膜Ｉｇ特異的抗体を同定する方法および免疫グロブリンを生成する前駆体細胞を標的化するための使用
本発明は、膜結合型免疫グロブリン上に存在する新規エピトープと結合する抗体、およびB細胞および形質細胞の表面上のこれらの新規エピトープと結合する前記抗体の発見に関する。さらに、本発明の抗体はADCCに介在することができ、そして本発明の新規エピトープを発現するこれらのB細胞および形質細胞を枯渇させるために有用でありうる。本発明の抗体は、B細胞介在性疾患およびB細胞のモノクローナル増殖が原因である疾患の治療に有用でありうる。従って、本発明はまた、B細胞介在性疾患およびB細胞のモノクローナル増殖が原因である疾患を予防、管理、治療または改善するための組成物および方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、膜結合型免疫グロブリンE（mIgE）以外の膜結合型免疫グロブリンと結合しない前記抗体またはその断片。
【請求項２】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、配列番号１および配列番号６のポリペプチドと結合しない前記抗体またはその断片。
【請求項３】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、配列番号３および配列番号４のポリペプチドと結合しない前記抗体またはその断片。
【請求項４】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、A1c（配列番号50および51によりコードされた）およびB1（配列番号60および61によりコードされた）の可変領域を含む抗体またはその抗体断片と同じエピトープに結合しない前記抗体またはその断片。
【請求項５】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、結合がA1c（配列番号50および51によりコードされた）およびB1（配列番号60および61によりコードされた）の可変領域を含む抗体またその断片により阻害されない前記抗体またはその断片。
【請求項６】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、配列番号１のペプチドと特異的に結合する抗体またはその断片と同じエピトープに結合しない前記抗体またはその断片。
【請求項７】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、配列番号６のペプチドと特異的に結合する抗体またはその断片と同じエピトープに結合しない前記抗体またはその抗体断片。
【請求項８】
mIgEと特異的に結合する抗体またはその断片であって、配列番号１および配列番号６のペプチドが前記抗体またはその抗体断片の前記mIgEとの結合を阻害することができない前記抗体またはその断片。
【請求項９】
mIgEを発現するB細胞または形質細胞を枯渇させる、請求項１、２、３、４、５、６、７、または８の抗体またはその断片。
【請求項１０】
ADCCを介して前記B細胞を枯渇させる、請求項９に記載の抗体またはその断片。
【請求項１１】
配列番号５、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45および46からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドと特異的に結合する抗体または抗体断片。
【請求項１２】
配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdと比較して、少なくとも２、10、102、103、104、105または106倍低い配列番号５のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdを有する、請求項１１に記載の抗体または抗体断片。
【請求項１３】
配列番号６のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdと比較して、少なくとも２、10、102、103、104、105または106倍低い配列番号５のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdを有する、請求項１１に記載の抗体または抗体断片。
【請求項１４】
配列番号６および配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdと比較して、少なくとも２、10、102、103、104、105または106倍低い配列番号５のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdを有する、請求項１１に記載の抗体または抗体断片。
【請求項１５】
(a)抗体D5からの少なくとも１つのCDR；
(b)抗体D5からの少なくとも２つのCDR；
(c)抗体D5からの少なくとも３つのCDR；
(d)抗体D5からの少なくとも４つのCDR；
(e)抗体D5からの少なくとも５つのCDR；および
(f)抗体D5からの６つのCDR
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項１６】
(a)抗体F4からの少なくとも１つのCDR；
(b)抗体F4からの少なくとも２つのCDR；
(c)抗体F4からの少なくとも３つのCDR；
(d)抗体F4からの少なくとも４つのCDR；
(e)抗体F4からの少なくとも５つのCDR；および
(f)抗体F4からの６つのCDR
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項１７】
(a)抗体D9からの少なくとも１つのCDR；
(b)抗体D9からの少なくとも２つのCDR；および
(c)抗体D9からの少なくとも３つのCDR
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項１８】
６つのCDRを含む請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片であって、
(a)単離された抗体の１つのCDRがD5抗体の軽鎖CDR1と少なくとも80％同一であり；
(b)単離された抗体の第２のCDRがD5抗体の軽鎖CDR2と少なくとも80％同一であり；
(c)単離された抗体の第３のCDRがD5抗体の軽鎖CDR3と少なくとも80％同一であり；
