腹部不快感の処置のためのプロスタグランジン誘導体
【課題】 腹部不快感、特に、機能性胃腸疾患、例えばＩＢＳおよびＦＤの処置のために有用な医薬組成物を提供する。
【解決手段】 有効量のクロライドチャンネルオープナー、好適にはＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えばプロスタグランジン化合物を含む、哺乳類対象における腹部不快感を処置するための医薬組成物を提供する。
【解決手段】 有効量のクロライドチャンネルオープナー、好適にはＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えばプロスタグランジン化合物を含む、哺乳類対象における腹部不快感を処置するための医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロライドチャンネルオープナー、特にプロスタグランジン化合物による腹部不快感の処置のための方法および医薬組成物に関する。
【０００２】
さらに、本発明はクロライドチャンネルオープナー、特にプロスタグランジン化合物による機能性胃腸疾患の処置のための方法および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
我々の日常生活においては腹部不定愁訴または腹部不快感は非常によく経験され、これは例えば、胸やけ、悪心、嘔吐、無食欲、心窩部疼痛、腹部膨満感、慢性腹痛、腹部不快感、異常な便通、例えば、便秘および下痢等を含む。様々な障害が腹部不快感を引き起こしうる。腹部不快感は、薬物、投薬または外科的処置の副作用として起こりうることも知られている。しかし、腹部不快感の処置に安全かつ有効に用いることが出来る薬物については知られていない。
【０００４】
機能性胃腸疾患を患う患者はしばしば腹部不快感を訴える。機能性胃腸疾患は器質性、即ち、構造的または生化学的異常のいずれによっても説明されない慢性または反復性胃腸症状によって特徴づけられる。一般に、機能障害は臓器の構造が異常に変化している形態的または器質性障害と区別すべきである。器質性障害には臓器の機能異常が伴う場合もあるが、元になる器質性異常があるかどうかを診断するのは確かに可能である。
【０００５】
ストレスは様々な臓器に様々な様式で影響を与え得る。かかる臓器の典型例は胃腸管である。ストレス-脳-胃腸臓器の間の相互作用は脳腸相関と称され、現在では、当該技術分野で非常に注目されている。臨床医学の分野においては、腸脳相間が病理の中心的な役割を果たしている機能障害の群は機能性胃腸疾患と称されている。
【０００６】
機能性胃腸疾患の典型例としては、過敏性大腸症候群(IBS)および機能性消化不良(FD)が挙げられる。これらの語は別々の障害の性質のみを決定するのに用いられるのではなく、上部および下部胃腸管において現れる様々な重なる症状を現すために一般的に用いられる。
【０００７】
IBSは元となる器質性異常の無い典型的な機能性胃腸疾患の障害である。IBS患者では、下部胃腸症状、例えば、異常な便通、腹痛、腹部膨満感および腹部不快感、ならびに上部胃腸症状、例えば、心窩部疼痛、下肋部痛、悪心、無食欲、腹鳴、嘔吐、げっぷおよび胸やけが持続すると報告されている。
【０００８】
FD 患者には潰瘍などの基礎となる器質性障害がなく、上部胃腸管症状、例えば、腹痛、悪心、無食欲および消化遅延が続くと報告されている。「消化不良」の語は、主に心窩部領域におこる慢性または反復性の痛みまたは不快感を意味する。消化不良患者の60％までもが基礎となる器質性障害が無く、FDであると診断されている。
【０００９】
上述のように、機能性胃腸疾患は明確な器質性異常が無く、胃腸症状が長期間続く、または再発と寛解を繰り返す、障害の一群である。かかる障害の治療のための系統的方法は確立されていない。
【００１０】
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または臓器に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般的に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
【００１１】
一方天然ＰＧ類の幾つかの合成アナログは修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和の数と位置によって以下の３タイプに分類される。
（下付１）．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
（下付２）．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
（下付３）．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【００１２】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【００１３】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
【００１４】
本発明者は既にクロライドチャンネル、特にＣｌＣチャンネル、特にＣｌＣ−２チャンネルをオープンするプロスタグランジン化合物を見いだしている(PCT/JP02/08705、この文献は引用により本出願に含める）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかし、クロライドチャンネルオープナーおよび／またはプロスタグランジン化合物が腹部不快感、または機能性胃腸疾患にどのように作用するかは知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の開示
本発明者は鋭意研究を行い、クロライドチャンネルオープナー、特にプロスタグランジン化合物が腹部不快感、特に、機能性胃腸疾患、例えばIBSおよびFDに対して有意な効果を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１７】
即ち、本発明は哺乳類対象における腹部不快感を処置する方法に関し、該方法は、有効量のクロライドチャンネルオープナー、特に、ＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えばプロスタグランジン化合物を対象に投与することを含む。
【００１８】
本発明はさらに哺乳類対象における腹部不快感を処置するための医薬組成物に関し、該医薬組成物は有効量のクロライドチャンネルオープナー、特にＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えばプロスタグランジン化合物を含む。
【００１９】
さらに本発明は哺乳類対象における腹部不快感の処置のための医薬組成物の製造におけるクロライドチャンネルオープナー、特にＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えばプロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は哺乳類対象における機能性胃腸疾患を処置する方法に関し、該方法は、有効量のクロライドチャンネルオープナー、特にＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えば、プロスタグランジン化合物を対象に投与することを含む。
【００２１】
本発明はさらに哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置のための医薬組成物に関し、該医薬組成物は有効量のクロライドチャンネルオープナー、特にＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えば、プロスタグランジン化合物を含む。
【００２２】
さらに、本発明は哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、クロライドチャンネルオープナー、特にＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えばプロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明において使用されるクロライドチャンネルオープナーは特に限定されず、クロライドチャンネルをオープンする活性がある限りいずれの化合物であってもよい。クロライドチャンネルをオープンする活性は、細胞の内側から外側あるいはその逆方向での細胞膜におけるクロライドチャンネルを介するクロライド-イオン流の上昇を測定することにより確認できる。例えば、クロライドチャンネルをオープンする活性を有する化合物のスクリーニングを、既知のアッセイストラテジー、例えばパッチクランプを用いて行うことが可能である。好ましいクロライドチャンネルオープナーはＣｌＣチャンネルオープナーであり、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナーである。
【００２４】
ＣｌＣ−２チャンネルをオープンする活性を有する化合物の例としては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、イブプロフェンおよびエブセレン)、プロテインキナーゼA、オレイン酸、エライジン酸、アラキドン酸、細胞成長因子(例えば、TGFα(トランスフォーミング成長因子-α)およびKGF（ケラチノサイト成長因子))、ベンズイミダゾール誘導体およびプロスタグランジン化合物が挙げられる。本発明の好ましい化合物はプロスタグランジン化合物である。
【００２５】
本発明のＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００２６】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）においてＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消して命名する。炭素数がα鎖上で増加する場合、カルボキシル基（Ｃ−１）の代わりに２位において対応する置換基を有する置換化合物として命名する。同様に炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から順次番号を抹消して命名する。また、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記基本骨格（Ａ）の有する立体配置に従うものとする。
【００２７】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−あるいは１１−デヒドロキシ−ＰＧ化合物と称する。
【００２８】
前述のように、ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様に、α鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００２９】
