、mCPBA(74.8g、367.347mmol)をゆっくりと一度に加えた。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。溶液を、KI紙が色を変化させなくなるまでNaSO水溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−フルオロ−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.59〜7.62(m,1H),7.12〜7.22(m,2H),3.89〜3.91(m,1H),3.20〜3.22(m,1H),2.72〜2.74(m,1H).
【0322】
中間体31
【0323】
【化70】

【0324】
1−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
工程A:1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1.00g、4.74mmol)のDMF5mL中の溶液に、Zn(CN)(556mg、4.74mmol)及びPd(PPh(77mg、0.14mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、165℃で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを得た。
【0325】
工程B:(1E)−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
0℃で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2mL、4mmol、THF中2M)を、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.47g、4.29mmol)の無水THF(20mL)中の撹拌された懸濁液に35分間かけて加え、そして、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(450mg、2.86mmol)のTHF(10mL)中の溶液を10分間かけて加えた。混合物を0℃で2時間、室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc及び食塩水で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取用TLC(PE:EtOAc=10:1)により精製し、(1E)−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 8.00(d,J=8.3Hz,0.4H),7.42(d,J=8.3Hz,0.6H),7.30−7.40(m,1H),7.18−7.22(m,1H),6.70(s,0.6H),6.22(s,0.4H),3.72(s,3H),3.15(t,J=5.7Hz,2H),2.70−2.82(m,2H).
【0326】
工程C:1−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
−78℃で、N雰囲気下、(1E)−1−[(メチルオキシ)メチリデン]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(250mg、1.05mmol)のDCM(5mL)中の溶液にBBrを滴下して加えた。次いで、混合物をこの温度で3時間撹拌した。氷−飽和NaHCO溶液に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗1−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを得(150mg、粗製)、これは次の工程で直接用いた。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 9.72(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),3.76(s,1H),3.18−3.24(m,2H),2.42−2.58(m,2H).
【0327】
中間体32
【0328】
【化71】

【0329】
1−(ピペラジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル
工程A:2−(2−ブロモフェニル)エタノール
(2−ブロモフェニル)酢酸(100g、0.46mmol)の無水THF(2L)中の溶液に、NaBH(29g、0.77mol)を一度に加えた。内容物を0℃に冷却し、BF.EtO(123mL、0.77mol)を1時間かけて滴下して加えた。混合物を25℃まで加温し、16時間攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて慎重に反応を停止した。内容物を3時間攪拌し、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、2−(2−ブロモフェニル)エタノールを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ7.54〜7.56(m,1H),7.23〜7.28(m,2H),7.07〜7.11(m,1H),3.88(s,J=6.6Hz,2H),3.03(t,J=6.8Hz,2H).
【0330】
工程B:メチル5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシラート
2−(2−ブロモフェニル)エタノール(20g、0.1mol)及びエチルビス(エチルオキシ)アセタート(21.1g、0.120mol)のCHNO120mL中の氷冷した混合物に、TiCl(76g、0.4mol)を10分間かけて加えた。10分間攪拌した後、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷/1N HClに注ぎ入れた。DCMで抽出し、1N HCl及び食塩水で逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物メチル5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシラートを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ7.42〜7.47(m,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.02(t,J=8.0Hz,1H),5.22(s,1H),4.16〜4.26(m,3H),3.95〜4.01(m,1H),3.46〜3.63(m,1H),2.99〜3.03(m,1H),1.24(t,J=8.0Hz,3H).
【0331】
工程C:5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸
メチル5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシラート(12.1g、42.4mmol)のMeOH/THF/HO(2/2/1) 200mL中の溶液に、LiOH.HO(5.34g、0.127mol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に100mLの水を加え、エーテルで抽出した。次いで、水浴中で、水層を4N HClでpH=4〜5まで酸性にし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ7.41〜7.47(m,2H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),5.27(s,1H),4.19〜4.25(m,1H),3.95〜4.00(m,1H),2.80(t,J=6.0Hz,2H).
【0332】
工程D:5−ブロモ−N−メチル−N−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシアミド
5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸(9.10g、35.4mmol)及びCDI(4.14g、42.5mmol)の混合物を、無水DCM200mL中、室温で30分間攪拌し、次いで、O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン(5.99g、42.5mmol)を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−N−メチル−N−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシアミドを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ7.40(d,J=8.0Hz,1H),6.99(t,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),5.63(s,1H),4.23〜4.28(m,1H),3.87〜3.92(m,1H),3.71(s,3H),3.19(s,3H),2.71〜2.87(m,2H).
【0333】
工程E:5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒド
5−ブロモ−N−メチル−N−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシアミド(3.0g、10mmol)の無水THF60mL中の溶液を−30℃まで冷却し、次いでDIBAL−H(20mmol)を加えた。混合物を−30℃で1時間攪拌した。水で反応を停止し、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒドを更に精製することなく次の工程で用いた。
【0334】
工程F:1,1−ジメチルエチル−4−[(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒド(1.62g、6.72mmol)、アミン(1.25g、6.72mmol)及びNaBH(OAc)(7.12g、33.6mmol)の無水DCM50mL中の溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物に50mLのDCMを加え、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1,1−ジメチルエチル−4−[(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.04(t,J=8.0Hz,1H),4.90(d,J=8.0Hz,1H),4.15〜4.21(m,1H),3.71〜3.77(m,1H),3.48〜3.49(m,4H),3.36(t,J=4.0Hz,1H),2.76〜2.81(m,2H),2.50〜2.54(m,4H),2.41(s,1H),1.45(s,9H).
【0335】
工程G:1,1−ジメチルエチル4−[(5−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
1,1−ジメチルエチル−4−[(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(210mg、0.51mmol)、Pd(PPh(118mg、0.100mmol)及びZn(CN)(120mg、1.0mmol)の無水DMF10mL中の溶液を、N雰囲気下、2時間、120℃にした。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCで精製し、1,1−ジメチルエチル4−[(5−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。
【0336】
工程H:1−(ピペラジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル
1,1−ジメチルエチル4−[(5−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、0.42mmol)のDCM10mL中の溶液に、4N HCl/ジオキサン5mLを加え、混合物を室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、1−(ピペラジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリルを得た。H−NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),4.11〜4.17(m,1H),3.82〜3.88(m,9H),3.55〜3.61(m,2H),2.87〜2.99(m,2H).
【0337】
中間体33
【0338】
【化72】

【0339】
1−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル
工程A:2−(2−ブロモフェニル)エタノール
(2−ブロモフェニル)酢酸(100g、0.46mmol)の無水THF(2L)中の溶液に、NaBH(29g、0.77mol)を一度に加えた。内容物を0℃まで冷却し、BF.EtO(123mL、0.770mol)を1時間かけ、滴下して加えた。混合物を25℃まで加温し、16時間攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて慎重に反応を停止した。内容物を3時間攪拌し、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、2−(2−ブロモフェニル)エタノールを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ7.54〜7.56(m,1H),7.23〜7.28(m,2H),7.07〜7.11(m,1H),3.88(s,J=6.6Hz,2H),3.03(t,J=6.8Hz,2H).
【0340】
工程B:5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸
2−(2−ブロモフェニル)エタノール(40g、0.2mol)及びグリオキシル酸(16g、0.22mol)のトリフルオロ酢酸100mL中の溶液を一晩還流した。溶媒を濃縮した。水及び水酸化アンモニウムを残渣に加え、溶液のpHを7以上に調整した。溶液をジエチルエーテルで抽出し、1M HClで水層のpHを約3に調整し、次いで、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣の精製なしで、5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.12(t,J=7.8Hz,2H),5.33(s,1H),4.27〜4.33(m,1H),3.99〜4.06(m,1H),2.87〜2.89(m,2H).
【0341】
工程C:(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メタノール
0℃で、5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸(0.500g、1.94mmol)のTHF1mL中の溶液に、BH.THF(3.88mL、3.88mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。水及び飽和水酸化ナトリウム(1N、2mL)で反応を停止した。内容物を3時間撹拌し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メタノールを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ7.41(t,J=2.4Hz,1H),6.97〜7.04(m,2H),4.75〜4.77(m,1H),3.88〜3.92(m,1H),3.73〜3.79(m,2H),2.71〜2.86(m,2H).
【0342】
工程D:1−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル
(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メタノール(390mg、1.6mmol)、Zn(CN)(113mg、0.960mmol)、TMEDA(0.37mg)、キサントホス(4.6mg)及びPd(dba)(2.6mg)の混合物を、無水DMF中、100℃で10分間マイクロ波照射した。水で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製し、1−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ:7.49〜7.50(m,1H),7.24〜7.48(m,2H),4.76〜4.78(m,1H),4.17〜4.22(m,1H),3.76〜3.95(m,3H),3.01〜3.09(m,1H),2.89〜2.95(m,1H).
【0343】
工程E:1−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル
0℃で、1−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル(0.16g、0.85mmol)のDCM4mL中の溶液に、デス−マーチン試薬(0.72g、1.7mmol)を一度に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、1−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ9.71(s,1H),7.93〜7.95(m,1H),7.64〜7.68(m,1H),4.99(s,1H),4.03〜4.09(m,2H),2.99〜3.04(m,2H).
【0344】
中間体34
【0345】
【化73】

【0346】
1−{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン
工程A:2−[3−ブロモ−4−(メチルオキシ)フェニル]エタノール
0℃で、[3−ブロモ−4−(メチルオキシ)フェニル]酢酸(10.0g、40.8mmol)の無水THF(50mL)中の溶液に、BH.(CHS(5.3mL、53mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで、ガスの発生が減少するまで混合物をMeOHで処理し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、残渣を水及びEtOAcで分配した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮し、粗2−[3−ブロモ−4−(メチルオキシ)フェニル]エタノールを得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【0347】
工程B:メチル6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシラート
2−[3−ブロモ−4−(メチルオキシ)フェニル]エタノール(9.5g、41mmol)及びエチルビス(エチルオキシ)アセタート(8.7g、48mmol)のCHNO 60mL中の氷冷した混合物に、TiCl(31.2g、169mmol)を20分間かけて加えた。10分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、氷/1N HClに注ぎ入れた。DCMにより抽出し、1N HCl及び食塩水により逆洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシラートを得た。
【0348】
工程C:6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸
6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシラート(12g、38mmol)のMeOH/THF/HO(2/2/1) 50mL中の溶液にLiOH.HO(4.79g、114mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に水50mLを加え、混合物をエーテルで抽出した。4N HClにより水層をpH=3まで氷槽中で酸性にし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸を得た。
【0349】
工程D:6−ブロモ−N−メチル−N,7−ビス(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシアミド
6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸(5.9g、21mmol)及びCDI(4.0g、25mmol)の混合物を、無水DCM60mL中、室温で0.5時間撹拌し、次いで、O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン(2.4g、25mmol)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムにより精製し、6−ブロモ−N−メチル−N,7−ビス(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシアミドを得た。
【0350】
工程E:6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒド
6−ブロモ−N−メチル−N,7−ビス(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシアミド(800mg、2.4mmol)の無水THF20mL中の溶液を−78℃に冷却し、次いでDIBAL−H(4.8mL、4.8mmol、1M)を加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した。水で反応を停止し、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒドを更に精製することなく用いた。
【0351】
工程F:1,1−ジメチルエチル4−{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒド(700mg、2.6mmol)のDCM20mL中の溶液に、1,1−ジメチルエチルピペラジン−1−カルボキシラート(481mg、2.60mmol)及びNaBH(OAc)(2.7g、12mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をDCMで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、1,1−ジメチルエチル4−{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。
【0352】
工程G:1−{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン
1,1−ジメチルエチル4−{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、0.34mmol)のDCM5mL中の溶液に、TFA5mLを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、1−{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジンを次の工程で直接用いた。
【0353】
中間体35
【0354】
【化74】

【0355】
5−フルオロ−1−(ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
工程A:3−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)プロパン酸
2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(2.0g、7.5mmol)及び撹拌子を入れたフラスコに、ジメチルマロナート(20.0mL、174mmol)を加えた。氷浴中、溶液を0℃まで冷却した。この溶液に水素化ナトリウム(0.597g、14.9mmol)を少しずつ慎重に加えた。添加した時、反応物を更に30分撹拌した。NHClにより反応を停止し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸(50mL)に溶解した。この溶液に、HCl(50mL、330mmol)を加え、反応物を還流して16時間加熱した。LCによる分析は、所望の酸が生成したことを示した。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。残存する溶液を水50mLで希釈し、エーテル(50mL×3)で抽出した。抽出物を一緒にし、1N NaOH(50mL×2)で洗浄した。この時点で、酸は塩として水溶液中にある。水性の洗浄液を一緒にし、酸性にし、DCM(100mL×2)で逆抽出した。抽出物を一緒にし、NaSOで乾燥し、濃縮し、3−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)プロパン酸を得た。
【0356】
工程B:4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン
PPA(20mL)及び撹拌子を入れたフラスコを90℃で加熱した。3−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)プロパン酸(2.0g)を混合物に入れた。反応混合物を100℃に加熱し、全ての固体をゆっくりと溶解した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、多少のふわふわした固体が沈殿した。固体をろ過により集め、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンを得た。LC−MS M+1(計算値 229,実測値 229).
【0357】
工程C:5−フルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(500mg、2.2mmol)及び撹拌子を入れたマイクロ波チューブに、Pd(dba)(40.0mg、0.044mmol)、S−ホス(45mg、0.11mmol)、シアン化亜鉛(333mg、2.84mmol)、DMF(15mL)及び水(0.15mL)を加えた。チューブを密封し、窒素で3回パージした。次いで、マイクロ波反応器中、反応物を175℃で3分間加熱した。TLCは、少量のジメチルアニリン付加物と共に所望の生成物が生成したことを示した。粗生成物混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカに吸着させ、MPLCにより精製した。溶媒を除去した後、5−フルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを集めた。LC−MS M+1(計算値 176.05,実測値 276.17).
【0358】
工程D:5−フルオロ−1−メチリデン−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
臭化メチルトリフェニルホスフィン(816mg、2.28mmol)をTHF(10mL)に溶解し、−20℃の冷却槽に投入した。次いで、混合物をn−ブチルリチウム(913μL、2.28mmol)で処理し、−20℃で20分間撹拌した。次いで、混合物に、カニューレを通して5−フルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(200mg、1.14mmol)を加え、次いで−20℃で20分間撹拌し;LC並びにTLC(ヘキサン/EtOAc=1/0.3)は、反応が半分完了したことを示した。混合物にNHClを注ぎ込み、溶液を分液ロートに移し、EtOAcで希釈し、NHCl、NaClで洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、残渣をシリカゲルに吸収させ、ヘキサン/EtOAc(1/0.3)の溶媒系を用いたシリカカラムにより分離し、5−フルオロ−1−メチリデン−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを得た。LC−MS(IE,m/z):174[M+1];t=2.10分.
【0359】
工程E:5−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
0℃で、THF(6mL)中の5−フルオロ−1−メチリデン−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(100mg、0.577mmol)をボランテトラヒドロフラン(1M、0.751mL、0.751mmol)で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し;LC分析は出発原料が消費されたことを示した。混合物に、過酸化水素(0.083mL、0.81mmol)及び2M NaOH(0.404mL、0.808mmol)の組合せを加えた。次いで、得られた混合物を2時間撹拌した。LC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルに吸収させ、ヘキサン/EtOAc(1/1)の溶媒系を用いる分離のためのシリカカラムに乗せ、所望の生成物、5−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを得た。
【0360】
工程F:1,1−ジメチルエチル−4−[(4−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
DCM(4mL)中の5−フルオロ−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(0.055g、0.29mmol)を、撹拌子を含むフラスコに加え;フラスコを、0℃の冷却槽に置いた。次いで、混合物にデス−マーチンペルヨージナン(0.183g、0.431mmol)を加え、得られた溶液を2時間撹拌し;LC分析は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物にDCM(10mL)及びNa水溶液(10mL)を加え、次いで、混合物を2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出し、NaClで洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し;得られた有機残渣(0.060g、0.13mmol)をMeOH(10mL)に溶解した。この溶液に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.118g、0.634mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.199g、3.17mmol)及び数滴のAcOHを加えた。次いで、反応混合物を、N雰囲気下、一晩撹拌した。LC分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥し、EtOAcに再溶解し、NaHCOで洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルに吸収させ、MeOH中の5%DCMの溶媒系を用いる分離のためのシリカカラムに乗せ、所望の生成物、1,1−ジメチルエチル−4−[(4−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LC−MS(IE,m/z):360[M+1];t=2.55分.
【0361】
工程G:5−フルオロ−1−(ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
室温で、1,1−ジメチルエチル−4−[(4−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(0.060g)のDCM(2mL)中の溶液に、4N HCl(2mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、残渣をNaHCO水溶液に再溶解した。溶液をIPA−CHCl(3:1)で2回(各50mL)抽出した。抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、5−フルオロ−1−(ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを得た。LC−MS(IE,m/z):260[M+1]
【0362】
中間体36
【0363】
【化75】

【0364】
6−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オン
工程A:メチル3−ブロモ−2−ブタ−3−エン−1−イルベンゾアート
−78℃で、n−BuLi及びi−PrNHから新たに調製したLDA(42mmol)を入れたフラスコに、3−ブロモ−2−メチル安息香酸(3.0g、14mmol)の溶液を滴下した。反応物はすぐに赤色になった。混合物を15分間撹拌した後、臭化アリル(8.4g、70mmol)を反応物に滴下した。反応物を0℃まで加温した。1N HClで反応を停止し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、淡黄色の油状物質を得た。油状物質をトルエン(30mL)及びメタノール(10mL)に溶解し、過剰のTMSジアゾメタン(10mL、エーテル中2.0M)で処理した。TLCが、反応が起こったことを示した時に、酢酸を用いて過剰のTMSジアゾメタンをクエンチした。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メチル3−ブロモ−2−ブタ−3−エン−1−イルベンゾアートを得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),5.98(m,1H),5.12(d,17Hz,1H),5.04(d,J=10Hz,1H),3.94(s,3H),3.18(m,2H),2.41(m,2H).
【0365】
工程B:メチル1−メチリデン−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシラート
メチル3−ブロモ−2−ブタ−3−エン−1−イルベンゾアート(800mg、3.0mmol)及び撹拌子を入れたマイクロ波チューブに、酢酸パラジウム(II)(67mg、0.30mmol)、トリフェニルホスフィン(310mg、1.19mmol)、炭酸カリウム(2.46g、18.0mmol)及びアセトニトリル(20mL)を加えた。反応チューブを密封し、溶液に窒素を3回パージし、マイクロ波装置内で、120℃で10分間加熱した。TLCは、大きな青色のスポットを出発原料のすぐ下に示した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。LC−MS M+1(計算値 189,実測値 189).
【0366】
工程C:2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,4−ジイルジメタノール
0℃で、メチル1−メチリデン−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシラート(1.4g、7.4mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、ボランTHF錯体(1.0M、9.7mL、9.7mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。反応物に2N水酸化ナトリウム(7.5mL、15mmol)及び30%過酸化水素(1.7mL、15mmol)を加えた。次いで、混合物を室温まで加温した。LC分析は、30分以内に反応が完了したことを示した。NHClで反応物を中和し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、中間体、ヒドロキシエステル(1.1g)を集めた。−78℃で、ヒドロキシエステル(750mg、3.6mmol)のDCM(10mL)溶液に、DIBAL−H(18mL、18mmol)を加えた。反応物を16時間撹拌し、ゆっくりと室温まで加温した。反応物をDCM(30mL)で希釈し、ロシェル塩で処理した。分液ロートを用いて有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,4−ジイルジメタノールを得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.25−7.30(m,3H),4.72(s,3H),3.85(m,2H),3.42(m,1H),3.03(m,1H),2.95(m,1H),2.34(m,1H),2.04(m,1H).
【0367】
工程D:6−(ヒドロキシメチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オン
0℃で、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,4−ジイルジメタノール(210mg、1.2mmol)及び撹拌子を入れたフラスコに、トリフルオロ酢酸タリウム(770mg、1.4mmol)及びTFA(2mL)を加えた。混合物を16時間撹拌した。LCは、この時点で出発原料が残っていないことを示した。減圧下で揮発成分を除去し、残渣をDCMに溶解し、全てのTFAを共沸除去に影響させるために2回濃縮した。高真空下で20分間、残渣をポンプで排出し、塩化パラジウム(21mg、0.18mmol)、塩化リチウム(75mg、1.8mmol)、酸化マグネシウム(190mg、4.7mmol)及びMeOH(10mL)をフラスコに加えた。混合物を、CO雰囲気下、2時間処理した。この混合物にDCM及びEtOAcを加え、全ての無機固体を沈殿させた。粗溶液をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を集め、シリカゲルに吸着させ、MPLCにより精製し、6−(ヒドロキシメチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オンを得た。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),5.27(s,2H),3.91(d,J=6.0Hz,2H),3.85(dd,J=6.0,3.5Hz,1H),3.50(m,1H),3.00(m,1H),2.93(m,1H),2.45(m,1H),2.14(m,1H).
【0368】
工程E:3−オキソ−3,6,7,8−テトラヒドロ−1H−インデノ[4,5−c]フラン−6−カルバルデヒド
6−(ヒドロキシメチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オン(55mg、0.27mmol)のDCM(5mL)中の溶液にデス−マーチンペルヨーデート(171mg、0.400mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。LC分析は、所望の生成物が生成し出発原料が残っていないことを示した。溶液をDCM(30mL)で希釈し、そこにNa(10%水溶液、15mL)を加え、過剰のデス−マーチン試薬を消費した。2層に分離するまで混合物を撹拌した。底のDCM層を集め、NaCO水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、3−オキソ−3,6,7,8−テトラヒドロ−1H−インデノ[4,5−c]フラン−6−カルバルデヒドを得た。LC−MS(IE,m/z):203[M+1];t=0.58分.
【0369】
工程F:1,1−ジメチルエチル−4−[(3−オキソ−3,6,7,8−テトラヒドロ−1H−インデノ[4,5−c]フラン−6−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
前記で得られた3−オキソ−3,6,7,8−テトラヒドロ−1H−インデノ[4,5−c]フラン−6−カルバルデヒドに、1−Bocピペラジン(110mg、0.59mmol)、NaCNCH(186mg、3.0mmol)、MeOH(6mL)及び3滴の酢酸を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。LC分析は、反応が完了したことを示した。次いで、粗溶液を濃縮して乾燥し、EtOAc(50mL)に再溶解し、NaHCO及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1,1−ジメチルエチル−4−[(3−オキソ−3,6,7,8−テトラヒドロ−1H−インデノ[4,5−c]フラン−6−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LC−MS(IE,m/z):373[M+1];t=2.51分.
【0370】
工程G:6−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オン
室温で、出発原料(0.050g)のDCM(2mL)中の溶液に4N HCl(2mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、残渣をNaHCO水溶液に再溶解した。溶液をIPA−CHCl(3:1)で2回(各50mL)で抽出した。抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、6−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オンを得た。LC−MS(IE,m/z):273[M+1]
【0371】
中間体37A及び37B
【0372】
【化76】