(d)単離された抗体の第４のCDRがD5抗体の重鎖CDR1と少なくとも80％同一であり；
(e)単離された抗体の第５のCDRがD5抗体の重鎖CDR2と少なくとも80％同一であり；そして
(f)単離された抗体の第６のCDRがD5抗体の重鎖CDR3と少なくとも80％同一である前記抗体またはその抗体断片。
【請求項１９】
６つのCDRを含む請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片であって、
(a)単離された抗体の１つのCDRがF4抗体の軽鎖CDR1と少なくとも80％同一であり；
(b)単離された抗体の第２のCDRがF4抗体の軽鎖CDR2と少なくとも80％同一であり；
(c)単離された抗体の第３のCDRがF4抗体の軽鎖CDR3と少なくとも80％同一であり；
(d)単離された抗体の第４のCDRがF4抗体の重鎖CDR1と少なくとも80％同一であり；
(e)単離された抗体の第５のCDRがF4抗体の重鎖CDR2と少なくとも80％同一であり；そして
(f)単離された抗体の第６のCDRがF4抗体の重鎖CDR3と少なくとも80％同一である前記抗体またはその抗体断片。
【請求項２０】
６つのCDRを含む請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片であって、
(a)単離された抗体の第１のCDRがD9抗体の重鎖CDR1と少なくとも80％同一であり；
(b)単離された抗体の第２のCDRがD9抗体の重鎖CDR2と少なくとも80％同一であり；そして
(c)単離された抗体の第３のCDRがD9抗体の重鎖CDR3と少なくとも80％同一である前記抗体またはその抗体断片。
【請求項２１】
抗体が配列番号９のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片。
【請求項２２】
抗体が配列番号10のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片。
【請求項２３】
抗体が配列番号72のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体のアミノ酸配列を有する可変領域を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片。
【請求項２４】
抗体が配列番号73のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片。
【請求項２５】
抗体が配列番号81のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片。
【請求項２６】
配列番号９、10、72、73および81からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードする単離された核酸配列。
【請求項２７】
配列番号7、8、70、71および80からなる群より選択される少なくとも１つの核酸配列を含む、単離された細胞。
【請求項２８】
抗体D5と同じエピトープに結合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項２９】
抗体D5と同じエピトープとの結合に対して競合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３０】
抗体F4と同じエピトープに結合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３１】
抗体F4と同じエピトープとの結合に対して競合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３２】
抗体D9と同じエピトープに結合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３３】
抗体D9と同じエピトープとの結合に対して競合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３４】
D5の可変領域（配列番号７および８によりコードされた）を含む抗体と同じエピトープに結合しかつ
(a)少なくとも10-7M；
(b)10-7M〜10-8M；
(c)10-8M〜10-9M；
(d)10-9M〜10-10M；
(e)10-10M〜10-11M；
(f)10-11M〜10-12M；
(g)10-12M〜10-13M；および
(h)10-13M〜10-14M
からなる群より選択される解離定数（Kd）を有する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３５】
F4の可変領域（配列番号70および71によりコードされた）を含む抗体と同じエピトープに結合しかつ
(a)少なくとも10-7M；
(b)10-7M〜10-8M；
(c)10-8M〜10-9M；
(d)10-9M〜10-10M；
(e)10-10M〜10-11M；
(f)10-11M〜10-12M；
(g)10-12M〜10-13M；および
(h)10-13M〜10-14M
からなる群より選択される解離定数（Kd）を有する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３６】
D9の可変領域（配列番号80によりコードされた）を含む抗体と同じエピトープに結合しかつ
(a)少なくとも10-7M；
(b)10-7M〜10-8M；
(c)10-8M〜10-9M；
(d)10-9M〜10-10M；
(e)10-10M〜10-11M；
(f)10-11M〜10-12M；
(g)10-12M〜10-13M；および
(h)10-13M〜10-14M
からなる群より選択される解離定数（Kd）を有する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３７】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６に記載の抗体または抗体断片であって、前記抗体が
(a)少なくとも10-7M；
(b)10-7M〜10-8M；
(c)10-8M〜10-9M；
(d)10-9M〜10-10M；
(e)10-10M〜10-11M；
(f)10-11M〜10-12M；
(g)10-12M〜10-13M；および
(h)10-13M〜10-14M