アナログ（置換体を含む）または誘導体の例は、上記ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖が延長された化合物、それらの生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
【００３０】
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の好適な置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、特にメチル基、エチル基が挙げられる。１６位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアルコキシが挙げられる。１７位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。２０位の好適な置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または１１位にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のＰＧ類の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
【００３１】
さらに、上記アナログまたは誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有する化合物であってもよい。
【００３２】
本発明において用いられる好適な化合物は式(I)で表される:
【化２】
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここで、ＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
【化３】
または単結合
ここでＲ４およびＲ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル、ここで、Ｒ４およびＲ５は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された二価の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環−オキシ基］。
【００３３】
本発明に用いられる好ましい化合物は式(II)で表される:
【化４】
［式中、
ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここでＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、五員環は１以上の二重結合を有していてもよい；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨあるいはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
または単結合、
ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル、ここでＲ４およびＲ５は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない；
Ｘ１およびＸ２は水素、低級アルキル、またはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された二価の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；および、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基］。
【００３４】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００３５】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数１〜１０、特に１〜８の炭化水素基である。
【００３６】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００３７】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００３８】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００３９】
「低級アルキレン」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の二価飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００４０】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００４１】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４２】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００４３】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００４４】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００４５】
「アリール」の語は、非置換または置換の芳香族炭化水素環基を包含し、（好ましくは単環式基の）、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、ハロ（低級）アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００４６】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００４７】
「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が含まれる。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００４８】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００４９】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００５０】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００５１】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００５２】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００５３】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基を意味し、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００５４】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソを含み、特にＭがヒドロキシでＬがオキソであるいわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものを含む。
【００５５】
好ましいＡは、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。
【００５６】
好ましいＸ１およびＸ２の例は、フッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称されるものを含む。
【００５７】
好ましいＲ１は、炭素原子数１〜１０であり、特に好ましくは炭素原子数６〜１０の炭化水素残基である。脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
【００５８】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００５９】
好ましいＲａは、１−１０炭素原子、より好ましくは１−８炭素原子を有する炭化水素である。Ｒａは１の炭素原子を有する１または２の側鎖を有していてもよい。
【００６０】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）における環、および、α−および／またはω−鎖の配置は、天然ＰＧ類の配置と同じであっても異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの配置を有する化合物と非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００６１】
本発明において、１３と１４位が飽和し、１５位がケト（＝Ｏ）であるＰＧ化合物は、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００６２】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、化合物は互変異性体、二環式化合物を含むことが確認されている。
【００６３】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明においてはこれら両者を含むものとする。
【００６４】
さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物には、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体が含まれる。
【００６５】
二環式化合物は下記式(III)で表される：
【化５】
[式中、Ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｘ１’およびＸ２’は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｙは、
【化６】
（ここでＲ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４’およびＲ５’が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒ２’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基；
Ｒ３’は、水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基］。
【００６６】