【0373】
5−[2−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:5−{1−ヒドロキシ−2−[8−(フェニルメチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エチル}−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.0g、3.7mmol)及び8−(フェニルメチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(748mg、3.68mmol)の混合物を、2mLのDMSO中、マイクロ波条件下(150℃)、1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をTLC(MeOH/DCM=1:15)により精製し、5−{1−ヒドロキシ−2−[8−(フェニルメチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エチル}−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。SFCキラルクロマトグラフィーにより2種の異性体を分離し、同じMS m/z 393(M+1)の2種の単一の異性体、異性体A及び異性体Bを得た。
【0374】
工程B:5−[2−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程Aからの異性体A(230mg、0.585mmol)のEtOAc50mL中の溶液に、Pd/C100mgを加え、H雰囲気下、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取用TLC((MeOH/DCM=1:15)により精製し、5−[2−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンの1種の異性体(37A)を得た。MS m/z 303(M+1).Ar雰囲気下、工程Aからの異性体B(210mg、0.536mmol)のEtOAc50mLの溶液に、Pd/C 100mgを加え、H雰囲気下、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取用TLC((MeOH/DCM=1:15)により精製し、5−[2−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンの第二の異性体(37B)を得た。MS m/z 303(M+1)
【0375】
中間体38(及び分離された異性体)
【0376】
【化77】

【0377】
5−[2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:1,1−ジメチルエチル5−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシラート
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(700mg、3.68mmol)及び1,1−ジメチルエチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシラート(748mg、3.68mmol)の混合物を、DMSO2mL中、マイクロ波条件下(150℃)、1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をTLC(MeOH/DCM=1:15)により精製し、4種の異性体の混合物として1,1−ジメチルエチル5−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシラートを得、これをSFCキラルクロマトグラフィーにより分離し、同じMS m/z 403 (M+1)を有する、4種のキラル異性体又はA、B、C及びDの異性体混合物を得た。
【0378】
工程B:5−[2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
前記工程Aからの異性体A、B、C及びD(150〜190mg)のDCM5mL中の溶液に、TFA5mLを加え、混合物を2時間撹拌し、濃縮した。次いで、残渣を20mLのCHCNに溶解し、500mgのNaCOを加えた。混合物を室温で撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、同じMS m/z 303 (M+1)を有する、5−[2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(38A、38B、38C及び38D)の対応する遊離アミンの単一の異性体を得た。
【0379】
中間体39
【0380】
【化78】

【0381】
5−[2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:フェニルメチル−5−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(700mg、3.68mmol)及びフェニルメチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(748mg、3.68mmol)の混合物を、2mLのDMSO中、マイクロ波条件下(150℃)で、1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をTLC(MeOH/DCM=1:15)により精製し、ラセミ生成物(950mg)を得、これを、SFCキラルクロマトグラフィーにより分離し、同じMS m/z 423 (M+1)を有する、フェニルメチル−5−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラートの2種の異性体の混合物、異性体A及び異性体Bを得た。
【0382】
工程B:5−[2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
Ar雰囲気下、フェニルメチル−5−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラートの異性体A(340mg、0.804mmol)のEtOAc50mL中の溶液にPd/C100mgを加え、混合物を、H雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取用TLC(MeOH/DCM=1:15)により精製し、5−[2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンの異性体Aを得た。MS m/z 289(M+1).Ar雰囲気下、フェニルメチル−5−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラートの異性体B(470mg,1.114mmol)のEtOAc 50mLの溶液に、100mgのPd/Cを加え、H雰囲気下、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取用TLC(MeOH/DCM=1:15)により精製し、5−[2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンの異性体Bを得た。MS m/z 289(M+1)
【0383】
中間体40
【0384】
【化79】

【0385】
5−(ブロモアセチル)−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:5−アセチル−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
撹拌子を含む20mLのマイクロ波チューブに、4,6−ジメチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(中間体9からの合成、1.0g、4.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.240g、0.207mmol)及びトリブチル(1−エトキシ−ビニル)スズ(2.20g、6.22mmol)を加え;混合物に無水トルエン(18mL)を加え、チューブに蓋をし、脱気し、Nをパージした。次いで、チューブを油浴内に置き、110℃で12時間加熱し;LCは、いくらかの生成物が形成されたことを示した。チューブを油浴から取り出し、室温まで冷却した。減圧下で溶液を濃縮して乾燥し、次いで、得られた残渣を4M HCl(10mL)で処理し;得られた溶液を室温で1時間撹拌し;LC分析は反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、残渣をDCMに再溶解し、シリカゲルに吸収させ、次いで、ヘキサン/EtOAc(1/1)の溶媒系を用いる分離のためのシリカカラムに乗せ;これにより、5−アセチル−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(CDCl,500MHz),δ7.645(s,1H),5.271(s,2H),2.558(s,3H),2.393(s,3H),2.623(s,3H).LC−MS(IE,m/z):205[M+1];t=3.08分.
【0386】
工程B:5−(ブロモアセチル)−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
室温で、5−アセチル−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(370mg、1.8mmol)のTHF(4mL)中の溶液に二臭化銅(II)(486mg、2.20mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。TLCは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、5−(ブロモアセチル)−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを集めた。H−NMR(CDCl,500MHz),δ7.671(s,1H),5.286(s,2H),4.314(s,2H),2.414(s,3H),2.288(s,3H)
【0387】
中間体41
【0388】
【化80】

【0389】
4−メトキシ−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
工程A:5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリジン
0℃で、2−クロロ−4−メトキシピリジン(10.0g、69.7mmol)の硫酸50mL中の溶液にNBSを加えた。反応混合物を撹拌し、2時間かけて室温まで加温し、次いで60℃で5時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、1N NaOHで中和し(pH約7)、水(50mL)で希釈し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を水(2×50mL)、飽和NaHCO、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濃縮し、油状物質を得、これをクロマトグラフに付した。0〜25%EtOAc/ヘキサンで溶出し、最終生成物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ8.4(s,1H),7.29(s,1H),3.97(s,3H);LC/MS(M+1)=223.81;t=2.75分.
【0390】
工程B:6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリジン(5.0g、22.48mmol)のDMF(80mL)中の溶液を窒素で15分間パージした。この時点で、Zn(CN)(3.96g、33.7mmol)及びPd(PhP)(2.60g、2.25mmol)を連続的に加えた。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下、95℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、無機固体を除去した。溶媒(DMF)を蒸発させ、粗残渣を油状物質として得、これを、0〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルにより精製し、生成物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ8.69(s,1H),7.50(s,1H),4.04(s,3H);LC/MS(M+1)=168.96;t=2.05分.
【0391】
工程C:6−エテニル−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル
20mLのマイクロ波チューブに、6−クロロ−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル(200.0mg、1.2mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(97.0mg、0.12mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(318.0mg、2.37mmol)及びトリエチルアミン(0.33mL、2.37mmol)及びEtOH(6mL)を入れた。マイクロ波チューブの溶媒を排出し、窒素を充填し(2回)、140℃に加熱した。1時間後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥した。抽出物を濃縮し、SiO(溶離液として0〜30% EtOAc/ヘキサン)のカラムによりクロマトグラフ分析した。溶媒を蒸発させ、標題の化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ8.65(s,1H),6.89(s,1H),6.83(dd,J=10.7Hz,1H),6.42(d,J=7.3Hz,1H),5.70(d,J=10.6Hz,1H)4.05(s,3H);LC/MS(M+1)=161.03;t=1.67分.
【0392】
工程D:6−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル
6−エテニル−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル(80.0mg、0.499mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)及びHO(4mL)中の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(89.0mg、0.499mmol、1.0当量)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をHO(8mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和NaCl水溶液(1×30mL)で洗浄し、NaSOで乾燥した。溶媒を蒸発させ、油状物質を得、これをSiO(溶離液として0〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、6−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリルを得た。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ8.65(s,1H),7.19(s,1H),5.05(t,J=5.4Hz,1H),4.05(s,3H),3.85(dd,J=4.5Hz,1H),3.75(dd,J=6.1Hz,1H);
LC/MS(M+1)=240.89;t=1.31分.
【0393】
工程E:4−メトキシ−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル(74.0mg、0.288mmol)の無水メタノール(7mL)中の溶液を、炭酸ナトリウム(61.0mg、0.576mmol、2.0当量)で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc(30mL)に溶解し、水及び食塩水で洗浄した。NaSOで乾燥した後、有機層を除去し、残渣をSiO(溶離液として10〜45%EtOAc/ヘキサン)により精製し、4−メトキシ−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルを得た。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ8.64(s,1H),6.87(s,1H),4.08(dd,J=2.6Hz,J=2.3Hz,1H),4.03(s,3H),3.26(dd,J=4.6Hz,J=5.4Hz,1H),2.87(dd,J=2.2Hz,J=2.4Hz,1H);LC/MS(M+1)=177.11;t=1.68分.
【0394】
中間体42
【0395】
【化81】

【0396】
6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
工程A:6−エテニルピリジン−3−カルボニトリル
6−ブロモピリジン−3−カルボニトリル(2.0g、10.9mmol)のEtOH(70mL)中の撹拌溶液に、ビス[(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.892mg、0.10mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(2.93g、21.9mmol)、トリエチルアミン(3.0mL、21.9mmol)及び水(0.5mL)を加えた。反応混合物を還流して加熱した。逆相HPLC−MS(1〜2時間)及びTLC(溶離液:ヘキサン中10%酢酸エチル)での検出による反応完了により、反応物を室温まで冷却し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥した。抽出物を濃縮し、SiO(溶離液として0〜20%EtOAc/ヘキサン)のカラムによりクロマトグラフに付した。溶媒の蒸発により、6−エテニルピリジン−3−カルボニトリルを得た。H NMR(500MHz,CDCl),δ8.85(s,1H),7.94−7.93(m,1H),6.89−6.83(m,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),6.85(dd,J=10.8,Hz,1H),6.42(d,J=17.4Hz,1H);LC/MS(M+1)=131.06.
【0397】
工程B:6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−エテニルピリジン−3−カルボニトリル(0.742g、5.70mmol)の、比率2:1のHO:t−BuOH(30mL)中の溶液を、5分間にわたって、N−ブロモスクシンイミド(1.07g、5.99mmol)で一度に処理し、40℃で1時間撹拌した。5℃まで冷却した後、反応物に水酸化ナトリウム(HO5mL中、0.684g、17.1mmol)を滴下して加えることにより塩基性にし、更に1時間撹拌した。反応混合物をHO(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和NaCl水溶液(1×30mL)で洗浄し、MgSOで乾燥した。溶媒を蒸発させ、SiO(溶離液として0〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルを得た。H NMR(500MHz,CDCl),δ8.87(s,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),4.11(s,1H),4.08(dd,J=2.6Hz,J=2.3Hz,1H),3.29(m,1H),2.94(m,1H);LC/MS(M+1)=147.09.エポキシドの分離を実施し(分取用SFC、160mL/分、SC CO中10%MeOH、AD−H)、異性体A:(M+1)=147.09、異性体B:(M+1)=147.09を得た。
【0398】
中間体43
【0399】
【化82】

【0400】
4−メチル−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−クロロ−4−メチルピリジン−3−カルボニトリルから開始し、中間体42の合成について開示された方法に類似の方法で4−メチル−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルを調製した。LC/MS(M+1)=161.13.
【0401】
中間体44
【0402】
【化83】

【0403】
5−メチル−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−クロロ−5−メチルピリジン−3−カルボニトリルから開始し、中間体42の合成について開示された方法に類似の方法で5−メチル−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルを調製した。LC/MS(M+1)=161.10.
【0404】
中間体45
【0405】
【化84】

【0406】
2−メチル−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
6−クロロ−2−メチルピリジン−3−カルボニトリルから開始し、中間体42の合成について開示された方法に類似の方法で2−メチル−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルを調製した。LC/MS(M+1)=161.16.
【0407】
中間体46
【0408】
【化85】

【0409】
5−クロロ−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
5,6−ジクロロピリジン−3−カルボニトリルから開始し、中間体42の合成について開示された方法に類似の方法で5−クロロ−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルを調製した。LC/MS(M+1)=180.99.
【0410】
中間体47
【0411】
【化86】

【0412】
4−シクロプロピル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:5−ブロモ−4−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(50g、0.235mol)のトリフルオロメタンスルホン酸(400mL)中の冷却(0℃)溶液に、N−ヨードスクシンイミド(55.5g、0.247mol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水(2L)にゆっくりと注ぎ入れ、ろ過し、ろ液をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、5−ブロモ−4−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。
【0413】
工程B:5−ブロモ−4−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1g、2.95mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(474mg、3.54mmol)及びPd(dppf)Cl(200mg)の混合物を、TEA20mL及びEtOH20mL中、N雰囲気下、2時間、還流して加熱した。TLCは、反応が完了したことを示した。ほとんどの溶媒を除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解した。溶液を0.1N HCl、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、5−ブロモ−4−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。
【0414】
工程C:5−ブロモ−4−シクロプロピル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(2.2g、9.21mol)及びPd(OAc)(100mg)のEtOAc(50mL)中の冷却した(0℃)混合物に、CHのエーテル(100mL)中の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸で反応を停止し、ろ過し、ろ液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、5−ブロモ−4−シクロプロピル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。
【0415】
工程D:4−シクロプロピル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4−シクロプロピル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(760mg、3.004mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(805mg、6.008mmol)及びPd(dppf)Cl(100mg)の混合物を、TEA20mL及びEtOH20mL中、N雰囲気下、8時間、還流して加熱した。TLCが反応が完了したことを示した時、ほとんどの溶媒を除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解した。溶液を0.1N HCl、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−シクロプロピル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.34−7.41(m,1H),5.81(d,J=17.2Hz,1H),5.50(d,J=11.0Hz,1H),5.38(s,2H),1.84−1.90(m,1H),1.04−1.09(m,2H),0.61−0.65(m,2H).
【0416】
工程E:4−シクロプロピル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、4−シクロプロピル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(440mg、2.2mmol)のDCM50mL中の溶液に、DCM50mL中のmCPBA(1.14g、6.6mmol)を加えた。室温まで加温した後、混合物を12時間撹拌した。混合物を、NaSO水溶液でKI紙の色が変化しなくなるまで洗浄した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、生成物、4−シクロプロピル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),5.39(s,2H),4.43−4.45(m,1H),3.26−3.28(m,1H),2.68−2.70(m,1H),1.94−2.01(m,1H),1.08−1.12(m,2H),0.65−0.75(m,2H).
【0417】
中間体48
【0418】
【化87】

【0419】
4−エチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:5−ブロモ−4−エチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(2.0g、8.37mmol)及びPd/C(400mg)の混合物を、MeOH50mL中、H雰囲気下(1気圧)、室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−4−エチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),5.28(s,2H),2.76(q,J=7.4Hz,2H),1.21(t,J=7.4Hz,3H).
【0420】
工程B:4−エチル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4−エチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.81g、7.51mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(1.21g、9.01mmol)及びPd(dppf)Cl(200mg)の混合物を、TEA20mL及びEtOH20mL中、N雰囲気下、一晩還流して加熱し、次いで濃縮した。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−エチル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.00−7.07(m,1H),5.82(d,J=17.2Hz,1H),5.51(d,J=11.0Hz,1H),5.28(s,2H),2.69(q,J=7.4Hz,2H),1.19(t,J=7.4Hz,3H).
【0421】
工程C:4−エチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、4−エチル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.1g、5.85mmol)のDCM50mL中の溶液に、DCM50mL中のmCPBA(3.60g、85%純度、17.6mmol)を加えた。室温まで加温し、混合物を3日間撹拌した。混合物をNaSO水溶液で、KI紙の色が変化しなくなるまで洗浄した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物、4−エチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.11−4.13(m,1H),3.23−3.25(m,1H),2.75−2.82(m,2H),2.70−2.72(m,1H),1.27(t,J=7.4Hz,3H).
【0422】
中間体49
【0423】
【化88】

【0424】
4,7−ジメチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:3−ブロモ−2,5−ジメチル安息香酸
2,5−ジメチル安息香酸(20g、133mmol)の濃硫酸100mL中の溶液を0℃に冷却し、次いで、N−ブロモスクシンイミド(24g、139mmol)を加えた。反応物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物を氷/水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−ブロモ−2,5−ジメチル安息香酸を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.73(s,1H),7.60(s,1H),2.66(s,3H),2.343(s,3H).
【0425】
工程B:(3−ブロモ−2,5−ジメチルフェニル)メタノール
0℃で、3−ブロモ−2,5−ジメチル安息香酸(3.5g、15mmol)の無水THF中の溶液に、ボランTHF錯体(1.0M、25mL、25mmol)を加え、次いで、反応物を一晩室温に加温した。MeOHで反応を停止し、濃縮し、(3−ブロモ−2,5−ジメチルフェニル)メタノールを得た。
【0426】
工程C:5−ブロモ−4,7−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
室温で、(3−ブロモ−2,5−ジメチルフェニル)メタノール(1.6g、7.4mmol)のトリフルオロ酢酸(20mL)中の溶液に、Tl(OOCF(4g、7.4mmol)を加え、次いで、N雰囲気下、反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下で混合物を濃縮した。残渣の固体、LiCl(0.6g、14.9mmol)、MgO(0.6g、14.9mmol)及びPdCl(0.13g、0.74mmol)を、MeOH中、1MpaのCO雰囲気下、一晩撹拌した。混合物にEtOAcを加え、ろ過した。有機層を濃縮し、5−ブロモ−4,7−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。
【0427】
工程D:4,7−ジメチル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4,7−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(0.7g、2.9mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(0.544g、4mmol)及びPd(dppf)Cl(0.07g)の混合物を、EtOH20mL及びTEA20mL中、N雰囲気下、4時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4,7−ジメチル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.30(s,1H),6.85−6.92(m,1H),5.70(d,J=17.3Hz,1H),5.40(d,J=11.0Hz,1H),5.18(s,2H),2.64(s,3H),2.24(s,3H).
【0428】
工程E:4,7−ジメチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、4,7−ジメチル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(0.4g、2.1mmol)のDCM60mL中の溶液に、mCPBA(85%、0.7g、4.2mmol)を加えた。室温まで加温した後、混合物を48時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO、NaSO水溶液、5%NaOH及び食塩水で洗浄した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4,7−ジメチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを白色固体として得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.07(s,1H),5.13(s,2H),3.96−3.98(m,1H),3.14−3.16(m,1H),2.61−2.63(m,1H),2.56(s,3H),2.24(s,3H).
【0429】
中間体50
【0430】
【化89】