からなる群より選択される解離定数（Kd）を有する前記抗体または抗体断片。
【請求項３８】
抗体または抗体断片がモノクローナル抗体である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６または３７のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項３９】
モノクローナル抗体または抗体断片がヒト化抗体または抗体断片である、請求項３８に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項４０】
モノクローナル抗体または抗体断片がヒト抗体または抗体断片である、請求項３８に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項４１】
抗体または抗体断片が
(a)scFv；
(b)Fab断片；
(c)Fab'断片；
(d)F(ab)2；
(e)Fv；
(f)ジスルフィド連結されたFv；および
(g)二特異的抗体
からなる群より選択されるメンバーである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５，２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項４２】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１に記載の単離された抗体または抗体断片を含む医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１に記載の単離された抗体または抗体断片を製造する方法であって、
(a)選択前または後の抗体ライブラリーを、配列番号５と結合しかつ配列番号１および配列番号６に対して少なくとも5倍低いアフィニティで結合する抗体についてスクリーニングするステップ、および
(b)少なくとも１つの抗体をステップ(a)から単離するステップを含んでなる前記方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法により製造される抗体。
【請求項４５】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１に記載の単離された抗体または抗体断片を発現する細胞系。
【請求項４６】
（a）請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１に記載の単離された抗体または抗体断片の結合部位を含む第１ドメイン；ならびに
（b）CD3抗原を特異的に認識する免疫グロブリン鎖または抗体の結合部位を含む第２のドメインを含む、１本鎖多官能性ポリペプチド。
【請求項４７】
ヒトにおけるIgE介在性疾患を予防、改善、または治療する方法であって、かかる予防、改善、または治療を必要とする個体に、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１に記載の抗体もしくは抗体断片または請求項４６に記載の１本鎖多官能性ポリペプチドの有効量を投与するステップを含んでなる前記方法。
【請求項４８】
IgE介在性疾患が喘息である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
IgE介在性疾患がアレルギー性疾患である請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
優性エピトープと結合しない抗体を製造する方法であって、
(a)選択前または後の抗体ライブラリーを、ポリペプチド上に存在する優性エピトープを認識する抗体により阻害されない抗体に対する優性エピトープを含む前記ポリペプチドと結合する抗体ついて、スクリーニングするステップ；および
(b)ステップ(a)から少なくとも１つの抗体を単離するステップを含んでなる前記方法。
【請求項５１】
優性エピトープと結合しない抗体を製造する方法であって、
(a)優性エピトープを含むポリペプチドと結合するクローンを抗体ライブラリーから単離するステップ；
(b)ステップ(a)で単離したクローンを、優性エピトープと特異的に結合する抗体により阻害されないこれらのクローンについてスクリーニングするステップ；および
(c)ステップ(b)から少なくとも１つの抗体を単離するステップを含んでなる前記方法。
【請求項５２】
膜結合型免疫グロブリン上の優性エピトープでなくかつに隠されてないmigisエピトープと特異的に結合する抗体を製造する方法であって、
(a)migisエピトープを含むポリペプチドと結合するクローンを抗体ライブラリーから単離するステップ；
(b)ステップ(a)から単離したクローンを、migisエピトープを含む前記ポリペプチド上に存在する優性エピトープを認識する抗体により阻害されないこれらのクローンにについてスクリーニングするステップ；
(c)ステップ(b)で阻害されないクローンを、膜結合型免疫グロブリンを有する細胞と特異的に結合するこれらのクローンについてスクリーニングするステップ；
(d)ステップ(c)から少なくとも１つの抗体を単離するステップを含んでなる前記方法。
【請求項５３】
膜結合型免疫グロブリン上の優性エピトープでなく、他のタンパク質により共有されることなく、かつ隠されてないmigisエピトープと特異的に結合する抗体を製造する方法であって、
(a)migisエピトープを含むポリペプチドと結合するこれらのクローンを抗体ライブラリーから単離するステップ；
(b)ステップ(a)から単離したクローンを、migisエピトープを含む前記ポリペプチド上に存在する優性エピトープを認識する抗体により阻害されないこれらのクローンについてスクリーニングするステップ；
(c)ステップ(b)で阻害されないクローンを、膜結合型免疫グロブリンを有する細胞と特異的に結合するこれらのクローンについてスクリーニングするステップ；
(d)ステップ(c)で特異的に結合するクローンを、膜結合型免疫グロブリンを有しない細胞と特異的に結合しないこれらのクローンについてスクリーニングするステップ；
；および
(e)ステップ(c)から少なくとも１つの抗体を単離するステップを含んでなる前記方法。
【請求項１】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、膜結合型免疫グロブリンE（mIgE）以外の膜結合型免疫グロブリンと結合しない前記抗体またはその断片。