本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００６７】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物、または光学異性体、その混合物、ラセミ混合物、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００６８】
本発明において用いられる化合物の一部は米国特許第５０７３５６９号、５１６６１７４号、５２２１７６３号、５２１２３２４号、５７３９１６１号、および６２４２４８５号（これらの引用文献は引用により本出願にその内容が含まれる）に開示された方法によって製造し得る。
【００６９】
本明細書において用いる「クロライドまたはＣｌＣまたはＣｌＣ−２チャンネルオープナー」の語は、クロライドまたはＣｌＣまたはＣｌＣ−２チャンネルをオープンすることによってＣｌ−の流れ、Ｃｌ−の分泌またはＣｌ−の輸送を活性化、促進または調節する化合物を含む。
【００７０】
本発明によると、本発明に用いる化合物を投与することによって、哺乳類対象を処置することができる。対象はヒトを含むいかなる哺乳類であってもよい。化合物は全身的に投与しても局所的に投与してもよい。通常、化合物は、経口投与、静脈注射（点滴を含む）、皮下投与、直腸内投与、膣内投与、経皮投与などの方法で投与される。投与量は動物の種類、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与経路、処置期間等により変化するが、１日１〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合、１日当たり０．００１〜１０００μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１００μｇ／ｋｇ、もっとも好ましくは０．１〜１０μｇ／ｋｇの投与量で満足な効果が得られる。
【００７１】
典型的な処置計画はヒト患者に１日１〜３回、本発明による活性成分を約１８〜約３０μｇ含有する医薬組成物を投与することを必要とし約２４μｇを１日２回投与するのが好ましい。経口投与用の組成物は食事および／または水とともにあるいはそれらなしで投与してもよい。
【００７２】
化合物は、常套手段における投与に好適な医薬組成物として製剤するのが好ましい。組成物は、経口投与薬、注射薬、点滴薬、外用薬、坐薬および膣坐薬等として好適なものとすればよい。
【００７３】
本発明の組成物は生理学的に許容される添加剤と併用しても良い。添加剤は本発明の化合物と併用される成分を含み、例えば、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、坐薬用基材、エアゾール剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）、安定剤が挙げられる。これらの添加剤は当該技術分野で周知であり、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
【００７４】
本発明の組成物中の上記化合物の量は薬剤の形態にもよるが、通常０．００００１〜１０．０重量％、より好ましくは０．０００１〜１．０重量％、もっとも好ましくは０．００１〜０．１重量％である。
【００７５】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つまたはそれ以上の活性成分が、少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することにより調製される。組成物は、例えば滑沢剤、崩壊剤、安定剤などの不活性な希釈剤以外の添加剤をさらに含んでいても良い。錠剤および丸剤は所望により腸溶性または胃溶性のフィルムで被覆しても良い。また、２以上の層で被覆してもよい。更に、徐放性物質に吸着させてもよく、マイクロカプセル剤としてもよい。さらにゼラチンのような容易に崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。さらに脂肪酸またはそのモノ、ジ、トリグリセリドなどの適当な溶媒に溶解させてソフトカプセルとしても良い。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
【００７６】
経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。この組成物は一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤などの添加剤を含有していてもよい。
【００７７】
本発明の組成物としては、スプレー剤の形態としてもよく、これは１またはそれ以上の活性成分を含み、それ自体公知の方法により処方される。
【００７８】
本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
【００７９】
非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート等が挙げられる。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような添加剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。これら注射用組成物はまた無菌の粉末組成物として提供し、使用前に無菌の注射用溶媒に溶解させることもできる。
【００８０】
本発明による外用薬としては、軟膏剤、クリーム、ローション、スプレーなど皮膚、耳鼻咽喉科の分野などで用いられる全ての外用製剤を含む。
【００８１】
別の形態は坐薬または膣坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する常套の基剤に活性成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
【００８２】
本発明において、「処置」の語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００８３】
本明細書において用いる「腹部不快感」の語は、あらゆるタイプの症状および／または疾患を伴うか、あるいは薬物、投薬または外科的処置によって引き起こされるあらゆる腹部不快感を含む。
【００８４】
本明細書および特許請求の範囲において、「腹部不快感の処置」または「腹部不快感を処置する」の語は、腹部不快感を軽減または排除することを含む。さらに「機能性胃腸疾患の処置」または「機能性胃腸疾患を処置する」の語は、機能性胃腸疾患を伴う腹部不快感を軽減または排除することを含む。
【００８５】
腹部不快感を伴う典型的な障害の１つには機能性胃腸疾患が含まれる。機能性胃腸疾患の例としては過敏性大腸症候群および機能性消化不良が含まれる。
【００８６】
更に、本発明の医薬組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００８８】
(方法)
過敏性大腸症候群(IBS)を患う患者を以下の２つの処置群に無作為に分けた。
第１群: 被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）全４８μｇ（２４μｇ／朝食時＋２４μｇ／夕食時）
第２群:対応偽薬（偽薬／朝食時＋偽薬／夕食時）
【００８９】
各群は２週間の洗い流し期間を経た後、経口で被験物質(カプセル)または偽薬(カプセル)を４週間毎日投与した。被験物質または偽薬は朝食時に少なくとも８オンスの水と共に、そして夕食時に少なくとも８オンスの水と共に１日２回(b.i.d)与えた。処置の開始の４週間後に、患者は５点のスケール（スコア：０＝無し、１＝弱、２＝中、３＝強、４＝非常に強）を用いて朝の散歩時の腹部不快感を評価するよう問診を受けた。
【００９０】
(結果)
表１に示すように、本発明の被験物質はIBS患者における腹部不快感を有意に改善した。
【００９１】
表１：IBS患者における腹部不快感に対する被験物質の効果
【表１】
【００９２】
被験物質:１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１
** p<0.01 (中心による層別（stratified by center）van Elteren検定)
【実施例２】
【００９３】
(方法)
不定便秘の患者を以下の２つの処置群に無作為に分けた。
第１群: 被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）全４８μｇ（２４μｇ／朝食時＋２４μｇ／夕食時）
第２群：対応偽薬（偽薬／朝食時＋偽薬／夕食時）
【００９４】
各群は２週間の洗い流し期間を経た後、経口で被験物質(カプセル)または偽薬(カプセル)を４週間毎日投与した。洗い流し期間の間に、患者の排便習慣により便秘であることが確認された。便秘は概して、週に２回以下しか自然排便を示さないこととして定義した。それまでのすべての下剤の投薬を洗い流し期間の開始とともに止め、患者は試験期間中食事と生活習慣を変えないように指示された。
【００９５】
被験物質または偽薬は計４週間の試験期間、経口で与えた;それは朝食時に少なくとも８オンスの水と共に、そして夕食時に少なくとも８オンスの水と共に１日２回(b.i.d)与えた。
【００９６】
処置の開始の２および４週間目に、患者は５点のスケール（スコア：０＝無し、１＝弱、２＝中、３＝強、４＝非常に強）を用いて朝の散歩時の腹部不快感を評価するよう問診を受けた。
【００９７】
(結果)
表２に示すように、本発明の被験物質は便秘の患者における腹部不快感を有意に改善した。
【００９８】
表２：便秘の患者における腹部不快感に対する被験物質の効果
【表２】
【００９９】
被験物質:１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１
* p<0.05 (中心による層別（stratified by center）van Elteren検定)
【実施例３】
【０１００】
(方法)
過敏性大腸症候群 (IBS)を患う患者を以下の２つの処置群に無作為に分けた。
第１群: 被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）全４８μｇ（２４μｇ／朝食時＋２４μｇ／夕食時）
第２群：対応偽薬（偽薬／朝食時＋偽薬／夕食時）
【０１０１】
各群は２週間の洗い流し期間を経た後、経口で被験物質(カプセル)または偽薬(カプセル)を４週間毎日投与した。被験物質または偽薬は朝食時に少なくとも８オンスの水と共に、そして夕食時に少なくとも８オンスの水と共に１日２回(b.i.d)与えた。処置の開始の４週間後に、患者は５点のスケール（スコア：０＝無し、１＝弱、２＝中、３＝強、４＝非常に強）を用いて朝の散歩時の腹部膨満感を評価するよう問診を受けた。
【０１０２】
(結果)
表３に示すように、本発明の被験物質はIBSを患う患者の腹部膨満感を有意に改善させた。
【０１０３】
表３：IBSを患う患者における腹部膨満感に対する被験物質の効果
【表３】