【0431】
4−フルオロ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:5−ブロモ−4−フルオロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
−70℃で、n−BuLi(40mL、100mmol)の溶液を、ジイソプロピルアミン(10.6g、105mmol)のTHF150mL中の溶液に滴下して加えた。混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで、再度−70℃まで冷却した。4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸の溶液(10g、45.7mmol、THF50mL中)を滴下して加えた。得られた混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いでCHOガス(5.1gのパラホルムアルデヒドを200℃に加熱することにより生成)を混合物に吹き込んだ。得られた混合物を−70℃で1時間攪拌し、次いで室温まで加温し、更に2時間攪拌した。懸濁液にHClガスを15分間吹き込み、透明な溶液を得た。混合物をEtOAc 1Lで希釈し、次いで、水、飽和NaCO及び食塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮し、5−ブロモ−4−フルオロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを白色固体として得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.72−7.75(m,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),5.36(s,2H).
【0432】
工程B:4−フルオロ−5−ビニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン
5−ブロモ−4−フルオロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(5.0g、21.6mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(4.4g、32.5mmol)及びPd(dppf)Cl(500mg)の混合物を、TEA100mL及びEtOH100mL中、N雰囲気下、4時間、還流して加熱し、次いで濃縮した。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−フルオロ−5−ビニル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.67−7.68(m,2H),6.90−6.97(m,1H),6.00(d,J=17.2Hz,1H),5.60(d,J=11.0Hz,1H),5.35(s,2H).
【0433】
工程C:4−フルオロ−5−オキシラニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン
0℃で、4−フルオロ−5−ビニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(4.0g、17.3mmol)のDCM100mL中の溶液に、DCM50mL中のmCPBA(6.0g、85%純度、34.6mmol)をゆっくりと加えた。室温まで加温した後、混合物を一晩撹拌した。混合物を、NaSO水溶液でKI紙の色が変化しなくなるまで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物、4−フルオロ−5−オキシラニル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.37−7.40(m,1H),5.37(s,2H),4.21−4.22(m,1H),3.25−3.27(m,1H),2.80−2.82(m,1H).
【0434】
中間体51
【0435】
【化90】

【0436】
7−フルオロ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:2,4−ジブロモ−6−フルオロ安息香酸
−70℃で、n−BuLi(20mL、50.0mmol)の溶液を、ジイソプロピルアミン(5.6g、55.0mmol)のTHF200mL中の溶液に滴下して加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで−70℃に冷却した。1,3−ジブロモ−5−フルオロベンゼン(12.7g、50.0mmol、THF50mL中)を滴下して加えた。得られた混合物を−70℃で2時間撹拌し、次いで、新鮮なドライアイスに注ぎ入れ、一晩撹拌した。混合物をエーテル1Lで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水層をエーテルで洗浄し、次いで、塩酸を用いてpH=2まで酸性にし、EtOAcで2回抽出した。一緒にしたEtOAc層を食塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮し、2,4−ジブロモ−6−フルオロ安息香酸を白色固体として得た。H−NMR(400MHz,d−DMSO)δ ppm 7.85(s,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H).
【0437】
工程B:5−ブロモ−7−フルオロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
−70℃で、n−BuLi(36.7mL、91.6mmol)の溶液を、2,4−ジブロモ−6−フルオロ安息香酸の溶液(13.0g、43.6mmol、THF200mL中)に加えた。−70℃で、得られた溶液を15分間撹拌し、CHOガス(5.1gのパラホルムアルデヒドを200℃に加熱することにより生成)を混合物に吹き込んだ。懸濁液を1時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、更に2時間撹拌した。HClガスを懸濁液に15分間吹き込み、透明な溶液を得た。混合物をEtOAc1Lで希釈し、次いで、水、飽和NaCO及び食塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)により精製し、5−ブロモ−7−フルオロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを白色固体として得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.46(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),5.29(s,2H).
【0438】
工程C:7−フルオロ−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−7−フルオロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(4.6g、20.0mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(2.9g、22mmol)及びPd(dppf)Cl(0.5g)の混合物を、EtOH40mL及びTEA40mL中、Ar雰囲気下、4時間還流した。濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)により精製し、7−フルオロ−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.23(s,1H),7.17(d,J=10.0Hz,1H),6.70−6.77(m,1H),5.89(d,J=17.2Hz,1H),5.51(d,J=11.2Hz,1H),5.28(s,2H).
【0439】
工程D:7−フルオロ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、7−フルオロ−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(2.9g,16.3mmol)のDCM300mL中の溶液に、mCPBA(85%、9.9g、48.9mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、0℃まで冷却した。混合物を、飽和NaHCO(50mL)、NaSO水溶液(50mL×2)、5%NaOH(50mL)及び食塩水で連続的に洗浄し、次いで、濃縮した。残渣をDCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、7−フルオロ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを白色固体として得た。 H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.20(s,1H),7.09(d,J=9.6Hz,1H),5.29(s,2H),3.94−3.96(m,1H),3.21−3.24(m,1H),2.75−2.77(m,1H);MS m/z 195(M+1)
【0440】
中間体52
【0441】
【化91】

【0442】
7−フルオロ−4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:3−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−安息香酸
5−フルオロ−2−メチル−安息香酸(20g、130mmol)の濃硫酸(200mL)中の冷却(0℃)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(24.3g、136mmol)を一部ずつ加えた。得られた混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで室温まで加温し、16時間撹拌した。次いで、混合物を氷水(2L)にゆっくりと注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、3−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−安息香酸を得、これは次の工程で直接用いた。
【0443】
工程B:(3−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−メタノール
3−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−安息香酸(3g、12.9mmol)の無水THF(20mL)中の冷却(0℃)溶液に、ボランTHF錯体(25.8mL、THF中1M、25.8mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、MeOHで反応を停止し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−メタノールを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.25(dd,J=8.6Hz,J=3.1Hz,1H),7.15(dd,J=8.6Hz,J=2.3Hz,1H),4.71(s,2H),2.33(s,3H).
【0444】
工程C:5−ブロモ−7−フルオロ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン
(3−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−メタノール(1.7g、7.76mmol)のトリフルオロ酢酸(20mL)中の溶液に、Tl(CFCOO)(4.2g、7.76mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をMeOH(50mL)に溶解した。混合物に、PdCl(137mg、0.776mmol)、LiCl(652mg、15.5mmol)及びMgO(652mg、15.5mmol)を加えた。得られた混合物を、CO(50psi)雰囲気下、室温で一晩反応させ、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−7−フルオロ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを得た。
【0445】
工程D:7−フルオロ−4−メチル−5−ビニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン
5−ブロモ−7−フルオロ−4−メチル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(0.6g、2.45mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(492mg、3.67mmol)及びPd(dppf)Cl(100mg)の混合物を、TEA20mL及びEtOH20mL中、N雰囲気下、4時間還流して加熱し、次いで濃縮した。得られた油状物質を分取用TLCにより精製し、7−フルオロ−4−メチル−5−ビニル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.26(d,J=9.4Hz,1H),6.89−6.97(m,1H),5.80(d,J=17.2Hz,1H),5.60(d,J=11.0Hz,1H),5.23(s,2H),2.24(s,3H).
【0446】
工程E:7−フルオロ−4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、7−フルオロ−4−メチル−5−ビニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(420mg、1.71mmol)のDCM10mLの溶液に、mCPBA(741mg、85%純度、3.43mmol)をゆっくりと加えた。室温まで加温した後、混合物を一晩撹拌した。混合物を、NaSO水溶液でKI紙の色が変化しなくなるまで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物、7−フルオロ−4−メチル−5−オキシラニル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを得た。生成物のエナンチオマーを、SFC(カラム:Chiralpak AD−H 250*4.6mm I.D.,5μm;移動相:CO中のメタノール(0.05%DEA)5%〜40%;流速:2.35mL/分;波長:220nm)により分離した。MS m/z 209(M+1)
【0447】
中間体53
【0448】
【化92】

【0449】
6−シクロプロピル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
撹拌子を含む500mLのフラスコに、5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(5g、16.4mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(3.3g、24.7mmol)、Pd(dppf)Cl(0.6g、0.822mmol)及びTEA(2.3mL)を加えた。次いで、混合物をEtOH(50mL)に溶解し、シリコン油浴中、100℃で2時間加熱し;TLCは反応が完了したことを示した。フラスコを室温まで冷却し、EtOAc(150mL)で処理し、分液ロートに注ぎ入れ、食塩水(2×100mL)で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、濃縮して乾燥した。得られた有機残渣をDCMに溶解し、シリカゲルに吸収させ、MPLC(溶離液、ヘキサン/EtOAc;1/1)により精製し、5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.03(s,1H),7.38(s,1H),7.023−7.08(m,1H),5.79(d,J=17Hz,1H),5.47(d,J=11Hz,1H),5.31−5.36(m,3H),3.91−3.94(m,2H),3.08−3.11(m,2H).
【0450】
工程B:6−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
撹拌子を含む100mLのフラスコに、5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(0.9g、4.41mmol)及び二酢酸パラジウム(0.049g、0.220mmol)を加え、次いで、ジエチルエーテル(10mL)中の新たに調製したジアゾメタン(3.7g、88mmol)を20分間かけて加えた。次いで、得られた混合物を、遮蔽環境で、室温で1時間撹拌した。反応が完了した時、溶媒を濃縮して乾燥し、EtOAcに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、濃縮して乾燥した。得られた残渣を、更に精製することなく次の工程で用いた。H NMR(500MHz,CDCl)δ7.56(s,1H),7.38(s,1H)5.28−5.32(m,3H),3.97−4.03(m,3H),3.23−3.26(m,2H),1.81−1.73(m,4H);LC/MS:[(M+1)]=219.
【0451】
工程C:6−シクロプロピル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
撹拌子を含む100mLのフラスコに、化合物、6−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(0.5g、2.29mmol)、TEA(20mL)を加え、次いで、ジクロロメタン(25mL)を加えた。フラスコを℃の冷却槽に置き、塩化メタンスルホニル(6.5mL、83mmol)でゆっくり処理した。次いで、得られた混合物を20分間撹拌した。TLC(ヘキサン/EtOAc=1/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、DCMで抽出した。一緒にした有機層を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣(LC/MS:[(M+1)]=297;t=1.01分)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、DBU(0.7mL、4.72mmol)で処理し、2時間撹拌した。TLCのモニターは、オレフィンに変換したことを示した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。物質を更に精製することなく次の工程で用いた。
【0452】
工程D:6−シクロプロピル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、6−シクロプロピル−5−ビニル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(0.45g、2.25mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸(1g、6.3mmol)で処理し、12時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示し;混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、減圧下で濃縮した。エポキシドを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1/1)により精製し、6−シクロプロピル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。オキシランをキラルカラムにより更に分割して、2種の異性体を得た。オキシランA−H NMR(500MHz,CDCl)δ7.63(s,1H),7.41(s,1H),5.29−5.33(m,2H),4.21−4.42(m,1H),3.16−3.34(m,1H),2.71−2.72(m,1H)2.09−2.11(m,1H),1.07−1.14(m,2H),0.76−0.88(m,2H).オキシランB−H NMR(500MHz,CDCl)δ7.63(s,1H),7.41(s,1H),5.29−5.30(m,2H),4.412−4.42(m,1H),3.31−3.33(m,1H),2.71−2.72(m,1H),2.09−2.12(m,1H),1.07−1.60(m,2H),0.76−0.87(m,2H)
【0453】
中間体54
【0454】
【化93】

【0455】
7−メトキシ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
工程A:メチル4−アリル−2−ホルミル−6−メトキシベンゾアート
5−アリル−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(5.0g、26.0mmol)及びN−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミドを含むフラスコにDCM(75mL)を加えた。フラスコを0℃に置き、EtN(4mL)で処理し、室温で2日間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し(NaSO)、濃縮した。フラスコ内の残渣を、dppf(0.18g、0.45mmol)、PdOAc(0.1g、0.44mmol)及びEtN(8mL、56mmol)で処理し、次いで、DMF(45mL)及びMeOH(30mL)を加えた。次いで、反応混合物を脱気し、COで3回脱気し、CO雰囲気下、70℃で6時間撹拌した。LCが出発原料の消費を示した時、溶液を濃縮して乾燥した。有機残渣をMPLC(ヘキサン/EtOAc=1/0.2)により精製し、メチル4−アリル−2−ホルミル−6−メトキシベンゾアートを得た。LC/MS:[(M+1)]=236.
【0456】
工程B:5−アリル−7−メトキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
メチル4−アリル−2−ホルミル−6−メトキシベンゾアート(0.77g、1mmol)を入れたフラスコに、水素化ホウ素ナトリウム(0.36g、9.33mmol)を加え;次いで、混合物をMeOH(10mL)に溶解し、室温で18時間撹拌した。LCは、反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、食塩水(2×100mL)で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(ヘキサン/EtOAc=1/0.5)により精製し、5−アリル−7−メトキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。LC/MS:[(M+1)]=205.
【0457】
工程C:(7−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒド
−78℃で、MeOH(10mL)中の5−アリル−7−メトキシ−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(0.24g、1.18mmol)を含むフラスコに、10分間オゾンを吹き込み、次いで、硫化ジメチル(5mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LCは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、EtOACで抽出した(2回)。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、減圧下で濃縮し、(7−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒドを得た。LC/MS:[(M+1)]=207.
【0458】
工程D:5−(2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
(7−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒド(0.12g、0.58mmol)を、水素化ホウ素ナトリウム(0.05g、1.45mmol)及びメタノール(10mL)で処理し;得られた混合物を室温で1時間攪拌した。該溶液を濃縮して乾燥させ、EtOAcに溶解し、水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、減圧下で濃縮し、5−(2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。LC/MS:[(M+1)]=209.
【0459】
工程E:7−メトキシ−5−ビニル−2−ベンゾフラン1(3H)−オン
5−(2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンのジクロロメタン溶液を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(0.11mL、1.4mmol)及びTEA(0.2mL、1.44mmol)でゆっくりと処理した。次いで、得られた混合物を20分間攪拌した。TLC(ヘキサン/EtOAc=1/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣(LC/MS:[(M+1)]=287;t=0.81分)(0.16g、0.56mmol)に、DBU(0.19mL、1.26mmol)及びジクロロメタン(2mL)を加え、2時間攪拌した。TLCモニタリングは、オレフィンへ変換したことを示した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮して乾燥した。得られた油状物質を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【0460】
工程F:7−メトキシ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、7−メトキシ−5−ビニル−2−ベンゾフラン(3H)−オンのDCM(5mL)中の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(0.18g、1.05mmol)を加え、12時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示し;混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、DCMで抽出した(2回)。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたエポキシドを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1/1)により精製し、7−メトキシ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。LC/MS:[(M+1)]=207.
【0461】
中間体55
【0462】
【化94】

【0463】
5−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール
工程A:5−(プロパ−2−エン−1−イル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール
【0464】
【化95】

【0465】
5−ブロモ−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール(10g、50.3mmol)をトルエン(300mL)に溶解し、塩化リチウム(6.39g、151mmol)、Pd(PhP)(2.90g、2.51mmol)及びアリルトリブチルスタンナン(18.66mL、60.3mmol)で処理した。混合物を脱気し、N雰囲気下、3時間還流した。反応混合物は黒色になった。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣を、120g ISCO Redi−Sepカラムによるクロマトグラフに付し、0〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、5−(プロパ−2−エン−1−イル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾールを得た。
【0466】
工程B:5−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール
【0467】
【化96】

5−(プロパ−2−エン−1−イル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール(480,3.0mmole)をDCMに溶解し、−78℃まで冷却した。オゾンを、反応混合物が青みがかった赤になるまで反応混合物に吹き込み、次いで、混合物に窒素を吹き込み、過剰のオゾンを排出した。次いで、Boc−ピペラジン(558mg、3.0mmol)を加え、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(2541mg、11.99mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を1N NaOHに注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層をMgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、40g Redi−sepカラムにより精製し、tert−ブチル4−[2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得、これをジオキサンに溶解し、ジオキサン中の4M HCl7mLで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣を酢酸エチルに溶解し、1N NaOHを加えることによりアルカリ性にした。酢酸エチルを分離し、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣を、95%DCM中の5%(1 NHOH:10 MeOH)を用いるMPLCクロマトグラフィーにより精製し、5−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−2,1,3−ベンゾオキサジアゾールを得た。H−NMR(600MHz,CDCl3):δ7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.28(d,J=9.2Hz,1H),2.92(t,J=4.9Hz,2H),2.88(t,J=7.6Hz,1H),2.65(t,J=7.6Hz,1H)LC−MS:M+1=233.
【0468】
中間体56
【0469】
【化97】

【0470】
5−(オキシラン−2−イル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール
工程A:5−エテニル−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール
【0471】
【化98】

【0472】
5−ブロモ−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール(5.5g、27.6mmol)、カリウムビニルフルオロボラート(7.40g、55.3mmol)及びPdCl(dppf)−CHCl付加物(1.088g、1.332mmol)を、エタノール75mL)に懸濁し、次いでTEA(7.70mL、55.3mmol)を加えた。次いで、反応混合物を脱気し、3時間、還流して加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、20%ETOAc/ヘキサンで溶出する、330g ISCO Redi−Sepシリカゲルプラグにより精製し、5−エテニル−2,1,3−ベンゾオキサジアゾールを得た。H−NMR(600MHz,CDCl):δ ppm 7.81(d,J=9.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.63(d,J=9.3Hz,1H),6.35(d,J=10.9Hz,0.5H),6.80(d,J=10.9Hz,0.5H),5.94(d.J=17.5Hz,1H),5.55(d,J=11Hz,1H).
【0473】
工程B:5−(オキシラン−2−イル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール
【0474】
【化99】

【0475】
5−エテニル−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール(2.82g、19.30mmol)をDCM(100mL)に溶解し、次いでmCPBA(9.99g、57.9mmol)を加え、48時間撹拌した。反応混合物を10%NaS(1×25mL)、次いで、1N NaOH(1×25mL)、次いで食塩水(1×25mL)で洗浄し、NaSOで乾燥した。混合物をろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、120g ISCO Redi−sepカラムを用い、0%〜100%EtOAc/ヘキサン溶媒系で溶出するMPLCにより精製し、5−(オキシラン−2−イル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾールを得た。H−NMR(600MHz,CDCl):δ ppm 7.83(d,J=9.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.24(d,J=9.3Hz,1H),3.98(t,J=3.8Hz,1H),3.24(t,J=4.5Hz,1H),2.84(dd.J=5.2Hz,J=2.5Hz,1H).
【0476】
中間体57A及び57B
【0477】
【化100】

【0478】
工程A:tert−ブチル4−[2−(5−シアノ−4−メトキシ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
【0479】
【化101】

【0480】
20mLのPyrex(登録商標)容器に、撹拌子、(1.68g、9.54mmol)の4−メトキシ−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル、(2.66g、14.3mmol)のtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート及び10mLのEtOHを入れた。次いで、マイクロ波反応器に導入し、150℃で1時間照射した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜10%MeOH/ジクロロメタン)により精製し、生成物を異性体混合物として得た。LC/MS:(IE,m/z)307.09[(M+1)−t−Bu]
【0481】
この混合物を、SFC−HPLC、21×250mmのChiralpak AD−Hカラムを用い、10%MeOH/CO+0.2%IBAを、流速70mL/分、100バール、(1:1 MeOH:MeCN)中、50mg/mL、40C、220nm、Thr=200により更に分離した。エナンチオマーAは約4.56分に溶出し、エナンチオマーBは約5.72分に溶出した。異性体A:分析用キラルHPLC(4.6×250mm Chiralpak AD−Hカラム、15%MeOH(0.2%IBA)/CO、2.4mL/分で溶出):t=4.56分。LC/MS:(IE,m/z) t=2.25分;[(M+1)−t−Bu]=307.07。異性体B:分析用キラルHPLC(4.6×250mm Chiralpak AD−Hカラム、15%MeOH(0.2%IBA)/CO、2.4mL/分で溶出):t=5.72分。LC/MS:(IE,m/z) t=2.25分;[(M+1)−t−Bu]=307.07。
【0482】
工程B:6−(1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)−4−メトキシ−ピリジン−3−カルボニトリル
【0483】
【化102】