【請求項２】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、配列番号１および配列番号６のポリペプチドと結合しない前記抗体またはその断片。
【請求項３】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、配列番号３および配列番号４のポリペプチドと結合しない前記抗体またはその断片。
【請求項４】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、A1c（配列番号50および51によりコードされた）およびB1（配列番号60および61によりコードされた）の可変領域を含む抗体またはその抗体断片と同じエピトープに結合しない前記抗体またはその断片。
【請求項５】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、結合がA1c（配列番号50および51によりコードされた）およびB1（配列番号60および61によりコードされた）の可変領域を含む抗体またその断片により阻害されない前記抗体またはその断片。
【請求項６】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、配列番号１のペプチドと特異的に結合する抗体またはその断片と同じエピトープに結合しない前記抗体またはその断片。
【請求項７】
配列番号５のペプチド配列と特異的に結合する抗体またはその断片であって、配列番号６のペプチドと特異的に結合する抗体またはその断片と同じエピトープに結合しない前記抗体またはその抗体断片。
【請求項８】
mIgEと特異的に結合する抗体またはその断片であって、配列番号１および配列番号６のペプチドが前記抗体またはその抗体断片の前記mIgEとの結合を阻害することができない前記抗体またはその断片。
【請求項９】
mIgEを発現するB細胞または形質細胞を枯渇させる、請求項１、２、３、４、５、６、７、または８の抗体またはその断片。
【請求項１０】
ADCCを介して前記B細胞を枯渇させる、請求項９に記載の抗体またはその断片。
【請求項１１】
配列番号５、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45および46からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するペプチドと特異的に結合する抗体または抗体断片。
【請求項１２】
配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdと比較して、少なくとも２、10、102、103、104、105または106倍低い配列番号５のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdを有する、請求項１１に記載の抗体または抗体断片。
【請求項１３】
配列番号６のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdと比較して、少なくとも２、10、102、103、104、105または106倍低い配列番号５のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdを有する、請求項１１に記載の抗体または抗体断片。
【請求項１４】
配列番号６および配列番号１のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdと比較して、少なくとも２、10、102、103、104、105または106倍低い配列番号５のアミノ酸配列を有するペプチドに対するKdを有する、請求項１１に記載の抗体または抗体断片。
【請求項１５】
(a)抗体D5からの少なくとも１つのCDR；
(b)抗体D5からの少なくとも２つのCDR；
(c)抗体D5からの少なくとも３つのCDR；
(d)抗体D5からの少なくとも４つのCDR；
(e)抗体D5からの少なくとも５つのCDR；および
(f)抗体D5からの６つのCDR
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項１６】
(a)抗体F4からの少なくとも１つのCDR；
(b)抗体F4からの少なくとも２つのCDR；
(c)抗体F4からの少なくとも３つのCDR；
(d)抗体F4からの少なくとも４つのCDR；
(e)抗体F4からの少なくとも５つのCDR；および
(f)抗体F4からの６つのCDR
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項１７】
(a)抗体D9からの少なくとも１つのCDR；
(b)抗体D9からの少なくとも２つのCDR；および
(c)抗体D9からの少なくとも３つのCDR
からなる群より選択されるメンバーを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項１８】
６つのCDRを含む請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片であって、
(a)単離された抗体の１つのCDRがD5抗体の軽鎖CDR1と少なくとも80％同一であり；
(b)単離された抗体の第２のCDRがD5抗体の軽鎖CDR2と少なくとも80％同一であり；
(c)単離された抗体の第３のCDRがD5抗体の軽鎖CDR3と少なくとも80％同一であり；
(d)単離された抗体の第４のCDRがD5抗体の重鎖CDR1と少なくとも80％同一であり；
(e)単離された抗体の第５のCDRがD5抗体の重鎖CDR2と少なくとも80％同一であり；そして
(f)単離された抗体の第６のCDRがD5抗体の重鎖CDR3と少なくとも80％同一である前記抗体またはその抗体断片。
【請求項１９】
６つのCDRを含む請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片であって、
(a)単離された抗体の１つのCDRがF4抗体の軽鎖CDR1と少なくとも80％同一であり；
(b)単離された抗体の第２のCDRがF4抗体の軽鎖CDR2と少なくとも80％同一であり；
(c)単離された抗体の第３のCDRがF4抗体の軽鎖CDR3と少なくとも80％同一であり；
(d)単離された抗体の第４のCDRがF4抗体の重鎖CDR1と少なくとも80％同一であり；
(e)単離された抗体の第５のCDRがF4抗体の重鎖CDR2と少なくとも80％同一であり；そして