被験物質：１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１
** p<0.01 (中心による層別（stratified by center）van Elteren検定)
【実施例４】
【０１０４】
(方法)
過敏性大腸症候群 (IBS)を患い排便障害を示す患者を以下の２つの処置群に無作為に分けた。
第１群:被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）全４８μｇ（２４μｇ／朝食時＋２４μｇ／夕食時）
第２群：対応偽薬（偽薬／朝食時＋偽薬／夕食時）
【０１０５】
各群は２週間の洗い流し期間を経た後、経口で被験物質(カプセル)または偽薬(カプセル)を４週間毎日投与した。被験物質または偽薬は朝食時少なくとも８オンスの水と共に、そして夕食時に少なくとも８オンスの水と共に１日２回(b.i.d)与えた。自然排便が３日連続無い場合、検査者は患者に10 mgのビサコジル坐剤を救済投薬として処方した。これが有効でない場合には、フリート（Fleet（登録商標））浣腸を用いた。試験期間の間に、各患者の排便を記録した。自然排便は救済投薬の２４時間以内に起こったものを除く排便として定義した。ベースライン、１、２、３および４週目おける自然排便の頻度を分析した。
【０１０６】
(結果)
表４に示すように、本発明の被験物質は排便障害を示すIBSを患う患者における自然排便の頻度を有意に改善した。
【０１０７】
表４：排便障害を示すIBSを患う患者における自発的腸運動の頻度に対する被験物質の効果
【表４】
被験物質:１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１
* p<0.05、** p<0.01 (中心による層別（stratified by center）van Elteren検定)
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロライドチャンネルオープナー、特にプロスタグランジン化合物による腹部不快感の処置のための方法および医薬組成物に関する。
【０００２】
さらに、本発明はクロライドチャンネルオープナー、特にプロスタグランジン化合物による機能性胃腸疾患の処置のための方法および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
我々の日常生活においては腹部不定愁訴または腹部不快感は非常によく経験され、これは例えば、胸やけ、悪心、嘔吐、無食欲、心窩部疼痛、腹部膨満感、慢性腹痛、腹部不快感、異常な便通、例えば、便秘および下痢等を含む。様々な障害が腹部不快感を引き起こしうる。腹部不快感は、薬物、投薬または外科的処置の副作用として起こりうることも知られている。しかし、腹部不快感の処置に安全かつ有効に用いることが出来る薬物については知られていない。
【０００４】
機能性胃腸疾患を患う患者はしばしば腹部不快感を訴える。機能性胃腸疾患は器質性、即ち、構造的または生化学的異常のいずれによっても説明されない慢性または反復性胃腸症状によって特徴づけられる。一般に、機能障害は臓器の構造が異常に変化している形態的または器質性障害と区別すべきである。器質性障害には臓器の機能異常が伴う場合もあるが、元になる器質性異常があるかどうかを診断するのは確かに可能である。
【０００５】
ストレスは様々な臓器に様々な様式で影響を与え得る。かかる臓器の典型例は胃腸管である。ストレス-脳-胃腸臓器の間の相互作用は脳腸相関と称され、現在では、当該技術分野で非常に注目されている。臨床医学の分野においては、腸脳相間が病理の中心的な役割を果たしている機能障害の群は機能性胃腸疾患と称されている。
【０００６】
機能性胃腸疾患の典型例としては、過敏性大腸症候群(IBS)および機能性消化不良(FD)が挙げられる。これらの語は別々の障害の性質のみを決定するのに用いられるのではなく、上部および下部胃腸管において現れる様々な重なる症状を現すために一般的に用いられる。
【０００７】
IBSは元となる器質性異常の無い典型的な機能性胃腸疾患の障害である。IBS患者では、下部胃腸症状、例えば、異常な便通、腹痛、腹部膨満感および腹部不快感、ならびに上部胃腸症状、例えば、心窩部疼痛、下肋部痛、悪心、無食欲、腹鳴、嘔吐、げっぷおよび胸やけが持続すると報告されている。
【０００８】
FD 患者には潰瘍などの基礎となる器質性障害がなく、上部胃腸管症状、例えば、腹痛、悪心、無食欲および消化遅延が続くと報告されている。「消化不良」の語は、主に心窩部領域におこる慢性または反復性の痛みまたは不快感を意味する。消化不良患者の60％までもが基礎となる器質性障害が無く、FDであると診断されている。
【０００９】
上述のように、機能性胃腸疾患は明確な器質性異常が無く、胃腸症状が長期間続く、または再発と寛解を繰り返す、障害の一群である。かかる障害の治療のための系統的方法は確立されていない。
【００１０】
プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または臓器に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般的に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
【００１１】
一方天然ＰＧ類の幾つかの合成アナログは修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和の数と位置によって以下の３タイプに分類される。
（下付１）．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
（下付２）．．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
（下付３）．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【００１２】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【００１３】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
【００１４】
本発明者は既にクロライドチャンネル、特にＣｌＣチャンネル、特にＣｌＣ−２チャンネルをオープンするプロスタグランジン化合物を見いだしている(PCT/JP02/08705、この文献は引用により本出願に含める）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかし、クロライドチャンネルオープナーおよび／またはプロスタグランジン化合物が腹部不快感、または機能性胃腸疾患にどのように作用するかは知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の開示
本発明者は鋭意研究を行い、クロライドチャンネルオープナー、特にプロスタグランジン化合物が腹部不快感、特に、機能性胃腸疾患、例えばIBSおよびFDに対して有意な効果を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１７】
即ち、本発明は哺乳類対象における腹部不快感を処置する方法に関し、該方法は、有効量のクロライドチャンネルオープナー、特に、ＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えばプロスタグランジン化合物を対象に投与することを含む。
【００１８】
本発明はさらに哺乳類対象における腹部不快感を処置するための医薬組成物に関し、該医薬組成物は有効量のクロライドチャンネルオープナー、特にＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えばプロスタグランジン化合物を含む。
【００１９】
さらに本発明は哺乳類対象における腹部不快感の処置のための医薬組成物の製造におけるクロライドチャンネルオープナー、特にＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えばプロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は哺乳類対象における機能性胃腸疾患を処置する方法に関し、該方法は、有効量のクロライドチャンネルオープナー、特にＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えば、プロスタグランジン化合物を対象に投与することを含む。
【００２１】
本発明はさらに哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置のための医薬組成物に関し、該医薬組成物は有効量のクロライドチャンネルオープナー、特にＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えば、プロスタグランジン化合物を含む。
【００２２】
さらに、本発明は哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、クロライドチャンネルオープナー、特にＣｌＣチャンネルオープナー、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナー、例えばプロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明において使用されるクロライドチャンネルオープナーは特に限定されず、クロライドチャンネルをオープンする活性がある限りいずれの化合物であってもよい。クロライドチャンネルをオープンする活性は、細胞の内側から外側あるいはその逆方向での細胞膜におけるクロライドチャンネルを介するクロライド-イオン流の上昇を測定することにより確認できる。例えば、クロライドチャンネルをオープンする活性を有する化合物のスクリーニングを、既知のアッセイストラテジー、例えばパッチクランプを用いて行うことが可能である。好ましいクロライドチャンネルオープナーはＣｌＣチャンネルオープナーであり、特にＣｌＣ−２チャンネルオープナーである。
【００２４】
ＣｌＣ−２チャンネルをオープンする活性を有する化合物の例としては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、イブプロフェンおよびエブセレン)、プロテインキナーゼA、オレイン酸、エライジン酸、アラキドン酸、細胞成長因子(例えば、TGFα(トランスフォーミング成長因子-α)およびKGF（ケラチノサイト成長因子))、ベンズイミダゾール誘導体およびプロスタグランジン化合物が挙げられる。本発明の好ましい化合物はプロスタグランジン化合物である。
【００２５】