【0484】
tert−ブチル4−[2−(5−シアノ−4−メトキシ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.30g、3.59mmol)のエナンチオマーA(1.30g、3.59mmol)をTFA5mLに溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を元の容量の1/4まで濃縮し、ジエチルエーテル10mLで希釈した。沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥し、アミンTFA塩を得た。この中間体を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、10N NaOHを加え、抽出物のpHを10以上にした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。LC/MS:(IE,m/z)t=0.39分;[M+1]=263.12。tert−ブチル4−[2−(5−シアノ−4−メトキシ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−エチル]ピペラジン−1−カルボキシラートのエナンチオマーB(1.0g、2.76mmol)をTFA5mLに溶解し、室温で2時間撹拌した。混合物を元の容量の1/4まで濃縮し、ジエチルエーテル10mLで希釈した。沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥し、アミンTFA塩を得た。この中間体を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、10N NaOHを加え、抽出物のpHを10以上にした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。LC/MS:(IE,m/z)t=0.62分;[M+1]=263.09
【0485】
実施例1
【0486】
【化103】

【0487】
6−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オン
工程A:5−ブロモ−4−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、5−ブロモ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(5.00g、23.5mmol)のTfOH(100mL)中の溶液に、NIS(5.55g、24.6mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し;反応混合物のLC分析は、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を、撹拌しながら氷水(1L)にゆっくりと注ぎ入れた。次いで、この溶液にEtOAc(500mL)を加え、次いで、10分間撹拌した。混合物をろ過し、有機層を分離した。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を、水(500mL)、食塩水(500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、シリカゲルに吸収させ、(ヘキサン/EtOAc=1/1)の溶媒系で分離し、5−ブロモ−4−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),5.07(s,2H).
【0488】
工程B:5−ブロモ−4−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4−ヨード−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(2.42g、7.13mmol)、アリルトリブチルスズ(2.36g、7.13mmol)、LiCl(1.50g、35.7mmol)及びPd(PPh(200g、0.173mmol)の混合物を、トルエン(50mL)中、N雰囲気下、90〜100℃で一晩加熱し;LCは、反応が完了したことを示し、この溶液にEtOAc(100mL)を注ぎ入れ、食塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、シリカゲルに吸収させ、次いで、シリカゲルカラムにより分離し、5−ブロモ−4−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.795(d,J=8Hz,1H),7.680(d,J=8Hz,8.5Hz,1H),5.938−5.925(m,1H),5.302(s,2H),5.192−5.172(m,1H),5.075−5.041(m,1H),3.611−3.599(m,2H)
【0489】
工程C:5−ブロモ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
−78℃で、5−ブロモ−4−プロパ−2−エン−1−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.27g、5.02mmol)のMeOH(50mL)及びDCM(50mL)中の溶液に、溶液が青色に変化するまでOを吹き込み、過剰のオゾンを高真空により除去した。溶液の色が無色に変化した後、NaBH(0.8g、20mmol)を反応混合物に加え、次いで室温で30分間撹拌し;LC及びTLCは反応が完了したことを示し;高真空下で溶媒を除去し、残渣をEtOAcに再溶解し、水で洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。有機残渣をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムにより分離し、5−ブロモ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.7(d,J=7.8Hz,1H),7.5(d,J=7.8Hz,1H),5.37(s,2H),3.94(t,J=6.3Hz,2H),2.98(t,J=6.3Hz,2H)
【0490】
工程D:5−エテニル−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−ブロモ−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(0.460g、1.78mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(0.676g、2.13mmol)、LiCl(0.224g、5.33mmol)及びPd(PPh(0.10g、0.087mmol)の混合物を、トルエン(50mL)中、N雰囲気下、100〜110℃で一晩加熱し;TLCは反応が完了したことを示し、この溶液にEtOAc(100mL)を注ぎ入れ、食塩水、水で洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、残渣をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムにより分離し、5−エテニル−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.00−7.07(m,1H),5.79−5.84(m,1H),5.50−5.53(m,1H),5.35(s,2H),3.86(t,J=6.3Hz,2H),2.93(t,J=6.3Hz,2H).
【0491】
工程E:4−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−エテニル−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.2g、5.9mmol)を、撹拌子を含むフラスコに加えた。次いで、フラスコにジクロロメタン(20mL)を加えた。フラスコを0℃の冷却槽に置き;フラスコにmCPBA(1.5g、8.8mmol)を注ぎ入れ、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、LC並びにTLC(ヘキサン/EtOAc=1/1)は、反応が完了したことを示した。溶液をジクロロメタンで処理し、NaHCO、Na及び水で洗浄し、有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、次いでAcOH(20mL)で処理し、一晩撹拌し;LCは環化生成物が生成したことを示した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルに吸収させ、ヘキサン/EtOAc(1/1)の溶媒系を用いて6−(ヒドロキシメチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オンを分離した。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.807(d,J=8Hz,1H),7.337(d,J=8Hz,1H),5.279(s,2H),4.985(s,1H),4.302−4.302(m,1H),4.183−4.084(m,2H),3.954−3.912(m,2H),3.006−2.944(m,1H),2.717−2.686(m,1H),2.179−2.172(m,2H)
【0492】
工程F:(3−オキソ−3,6,8,9−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−6−イル)メチル−4−メチルベンゼンスルホナート
DCM(10mL)中、6−(ヒドロキシメチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オンを、塩化p−トルエンスルホニル(0.40g、2.3mmol)で処理し;この混合物にピリジン(2mL)を加え、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。TLC(ヘキサン/EtOAc=1/0.5)及びLCは、出発原料が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をジクロロメタンで処理し、NaCl、水で洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、シリカゲルに吸収させ、次いで、シリカゲルによる精製に供し;ヘキサン/EtOAc(1/0.5)の溶媒系を用いて、(3−オキソ−3,6,8,9−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−6−イル)メチル−4−メチルベンゼンスルホナートを分離した。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.781(d,J=8Hz,1H),7.727(d,J=8Hz,1H),7.367(d,J=8Hz,1H),7.257(d,J=8.5Hz,1H),7.206(d,J=8Hz,1H),5.253(s,2H),5.110(s,1H),4.481−4.452(m,2H),4.419−4.385(m,2H),4.196−4.153(m,2H),2.495(s,3H).
【0493】
工程G:6−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オン
5mLのマイクロ波チューブに、(3−オキソ−3,6,8,9−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−6−イル)メチル−4−メチルベンゼンスルホナート(50mg、0.13mmol)、1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イウムクロリド(55mg、0.20mmol)の炭酸水素塩水溶液洗浄により生成した遊離塩、及び撹拌子を加え;混合物をアセトニトリル(2.5mL)に溶解した。チューブに蓋をし、脱気し、Nでパージした。次いで、チューブをマイクロ波反応器に置き、120℃で1時間加熱し;LCは、所望の生成物が生成したことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、MeOH(3.5mL)に溶解し、ろ過し、次いで、精製のための質量分析(mass−directed)HPLCに供し、6−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オンを、精製条件下、部分的に分離することのできる異性体の混合物として得た。LC−MS(IE,m/z):478[M+1]
【0494】
実施例1A及び1B
【0495】
【化104】

【0496】
(6S)−6−({4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オン、及び
(6R)−6−({4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オン
2種の単一の異性体としての(6S)−6−({4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オン及び(6R)−6−({4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オンは、エポキシド試薬として4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを用い、2種の異性体の最終混合物をOJ−Hカラムを用いたSFCクロマトグラフィーを用いて分離する以外は実施例1(混合物異性体)と同じ方法で調製した。
【0497】
実施例2
【0498】
【化105】

【0499】
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(194mg、1.00mmol)及びピペラジン(40mg、0.46mmol)を入れたマイクロ波チューブに、撹拌子及びEtOH(4mL)を加えた。チューブを密封し、マイクロ波装置中、150℃で90分間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH−DCM 0〜7%の勾配)により精製した。溶媒を除去した後、5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を集めた。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.79(s,4H),5.25(s,4H),5.10(dd,J=10.5,3.0Hz,2H),4.01(ブロード,2H),2.90(ブロード,4H),2.69−2.50(m,6H),2.44(dd,J=10.5,13Hz,2H),2.29(s,6H).LCMS M+1(計算値 467,実測値 467).
【0500】
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)の3種の異性体を、分析用IAカラム(5u)により分離し、最初にR,R−異性体(実施例2A)が17.4分に溶出し、次にR,S−異性体(実施例2C)が21.0分に溶出し、最後にS,S−異性体(実施例2B)が22.6分に溶出した。
【0501】
実施例2A
【0502】
【化106】

【0503】
5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
方法1:4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(972mg、5.11mmol)及びピペラジン(200mg、2.3mmol)を入れた20mLのマイクロ波チューブに、撹拌子及びEtOH(16mL)を加えた。チューブを密封し、マイクロ波装置中、150℃で90分間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH−DCM 0〜7%の勾配)により精製した。溶媒を除去した後、5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を集めた。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.80(s,4H),5.25(s,4H),5.11(d,J=10.5Hz,2H),4.00(ブロード,2H),2.90(ブロード,4H),2.69−2.50(m,6H),2.44(t,J=11Hz,2H),2.29(s,6H);LCMSM+1(計算値 467,実測値 467).
【0504】
方法2:窒素雰囲気下、ピペラジン(4.51g、52.4mmol)及び4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(20.0g、105mmol)を、還流冷却器を備えた500mLの3つ口丸底フラスコに入れた。トルエン(80.0mL、751mmol)及びN,N−ジメチルアセトアミド(80mL、854mmol)を加え、懸濁液を得た。反応混合物を110℃に加温し、25℃で均質化した。110℃で4.5時間撹拌した後、温度を115℃まで上昇させ、反応を先に進めた。48時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。冷却により、結晶が発生した。追加ロート(45mL)により水を加え、濃厚なスラリーを生成させた。懸濁液をろ過し、固体を4:1 水:DMA(60mL)、次いで水(2×35mL)で洗浄した。減圧下、固体は、窒素を吹流し、減圧下、ロート上で一定質量に乾燥させた。5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を単離した。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.80(s,4H),5.25(s,4H),5.11(d,J=11Hz,2H),4.30−3.51(ブロード,2H),2.90(ブロード,4H),2.69−2.50(m,6H),2.44(t,J=11Hz,2H),2.30(s,6H).
【0505】
本発明の化合物はアミンであり、従って、任意の多数の酸と処理することにより、種々の塩に変換することができる。例えば、実施例2Aの化合物を、以下の代表的実施例に示すいくつかの種々の塩形態に変換することができる。これらは、選択された実施例であり、完全なリストであることを意図せず;種々の追加の塩を、種々の酸を用いて類似の方法により調製することができる。
【0506】
実施例2A−1(二塩酸塩):5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)二塩酸塩
遊離塩(1.2g、2.6mmol)及び撹拌子を入れた250mLのナスフラスコにDCMを加えた。溶液を、全ての固体が消費されるまで撹拌した。この溶液に、ジオキサン中の4N HCl(2.6mL、4.0当量)を加え、混合物を更に15分間撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、生成物を高真空ポンプで重量が変化しなくなるまで乾燥した。生成物は、5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)二塩酸塩と決定した。
【0507】
実施例2A−2(塩酸塩):5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)塩酸塩
遊離塩(160mg、0.34mmol)及び撹拌子を入れた20ドラムバイアルに、IPA中の0.1M HClを加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、次いで40℃で1時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、得られた生成物を高真空ポンプ中16時間保った。生成物は、5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)塩酸塩に相当する。
【0508】
実施例2A−3(二塩酸塩一水和物):5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)二塩酸塩一水和物
遊離塩(1.0g、2.1mmol)及び撹拌子を入れたフラスコに、1N HCl(50mL)を加えた。全ての固体が溶解するまで固体を撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、得られた生成物を高真空ポンプ中16時間保った。生成物は、5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)二塩酸塩一水和物と決定した。
【0509】
実施例2A−4(HSO塩):5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)硫酸塩
遊離塩(154mg、0.330mmol)のDMF:MeOH(3:1)(20mL)及び撹拌子を入れた100mLのフラスコに、0.1M HSO(3.3mL)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、次いで40℃で2時間加熱した。この時に多くの固体が形成した。減圧下で溶媒を除去し、白色固体を高真空において16時間保ち、5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1R)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)硫酸塩を得た。
【0510】
実施例2B
【0511】
【化107】

【0512】
5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1S)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
4−メチル−5−[(2S)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(980mg、5.15mmol)及びピペラジン(200mg、2.3mmol)を入れた20mLのマイクロ波チューブに、撹拌子及びEtOH(16mL)を加えた。チューブを密封し、マイクロ波装置中、150℃で90分間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH−DCM 0〜7%の勾配)により精製した。溶媒を除去した後、5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1S)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を集めた(560mg)。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.80(s,4H),5.25(s,4H),5.11(d,J=11Hz,2H),4.30−3.51(ブロード,2H),2.90(ブロード,4H),2.69−2.50(m,6H),2.44(t,J=11Hz,2H),2.30(s,6H);LCMSM+1(計算値 467,実測値 467)
【0513】
実施例2C
【0514】
【化108】

【0515】
5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(166mg、0.600mmol)及び撹拌子を入れた20mLのマイクロ波チューブに、4−メチル−5−[(2S)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(171mg、0.900mmol)及びエタノール(10mL)を加えた。混合物をマイクロ波装置中、150℃で90分間加熱した。反応物を冷却した後、DCM(5mL)をチューブに加えた。混合物を室温に一晩おいた。この時に多くの固体が沈殿し;これらをろ過により集めた。キラルHPLC分析は、物質が95%を超える鏡像体過剰率の純粋な5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンであることを示した。H−NMR(500MHz,DMSO−d)δ ppm 7.74(s,4H),5.43(m,4H),6.60−5.80(ブロード,2H),5.33(s,2H),3.40(ブロード,8H),3.09(ブロード,4H),2.32(s,6H);LCMSM+1(計算値 467,実測値 467).
【0516】
実施例3
【0517】
【化109】

【0518】
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(6−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
6−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例2に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した。5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(6−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を、分取用逆相HPLCにより精製した。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.77(s,2H),7.67(s,2H),5.27(s,4H),5.07(m,2H),4.30−3.70(ブロード,2H),2.95−2.80(m,3H),2.65−2.50(m,5H),2.42(s,6H),2.37(m,2H);LCMSM+1(計算値 467,実測値 467).
【0519】
実施例4
【0520】
【化110】

【0521】
5,5’[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−ブロモ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
4−ブロモ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例2に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した。5,5’[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−ブロモ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を、分取用逆相HPLCにより精製した。LCMSM+1(計算値 597,実測値 597).
【0522】
実施例5
【0523】
【化111】

【0524】
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−クロロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−クロロ−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例2に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した。分取用逆相HPLCにより精製し、5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−クロロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。LCMSM+1(計算値 507,実測値 507).
【0525】
実施例6
【0526】
【化112】

【0527】
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例2に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した。分取用逆相HPLCにより精製し、5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を得た。H NMR(500MHz,CDOD)ジアステレオマーA:δ7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.64(s,1H),7.55(d,J=7.5Hz,2H),5.40(s,4H),4.84(m,2H),2.41−2.69(sのオーバーラップ,12H);ジアステレオマーB:δ7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.64(s,1H),7.55(d,J=7.5Hz,2H),5.30(s,4H),4.03(m,2H),2.41−2.69(mのオーバーラップ,12H);LC/MS:[(M+1)]=438.5.
【0528】
実施例7
【0529】
【化113】

【0530】
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス[4−(メチルオキシ)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン]
4−(メチルオキシ)−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例2に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した(130℃で60分間)。分取用TLCにより精製し、5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス[4−(メチルオキシ)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン]を得た。H NMR(500MHz,CDCl,)δ in ppm:7.88(2H,芳香族性,d,J=7.6Hz),7.64(2H,芳香族性,d,J=7.6Hz),5.48(4H,s),5.14(2H,m),3.96(6H,s),3.0−2.1(12H,m).LC−MS(IE,m/z):499.02[M+1]
【0531】
実施例8
【0532】
【化114】

【0533】
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
実施例2に示す一般的エポキシド環化条件下、反応を実施した(160℃、60分間)。粗生成物を質量分析分取用HPLCにより精製し、所望の生成物、5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を得た。LC−MS(IE,m/z):495[M+1]
【0534】
実施例9
【0535】
【化115】

【0536】
5,5’−[(2−メチルピペラジン−1,4−ジイル)ビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(700mg、3.684mmol)及び2−メチルピペラジン(184mg、1.842mmol)の混合物を、DMSO2mL中、マイクロ波条件下(150℃)、1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、次いで濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製し、2個のピーク(ピーク1及び2)を得た。各ピークを更にSFCキラルクロマトグラフィーにより分離し、それぞれの3種のキラル異性体を得た(8種の異性体のうち6種を得、2つは2種の異性体の混合物であるかもしれない)。
異性体A H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.76(s,4H),5.20(s,4H),5.00〜5.16(m,2H),2.30〜3.30(m,11H),2.26(s,6H),1.16〜1.18(m,3H).MSm/e481(M+1)
異性体B H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.78(s,s,4H),5.24(s,4H),5.06〜5.15(m,2H),3.02〜3.26(m,2H),2.28〜2.82(m,9H),2.26(s,6H),1.16〜1.18(m,3H).MSm/e481(M+1)
異性体C H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.78(s,4H),5.24(s,4H),5.09〜5.12(m,2H),3.22〜3.28(m,1H),3.12〜3.18(m,1H),2.72〜2.80(m,3H),2.35〜2.68(m,6H),2.28(s,6H),1.13(d,J=6.3Hz,3H).MSm/e481(M+1)
異性体D H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.68〜7.74(m,4H),5.32(s,4H),5.18〜5.24(m,2H),2.50〜3.38(m,11H),2.32(s,s,6H),1.04(d,J=6.4Hz,3H).MSm/e481(M+1)
異性体E H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.68〜7.76(m,4H),5.34(s,4H),5.18〜5.24(m,2H),2.50〜2.96(m,11H),2.32(s,s,6H),1.02(d,J=6.4Hz,3H).MSm/e481(M+1)
異性体F H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.70〜7.80(m,4H),5.35(s,4H),5.20〜5.30(m,2H),2.50〜3.35(m,11H),2.33(s,s,6H),1.22(d,J=6.4Hz,3H).MSm/e481(M+1)
【0537】
実施例10(3種の別個の異性体)
【0538】
【化116】

【0539】
5,5’−[1,4−ジアゼパン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び1,4−ジアゼパンから開始し、実施例2に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した(150℃で60分間)。分取用TLC(MeOH/DCM=1:15)により精製し、5,5’−[1,4−ジアゼパン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を得た。次いで得られた異性体の混合物を、SFCキラルクロマトグラフィーにより3種全ての純粋なジアステレオマーに分離した。
異性体1 H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.76(s,4H),5.22(s,4H),4.98〜5.00(m,2H),2.98〜3.04(m,4H),2.78〜2.84(m,6H),2.38〜2.44(m,2H),2.26(s,6H),1.92〜1.98(m,2H);MSm/e481(M+1)
異性体2 H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.78(s,4H),5.23(s,4H),4.98〜5.02(m,2H),2.97〜3.05(m,4H),2.78〜2.85(m,6H),2.36〜2.45(m,2H),2.24(s,6H),1.90〜1.97(m,2H);
MSm/e481(M+1)
異性体3 H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.72(s,4H),5.20(s,4H),4.92〜4.96(m,2H),2.88〜3.00(m,4H),2.70〜2.82(m,6H),2.32〜2.38(m,2H),2.20(s,6H),1.82〜1.94(m,2H);
MSm/e481(M+1)
【0540】
実施例11
【0541】
【化117】