(f)単離された抗体の第６のCDRがF4抗体の重鎖CDR3と少なくとも80％同一である前記抗体またはその抗体断片。
【請求項２０】
６つのCDRを含む請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片であって、
(a)単離された抗体の第１のCDRがD9抗体の重鎖CDR1と少なくとも80％同一であり；
(b)単離された抗体の第２のCDRがD9抗体の重鎖CDR2と少なくとも80％同一であり；そして
(c)単離された抗体の第３のCDRがD9抗体の重鎖CDR3と少なくとも80％同一である前記抗体またはその抗体断片。
【請求項２１】
抗体が配列番号９のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片。
【請求項２２】
抗体が配列番号10のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片。
【請求項２３】
抗体が配列番号72のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体のアミノ酸配列を有する可変領域を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片。
【請求項２４】
抗体が配列番号73のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片。
【請求項２５】
抗体が配列番号81のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の単離された抗体またはその抗体断片。
【請求項２６】
配列番号９、10、72、73および81からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードする単離された核酸配列。
【請求項２７】
配列番号7、8、70、71および80からなる群より選択される少なくとも１つの核酸配列を含む、単離された細胞。
【請求項２８】
抗体D5と同じエピトープに結合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項２９】
抗体D5と同じエピトープとの結合に対して競合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３０】
抗体F4と同じエピトープに結合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３１】
抗体F4と同じエピトープとの結合に対して競合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３２】
抗体D9と同じエピトープに結合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３３】
抗体D9と同じエピトープとの結合に対して競合する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３４】
D5の可変領域（配列番号７および８によりコードされた）を含む抗体と同じエピトープに結合しかつ
(a)少なくとも10-7M；
(b)10-7M〜10-8M；
(c)10-8M〜10-9M；
(d)10-9M〜10-10M；
(e)10-10M〜10-11M；
(f)10-11M〜10-12M；
(g)10-12M〜10-13M；および
(h)10-13M〜10-14M
からなる群より選択される解離定数（Kd）を有する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３５】
F4の可変領域（配列番号70および71によりコードされた）を含む抗体と同じエピトープに結合しかつ
(a)少なくとも10-7M；
(b)10-7M〜10-8M；
(c)10-8M〜10-9M；
(d)10-9M〜10-10M；
(e)10-10M〜10-11M；
(f)10-11M〜10-12M；
(g)10-12M〜10-13M；および
(h)10-13M〜10-14M
からなる群より選択される解離定数（Kd）を有する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３６】
D9の可変領域（配列番号80によりコードされた）を含む抗体と同じエピトープに結合しかつ
(a)少なくとも10-7M；
(b)10-7M〜10-8M；
(c)10-8M〜10-9M；
(d)10-9M〜10-10M；
(e)10-10M〜10-11M；
(f)10-11M〜10-12M；
(g)10-12M〜10-13M；および
(h)10-13M〜10-14M
からなる群より選択される解離定数（Kd）を有する、単離された抗体または抗体断片。
【請求項３７】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６に記載の抗体または抗体断片であって、前記抗体が
(a)少なくとも10-7M；
(b)10-7M〜10-8M；
(c)10-8M〜10-9M；
(d)10-9M〜10-10M；
(e)10-10M〜10-11M；
(f)10-11M〜10-12M；
(g)10-12M〜10-13M；および
(h)10-13M〜10-14M
からなる群より選択される解離定数（Kd）を有する前記抗体または抗体断片。
【請求項３８】
抗体または抗体断片がモノクローナル抗体である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６または３７のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項３９】
モノクローナル抗体または抗体断片がヒト化抗体または抗体断片である、請求項３８に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項４０】
モノクローナル抗体または抗体断片がヒト抗体または抗体断片である、請求項３８に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項４１】
抗体または抗体断片が
(a)scFv；
(b)Fab断片；
(c)Fab'断片；
(d)F(ab)2；
(e)Fv；
(f)ジスルフィド連結されたFv；および
(g)二特異的抗体