本発明のＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００２６】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）においてＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消して命名する。炭素数がα鎖上で増加する場合、カルボキシル基（Ｃ−１）の代わりに２位において対応する置換基を有する置換化合物として命名する。同様に炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から順次番号を抹消して命名する。また、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記基本骨格（Ａ）の有する立体配置に従うものとする。
【００２７】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−あるいは１１−デヒドロキシ−ＰＧ化合物と称する。
【００２８】
前述のように、ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様に、α鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００２９】
アナログ（置換体を含む）または誘導体の例は、上記ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖が延長された化合物、それらの生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
【００３０】
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の好適な置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、特にメチル基、エチル基が挙げられる。１６位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアルコキシが挙げられる。１７位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。２０位の好適な置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または１１位にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のＰＧ類の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
【００３１】
さらに、上記アナログまたは誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有する化合物であってもよい。
【００３２】
本発明において用いられる好適な化合物は式(I)で表される:
【化２】
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここで、ＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
【化３】
または単結合
ここでＲ４およびＲ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル、ここで、Ｒ４およびＲ５は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された二価の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環−オキシ基］。
【００３３】
本発明に用いられる好ましい化合物は式(II)で表される:
【化４】
［式中、
ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここでＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、五員環は１以上の二重結合を有していてもよい；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨあるいはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
または単結合、
ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル、ここでＲ４およびＲ５は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない；
Ｘ１およびＸ２は水素、低級アルキル、またはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された二価の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；および、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基］。
【００３４】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００３５】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数１〜１０、特に１〜８の炭化水素基である。
【００３６】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００３７】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００３８】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００３９】
「低級アルキレン」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の二価飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００４０】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００４１】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４２】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００４３】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００４４】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００４５】
「アリール」の語は、非置換または置換の芳香族炭化水素環基を包含し、（好ましくは単環式基の）、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、ハロ（低級）アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００４６】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００４７】
「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が含まれる。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００４８】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００４９】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００５０】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００５１】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００５２】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００５３】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基を意味し、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００５４】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソを含み、特にＭがヒドロキシでＬがオキソであるいわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものを含む。
【００５５】
好ましいＡは、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。
【００５６】
好ましいＸ１およびＸ２の例は、フッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称されるものを含む。
【００５７】
好ましいＲ１は、炭素原子数１〜１０であり、特に好ましくは炭素原子数６〜１０の炭化水素残基である。脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
【００５８】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００５９】
好ましいＲａは、１−１０炭素原子、より好ましくは１−８炭素原子を有する炭化水素である。Ｒａは１の炭素原子を有する１または２の側鎖を有していてもよい。
【００６０】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）における環、および、α−および／またはω−鎖の配置は、天然ＰＧ類の配置と同じであっても異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの配置を有する化合物と非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００６１】
本発明において、１３と１４位が飽和し、１５位がケト（＝Ｏ）であるＰＧ化合物は、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００６２】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、化合物は互変異性体、二環式化合物を含むことが確認されている。
【００６３】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明においてはこれら両者を含むものとする。
【００６４】
さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物には、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体が含まれる。
【００６５】
二環式化合物は下記式(III)で表される：
【化５】