【0542】
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−フルオロエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)(28mg、0.060mmol、1.0当量)をTHF(5mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した。前記溶液にDAST(17μL、0.13mmol、2.2当量)を加えた。反応物を室温まで加温し、その温度で30分間撹拌した。NHCl水溶液を加えることにより反応を停止した。混合物をDCMで希釈し、炭酸水素塩水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、生成物を得た。H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.79(2H,s),7.61(2H,d,J=8.0Hz),5.93(2H,m),5.26(4H,s),4.0−2.5(m),2.30(6H,s);LC−MS(IE,m/z):471.1[M+1]
【0543】
実施例12
【0544】
【化118】

【0545】
5−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(60mg、0.31mmol、1.2mmol)及び4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(68mg、0.26mmol、1.0当量)を、マイクロ波チューブ中、エタノール(5mL)に懸濁した。チューブに蓋をし、減圧下で脱気し、窒素ガスでパージした。マイクロ波照射下、混合物を150℃で30分間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)により精製した。H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.80(2H,br−s),7.70(1H,d,J=7.8Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz),5.25(4H,br−s),5.10(1H,dd,J=3.1Hz,J=10.6Hz),3.0−2.4(14H,m),2.30(3H,s),2.29(3H,s);LC−MS(IE,m/z):451.4[M+1]
【0546】
実施例13
【0547】
【化119】

【0548】
5−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例12の合成について開示されたのと類似の方法で、5−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを調製した。H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.80(2H,m),7.70(1H,d,J=7.8Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz),5.25(4H,br−s),5.10(1H,dd,J=3.1Hz,J=10.6Hz),3.0−2.4(14H,m),2.30(3H,s),2.29(3H,s);LC−MS(IE,m/z):437.4[M+1]
【0549】
実施例14
【0550】
【化120】

【0551】
5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例12の合成について開示されたのと類似の方法で、5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを調製した。H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.79(2H,m),7.70(1H,d,J=7.9Hz),7.35(1H,d,J=7.9Hz),5.25(4H,br−s),5.10(1H,dd,J=2.8Hz,J=10.2Hz),3.0−2.4(14H,m),2.30(3H,s),2.28(3H,s);LC−MS(IE,m/z):451.53[M+1]
【0552】
実施例15
【0553】
【化121】

【0554】
5−((1S)−1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−メチル−5−[(2S)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び4−メチル−5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例12の合成について開示されたのと類似の方法で、5−((1S)−1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを調製した。H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.79(2H,m),7.70(1H,d,J=7.9Hz),7.35(1H,d,J=7.9Hz),5.25(4H,br−s),5.10(1H,dd,J=2.8Hz,J=10.2Hz),3.0−2.4(14H,m),2.30(3H,s),2.28(3H,s);LC−MS(IE,m/z):451.52[M+1]
【0555】
実施例16
【0556】
【化122】

【0557】
5−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−メチルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(58mg、0.31mmol、1.2mmol)及び4−メチル−5−(1−メチル−2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例12の合成について開示されたのと類似の方法で、5−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−メチルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを調製した。H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.78(4H,br−s),7.34(2H,d,J=7.9Hz),7.40(2H,d,J=7.9Hz),5.25(2H,s),5.23(2H,s),5.06(2H,m),3.4−2.3(m),2.30(3H,s),2.26(3H,s);
LC−MS(IE,m/z):465.40[M+1]
【0558】
実施例17
【0559】
【化123】

【0560】
5−[2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−(メチルオキシ)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−メチル−5−[1−(メチルオキシ)−2−ピペラジン−1−イルエチル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩(40mg、0.14mmol)、4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(79mg、0.41mmol)を、撹拌子を含む5mLのマイクロ波チューブに加え;この混合物にEtOH(2mL)及びTHF(0.5ML)を加えた。チューブに蓋をし、脱気し、Nでパージした。次いで、マイクロ波反応器内に置き、120℃で1時間加熱し;LCは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、MeOH(3.5ML)に溶解し、ろ過し、次いで、質量分析HPLCにより精製し、5−[2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−(メチルオキシ)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。LC−MS(IE,m/z):481[M+1]
【0561】
実施例18及び19
【0562】
【化124】

【0563】
実施例18:5−(1−(エチルオキシ)−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
実施例19:5−(1−フルオロ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(75mg、0.394mmol、1.2mmol)及び5−(1−フルオロ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(90mg、0.323mmol、1.0当量)をエタノール(30mL)に懸濁した。マイクロ波照射下、混合物を150℃で30分間加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(0〜10%MeOH/DCM)により精製し、予想される生成物、5−(1−フルオロ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン、並びに副生物、5−(1−(エチルオキシ)−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。
実施例19H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.81(1H,d,J=8.0Hz),7.79(2H,br−s),7.63(1H,d,J=8.0Hz),5.96(1H,dd,J=8.0Hz,J=48.3Hz),5.27(2H,s),5.25(2H,s),5.09(1H,m),3.00−2.36(m),2.31(3H,s),2.28(3H,s);LC−MS(IE,m/z):469.1[M+1]
実施例18H NMR(500MHz,CDCl,ppm δ):7.76(2H,d,J=5.5Hz),7.75(4H,m),7.61(2H,d,J=8.1Hz),5.24(2H,s),5.22(2H,s),5.06(1H,m),4.83(1H,m),3.35(2H,m),2.8−2.2(18H,m),1.19(3H,m).LC−MS(IE,m/z):495.1[M+1]
【0564】
実施例20
【0565】
【化125】

【0566】
6−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オン
撹拌子を含む5mLのマイクロ波チューブに、6−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オン(40mg、0.15mmol)及び4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(55mg、0.29mmol)を加え;この混合物にEtOH(2.5mL)を加えた。チューブに蓋をし、脱気し、Nでパージした。次いで、マイクロ波反応器内に置き、150℃で30分間加熱し;LCは、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、MeOH(3.5mL)に溶解し、ろ過し、次いで質量分析HPLCによる精製に供し、6−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オンを得た。LC−MS(IE,m/z):463[M+1]
【0567】
実施例21
【0568】
【化126】

【0569】
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルから開始し、実施例12の合成について開示されたのと類似の方法で、4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.6(d,J=7.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),5.4(s,2H),5.26(d,J=8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(bs,4H),3.42(bs,4H),3.25(bs,4H);LC/MS(M+1)=422.33.
【0570】
実施例22
【0571】
【化127】

【0572】
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリル
4−メチル−5−(1−メチル−2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルから開始し、実施例12の合成について開示されたのと類似の方法で、4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルを調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.27(d,J=9.8Hz,1H),4.40(bs,1H),3.95(s,3H),3.85−3.43(m,8H),3.38−3.22(m,6H),2.33(s,3H);LC/MS(M+1)=436.40.
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリル2種の個々の異性体を、SFCキラルクロマトグラフィー(方法の情報:4.6×150mmChiralCel OJ−H、2.5mL/分、100バール、30%MeOH+IBA/CO、35℃)により得た。異性体1(キラルHPLCから速く溶出)及び異性体2(キラルHPLCから遅く溶出)の同定は以下の通りである。
異性体1H NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),5.37(s,2H),5.29(d,J=3.8Hz,1H),4.77(bs,1H),3.91(s,3H),2.87(t,J=7.6Hz,J=8.0Hz,2H),2.40−2.38(m,12H),2.25(s,3H);LC/MS(M+1)=436.53.
異性体2H NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),5.37(s,2H),5.29(d,J=3.9Hz,1H),4.76(bs,1H),3.91(s,3H),2.87(t,J=7.5Hz,J=8.0Hz,2H),2.55−2.38(m,12H),2.25(s,3H);LC/MS(M+1)=436.50.
【0573】
実施例23
【0574】
【化128】

【0575】
5−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルから開始し、実施例12の合成について開示されたのと類似の方法で、5−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。LC/MS(M+1)=440.54.
【0576】
実施例24
【0577】
【化129】

【0578】
5−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
4−メチル−5−(1−メチル−2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルから開始し、実施例12の合成について開示されたのと類似の方法で、5−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。LC/MS(M+1)=454.55.
【0579】
実施例25(全ての4種の分離された異性体)
【0580】
【化130】

【0581】
5,5’−[3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,8−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
5−[2−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(53mg、0.175mmol)の異性体(37A)及び4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(57mg、0.210mmol)の混合物を、DMSO2mL中、マイクロ波条件下(150℃)、1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、次いで濃縮した。残渣を分取用TLC(MeOH/DCM=1:15)により精製し、次いで、SFCキラルクロマトグラフィーにより分離し、5,5’−[3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,8−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)の2種の分離した異性体A及びBを得た。
異性体A H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.78(d,J=3.1Hz,4H),5.24(s,4H),5.05〜5.10(m,2H),3.50(bs,1H),3.26(bs,1H),3.00〜3.05(m,1H),2.55〜2.85(m,5H),2.30〜2.42(m,2H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.85〜2.01(m,4H).MS m/z 493(M+1)
異性体B H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.78(s,4H),5.22(s,4H),4.95〜5.06(m,2H),3.42(bs,1H),3.20(bs,1H),2.96〜3.00(m,1H),2.64〜2.72(m,3H),2.48〜2.58(m,2H),2.26〜2.38(m,2H),2.25(s,6H),1.90〜2.00(m,4H).MS m/z 493(M+1)
【0582】
5−[2−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(45mg、0.149mmol)の異性体(37B)及び4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(57mg、0.210mmol)の混合物を、DMSO2mL中、マイクロ波条件下(150℃)、1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、次いで濃縮した。残渣を分取用TLC(MeOH/DCM=1:15)により精製し、次いで、SFCキラルクロマトグラフィーにより分離し、5,5’−[3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,8−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)の2種の分離した異性体C及びDを得た。
異性体C H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.78(s,4H),5.24(s,4H),5.05〜5.10(m,2H),3.52(bs,1H),3.00〜3.04(m,1H),2.62〜2.74(m,4H),2.34〜2.44(m,2H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),2.14〜2.26(m,2H),1.96〜2.04(m,4H).MS m/z 493(M+1)
異性体D H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.76(s,4H),5.22(s,4H),5.06〜5.12(m,2H),3.50(bs,1H),3.42(bs,1H),3.00〜3.05(m,1H),2.58〜2.88(m,5H),2.32〜2.44(m,2H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.90〜2.02(m,4H).MS m/z 493(M+1)
【0583】
実施例26(全ての8種の分離された異性体)
【0584】
【化131】

【0585】
5,5’−[2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,5−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
4個の別々の反応において、DMSO2mL中、5−[2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(約100mg、0.33mmol)の異性体A〜D、及び4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(95mg、0.50mmol)を、マイクロ波条件下(150℃)、1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、次いで濃縮した。残渣を分取用TLC(MeOH/DCM=1:15)により精製し、5,5’−[2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,5−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を2種の異性体の4種混合物として得、これをSFCキラルクロマトグラフィーにより分離し、それぞれについて2種の単一異性体を得た(合計8種)。
異性体A H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.72(m,4H),5.15(s,4H),5.09〜5.13(m,2H),3.60〜3.66(m,2H),2.96(s,2H),2.86〜2.90(m,2H),2.75〜2.77(m,2H),2.47〜2.61(m,4H),2.23(s,6H),1.93〜2.03(m,2H),1.66〜1.73(m,2H).MS m/z 493(M+1)
異性体B H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.72(m,4H),5.18(s,4H),4.95〜5.01(m,2H),3.38〜3.44(m,1H),3.07〜3.18(m,2H),2.76〜2.91(m,4H),2.67〜2.69(m,1H),2.41〜2.52(m,2H),2.24(d,J=9.7Hz,6H),1.94〜2.07(m,4H).MS m/z 493(M+1)
異性体C H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.72(m,4H),5.15(s,4H),4.90〜4.93(m,2H),3.04〜3.07(m,2H),2.92〜2.95(m,4H),2.81〜2.85(m,2H),2.40〜2.45(m,2H),2.22(s,6H),1.97〜2.06(m,2H),1.69〜1.75(m,2H).MS m/z 493(M+1)
異性体D H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.72(m,4H),5.18(s,4H),4.86〜4.93(m,2H),3.28〜3.31(m,1H),3.13〜3.15(m,1H),2.97〜2.99(m,1H),2.80〜2.87(m,2H),2.63〜2.71(m,3H),2.32〜2.44(m,2H),2.23(d,J=9.5Hz,6H),1.87〜2.00(m,2H),1.61〜1.73(m,2H).MS m/z 493(M+1)
異性体E H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.72(m,4H),5.15(s,4H),4.88〜4.93(m,2H),3.04〜3.07(m,2H),2.80〜2.95(m,4H),2.66〜2.72(m,2H),2.40〜2.45(m,2H),2.22(s,6H),1.97〜2.06(m,2H),1.66〜1.77(m,2H).MS m/z 493(M+1)
異性体F H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.72(m,4H),5.15(s,4H),5.00〜5.07(m,2H),3.48〜3.51(m,1H),3.11〜3.33(m,3H),2.83〜2.99(m,4H),2.48〜2.57(m,2H),2.23(d,J=6.4Hz,6H),1.89〜2.00(m,2H),1.64〜1.79(m,2H).MS m/z 493(M+1)
異性体G H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.72(m,4H),5.18(s,4H),4.93〜4.96(m,2H),3.38〜3.41(m,2H),2.84〜2.88(m,2H),2.71〜2.73(m,2H),2.37〜2.42(m,2H),2.22(s,6H),1.90〜2.00(m,2H),1.60〜1.66(m,2H).MS m/z 493(M+1)
異性体H H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.72(m,4H),5.15(s,4H),4.91〜4.98(m,2H),3.35〜3.38(m,1H),3.14〜3.17(m,2H),2.81〜2.90(m,2H),2.74〜2.77(m,2H),2.66〜2.68(m,1H),2.37〜2.49(m,2H),2.23(d,J=10.1Hz,6H),1.90〜2.60(m,2H),1.61〜1.73(m,2H).
MS m/z 493(M+1)
【0586】
実施例27
【0587】
【化132】

【0588】
5,5’−[2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,5−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
別個の容器内で、DMSO2mL中、5,5’−[2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,5−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)(80mg〜250mg、0.33mmol)の異性体A及びB、並びに4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(1.5当量)を、マイクロ波条件(150℃)下で1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をTLC(MeOH/DCM=1:15)により精製し、5,5’−[2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,5−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を異性体混合物として得、これをSFCキラルクロマトグラフィーにより分離し、それぞれの3種の単一異性体を得た。
異性体A:MS m/z 479(M+1)
異性体B:H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.74(m,4H),5.18(s,4H),4.02〜5.18(m,2H),3.60〜3.66(m,2H),2.90〜3.28(m,6H),2.50〜2.60(m,2H),2.26(s,6H),1.52〜1.60(m,2H).MS m/z 479(M+1)
異性体C:H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.72(m,4H),5.18〜5.20(m,4H),5.04〜5.12(m,2H),2.500〜3.70(m,10H),2.24〜2.28(m,6H),1.50〜1.65(m,2H).MS m/z 479(M+1)
異性体D:H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.68〜7.72(m,4H),5.14〜5.20(s,4H),4.78〜4.82(m,1H),3.96〜4.00(m,1H),3.68〜3.82(m,2H),3.14〜3.30(m,2H),2.35〜3.00(m,6H),2.18(s,s,6H),1.54〜1.74(m,2H).MS m/z 479(M+1)
異性体E:H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.72〜7.80(m,4H),5.22(s,4H),4.90〜5.00(m,2H),3.40〜3.50(m,2H),3.00〜3.10(m,2H),2.64〜2.78(m,6H),2.26(s,6H),1.74〜1.78(m,2H).MS m/z 479(M+1)
異性体F:H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.68〜7.74(m,4H),5.18(s,4H),5.00〜5.12(m,2H),3.62〜3.74(m,2H),3.14〜3.40(m,2H),2.50〜2.86(m,6H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.82〜1.96(m,2H).MS m/z 479(M+1)
【0589】
実施例28
【0590】
【化133】

【0591】
6−フルオロ−3−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−メチルベンゾニトリル
6−フルオロ−2−メチル−3−オキシラン−2−イルベンゾニトリル(69.2mg、0.391mmol)、5−(1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(54.0mg、0.195mmol)をEtOH(5mL)に溶解し、マイクロ波条件下、150℃で1時間加熱した。エタノールを蒸発させ、残渣を質量分析HPLCにより精製し、6−フルオロ−3−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−メチルベンゾニトリルを得た。H−NMR(500MHz,DMSO):δ ppm 7.83(t,J=8Hz,1H),7.72(s,2H),7.38(t,d=8.5Hz,1H),5.35−5.43(q,2H),5.28(d,J=7.5Hz,1H),5.16(t,J=6Hz,1H),3.16−3.41(b,7H),3.06−3.07(m,5H),2.55(s,3H),2.29(s,3H).LC−MS:M+1=454.
【0592】
実施例29
【0593】
【化134】

【0594】
5−クロロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
(2−クロロ−4−シアノ−5−メトキシフェニル)エチレンオキシド(45.50mg、0.22mmol)及び5−(1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(0.50mg、0.18mmol)のDMSO(2.00mL)中の溶液を、マイクロ波により150℃で1時間撹拌した。食塩水及びEtOAcを加え、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、純粋な生成物を異性体混合物として得、分取用キラルHPLCにより分離し、5−クロロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルの分割された4種の異性体を得た。
異性体1:H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.78(s,2H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),5.24(s,2H),5.08〜5.11(m,2H),3.95(s,3H),2.81〜2.89(m,6H),2.53〜2.58(m,6H),2.28(s,3H);MSm/e486(M+1)
異性体2:H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.79(s,2H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),5.25(s,2H),5.09〜5.11(m,2H),3.96(s,3H),2.82〜2.89(m,6H),2.55〜2.61(m,6H),2.29(s,3H);MSm/e486(M+1)
異性体3:H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.79(s,2H),7.50(s,1H),7.35(s,1H),5.25(s,2H),5.12(d,2H),3.96(s,3H),2.95〜2.32(m,12H),2.29(s,3H);MSm/e486(M+1)
異性体4:H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.78(s,2H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),5.24(s,2H),5.09〜5.11(m,2H),3.95(s,3H),2.82〜2.89(m,6H),2.55〜2.61(m,6H),2.28(s,3H);MSm/e486(M+1)
【0595】
実施例30
【0596】
【化135】

【0597】
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−5−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
5−(1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び5−メチル−2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルから開始し、実施例2C及び28〜29の合成について開示された方法に類似の方法で、4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−5−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。LC/MS(M+1)+=466.02.
【0598】
実施例31
【0599】
【化136】

【0600】
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
5−(1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルから開始し、実施例2C及び28〜29の合成について開示された方法に類似の方法で、4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.77(bs,1H),7.74(bs,2H),7.36(bs,1H),7.19(d,J=7.3Hz,1H),6.48(bs,1H),5.58(bs,1H),5.42(dd,J=8.7Hz,2H),5.26(bs,1H),3.95(s,3H),3.92−3.76(m,5H),3.75−3.42(m,4H),3.40−3.21(m,4H),2.36(s,3H);LC/MS(M+1)=452.35.4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルの4種の個々の異性体を、SFCキラルクロマトグラフィー(4.6×250mm ChiralCel OJ−H、2.4mL/分、100バール、4〜40%MeOH:MeCN/CO、35℃)により得た;異性体1:t=7.049分、異性体2:t=7.308分、異性体3:t=7.740分、異性体4:t=7.869分。
【0601】
実施例32
【0602】
【化137】

【0603】
5−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
5−(1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルから開始し、実施例2C及び28〜29の合成について開示された方法に類似の方法で、5−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。LC/MS(M+1)=470.56.
【0604】
実施例33
【0605】
【化138】

【0606】
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−3−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
5−(1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び3−メチル−2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルから開始し、実施例2C及び28〜29の合成について開示された方法に類似の方法で、4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−3−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.72(m,3H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),5.60(d,J=9.6Hz,1H),5.46(bs,1H),5.42(dd,J=8.9Hz,2H),4.12−3.73(m,4H),3.65−3.45(m,4H),3.42−3.22(m,5H),2.37(s,3H),2.32(s,3H);LC/MS(M+1)=466.02.
【0607】
実施例34
【0608】
【化139】

【0609】
2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)ベンゾニトリル
5−(1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び2−フルオロ−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリルから開始し、実施例2C及び28〜29の合成について開示された方法に類似の方法で、2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)ベンゾニトリルを調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.98(m,1H),7.74(m,1H),7.71(m,1H),7.60(d,J=10.5Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),5.56(d,J=7.7Hz,1H),5.42(dd,J=8.3Hz,2H),5.38(bs,1H),3.95−3.42(m,6H),3.40−3.18(m,6H),2.36(s,3H);LC/MS(M+1)=440.02.
【0610】
実施例35
【0611】
【化140】