からなる群より選択されるメンバーである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５，２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０のいずれか１項に記載の単離された抗体または抗体断片。
【請求項４２】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１に記載の単離された抗体または抗体断片を含む医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１に記載の単離された抗体または抗体断片を製造する方法であって、
(a)選択前または後の抗体ライブラリーを、配列番号５と結合しかつ配列番号１および配列番号６に対して少なくとも5倍低いアフィニティで結合する抗体についてスクリーニングするステップ、および
(b)少なくとも１つの抗体をステップ(a)から単離するステップを含んでなる前記方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法により製造される抗体。
【請求項４５】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１に記載の単離された抗体または抗体断片を発現する細胞系。
【請求項４６】
（a）請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１に記載の単離された抗体または抗体断片の結合部位を含む第１ドメイン；ならびに
（b）CD3抗原を特異的に認識する免疫グロブリン鎖または抗体の結合部位を含む第２のドメインを含む、１本鎖多官能性ポリペプチド。
【請求項４７】
ヒトにおけるIgE介在性疾患を予防、改善、または治療する方法であって、かかる予防、改善、または治療を必要とする個体に、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１に記載の抗体もしくは抗体断片または請求項４６に記載の１本鎖多官能性ポリペプチドの有効量を投与するステップを含んでなる前記方法。
【請求項４８】
IgE介在性疾患が喘息である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
IgE介在性疾患がアレルギー性疾患である請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
優性エピトープと結合しない抗体を製造する方法であって、
(a)選択前または後の抗体ライブラリーを、ポリペプチド上に存在する優性エピトープを認識する抗体により阻害されない抗体に対する優性エピトープを含む前記ポリペプチドと結合する抗体ついて、スクリーニングするステップ；および
(b)ステップ(a)から少なくとも１つの抗体を単離するステップを含んでなる前記方法。
【請求項５１】
優性エピトープと結合しない抗体を製造する方法であって、
(a)優性エピトープを含むポリペプチドと結合するクローンを抗体ライブラリーから単離するステップ；
(b)ステップ(a)で単離したクローンを、優性エピトープと特異的に結合する抗体により阻害されないこれらのクローンについてスクリーニングするステップ；および
(c)ステップ(b)から少なくとも１つの抗体を単離するステップを含んでなる前記方法。
【請求項５２】
膜結合型免疫グロブリン上の優性エピトープでなくかつに隠されてないmigisエピトープと特異的に結合する抗体を製造する方法であって、
(a)migisエピトープを含むポリペプチドと結合するクローンを抗体ライブラリーから単離するステップ；
(b)ステップ(a)から単離したクローンを、migisエピトープを含む前記ポリペプチド上に存在する優性エピトープを認識する抗体により阻害されないこれらのクローンにについてスクリーニングするステップ；
(c)ステップ(b)で阻害されないクローンを、膜結合型免疫グロブリンを有する細胞と特異的に結合するこれらのクローンについてスクリーニングするステップ；
(d)ステップ(c)から少なくとも１つの抗体を単離するステップを含んでなる前記方法。
【請求項５３】
膜結合型免疫グロブリン上の優性エピトープでなく、他のタンパク質により共有されることなく、かつ隠されてないmigisエピトープと特異的に結合する抗体を製造する方法であって、
(a)migisエピトープを含むポリペプチドと結合するこれらのクローンを抗体ライブラリーから単離するステップ；
(b)ステップ(a)から単離したクローンを、migisエピトープを含む前記ポリペプチド上に存在する優性エピトープを認識する抗体により阻害されないこれらのクローンについてスクリーニングするステップ；
(c)ステップ(b)で阻害されないクローンを、膜結合型免疫グロブリンを有する細胞と特異的に結合するこれらのクローンについてスクリーニングするステップ；
(d)ステップ(c)で特異的に結合するクローンを、膜結合型免疫グロブリンを有しない細胞と特異的に結合しないこれらのクローンについてスクリーニングするステップ；
；および
(e)ステップ(c)から少なくとも１つの抗体を単離するステップを含んでなる前記方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６】
【図１７】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２００９−５０９５３８（Ｐ２００９−５０９５３８Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３５８１（Ｐ２００８−５３３５８１）
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３７７２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１１７１
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３７７２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１１７１
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
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