[式中、Ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｘ１’およびＸ２’は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｙは、
【化６】
（ここでＲ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４’およびＲ５’が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒ２’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基；
Ｒ３’は、水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基］。
【００６６】
本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００６７】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物、または光学異性体、その混合物、ラセミ混合物、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００６８】
本発明において用いられる化合物の一部は米国特許第５０７３５６９号、５１６６１７４号、５２２１７６３号、５２１２３２４号、５７３９１６１号、および６２４２４８５号（これらの引用文献は引用により本出願にその内容が含まれる）に開示された方法によって製造し得る。
【００６９】
本明細書において用いる「クロライドまたはＣｌＣまたはＣｌＣ−２チャンネルオープナー」の語は、クロライドまたはＣｌＣまたはＣｌＣ−２チャンネルをオープンすることによってＣｌ−の流れ、Ｃｌ−の分泌またはＣｌ−の輸送を活性化、促進または調節する化合物を含む。
【００７０】
本発明によると、本発明に用いる化合物を投与することによって、哺乳類対象を処置することができる。対象はヒトを含むいかなる哺乳類であってもよい。化合物は全身的に投与しても局所的に投与してもよい。通常、化合物は、経口投与、静脈注射（点滴を含む）、皮下投与、直腸内投与、膣内投与、経皮投与などの方法で投与される。投与量は動物の種類、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与経路、処置期間等により変化するが、１日１〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合、１日当たり０．００１〜１０００μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１００μｇ／ｋｇ、もっとも好ましくは０．１〜１０μｇ／ｋｇの投与量で満足な効果が得られる。
【００７１】
典型的な処置計画はヒト患者に１日１〜３回、本発明による活性成分を約１８〜約３０μｇ含有する医薬組成物を投与することを必要とし約２４μｇを１日２回投与するのが好ましい。経口投与用の組成物は食事および／または水とともにあるいはそれらなしで投与してもよい。
【００７２】
化合物は、常套手段における投与に好適な医薬組成物として製剤するのが好ましい。組成物は、経口投与薬、注射薬、点滴薬、外用薬、坐薬および膣坐薬等として好適なものとすればよい。
【００７３】
本発明の組成物は生理学的に許容される添加剤と併用しても良い。添加剤は本発明の化合物と併用される成分を含み、例えば、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、坐薬用基材、エアゾール剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）、安定剤が挙げられる。これらの添加剤は当該技術分野で周知であり、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
【００７４】
本発明の組成物中の上記化合物の量は薬剤の形態にもよるが、通常０．００００１〜１０．０重量％、より好ましくは０．０００１〜１．０重量％、もっとも好ましくは０．００１〜０．１重量％である。
【００７５】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つまたはそれ以上の活性成分が、少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することにより調製される。組成物は、例えば滑沢剤、崩壊剤、安定剤などの不活性な希釈剤以外の添加剤をさらに含んでいても良い。錠剤および丸剤は所望により腸溶性または胃溶性のフィルムで被覆しても良い。また、２以上の層で被覆してもよい。更に、徐放性物質に吸着させてもよく、マイクロカプセル剤としてもよい。さらにゼラチンのような容易に崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。さらに脂肪酸またはそのモノ、ジ、トリグリセリドなどの適当な溶媒に溶解させてソフトカプセルとしても良い。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
【００７６】
経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。この組成物は一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤などの添加剤を含有していてもよい。
【００７７】
本発明の組成物としては、スプレー剤の形態としてもよく、これは１またはそれ以上の活性成分を含み、それ自体公知の方法により処方される。
【００７８】
本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
【００７９】
非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート等が挙げられる。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような添加剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。これら注射用組成物はまた無菌の粉末組成物として提供し、使用前に無菌の注射用溶媒に溶解させることもできる。
【００８０】
本発明による外用薬としては、軟膏剤、クリーム、ローション、スプレーなど皮膚、耳鼻咽喉科の分野などで用いられる全ての外用製剤を含む。
【００８１】
別の形態は坐薬または膣坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する常套の基剤に活性成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
【００８２】
本発明において、「処置」の語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００８３】
本明細書において用いる「腹部不快感」の語は、あらゆるタイプの症状および／または疾患を伴うか、あるいは薬物、投薬または外科的処置によって引き起こされるあらゆる腹部不快感を含む。
【００８４】
本明細書および特許請求の範囲において、「腹部不快感の処置」または「腹部不快感を処置する」の語は、腹部不快感を軽減または排除することを含む。さらに「機能性胃腸疾患の処置」または「機能性胃腸疾患を処置する」の語は、機能性胃腸疾患を伴う腹部不快感を軽減または排除することを含む。
【００８５】
腹部不快感を伴う典型的な障害の１つには機能性胃腸疾患が含まれる。機能性胃腸疾患の例としては過敏性大腸症候群および機能性消化不良が含まれる。
【００８６】
更に、本発明の医薬組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００８８】
(方法)
過敏性大腸症候群(IBS)を患う患者を以下の２つの処置群に無作為に分けた。
第１群: 被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）全４８μｇ（２４μｇ／朝食時＋２４μｇ／夕食時）
第２群:対応偽薬（偽薬／朝食時＋偽薬／夕食時）
【００８９】
各群は２週間の洗い流し期間を経た後、経口で被験物質(カプセル)または偽薬(カプセル)を４週間毎日投与した。被験物質または偽薬は朝食時に少なくとも８オンスの水と共に、そして夕食時に少なくとも８オンスの水と共に１日２回(b.i.d)与えた。処置の開始の４週間後に、患者は５点のスケール（スコア：０＝無し、１＝弱、２＝中、３＝強、４＝非常に強）を用いて朝の散歩時の腹部不快感を評価するよう問診を受けた。
【００９０】
(結果)
表１に示すように、本発明の被験物質はIBS患者における腹部不快感を有意に改善した。
【００９１】
表１：IBS患者における腹部不快感に対する被験物質の効果
【表１】
【００９２】
被験物質:１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１
** p<0.01 (中心による層別（stratified by center）van Elteren検定)
【実施例２】
【００９３】
(方法)
不定便秘の患者を以下の２つの処置群に無作為に分けた。
第１群: 被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）全４８μｇ（２４μｇ／朝食時＋２４μｇ／夕食時）
第２群：対応偽薬（偽薬／朝食時＋偽薬／夕食時）
【００９４】
各群は２週間の洗い流し期間を経た後、経口で被験物質(カプセル)または偽薬(カプセル)を４週間毎日投与した。洗い流し期間の間に、患者の排便習慣により便秘であることが確認された。便秘は概して、週に２回以下しか自然排便を示さないこととして定義した。それまでのすべての下剤の投薬を洗い流し期間の開始とともに止め、患者は試験期間中食事と生活習慣を変えないように指示された。
【００９５】
被験物質または偽薬は計４週間の試験期間、経口で与えた;それは朝食時に少なくとも８オンスの水と共に、そして夕食時に少なくとも８オンスの水と共に１日２回(b.i.d)与えた。
【００９６】
処置の開始の２および４週間目に、患者は５点のスケール（スコア：０＝無し、１＝弱、２＝中、３＝強、４＝非常に強）を用いて朝の散歩時の腹部不快感を評価するよう問診を受けた。
【００９７】
(結果)
表２に示すように、本発明の被験物質は便秘の患者における腹部不快感を有意に改善した。
【００９８】
表２：便秘の患者における腹部不快感に対する被験物質の効果
【表２】
【００９９】
被験物質:１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１
* p<0.05 (中心による層別（stratified by center）van Elteren検定)
【実施例３】
【０１００】
(方法)
過敏性大腸症候群 (IBS)を患う患者を以下の２つの処置群に無作為に分けた。