【0612】
4−(2−{4−[2−フルオロ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
5−(1−フルオロ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩(30mg、0.11mmol)、2−(メチルオキシ)−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル(37mg、0.22mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(67mg、1.078mmol)を、撹拌子を含む25mLのフラスコに加え;このフラスコにMeOH(3mL)及び数滴のAcOHを加えた。次いで、反応混合物を12時間撹拌し;LCは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、EtOAc(15mL)に再溶解し、NaHCO水溶液及びNaCl水溶液で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、MeOH(3.5mL)に再度溶解し、ろ過し、分離のための質量分析HPLCに付し、所望の生成物を得た。LC−MS(IE,m/z):450[M+1]
【0613】
実施例36
【0614】
【化141】

【0615】
4−(2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−2−(メチルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
4−メチル−5−[1−(メチルオキシ)−2−ピペラジン−1−イルエチル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩(50mg、0.17mmol)、2−(メチルオキシ)−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル(60mg、0.34mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(108mg、1.72mmol)及び撹拌子を25mLのフラスコに加え、数滴のAcOHを加えた。次いで、得られた混合物をMeOH(3mL)に溶解し、12時間撹拌し;LCによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(20mL)で処理し、NaHCO水溶液、NaCl水溶液で洗浄した。次いで、有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し;次いで、得られた残渣をMeOH(3.5mL)に溶解し、ろ過し、分離のための質量分析HPLCに付し、所望の生成物を得た。LC−MS(IE,m/z):481[M+1]
【0616】
実施例37
【0617】
【化142】

【0618】
4−(2−{4−[2−(エチルオキシ)−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
5−[1−(エチルオキシ)−2−ピペラジン−1−イルエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩(50mg、0.16mmol)、2−(メチルオキシ)−4−(2−オキソエチル)ベンゾニトリル(40mg、0.23mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(14mg、1.7mmol)及び撹拌子を25mLのフラスコに加え、数滴のAcOHを加えた。次いで、得られた混合物をMeOH(3mL)に溶解し、12時間撹拌し;LCによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAc(20mL)で処理し、NaHCO水溶液、NaCl水溶液で洗浄した。次いで、有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し;次いで、得られた残渣をMeOH(3.5mL)に溶解し、ろ過し、分離のための質量分析HPLCに付し、所望の生成物を得た。LC−MS(IE,m/z):464[M+1]
【0619】
実施例38
【0620】
【化143】

【0621】
4−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−メチルエチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
ジクロロメタン(2mL)及びトリエチルアミン(0.029mL,0.211mmol)中、2−メトキシ−4−(1−オキソプロパン−2−イル)ベンゾニトリル(0.020g、0.106mmol)に、ジクロロメタン(15mL)及び5−[1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩(0.037g、0.116mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキボロハイドライド(0.112g、0.529mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。水(5mL)で反応を停止し、有機物をEtOAc(2×40mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO)。ろ過し、続いて濃縮し、油状の残渣を得、これを質量分析逆相HPLCにより精製し、次いで、得られた純粋な画分を蒸発及び乾燥し、次いでジエチルエーテル中の1M HCl(0.50mL、2時間)で粉砕し、HCl塩に変換した。減圧下で濃縮及び乾燥し、4−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−メチルエチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを得た。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.75(bs,1H),7.73(d,J=3.6Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),5.53(d,J=8.7Hz,1H),5.41(dd,J=8.5Hz,2H),3.95(s,3H),2.95−2.65(m,9H),3.55−3.25(m,4H),2.33(s,3H),1.32(bs,3H);LC/MS(M+1)=450.53.
【0622】
実施例39
【0623】
【化144】

【0624】
4−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}プロピル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
5−[1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩及び2−メトキシ−4−(2−オキソプロピル)ベンゾニトリルから開始し、実施例38の調製について開示された方法に類似の方法で、4−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}プロピル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。LC/MS(M+1)=450.57.
【0625】
実施例40
【0626】
【化145】

【0627】
5−({4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}アセチル)−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5mLのマイクロ波チューブに、5−(ブロモアセチル)−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(0.220g、0.777mmol)、1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イウムクロリド(0.215g、0.777mmol)及び撹拌子を加え;混合物をTHF(2mL)に溶解した。チューブに蓋をし、脱気し、Nでパージした。次いで、チューブを油浴中に置き、50℃で12時間加熱し;LCは、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、MeOH(3.6mL)に溶解し、ろ過し、次いで、質量分析HPLCによる精製に供し、5−({4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}アセチル)−4,6−ジメチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。LC−MS(IE,m/z):479[M+1]
【0628】
実施例41
【0629】
【化146】

【0630】
4−(1−フルオロ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルから開始し、実施例11に記載したのと同様にして調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ7.80(d,J=3.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.57(bs,1H),7.49(bs,1H),7.29(bs,1H),7.13(s,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),4.11(bs,2H),3.94(bs,2H),3.60(s,3H),3.45(bs,8H);LC/MS(M+1)=424.31.
【0631】
実施例42
【0632】
【化147】

【0633】
1−(4−ニトロフェニル)−2−{4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}エタノン
工程A:1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン塩酸塩
トリエチルアミン(22.6mL、161mmol)を、BOC−ピペラジン(10.0g、53.7mmol)及び4−ニトロフェネチルブロマイド(12.4g、53.7mmol)のDMF100mL中の撹拌溶液に加え、次いで混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を水で3回、0.1N HClで3回洗浄し、再度、水で洗浄し、次いで、最後に食塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下でほとんどの溶媒を除去し、ヘキサンを加えた。得られた沈殿をろ過し、ヘキサンで洗浄し、Boc−保護された中間体を得た。LC−MSによる分析は、2.4分における主要なピークについて、M+H 336及びM−55 280を示した。中間体をジオキサン中の4N HCl(Aldrich)で処理し、1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン塩酸塩を得た。H−NMR(500MHz,DMSO):δ ppm 9.80(b,1H),8.21(d,J=8.5Hz,2H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),3.2−3.8(m,12H);LC−MS:M+1=236.
【0634】
工程B:1−(4−ニトロフェニル)−2−{4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}エタノン
1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン塩酸塩(200mg、0.736mmol)の撹拌溶液に、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン(269mg、1.10mmol)を、次いでヒューニッヒ塩基を加え、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NHCl溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を5%MeOH/DCM溶媒系を用いる分取用TLCにより精製し、1−(4−ニトロフェニル)−2−{4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}エタノンを得た。H−NMR(500MHz,CDCl):δ ppm 8.32(d,J=8.5Hz,2H),8.19(d,J=8.5Hz,2H,7.50(d,J=8.5Hz,2H),3.87(s,2H),3.31(s,4H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),2.55(t,J=7.5Hz,2H),2.45(b,4H);LC−MS:M+1=399.4.
【0635】
実施例43
【0636】
【化148】

【0637】
1−(4−ニトロフェニル)−2−{4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}エタノール
水素化ホウ素ナトリウム(8.0mg、0.21mmol)を、エタノール(1mL)中、1−(4−ニトロフェニル)−2−{4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}エタノン(20mg、0.050mmol)に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで2回、食塩水で2回抽出し、次いでMgSOで乾燥し、濃縮して乾燥した。粗物質を5%(MeOH中、10%NHOH):95%DCM溶媒系を用いる分取用TLCにより精製し、1−(4−ニトロフェニル)−2−{4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}エタノールを得た。LC−MS:M+1=401.
【0638】
実施例44
【0639】
【化149】

【0640】
1−[2−フルオロ−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン
DAST(6.6μL、0.050mmol)を、DCM(1mL)中、1−(4−ニトロフェニル)−2−{4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}エタノール(10mg、0.0250mmol)に加え、得られた混合物を室温で72時間撹拌した。次いで、1N NaOHを加え、混合物をDCMで2回抽出した。一緒にした有機層をMgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を質量分析分取用HPLCにより精製し、1−[2−フルオロ−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジンを得た。LC−MS:M+1=403.
【0641】
実施例45
【0642】
【化150】

【0643】
2,2’−ピペラジン−1,4−ジイルビス[1−(4−ニトロフェニル)エタノール]
工程A:2,2’−ピペラジン−1,4−ジイルビス[1−(4−ニトロフェニル)エタノン]
0℃で、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン(3.117g、12.77mmol)を、ピペラジン(0.500g、5.80mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.06mL、23.2mmol)のTHF(25mL)中の溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、1/2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。一緒にした有機層をMgSOで乾燥し、次いでろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、0%〜5%MeOH/DCM溶媒系で溶出する、120g.Redi−sepカラムを用いるMPLCにより精製し、2,2’−ピペラジン−1,4−ジイルビス[1−(4−ニトロフェニル)エタノン](1.9g、79%)を得た。LC−MS:M+1=413.
【0644】
工程B:2,2’−ピペラジン−1,4−ジイルビス[1−(4−ニトロフェニル)エタノール]
0℃で、NaBH(308mg、8.15mmol)を、2,2’−ピペラジン−1,4−ジイルビス[1−(4−ニトロフェニル)エタノン](400mg、0.970mmol)のエタノール25mLの溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で2回洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をDCM中の5%メタノールを用いた分取用TLCにより精製し、2,2’−ピペラジン−1,4−ジイルビス[1−(4−ニトロフェニル)エタノール]を得た。H−NMR(500MHz,DMSO):δ ppm 8.25(d,J=8.5Hz,4H),7.69(d,J=8.5Hz,4H),5.19(d,J=10Hz,2H),3.77(s,2H),3.56−3.59(b,6H),3.37(d,J=13Hz,2H),3.28(t,J=13Hz,2H).LC−MS:M+1=417.
【0645】
実施例46
【0646】
【化151】

【0647】
1,4−ビス[2−フルオロ−2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン
0℃で、DAST(464mg、2.88mmol)を、DCM(10mL)中、2,2’−ピペラジン−1,4−ジイルビス[1−(4−ニトロフェニル)エタノール](実施例44由来、300mg、0.720mmol)に加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗物質を、5%(MeOH中10%NHOH):95%DCM溶媒系を用いる分取用TLCにより精製し、1,4−ビス[2−フルオロ−2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジンを得た。H−NMR(500MHz,DMSO):δ ppm 8.29(d,J=8.5Hz,4H),7.70(d,J=8.5Hz,4H),6.17(d,J=9Hz,1H),6.07(d,J=9Hz,1H),3.40(m,2H),3.25(d,J=14.5Hz,2H),3.03−3.20(m,8H).LC−MS:M+1=421.
【0648】
実施例47
【0649】
【化152】

【0650】
1,1’−(ピペラジン−1,4−ジイルジメタンジイル)ビス(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル)
工程A:1−[(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン
1,1−ジメチルエチル−4−[(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(480mg、1.2mmol)のDCM10mL中の溶液を、4N HCl/ジオキサン10mLに加え、次いで室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、1−[(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジンを得た。H−NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),3.34(d,J=8.0Hz,1H),4.23〜4.29(m,1H),3.92〜3.95(m,1H),3.85〜3.90(m,1H),3.84(brs,4H),3.64〜3.71(m,6H),3.58〜3.61(m,1H).
【0651】
工程B:1,4−ビス[(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン
1−[(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン(160mg、0.52mmol)のDCM/MeOH(1:1、5mL)中の溶液に、DIEA(134mg、1.03mmol)を加え、次いで混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、混合物に、AcOH(62mg、1.03mmol)、NaCNBH(65mg、1.03mmol)及び5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒド(125mg、0.516mmol)を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、生成物、1,4−ビス[(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジンを得た。
【0652】
工程C:1,1’−(ピペラジン−1,4−ジイルジメタンジイル)ビス(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル)
1,4−ビス[(5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル)メチル]ピペラジン(130mg、0.24mmol)、Pd(PPh(56mg、0.050mmol)及びZn(CN)(85mg、0.73mmol)の無水DMF5mL中の溶液を、N雰囲気下、6時間、120℃にした。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc及び水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、1,1’−(ピペラジン−1,4−ジイルジメタンジイル)ビス(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル)を得た。H−NMR(400MHz,MeOD)δ:7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.39(t,J=8.0Hz,2H),5.13(d,J=8.0Hz,2H),4.22〜4.27(m,2H),3.83〜3.89(m,2H),3.37〜3.41(m,2H),3.20〜3.25(m,10H),3.10〜3.12(m,2H),2.92〜3.08(m,2H).
【0653】
実施例48
【0654】
【化153】

【0655】
1−({4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル
1−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル(65mg、0.35mmol)、5−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン塩酸塩(100mg、0.35mmol)、DIEA(45mg、0.35mmol)、AcOH(21mg、0.35mmol)の混合物を、DCM3mL中、室温で30分間撹拌し、次いで、NaBH(OAc)(440mg、2.1mmol)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮し、残渣を分取用HPLCにより精製し、1−({4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリルを得た。H−NMR(400MHz,MeOD)δ7.68〜7.69(m,1H),7.60〜7.61(m,1H),7.48〜7.50(m,3H),7.47〜7.49(m,1H),5.32(s,2H),5.18〜5.19(m,1H),4.20〜4.22(m,1H),3.79〜4.02(m,1H),3.30〜3.55(m,12H),2.80〜3.21(m,4H).
MS: m/z 418(M+1)
【0656】
実施例49
【0657】
【化154】

【0658】
1−({4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル
工程A:メチル(2−ヒドロキシフェニル)アセタート
0℃で、(2−ヒドロキシフェニル)酢酸(11g、72.3mmol)のMeOH100mL中の溶液に、SOCl(17.2g、144.7mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル(2−ヒドロキシフェニル)アセタートを得た。
【0659】
工程B:メチル(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセタート
0℃で、メチル(2−ヒドロキシフェニル)アセタート(14.0g、84.3mmol)のDCM100mL中の溶液に、ジイソプロピル−アミン(1.70g、16.8mmol)及びNBS(15g、84.2mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を1N HClに注ぎ入れ、DCMで抽出し、濃縮し、粗メチル(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセタートを得た。
【0660】
工程C:メチル[3−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]アセタート
メチル(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセタート(18.7g、76.3mmol)のDMF200mL中の溶液に、KCO(52.7g、382mmol)、MeI(14.0mL、229mmol)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。反応溶液をEtOAc及び水で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル[3−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]アセタートを得た。
【0661】
工程D:2−[3−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]エタノール
雰囲気下、室温で、メチル[3−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]アセタート(8.20g、31.7mmol)の無水THF200mL中の溶液に、LiBH(32mL、63.32mmol、2M THF)を加えた。1.5時間後、反応物を加温して3時間還流し、次いで室温まで冷却した。溶液をEtOAc/1N HCl溶液に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を水、飽和NaCO及び食塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、濃縮し、2−[3−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]エタノールを得た。
【0662】
工程E:メチル6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシラート
ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]エタノール(6g、26.0mmol)及びエチルビス(エチルオキシ)アセタート(5.50g、31.1mmol)をCHNO 60mL中に入れる。10分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を氷/1N HCl水溶液に注ぎ入れた。DCMにより抽出し、1N HCl及び食塩水で逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシラートを得た。
【0663】
工程F:6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸
メチル6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシラート(650mg、2.06mmol)のMeOH/THF/HO(2/2/1) 20mL中の溶液に、LiOH.HO(347mg、8.25mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に水50mLを加え、エーテルで抽出した。次いで、氷浴中、4N HClにより水層をpH=3まで酸性にし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸を得た。
【0664】
工程G:6−ブロモ−N−メチル−N,5−ビス(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシアミド
6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボン酸(600mg、2.08mmol)及びCDI(475mg、2.93mmol)の混合物を、無水DCM20mL中、室温で0.5時間撹拌し、次いで、O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン(285mg、2.93mmol)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取用TLCにより精製し、6−ブロモ−N−メチル−N,5−ビス(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシアミドを得た。
【0665】
工程H:6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒド
6−ブロモ−N−メチル−N,5−ビス(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルボキシアミド(300mg、0.9mmol)の無水THF20mL中の溶液を−30℃まで冷却し、次いで、DIBAL−H(1.3mL、1.3mmol、1M)を加えた。混合物を−30℃で2時間撹拌した。水で反応を停止し、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒドを精製することなく次の工程で用いた。
【0666】
工程I:1,1−ジメチルエチル−4−{[6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒド(230mg、0.85mmol)のDCM10mL中の溶液に、1,1−ジメチルエチルピペラジン−1−カルボキシラート(189mg、1.02mmol)及びNaBH(OAc)(720mg、3.4mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をDCMで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、1,1−ジメチルエチル−4−{[6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。
【0667】
工程J:1,1−ジメチルエチル−4−{[6−シアノ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
1,1−ジメチルエチル−4−{[6−ブロモ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート(50mg、0.11mmol)、Pd(PPh(20mg)及びZn(CN)(26mg、0.23mmol)の無水DMF5mL中の溶液を、N雰囲気下、一晩、110℃にした。反応物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、1,1−ジメチルエチル−4−{[6−シアノ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。
【0668】
工程K:5−(メチルオキシ)−1−(ピペラジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル
1,1−ジメチルエチル−4−{[6−シアノ−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート(30mg、0.08mmol)のDCM5mL中の溶液にTFA5mLを加え、室温で1時間撹拌し、反応物を濃縮した。得られた粗5−(メチルオキシ)−1−(ピペラジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリルを、次の工程で直接用いた。
【0669】
工程L:1−({4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル
5−(メチルオキシ)−1−(ピペラジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル(0.04mmol)のDCM5mL中の溶液に、(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒド(中間体17、工程B由来、11mg、0.06mmol)及びNaBH(OAc)(34mg、0.16mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をDMCで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、1−({4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリルを得た。H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.80〜4.90(m,1H),4.08〜4.13(m,1H),3.98(s,3H),3.60〜3.67(m,1H),2.49〜2.79(m,16H),2.24(s,3H).
【0670】
実施例50
【0671】
【化155】

【0672】
1,1’−(ピペラジン−1,4−ジイルジメタンジイル)ビス[7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル
工程A:1,4−ビス{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン
1−{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン(100mg、0.3mmol)のDCM5mL中の溶液に、6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−カルバルデヒド(81mg、0.30mmol)及びNaBH(OAc)(127mg、0.6mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、1,4−ビス{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジンを得た。
【0673】
工程B:1,1’−(ピペラジン−1,4−ジイルジメタンジイル)ビス[7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル
1,4−ビス{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン(30mg、0.05mmol)、Pd(PPh(10mg)及びZn(CN)(58mg、0.10mmol)の無水DMF8mL中の溶液を、N雰囲気下、110℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、標題の化合物を得た。H−NMR(400MHz,CDCl)δ ppm 7.22(s,2H),6.94(s,2H),4.11〜4.02(m,2H),3.71(s,6H),3.59(s,4H),2.51〜2.89(m,14H).
【0674】
実施例51
【0675】
【化156】

【0676】
1−({4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル
工程A:1,1−ジメチルエチル−4−{[6−シアノ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
1,1−ジメチルエチル−4−{[6−ブロモ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート(350mg、0.79mmol)、Pd(PPh(180mg、0.15mmol)及びZn(CN)(187mg、1.60mmol)の無水DMF10mL中の溶液を、N雰囲気下、110℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、1,1−ジメチルエチル−4−{[6−シアノ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。
【0677】
工程B:7−(メチルオキシ)−1−(ピペラジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル
1,1−ジメチルエチル−4−{[6−シアノ−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート(270mg、0.697mmol)のDCM5mL中の溶液にTFA5mLを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、7−(メチルオキシ)−1−(ピペラジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリルを得た。残渣を次の工程で直接用いた。
【0678】
工程C:1−({4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル
7−(メチルオキシ)−1−(ピペラジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル(50mg、0.18mmol)のDCM5mL中の溶液に、(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)アセトアルデヒド(中間体17、工程B由来、33mg、0.18mmol)及びNaBH(OAc)(100mg、0.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用TLCにより精製し、標題の化合物を得た。H−NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.45(d,J=7.0Hz,2H),6.99(s,1H),5.34(s,2H),5.14〜5.17(m,1H),4.14〜4.19(m,1H),3.92(s,3H),3.74〜3.80(m,1H),3.46〜3.50(m,1H),3.31〜3.35(m,2H),3.04〜3.27(m,10H),2.86〜2.94(m,1H),2.68〜2.74(m,1H),2.34(s,3H);MSm/e462(M+1)
【0679】
実施例52
【0680】
【化157】

【0681】
6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル
マイクロ波チューブに、4−メトキシ−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(20.0mg、0.114mmol)、5−[1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(37.6mg、0.136mmol、遊離塩として)及びEtOH(3.0mL)を加えた。混合物をマイクロ波中、150℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を質量分析逆相HPLCクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を灰色がかった白色の泡状物質として得た(TFA塩)。更に、生成物をジエチルエーテル(1mL)中の1M HClで処理し、最終生成物をHCl塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ8.79(s,1H),7.74(m,2H),7.39(s,1H),5.41(dd,J=5.9Hz,J=5.6Hz,1H),5.38(bs,1H),4.99(bs,1H),4.03(s,3H),3.99−3.42(m,8H),3.05−2.99(m,4H),2.31(s,3H);LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=453.11.
【0682】
実施例52A及び52B
【0683】
【化158】

【0684】
6−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル、及び
6−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル
4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び6−[1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリルの異性体A又はBのいずれかから、実施例2Cと類似の方法で、6−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル及び6−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリルを、それぞれ個々に調製した。
52A:LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=453
52B:LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=453
【0685】
実施例53
【0686】
【化159】

【0687】
5−({4−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}アセチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
−78℃で、塩化オキサリル(71μL、0.82mmol)のDCM(30mL)中の溶液に、DMSO(120μL、1.6mmol)を滴下した。混合物を10分間撹拌した後、5,5’−{ピペラジン−1,4−ジイルビス[(1S)−1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル]}ビス(4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)(380mg、0.82mmol)のDCM溶液を反応物に加えた。反応物を更に20分間撹拌し、反応混合物にTEA(570μL、4.1mmol)を加えた。次いで、反応物をゆっくりと室温まで加温した。TLC分析は、出発原料のすぐ上に2個の新しいスポットを示した。LC分析は、モノ−ケトン並びにジ−ケトンが形成されたことを示唆した。反応物をDCMで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、生成物を集めた。H−NMR(500MHz,CDCl)δ ppm 7.83(d,J=8Hz,1H),7.79−7.76(m,3H),5.31(s,2H),5.24(s,2H),5.08(dd,J=11,2.5Hz,1H),3.76(s,2H),2.86(ブロード,2H),2.70(ブロード,4H),2.62−2.51(m,3H),2.43(s,3H),2.45−2.39(m,1H),2.27(s,3H);LCMS M+1(計算値 465.19,実測値 465.35).
【0688】
実施例54
【0689】
【化160】

【0690】
5−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−メチルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
0℃で、25mLのフラスコ中、5−({4−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}アセチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(50mg、0.108mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、メチルリチウム(2mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を20分間撹拌し;LC分析は、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、MeOH(3.5mL)に溶解し、ろ過し、次いで、質量分析HPLCにより精製し、5−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−メチルエチル)−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを得た。LC−MS(IE,m/z):481[M+1]
【0691】
実施例55
【0692】
【化161】

【0693】
5−フルオロ−1−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
5−フルオロ−1−(ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(60mg、0.23mmol)、4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(88mg、0.46mmol)を、撹拌子を含む5mLのマイクロ波チューブに加え;その混合物にEtOH(2.5mL)を加えた。チューブに蓋をし、脱気し、Nでパージした。次いで、マイクロ波反応器内に置き、120℃で1時間加熱し、LCは、所望の生成物がいくらか形成されたことを示した。チューブを再度マイクロ波反応器内に置き、150℃で30分間加熱し;LCは、更なる生成物が形成されたことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、DCM(20mL)に再溶解し、次いでシリカゲルに吸収させた。次いで、(DCM中、10%MeOH)の溶媒系を用いる分離のためのシリカカラムに乗せ、5−フルオロ−1−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを得た。LC−MS(IE,m/z):450[M+1]
【0694】
実施例56
【0695】
【化162】

【0696】
4−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1,1−ジメチルエチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
実施例38の調製について開示されたのと類似の方法で、4−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1,1−ジメチルエチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリルを調製した。LC/MS(M+1)=464.56.
【0697】
実施例57A及び57B
【0698】
【化163】

【0699】
6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)ピリジン−3−カルボニトリル
マイクロ波チューブに、6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルの異性体B(330mg、2.26mmol)、5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(686mg、2.48mmol、遊離塩として)及びEtOH(7.0mL)を加えた。混合物を、マイクロ波中、140℃で60分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルMPLC(0→10% CHCH:MeOH)により精製し、6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)ピリジン−3−カルボニトリルを単一の異性体として得た。更に、生成物をジエチルエーテル中の1M HClで処理し、最終生成物をHCl塩として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d),δ8.92(s,1H),8.28(dd,J=1.9Hz,J=2.0Hz,1H),7.68−7.63(m,3H),5.48(d,J=4.8Hz,1H),5.37(d,J=2.2Hz,2H),5.20(d,J=3.9Hz,1H),5.03(m,1H),4.78(m,1H),2.64(dd,J=4.1,1H),2.55−2.41(m,8H),2.33(dd,J=3.7Hz,1H),2.24(s,3H);LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=423.04(57A).
ベンジルヒドロキシ立体中心の本発明に対応する異性体も、6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルの異性体A(57B)から開始して類似の方法で調製された:LC/MS:[(M+1)]=423.
【0700】
実施例58A及び58B
【0701】
【化164】

【0702】
6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチルピリジン−3−カルボニトリル
マイクロ波チューブに、4−メチル−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリル(40mg、0.25mmol)、5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(69mg、0.25mmol、遊離塩として)及びEtOH(3.0mL)を加えた。混合物を、マイクロ波中、140℃で60分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、分取用キラルSFC(OJカラムにおいて30%MeOH(0.1%DEA)/CO)により精製し、6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチルピリジン−3−カルボニトリルを個々の異性体として得た。更に、生成物をジエチルエーテル中の1M HClで処理し、最終生成物をHCl塩として得た。
異性体A (58A):LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=437.07(キラルHPLCからのピーク1).
異性体B (58B):LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=437.07(キラルHPLCからのピーク2).
【0703】
実施例59
【0704】
【化165】

【0705】
6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−5−メチルピリジン−3−カルボニトリル
5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び5−メチル−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルから開始し、実施例58の合成について開示された方法に類似の方法で、6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−5−メチルピリジン−3−カルボニトリルを調製した。
異性体A:LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=437.06.
異性体B:LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=437.06.
【0706】
実施例60A及び60B
【0707】
【化166】

【0708】
6−[1−ヒドロキシ−2−[4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−3H−イソベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]エチル]−2−メチル−ピリジン−3−カルボニトリル
5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び2−メチル−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルから開始し、実施例58の合成について開示された方法に類似の方法で、6−[1−ヒドロキシ−2−[4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−3H−イソベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]エチル]−2−メチル−ピリジン−3−カルボニトリルを調製した。
異性体A (60A):LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=437.08(キラルHPLCからのピーク1).
異性体B (60B):LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=437.07(キラルHPLCからのピーク2).
【0709】
実施例61
【0710】
【化167】

【0711】
5−クロロ−6−[1−ヒドロキシ−2−[4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−3H−イソベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]エチル]ピリジン−3−カルボニトリル
5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び5−クロロ−6−(オキシラン−2−イル)ピリジン−3−カルボニトリルから開始し、実施例58の合成について開示された方法に類似の方法で、5−クロロ−6−[1−ヒドロキシ−2−[4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−3H−イソベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]エチル]ピリジン−3−カルボニトリルを調製した。
異性体A:LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=457.17.
異性体B:LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=457.15.
【0712】
実施例62
【0713】
【化168】

【0714】
4−[1−ヒドロキシ−2−[4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−3H−イソベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]エチル]ベンゾニトリル
5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び4−(オキシラン−2−イル)ベンゾニトリルから開始し、実施例2C及び28〜29の合成について開示された方法に類似の方法で、4−[1−ヒドロキシ−2−[4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−3H−イソベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]エチル]ベンゾニトリルを調製した。LC/MS:(IE,m/z)[(M+1)]=422.07.
【0715】
実施例63
【0716】
【化169】

【0717】
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−フルオロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
4−フルオロ−5−オキシラニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン及びピペラジンから開始し、実施例2の合成について開示された方法に類似の方法で、5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(4−フルオロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を調製した。生成物の異性体を、SFC分離(カラム:Chiralcel OJ−H 100*4.6mm I.D.,5μm;移動相:CO中、40%イソプロパノール(0.05%DEA);流速:4.5mL/分;波長:220nm)により得た。
異性体A:H−NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.83−7.86(m,2H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),5.42−5.46(m,6H),3.03−3.35(m,12H).
異性体B:H−NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.86−7.89(m,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),5.45−5.48(m,6H),3.13−3.33(m,12H).
異性体C:H−NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.86−7.89(m,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),5.43−5.48(m,6H),3.05−3.26(m,12H).
【0718】
実施例64
【0719】
【化170】

【0720】
5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(7−フルオロ−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)
7−フルオロ−4−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及びピペラジンから開始し、実施例2の合成について開示された方法に類似の方法で、5,5’−[ピペラジン−1,4−ジイルビス(1−ヒドロキシエタン−2,1−ジイル)]ビス(7−フルオロ−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン)を調製した。H−NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.47(d,J=10.3Hz,1H),5.34−5.44(m,6H),3.51−3.58(m,8H),3.17−3.19(m,4H),2.31(s,6H).
【0721】
実施例65A及び65B
【0722】
【化171】

【0723】
5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び6−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンの異性体Bから開始し、実施例58の合成について開示された方法に類似の方法で、5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(6−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを調製した。H NMR500MHz,DMSO)δ7.64−7.76(m,4H),5.36−5.43(m,4H),2.48−2.51(m,16H)10H),2.43(s,3H),2.29(s,3H);LC/MS:[(M+1)]=467;t=1.99分.6−メチル−5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンの異性体Aから得られた生成物も調製した(65A)。:LC/MS:[(M+1)]=467.
【0724】
実施例66
【0725】
【化172】

【0726】
5−(2−{4−[2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール及び5−オキシラン−2−イル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例12の合成について開示された方法に類似の方法で、5−(2−{4−[2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを調製した。LC/MS:[(M+1)]=409.
【0727】
実施例67
【0728】
【化173】

【0729】
5−[(1R)−2−{4−[2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール及び4−メチル−5−[(2R)−オキシラン−2−イル]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンから開始し、実施例12の合成について開示された方法に類似の方法で、5−[(1R)−2−{4−[2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンを調製した。LC/MS:[(M+1)]=423.
【0730】
実施例68A及び68B
【0731】
【化174】

【0732】
5−[(1R)−2−{4−[(2S)−2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−1−イル}−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン、及び
5−[(1R)−2−{4−[(2R)−2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−1−イル}−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン及び5−(オキシラン−2−イル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾールから開始し、実施例57〜58の合成について開示された方法で標題の化合物を調製した。得られた2種のジアステレオマーを、100バールの圧力、35℃で30%メタノール(0.2%DEA)/COを70mL/分で溶出するChiralcel OJ 30×200mmの分取用SFCカラムにより分離した。異性体A及びBは、それぞれ7.07及び8.24の保持時間を有していた。
異性体A−TFA塩H−NMR(500MHz,CDOD):δ ppm 7.99(s,1H),7.95(d,J=9.3Hz,1H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.76(d,J=8Hz,1H),7.63(dd,J=9.5Hz,1H),5.52(dd.J=9.75Hz,3.7Hz,1H),5.38(d,J=1.5Hz,2H),5.24(dd,J=9.5Hz,3.05Hz,1H)3.68(b,4H),3.63(b,4H),3.27−3.41(m,4H),2.4(s,3H).LC−MS:M+1=439.
異性体BH−NMR(500MHz,DMSO):δ ppm 7.96(d,J=9.3Hz,1H),7.86(d,J=0.8Hz,1H),7.64(q,2H),7.60(dd,J=7.75Hz,0.75Hz,1H),5.35(d.J=4Hz,2H),5.01−5.03(m,1H),4.79−4.82(m,1H),2.31−2.55(m,12H),2.22(s,3H).LC−MS:M+1=439.
【0733】
下記表は、公知であるか又は合成法が前記に記載されている中間体を用いて、前記実施例に記載されたのと類似の方法で調製された追加の実施例を含む。立体化学は示した通りである。あるケースにおいては、生成物は異性体の混合物として調製され、あるケースにおいては分離された。
【0734】
【表1−1】

【0735】
【表1−2】

【0736】
【表1−3】

【0737】
本発明の化合物によるROMKチャネルの機能阻害を測定するために、いくつかのアッセイを用いることができる。用いられることのできる1つの主要なアッセイは、試験化合物の非存在又は存在下で、86Rbを浸透するROMKの能力を測定する、86Rb流出アッセイである。コントロール条件下、86Rbを負荷し、Rbを含まない培地内でインキュベートした細胞は、同位元素の時間依存的な流出を示し、その速度は機能チャネルの数に依存する。細胞をチャネル阻害剤の存在下でインキュベートする場合、86Rbの流出は濃度依存的様式で阻止され、化合物による阻害のIC50値は正確に測定することができる。このアッセイは、ヒト、ラット又はイヌのいずれかのROMKチャネルを発現する細胞系を用いて確立され、96又は384ウェルフォーマットにおいて実施し得る。重要なことには、ヒト、ラット及びイヌの86Rb流出アッセイは、100%までの血清の存在下で実施することができ、その結果、対象の化合物の阻害活性におけるタンパク質結合の正確な評価を可能にする。他のROMK機能アッセイは、開口ROMKチャネルを通って浸透するタリウムの能力を用い、細胞内に前もって装填された色素の蛍光を増強させる。コントロール条件下、色素を装填しタリウム含有培地にさらされた細胞は、蛍光の時間的に依存する増強を示し、その速度は機能チャネルの数に依存する。細胞をチャネル阻害剤の存在下でインキュベートする場合、蛍光の増強は濃度依存的様式で弱まり、化合物による阻害のIC50値は正確に測定することができる。このアッセイは、ヒト又はラットのいずれかのROMKチャネルを発現する細胞系を用いて確立され、384ウェルフォーマットにおいて実施し得る。本発明の化合物の評価及び式Iの化合物の作用機構の評価のための他のアッセイは、チャネルを通って浸透するカリウムとして生成される電流の測定による。電気生理学的実験のために、考慮中の実験プロトコールに依存して、3種のプラットフォーム、IonWorks、QPatch又は手動のパッチクランプが用いられる。IonWorksは384ウェルフォーマット内で実施され、阻害剤のIc50値の正確な測定を可能にする。本発明の化合物の全ての例(前記に記載した)は、本明細書に記載した3種のアッセイの1以上において、少なくとも1μM又はそれ未満の効力を有していた。
【0738】
86Rb流出アッセイ
細胞培養条件
hROMK1(Kir1.1)を安定して発現するCHO−DHFR−細胞を、HTサプリメント、ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン、G418(500μg/mL)及び10%FBSを補ったイスコベ改変ダルベッコ培地(Gibco 12440)内で、10%COで湿らせたインキュベーター中、37℃で増殖させる。細胞を、5.0E5〜7.0E5細胞/mLの濃度で、Sterile and Tissue Culture Treated Packard CulturPlate White Opaque Microplates−PerkinElmer 6005680(96ウェル);1.5μCi/mLのルビジウム−86を含む完全培地内のCorning 3708(384ウェル)に播種する。細胞を37℃の10%COインキュベーター内で一晩培養する。実験の日に培地を取り除き、細胞を低Kアッセイバッファーで洗浄する。アッセイバッファー±試験化合物を加えた後に86Rb流出が開始し、室温で35分間インキュベーションする。溶出のROMK感受性成分は、10mM BaClの存在下、定義される。アッセイバッファーを取り除き、プレートに移し、SDSの存在下、細胞を可溶化する。アッセイ及び細胞プレートに関連する放射能を測定する。
【0739】
工程プロトコール
1.細胞培地を除去し、細胞を低Kアッセイバッファー(126.9mM NaCl、4.6mM KCl、2mM CaCl、1mM MgCl、10mM Hepes/NaOH;pH 7.4)で洗浄する。
・96ウェルプレートについて200μL;384ウェルプレートについて70μL
2.アッセイバッファー(121.5mM NaCl、10mM KCl、2mM CaCl、1mM MgCl、10mM Hepes/NaOH;pH 7.4)±試験化合物を細胞に加える。
・96ウェルプレートについて100μL;384ウェルプレートについて50μL
3.室温(22〜24℃)で35分間インキュベートする。
4.アッセイバッファーを除去し、Microscint−20を含む96又は384ウェルに加える。
・96ウェルプレート:100μLバッファー、170μL MicroScint−20(TopCountについて)
:384ウェルプレート:20μLバッファー、50μL Optiphiase(MicroLuxについて)
5.細胞プレートから残っているアッセイバッファーを完全に除去する。
6.1%SDSで細胞を可溶化した後、MicroScint又はOptiphaseを加える。
・96ウェルプレート:30μL SDS、170μL MicroScint−20(TopCountについて)
・384ウェルプレート:20μL SDS、50μL Optiphiase(MicroLuxについて)
7.両方の細胞及び上清プレートを密封し、カウントする。
【0740】
データの計算
アッセイプレートに関連する放射能は、全放射能(アッセイ+細胞プレート)に対して標準化され、各条件下、流出%を提供する。10mM BaClの存在下における流出%は、86Rb流出のROMK感受性成分を提供するための各実験ポイントから引かれる。試験化合物の非存在下では、この数字はコントロール流出100%に対応する。IC50値は、ROMK流出を50%阻害する化合物の濃度を表す。通常、コントロールは、試験化合物の結果を得るために必要ではないが、アッセイは、以前の測定に比べて一貫した結果を与えることをサポートするためにコントロール化合物が含まれている。コントロールは、本発明の式Iの化合物のいずれか、好ましくは、本アッセイにおいて、1μM未満のIC50効力を有するものであってもよい。また、コントロールは、本アッセイにおいて、1μM未満のIC50効力を有する他の化合物(式Iの範囲外)であってもよい。86Rb流出アッセイを用いて本発明の化合物のために集められたデータの代表例を下記表2に示す。
【0741】
【表2】