第１群: 被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）全４８μｇ（２４μｇ／朝食時＋２４μｇ／夕食時）
第２群：対応偽薬（偽薬／朝食時＋偽薬／夕食時）
【０１０１】
各群は２週間の洗い流し期間を経た後、経口で被験物質(カプセル)または偽薬(カプセル)を４週間毎日投与した。被験物質または偽薬は朝食時に少なくとも８オンスの水と共に、そして夕食時に少なくとも８オンスの水と共に１日２回(b.i.d)与えた。処置の開始の４週間後に、患者は５点のスケール（スコア：０＝無し、１＝弱、２＝中、３＝強、４＝非常に強）を用いて朝の散歩時の腹部膨満感を評価するよう問診を受けた。
【０１０２】
(結果)
表３に示すように、本発明の被験物質はIBSを患う患者の腹部膨満感を有意に改善させた。
【０１０３】
表３：IBSを患う患者における腹部膨満感に対する被験物質の効果
【表３】
被験物質：１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１
** p<0.01 (中心による層別（stratified by center）van Elteren検定)
【実施例４】
【０１０４】
(方法)
過敏性大腸症候群 (IBS)を患い排便障害を示す患者を以下の２つの処置群に無作為に分けた。
第１群:被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）全４８μｇ（２４μｇ／朝食時＋２４μｇ／夕食時）
第２群：対応偽薬（偽薬／朝食時＋偽薬／夕食時）
【０１０５】
各群は２週間の洗い流し期間を経た後、経口で被験物質(カプセル)または偽薬(カプセル)を４週間毎日投与した。被験物質または偽薬は朝食時少なくとも８オンスの水と共に、そして夕食時に少なくとも８オンスの水と共に１日２回(b.i.d)与えた。自然排便が３日連続無い場合、検査者は患者に10 mgのビサコジル坐剤を救済投薬として処方した。これが有効でない場合には、フリート（Fleet（登録商標））浣腸を用いた。試験期間の間に、各患者の排便を記録した。自然排便は救済投薬の２４時間以内に起こったものを除く排便として定義した。ベースライン、１、２、３および４週目おける自然排便の頻度を分析した。
【０１０６】
(結果)
表４に示すように、本発明の被験物質は排便障害を示すIBSを患う患者における自然排便の頻度を有意に改善した。
【０１０７】
表４：排便障害を示すIBSを患う患者における自発的腸運動の頻度に対する被験物質の効果
【表４】
被験物質:１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１
* p<0.05、** p<0.01 (中心による層別（stratified by center）van Elteren検定)
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のプロスタグランジン化合物を含む哺乳類対象における腹部不快感の処置のための医薬組成物。
【請求項２】
該プロスタグランジン化合物が下記一般式(I)で示される化合物である請求項１記載の組成物。
【化１】
［式中、
Ｌ、ＭおよびＮは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここでＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨあるいはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
または単結合
ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル、ここでＲ４およびＲ５は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された二価の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；および、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環−オキシ］。
【請求項３】
該プロスタグランジン化合物が１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項８】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項９】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１化合物または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
該腹部不快感が胃腸障害を伴う請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
該胃腸障害が過敏性大腸症候群、機能性消化不良および／または便秘である請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
該腹部不快感が薬物、投薬または外科的処置によってもたらされる請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
0.01−100μg/kg/日の量を１日１〜４回または連続的に対象に全身投与される請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
投与が0.1−10μg/kg/日の量である請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
有効量のクロライドチャンネルオープナーを含む腹部不快感の処置のための医薬組成物。
【請求項１８】
該クロライドチャンネルオープナー がＣｌＣチャンネルオープナーである請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
該ＣｌＣチャンネルオープナーがＣｌＣ−２チャンネルオープナーである請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
該腹部不快感が胃腸障害を伴う請求項１７記載の組成物。
【請求項２１】
該胃腸障害が過敏性大腸症候群、機能性消化不良 および／または便秘である請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
該腹部不快感が薬物、投薬または外科的処置によって引き起こされる請求項１７記載の組成物。
【請求項２３】
有効量のプロスタグランジン化合物を対象に投与することを含む哺乳類対象における腹部不快感の処置方法。
【請求項２４】
有効量のクロライドチャンネルオープナーを対象に投与することを含む哺乳類対象における腹部不快感の処置方法。
【請求項２５】
哺乳類対象における腹部不快感の処置用医薬組成物の製造のためのプロスタグランジン化合物の使用。
【請求項２６】
哺乳類対象における腹部不快感の処置用医薬組成物の製造のためのクロライドチャンネルオープナーの使用。
【請求項２７】
有効量のプロスタグランジン化合物を含む哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項２８】
該プロスタグランジン化合物が下記一般式(I)で示される化合物である請求項２７記載の組成物：
【化２】
［式中、
Ｌ、ＭおよびＮは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここでＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨあるいはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
または単結合
ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル、ここでＲ４およびＲ５は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された二価の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；および、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環−オキシ］。
【請求項２９】
該プロスタグランジン化合物が１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３０】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３１】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３２】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３３】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３４】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３５】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３６】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ −プロスタグランジンＥ１化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３７】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１化合物または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３８】
該機能性胃腸疾患が過敏性大腸症候群および／または機能性消化不良である請求項２７記載の組成物。
【請求項３９】
0.01−100μg/kg/日の量を１日１〜４回または連続的に対象に全身投与される請求項２７記載の組成物。
【請求項４０】
投与が0.1−10μg/kg/日の量である請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
有効量のクロライドチャンネルオープナーを含む哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項４２】
該クロライドチャンネルオープナーがＣｌＣチャンネルオープナーである請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
該ＣｌＣチャンネルオープナーがＣｌＣ−２チャンネルオープナーである請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