【0742】
タリウムフラックスアッセイ
細胞培養条件
hROMK(hKir1.1)を安定して発現するHEK293細胞を、非必須アミノ酸、ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン、G418及びFBSを補った、完全増殖培地:ダルベッコ改変イーグル培地内で、10%COで湿らせたインキュベーター中、37℃で増殖させる。>80%未満の密集度で、フラスコから培地を吸引し、カルシウム/マグネシウムを含まないPBS 10mLで洗浄する。1×トリプシン(Ca/Mgを含まないPBS内で調整)5mLをT−225フラスコに加え、フラスコを、37℃/COインキュベーターに2〜3分間戻す。細胞を除去するため、手でフラスコの側面を緩やかにたたきつける。細胞を完全に粉砕し、次いで、細胞を25mLの完全培地に移す。1,500rpmで6分間遠心分離し、次いで、完全培地に再懸濁し、細胞濃度を測定する。通常の再播種について、4E6細胞/T−225フラスコは、4日で80%未満の密集度に達するであろう。理想的な増殖条件及び適切な組織培養の実践により、この細胞系は40〜45代の継代培養で安定である。
【0743】
FluxORキット成分(Invitrogen F10017)
・FluxOR(登録商標)試薬(成分A)
・FluxOR(登録商標)アッセイバッファー(成分B)−10倍濃縮物
・PowerLoad(登録商標)濃縮物(成分C)−100倍濃縮物
・プロベネシド(成分D)−凍結乾燥試料を−20℃に維持する。水溶性、水1mL中で可溶化後、100倍。4℃に保存する。
・FluxOR(登録商標)塩素を含まないバッファー(成分E)−5倍濃縮物
・硫酸カリウム(KSO)濃縮物(成分F)−水中、125mM。4℃に保存する。
・硫酸タリウム(TlSO)濃縮物(成分G)−水中、50mM。4℃に保存する。
・DMSO(ジメチルスルホキシド、成分H)−1mL(100%)
【0744】
試薬の調整
FluxOR作業溶液
・1000倍のFluxOR(登録商標)試薬:DMSO 100μL中の成分Aのバイアルを再構築し;十分に混合し;10μLの一定量を−20℃に保存する。
・1倍FluxOR(登録商標)アッセイバッファー:成分Bを水で10倍希釈し;Hepes/NaOHでpH7.4に調整し;ろ過し、4℃に保存する。
・プロベネシド/アッセイバッファー:1倍のFluxOR(登録商標)アッセイバッファー100mL;再構築した成分D 1mL;4℃に保存する。
・装填バッファー(マイクロプレートあたり):1000倍のFluxOR(登録商標)試薬 10μL;成分C 100μL;プロベネシド/アッセイバッファー 10mL
・化合物バッファー(マイクロプレートあたり):プロベネシド/アッセイバッファー 20mL;0.3mM ウアバイン(水中、10mMのウアバインを、室温で、褐色瓶/アルミホイル中に保存することができる);試験化合物
・1倍の塩素を含まないFluxOR(登録商標)バッファー;水中、1倍の作業溶液を調整する。室温で保存することができる。
・刺激バッファー(1倍の塩素を含まないFluxOR(登録商標)バッファー中、5倍の最終濃度で調整):7.5mM硫酸タリウム及び0.75mM硫酸カリウム(3mMタリウム/0.3mMカリウムの最終アッセイ濃度を与える)。使用しない時は4℃に保存する。無菌に保存する場合、この溶液は数ヶ月間、良好である。
【0745】
アッセイプロトコール
ROMKチャネル機能性タリウムフラックスアッセイを、FLIPR−Tetra装置を用い、384ウェル中で実施する。HEK−hKir1.1細胞を、ポリ−D−リジンマイクロプレートに播種し、37℃−10%COインキュベーター内で一晩維持する。
実験の日に、培地をFluxOR(登録商標)試薬装填バッファーと置換し、室温(23〜25℃)で90分間、光から保護し、インキュベートする。装填バッファーを、アッセイバッファー±試験化合物と置換し、次いで、室温で30分間インキュベートし、タリウム/カリウムの刺激剤をマイクロプレートに加える。
【0746】
工程プロトコール
1.HEK−hKir1.1細胞(20,000細胞/ウェルで50μL)を384ウェルのPDLをコートしたマイクロプレートに播種する。
2.加湿した37℃/10%COインキュベーター中、細胞を一晩接着させる。
3.マイクロプレートから細胞を完全に除去し、25μLの装填バッファーで置換する。
4.マイクロプレートを、光から保護しながら、室温で90分間インキュベートする。
5.装填バッファーを除去し、1倍のアッセイバッファー25μL±試験化合物と置換する。
6.マイクロプレートを室温で、光から保護し、30分間インキュベートする。
7.FLIPR−Tetra 384において:刺激剤(タリウム/カリウム)溶液をマイクロプレートに加え、蛍光を観察する。励起=400nm、発光=460及び580nm。約10分間、データを集める。
【0747】
データの計算
本発明の標準的なコントロールROMK阻害剤を3μM含むウェルの蛍光強度を、タリウムフラックスのROMK感受性成分を定義するために用いる。試験化合物の存在下の蛍光は、蛍光変化の%を提供するための値を制御するために正規化される。IC50値は、ROMKタリウムフラックスシグナルの50%を阻害する化合物濃度を表す。
【0748】
アッセイ基準
通常、コントロールは、試験化合物について、結果を得るために必要ではないが、コントロール化合物は、アッセイが以前の測定と比較して一致した結果を与えることをサポートするために含まれている。コントロールは、本発明の式Iのいずれの化合物でもよく、好ましくは、本アッセイにおいて1μM未満のIC50効力を有するものである。また、コントロールは、本アッセイにおいて1μM未満のIC50効力を有する他の化合物(式Iの範囲外)であってもよい。
【0749】
タリウムフラックスアッセイを用いる、本発明の化合物について集めたデータの代表例を下記表3に示す。
【0750】
【表3】

【0751】
電気生理学アッセイ
Kir1.1(ROMK1)電流の遮断は、IonWorks Quattro自動化電気生理学プラットフォーム(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いる細胞全膜電位固定により調べた(Hamill et.al.Pfluegers Archives 391:85−100(1981))。Kir1.1チャネルを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、37℃で、湿らせた10%COインキュベーター内の細胞培地中、T−75フラスコ中で維持する。実験の前に、Kir1.1の発現を、1mM 酪酸ナトリウムと一晩インキュベーションすることにより誘導した。実験の日に、細胞2.5mLのVersene(Invitrogen 15040−066)を用いて、37℃で約6分間、細胞を解離し、150 NaCl、10 KCl、2.7 CaCl、0.5 MgCl、5 HEPES(それぞれmM)を含む浴溶液(pH7.4)10mLに懸濁した。遠心分離後、細胞ペレットを約4.0mLの浴溶液に再懸濁し、IonWorks装置に置いた。細胞内溶液は:pH7.4、80 グルコン酸K、40 KCl、20 KF、3.2 MgCl、3 EGTA、5 Hepes(それぞれmM)からなる。細胞質への電気的アクセスは、0.13mg/mLのアンフォテリシンBの4分間の貫通により達成された。アンフォテリシンB(Sigma A−4888)は、DMSO中、40mg/mL溶液として調整された。電圧プロトコール及び電流レコーディングは、IonWorks HTソフトウェア/ハードウェアシステムを用いて実施した。電流は1kHzでサンプリングした。液間電位についての補正はしなかった。100ms幅の−70mVから0mVの保持電位、それに続く−70mVから+70mVの100msのランプ電位は、化合物のインキュベーション期間の6分前及び後に適用された。試験化合物は、DMSO貯蔵溶液を浴溶液で3倍に希釈することによって最終濃度に調整し、96ウェルのポリプロピレンプレート内の機器に配置した。電流振幅は、IonWorksソフトウェアを用いて測定した。化合物の効力を評価するために、0mVまでの電圧ステップの間のわずかな遮断は、Microsof Excel(Microsoft,Redmond,CA)により測定し、用量反応曲線は、Igor Pro 4.0(WaveMetrics,Lake Oswego,OR)と一致した。通常、コントロールは試験化合物についての結果を得るために必須ではないが、アッセイが以前の測定と比較して一貫した結果を与えていることをサポートするためにコントロール化合物が含まれている。コントロールは、本発明の式Iの任意の化合物であってよく、好ましくは、本アッセイにおいて、1μM未満のIC50効力を有するものである。また、本アッセイにおいて1μM未満のIC50を有する他の化合物(式Iの範囲外)であってもよい。
【0752】
ROMK電気生理学アッセイ滴定を用いる本発明の化合物について集めたデータの代表例を下記表4に示す。
【0753】
【表4】

【0754】
ラット利尿アッセイ
スプラーグドーリー(Sprague−Dawley、SD)ラットにおける本発明の化合物の利尿効果を評価するための実験プロトコール:
1.雄の成体ラットを、代謝ケージ内の1個の筐体内で、利尿スクリーニングにおける使用前、少なくとも3日間慣らす。ラットは、飼料及び水に自由にアクセスできる。
2.ほとんどの試験について、利尿スクリーニングの開始1〜2時間前に、代謝ケージから飼料ホッパー及び水を取り外すであろう。ラットに化合物(以下を参照)を投与し、30分後に、排尿を誘導するために水又は食塩水を18mL/kg経口投与し、代謝ケージ内に入れ、次の4時間、尿を集める。
試験の選択のため、前記よりも多量の食塩水/水が必要な場合、一晩の絶食が必要になる場合がある。これらの試験のために、最大27ml/kgの食塩水又は水量が与えられるであろう。
3.絶食期間(通常1〜2時間、時には一晩)に続き、動物を代謝ケージから取り出し、投与のために一時的に靴箱ケージに収納する。
70% PEG200又はImwitor:Tween(化合物の物性に依存する)内の化合物又は賦形剤を1mL/Kg経口投与する。
4.化合物投与と水/食塩水負荷との間の30分は、試験を行なう化合物のバイオアベイラビリティに依存して変更することができる。
5.室温で、4時間まで各動物から尿を集める。
6.各動物から集めた尿の量を測定し、記録する。尿を遠心分離し、一定量をとり、分析するまで凍結する(−20℃)。
7.血液(150〜200μL)は、化合物の血漿暴露レベルについて頸動脈の血液により処理された動物から得ることができる。
注意:代謝ケージに収納しながら、回復の1週間後、ラットは更なる化合物を用いて再試験をすることができる。データ=平均/標準誤差。賦形剤に対する治療の一方向ANOVA及びダネット検定の比較によりデータを解析した。10又は25mg/kgの経口投与による公知の利尿薬、ヒドロクロロチアジドを、このモデルにおける陽性コントロールとして用いることができる。
【0755】
実施例2A、2C、31(4種の異性体の混合物)、34、52A、52B、57A及び65Aについて、SDラット利尿モデルを用いて試験を行った。結果は、約2〜約9倍の変化の範囲を示し、すなわち、1mg/kg又は3mg/kgの経口投与に基づく賦形剤コントロールと比較して尿量が増加した。
【0756】
自然発生高血圧ラット(SHR)アッセイ
自然発生高血圧ラット(SHR)は、血圧を上昇させるための外因性要因の投与を必要とせず、血圧を上昇させるために高い塩濃度の飼料を必要としない、年齢依存高血圧症を示す。従って、それはヒトの本態性高血圧症と似ており、血圧を低下させる能力についての新規薬剤の用量依存性を評価する機会を提供する。
【0757】
自然発生高血圧ラット(SHR)における本発明の化合物の血圧低下効果を評価するための実験プロトコール:自然発生高血圧ラット(SHR、雄、6ヶ月、Charles River)に、イソフルラン又はケタミン/メトミジン麻酔下、DSI TA11PA−C40遠隔測定装置(Data Sciences,Inc.,St.Paul,MN)を移植した。大腿動脈を通して下行大動脈に遠隔測定装置カテーテルを挿入し、遠隔測定装置を左側の脇腹の皮下に移植した。任意の試験開始14日前に、動物を手術から回復させた。血圧、心拍数及び意識からの活動信号、自由に行動しているラットを10分毎に30秒間、連続的に記録した。HCTZ(25mg/kg/日、経口投与)は、SHRにおいてほぼ最大の効果を与える投与量で利尿の対照として含まれていた。賦形剤コントロールと比較した本発明の化合物の血圧低下効果を、通常3〜14日間の1日1回の経口強制飼養に続いて評価した。データを1時間の平均として集め、血圧の変化を、1時間毎の賦形剤コントロール基準値を引くことにより計算した。実施例2A、52A、52B、57A、58A、58B、60A、65A及び65Bを、3mg/kg又は10mg/kgの1日1回経口投与で評価したところ、1日(24時間)で典型的な減少をもたらし、これは、試験の最後の日までに8mmHg〜32mmHgの範囲での最大血圧を意味する。
【0758】
特定の実施態様を参照して本発明を説明したが、他の多数の実施態様は、本明細書に記載された教示から当業者に明らかであろう。特定の立体配置の指定のない、又は全ての不斉中心がないため、そのような指示を有する請求項(すなわち、種)における特定の化合物の記載又は表現は、そのような形式が1個以上の不斉中心の存在により可能なところで、その化合物のラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを包含することが意図される。本明細書で引用された全ての特許、特許出願及び出版物は、全体として本明細書に援用される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】

[式中、
【化2】

は:
【化3】

からなる群から選択される複素環を表わし;
は:
【化4】

からなる群から選択され;
は:
【化5】

からなる群から選択され;
Xは、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ、NH及び−CHからなる群から選択され;
Yは、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ、NH及び−CHからなる群から選択され;
及びYは、それぞれ独立して−H及び−CHからなる群から選択され;
及びYは、それぞれ−O−であり(ただし、Xがオキソである場合にはXは存在せず、Yがオキソである場合にはYは存在せず;更に、XもYも存在しない場合には、X及びYの少なくとも一方は、−OH、−OC1−3アルキル、−F及びオキソからなる群から選択され);
及びRは、それぞれ独立して−H、−ハロ、−C−Cシクロアルキル、−OR、−SR、−SOR、−SO、−(CHOR及び1〜3個の−Fで置換されていてもよいC−Cアルキルからなる群から選択され;
3a及びR3bの一方は、−CN及び−NOからなる群から選択され、他方はRであり;
4a及びR4bの一方は、−CN及び−NOからなる群から選択され、他方はRであり;
及びRは、それぞれ独立して−H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−CF、−CHF、−CHF及び−CHOHからなる群から選択され;
は、−H、−CH、−CF、−CHF、−CHF及び−CHOHからなる群から選択され;
及びRは、それぞれ独立して、(a)−H、(b)ハロ、(c)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−6アルキル、(d)−C3−6シクロアルキル、(e)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、(f)−OR、(g)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−COアルキル、(h)−(CHOR、(i)−SR、(j)−SOR、(k)−SO、(l)−NHCOR及び(m)−NHSOからなる群から選択され;
及びRは、それぞれ独立して、(a)−H、(b)ハロ、(c)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−6アルキル、(d)−C3−6シクロアルキル、(e)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、(f)−OR、(g)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−COアルキル、(h)−(CHOR、(i)−SR、(j)−SOR、(k)−SO、(l)−NHCOR及び(m)−NHSOからなる群から選択され;
及びRは、それぞれ独立して、(a)−H、(b)ハロ、(c)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−6アルキル、(d)−C3−6シクロアルキル、(e)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−OC1−3アルキル、(f)−OR、(g)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−COアルキル、(h)−(CHOR、(i)−SR、(j)−SOR、(k)−SO、(l)−NHCOR及び(m)−NHSOからなる群から選択され;
nは1、2及び3から選択される整数であり;そして
は、各存在において独立して、−H、−C3−6シクロアルキル及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−6アルキルからなる群からなる群から選択される]を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩(但し、Zが、z1−ivであるときは、Zは、z2−ivとはならない)。
【請求項2】
X、Y、X及びYの少なくとも1個が存在し、XもYも存在しない場合には、X及びYの少なくとも一方は、−OH、−OC1−3アルキル、−F及びオキソからなる群から選択される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
が:
【化6】

からなる群から選択され;
が:
【化7】

からなる群から選択され;
Xが、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ、NH及び−CHからなる群から選択され;
Yが、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ、NH及び−CHからなる群から選択され;
及びYが、それぞれ独立して−H及び−CHからなる群から選択され;
及びYが、それぞれ−O−であり;
ただし、Xがオキソである場合、Xは存在せず、Yがオキソである場合、Yは存在せず;
更にX及びYの少なくとも一方は、−OH、−OC1−3アルキル、−F及びオキソからなる群から選択される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
が:
【化8】

からなる群から選択され;
が:
【化9】

からなる群から選択される、請求項2記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
【化10】

が、
【化11】

からなる群から選択される、請求項3記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
がz1−ivである、請求項5記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
構造式VIII:
【化12】

を有する、請求項3記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
X及びYが、それぞれ独立して、−H、−OH、−F及び−CHから選択され、ただし、X及びYの少なくとも一方が−OH及び−Fから選択される、請求項7記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
が、z2−i、z2−ii、z2−v及びz2−viからなる群から選択される、請求項8記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項10】
及びRが、それぞれ独立して、(a)−H、(b)−F、(c)−Cl、(d)−Br、(e)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキル、(f)シクロプロピル、(g)1〜3個の−Fで置換されていてもよい−OC1−3アルキル及び(h)−(CH1−3アルキル−OHからなる群から選択される、請求項9記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
4a及びR4bの一方が−CNであり、他方がRである、請求項10記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
が、−H、−CH、−OCH及び−Fからなる群から選択される、請求項11記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項13】
及びRが、それぞれ独立して、−H及びCHからなる群から選択される、請求項12記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項14】
及びRが、それぞれ独立して、−H、CH及び−OCHからなる群から選択され、Rが、−H、CH及び−Fからなる群から選択される、請求項13記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項15】
構造式VIIIを有し、
【化13】

が、z2−viiiであり
Xが、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ、NH及び−CHからなる群から選択され、そして
が、−H及び−CHからなる群から選択されるか;又は
がz2−ix及びz2−xから選択され、そして
X及びYの少なくとも一方が、−OH、−OC1−3アルキル、−F及びオキソからなる群から選択され、及び他方は、−H、−OH、−OC1−3アルキル、−F、オキソ、NH及び−CHから選択される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項16】
構造式VIIIa:
【化14】

を有し、
が、−H、−CH及び−O−CHからなる群から選択され;Rが、−H及び−CHからなる群から選択され;
が、
【化15】

からなる群から選択され;
Yが、−H、−OH、−F及び−CHからなる群から選択され;Rが、−H、−CH及び−OCHからなる群から選択され;
が、−H及び−CHからなる群から選択され;そして
4bが、−H、−OCH及び−Fからなる群から選択される、請求項3記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項17】
構造式X
【化16】

を有し
【化17】

が、
【化18】

から選択され;
が、−H及び−CHから選択され;
が、−H及び−CHから選択され;そして
が、z2−ii、z2−v及びz2−viから選択される、請求項3記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項18】
6−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オン
6−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オン
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル2−(メチルオキシ)−4−オキシラン−2−イルベンゾニトリル;
5−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
5−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
6−フルオロ−3−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−メチルベンゾニトリル
5−クロロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−5−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
5−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−3−メチル−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)ベンゾニトリル;
4−(2−{4−[2−フルオロ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−(2−{4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)−2−(メチルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−(2−{4−[2−(エチルオキシ)−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−メチルエチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}プロピル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
4−(1−フルオロ−2−{4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル
1−(4−ニトロフェニル)−2−{4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}エタノン;
1−(4−ニトロフェニル)−2−{4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル}エタノール;
1−[2−フルオロ−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン
2,2’−ピペラジン−1,4−ジイルビス[1−(4−ニトロフェニル)エタノール];
1,4−ビス[2−フルオロ−2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン;
1,1’−(ピペラジン−1,4−ジイルジメタンジイル)ビス(3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル);
1−({4−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−5−カルボニトリル;
1−({4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル;
1,1’−(ピペラジン−1,4−ジイルジメタンジイル)ビス[7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル];
1−({4−[2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−カルボニトリル;
6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル
5−フルオロ−1−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
4−(2−{4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル−1,1−ジメチルエチル)−2−(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)ピリジン−3−カルボニトリル;
6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−4−メチルピリジン−3−カルボニトリル;
6−(1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル)−5−メチルピリジン−3−カルボニトリル;
6−[1−ヒドロキシ−2−[4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−3H−イソベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]エチル]−2−メチル−ピリジン−3−カルボニトリル;
5−クロロ−6−[1−ヒドロキシ−2−[4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−3H−イソベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]エチル]ピリジン−3−カルボニトリル;
4−[1−ヒドロキシ−2−[4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−3H−イソベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]エチル]ベンゾニトリル
5−(2−{4−[2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−ヒドロキシエチル)−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
5−[(1R)−2−{4−[2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン;
5−[(1R)−2−{4−[(2S)−2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−1−イル}−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン;及び
5−[(1R)−2−{4−[(2R)−2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−1−イル}−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−2−ベンゾフラン−1(3H)−オンからなる群から選択される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項19】

からなる群から選択される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項20】
(6S)−6−({4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オン;
(6R)−6−({4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−8,9−ジヒドロ−1H−フロ[3,4−f]イソクロメン−3(6H)−オン
6−({4−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1,6,7,8−テトラヒドロ−3H−インデノ[4,5−c]フラン−3−オン;
6−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル
6−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−4−メトキシピリジン−3−カルボニトリル;
6−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]ピリジン−3−カルボニトリル;
6−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]ピリジン−3−カルボニトリル;
6−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−4−メチルピリジン−3−カルボニトリル;
6−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−4−メチルピリジン−3−カルボニトリル;
6−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−2−メチルピリジン−3−カルボニトリル;及び
6−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{4−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}エチル]−2−メチルピリジン−3−カルボニトリル;からなる群から選択される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項21】
請求項1〜20のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、及び場合により他の活性薬剤、を含む医薬組成物。
【請求項22】
請求項1〜20のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、ROMKを阻害するための医薬。
【請求項23】
請求項1〜20のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、利尿、ナトリウム利尿又はその両者を引き起こすために有効な医薬。
【請求項24】
請求項1〜20のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、高血圧症の治療のための医薬。
【請求項25】
請求項1〜20のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、心不全の治療のための医薬。
【請求項26】
請求項1〜20のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、慢性腎機能不全の治療のための医薬。

【公開番号】特開2013−14607(P2013−14607A)
【公開日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−200561(P2012−200561)
【出願日】平成24年9月12日(2012.9.12)
【分割の表示】特願2012−509848(P2012−509848)の分割
【原出願日】平成22年4月29日(2010.4.29)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】