該機能性胃腸疾患が過敏性大腸症候群および／または機能性消化不良である請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
有効量のプロスタグランジン化合物を対象に投与することを含む哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置方法。
【請求項４６】
有効量のクロライドチャンネルオープナーを対象に投与することを含む哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置方法。
【請求項４７】
哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置用医薬組成物の製造のためのプロスタグランジン化合物の使用。
【請求項４８】
哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置用医薬組成物の製造のためのクロライドチャンネルオープナーの使用。
【請求項１】
有効量のプロスタグランジン化合物を含む哺乳類対象における腹部不快感の処置のための医薬組成物。
【請求項２】
該プロスタグランジン化合物が下記一般式(I)で示される化合物である請求項１記載の組成物。
【化１】
［式中、
Ｌ、ＭおよびＮは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここでＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨあるいはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
または単結合
ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル、ここでＲ４およびＲ５は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された二価の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；および、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環−オキシ］。
【請求項３】
該プロスタグランジン化合物が１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項８】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項９】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１化合物または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
該腹部不快感が胃腸障害を伴う請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
該胃腸障害が過敏性大腸症候群、機能性消化不良および／または便秘である請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
該腹部不快感が薬物、投薬または外科的処置によってもたらされる請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
0.01−100μg/kg/日の量を１日１〜４回または連続的に対象に全身投与される請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
投与が0.1−10μg/kg/日の量である請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
有効量のクロライドチャンネルオープナーを含む腹部不快感の処置のための医薬組成物。
【請求項１８】
該クロライドチャンネルオープナー がＣｌＣチャンネルオープナーである請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
該ＣｌＣチャンネルオープナーがＣｌＣ−２チャンネルオープナーである請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
該腹部不快感が胃腸障害を伴う請求項１７記載の組成物。
【請求項２１】
該胃腸障害が過敏性大腸症候群、機能性消化不良 および／または便秘である請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
該腹部不快感が薬物、投薬または外科的処置によって引き起こされる請求項１７記載の組成物。
【請求項２３】
有効量のプロスタグランジン化合物を対象に投与することを含む哺乳類対象における腹部不快感の処置方法。
【請求項２４】
有効量のクロライドチャンネルオープナーを対象に投与することを含む哺乳類対象における腹部不快感の処置方法。
【請求項２５】
哺乳類対象における腹部不快感の処置用医薬組成物の製造のためのプロスタグランジン化合物の使用。
【請求項２６】
哺乳類対象における腹部不快感の処置用医薬組成物の製造のためのクロライドチャンネルオープナーの使用。
【請求項２７】
有効量のプロスタグランジン化合物を含む哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項２８】
該プロスタグランジン化合物が下記一般式(I)で示される化合物である請求項２７記載の組成物：
【化２】
［式中、
Ｌ、ＭおよびＮは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ、ここでＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨあるいはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
または単結合
ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル、ここでＲ４およびＲ５は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された二価の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；および、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環−オキシ］。
【請求項２９】
該プロスタグランジン化合物が１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３０】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３１】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３２】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３３】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３４】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３５】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３６】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ −プロスタグランジンＥ１化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３７】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１化合物または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１化合物である請求項２７記載の組成物。
【請求項３８】
該機能性胃腸疾患が過敏性大腸症候群および／または機能性消化不良である請求項２７記載の組成物。
【請求項３９】
0.01−100μg/kg/日の量を１日１〜４回または連続的に対象に全身投与される請求項２７記載の組成物。
【請求項４０】
投与が0.1−10μg/kg/日の量である請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
有効量のクロライドチャンネルオープナーを含む哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項４２】
該クロライドチャンネルオープナーがＣｌＣチャンネルオープナーである請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
該ＣｌＣチャンネルオープナーがＣｌＣ−２チャンネルオープナーである請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
該機能性胃腸疾患が過敏性大腸症候群および／または機能性消化不良である請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
有効量のプロスタグランジン化合物を対象に投与することを含む哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置方法。
【請求項４６】
有効量のクロライドチャンネルオープナーを対象に投与することを含む哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置方法。
【請求項４７】
哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置用医薬組成物の製造のためのプロスタグランジン化合物の使用。
【請求項４８】
哺乳類対象における機能性胃腸疾患の処置用医薬組成物の製造のためのクロライドチャンネルオープナーの使用。
【公開番号】特開２０１２−３１２０２（Ｐ２０１２−３１２０２Ａ）
【公開日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２４０３１４（Ｐ２０１１−２４０３１４）
【出願日】平成２３年１１月１日（２０１１．１１．１）
【分割の表示】特願２００４−５６４５３７（Ｐ２００４−５６４５３７）の分割
【原出願日】平成１５年１２月２６日（２００３．１２．２６）
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１１月１日（２０１１．１１．１）
【分割の表示】特願２００４−５６４５３７（Ｐ２００４−５６４５３７）の分割
【原出願日】平成１５年１２月２６日（２００３．１２．２６）
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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