膨潤性親水性ポリマーを用いた胃滞留型固体経口投与剤形
本開示は、吸収ウィンドウが狭い活性薬剤を、患者にバイオアベイラビリティを与えるように放出する多微粒子システムを提供する。本開示は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下である組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
経口投与される多くの活性薬剤が、「吸収ウィンドウ(window of absorption)」を構成する胃腸管の上部で吸収される。このウィンドウを通る活性薬剤の通過時間は限定されている。結果として、吸収時間それ自体が限定される可能性がある。上部ＧＩ管における、製剤それ故活性薬剤の曝露を延長するように設計される活性薬剤の製剤は、活性薬剤の長時間吸収を実現する可能性がある。
【発明の概要】
【０００２】
本開示は活性薬剤の経口送達のための多微粒子システムを提供するものであり、この多微粒子システムは、上部ＧＩ管の狭い吸収ウィンドウ上での活性薬剤の長時間放出を促進することができる。
【０００３】
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムにより、そのような多微粒子システムを有さない活性薬剤と比較して、上部胃腸（ＧＩ）管における活性薬剤の滞留時間の増加を実現することができる。親水性ポリマーを含有する多微粒子システムは、膨潤してゲルを形成することができる。膨潤性親水性ポリマーはまた、膨潤した顆粒内に形成され得るエアポケットを含有することができる。したがって、この微粒子は、胃の環境内で体液中に浮遊し、胃内容排出のうねりを回避する傾向になる。さらに、これらの多微粒子システムにより、小さな微粒子サイズを有する活性薬剤のＧＩ通過時間を延長させることができる。ＧＩでは、微粒子が胃のひだの中および小腸の絨毛の間に捕捉される。膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムからの活性薬剤の放出は、微粒子の拡散および侵食が組み合わさって起こる。
【０００４】
本開示はまた、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下である組成物を提供する。特定の実施形態では、ミクロ粒子のサイズは約３００μｍ以下である。一部の実施形態では、組成物は発泡剤を含まない。
【０００５】
組成物の放出プロフィールは、人工胃液（ＳＧＦ）を用いるパドル法により評価することができる。特定の実施形態では、組成物は約４時間以内に薬物の約４０％〜約６０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約８時間以内に薬物の約７０％〜約９０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約１２時間以内に薬物の約８０％〜約９５％を放出する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】様々な量の膨潤性親水性ポリマーとの混合／微粒子化手順を介して得られたバクロフェンおよびＨＰＭＣを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図２】コーティング手順を介して得られた、膨潤性親水性ポリマーを用いるバクロフェン多微粒子システムを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図３】混合／微粒子化手順またはコーティング手順を介して得られた、バクロフェンおよび膨潤性親水性ポリマーを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図４】様々な溶解媒体における、バクロフェンおよび膨潤性親水性ポリマーを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図５】バスケット法およびパドル法による試験における、バクロフェンおよび膨潤性親水性ポリマーを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図６】混合／微粒子化手順を介して得られた、レボドパおよびＨＰＭＣを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図７】バスケット法およびパドル法による試験における、レボドパおよび膨潤性親水性ポリマーを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明をさらに詳細に説明する前に、本発明は、記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、当然ながら、それ自体当然変動し得るものであることを理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであるので、本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【０００８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数形の対象も含んでいることに留意しなければならない。さらに、特許請求の範囲は任意のいかなる要素でも除外するように書くことができることも留意されたい。
【０００９】
数値の範囲が与えられる場合、文脈上別段の明確な指示がない限り、その範囲の上限および下限と、指定範囲の任意のその他の指定値または介在値との間の各介在値は、下限の単位の１０分の１まで本発明に包含されることを理解されたい。これらの小範囲の上限および下限は、さらに小さい範囲に独立に含まれてもよく、また指定範囲において任意の限界値が特別に除外されて本発明に包含される。指定範囲がその限界値の１つまたは両方を含む場合、それらに含まれる限界値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００１０】
本明細書に記載の刊行物は、本出願の出願日前の開示内容のためにのみ提示するものである。本明細書のいかなる内容も、本発明が先の発明を根拠にそのような刊行物より先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提示された発刊日は、実際の発刊日とは異なる可能性があり、別途確認する必要がある場合がある。
【００１１】
他に定義されていない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料もまた、本発明の実施または試験に使用することができるが、ここでは好ましい方法および材料を説明する。本明細書に記述したすべての刊行物は、引用されたそれら刊行物が関与する方法および／または材料について開示および説明するために、参照によって本明細書に組み込むものとする。
【００１２】
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムにより、多微粒子システムを有さない活性薬剤と比較して、上部胃腸（ＧＩ）管における活性薬剤の滞留時間を増加させることができる。親水性ポリマーを含有する多微粒子システムは膨潤してゲルを形成することができる。膨潤性親水性ポリマーはまた、膨潤した顆粒内に形成され得るエアポケットを含有することができる。したがって、この微粒子は、胃の環境内で体液中に浮遊し、胃内容排出のうねりを回避する傾向になる。さらに、これらの多微粒子システムにより、小さな微粒子サイズを有する活性薬剤のＧＩ通過時間を延長させることができ、ＧＩでは、微粒子が胃のひだの中および小腸の絨毛の間に捕捉される。膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムからの活性薬剤の放出は、微粒子の拡散および侵食が組み合わさって起こる。
【００１３】
用語「ミクロ粒子」は、室温で固体であってもまたは半固体であってもよく、一般に５００μｍ以下または３００μｍ以下、通常は少なくとも１０μｍのサイズである離散粒子を指す。
【００１４】
用語「多微粒子システム」は、それぞれがいくつかの望ましい特徴を示す多様な個別の単位を含む投与剤形を指す。これらのシステムでは、投薬は複数の単位に分割される。
【００１５】
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システム
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムにより、多微粒子システムを有さない活性薬剤と比較して、上部胃腸（ＧＩ）管における活性薬剤の滞留時間を増加させることができる。親水性ポリマーを含有する多微粒子システムは膨潤してゲルを形成することができる。膨潤性親水性ポリマーはまた、膨潤した顆粒内に形成され得るエアポケットを含有することができる。さらに、微粒子が胃のひだの中および小腸の絨毛の間に捕捉されるようになるのに十分なほど小さいサイズの微粒子の場合、これらの多微粒子システムのＧＩ通過時間は延長する可能性がある。膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムからの活性薬剤の放出は、微粒子の拡散および侵食が組み合わさって起こる。
【００１６】
組成物の放出プロフィールは、人工胃液（ＳＧＦ）を用いるパドル法により評価することができる。特定の実施形態では、組成物は約４時間以内に薬物の約４０％〜約６０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約８時間以内に薬物の約７０％〜約９０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約１２時間以内に薬物の約８０％〜約９５％を放出する。
【００１７】
本明細書に記載したように、本開示の特定の実施形態では、多微粒子システムは発泡剤を含まない。「発泡剤」は、胃液と接触すると二酸化炭素または二酸化硫黄を生成することが知られている物質を指す。二酸化炭素を生成する発泡剤の例としては、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、グリシン炭酸ナトリウム（sodium glycine carbonate）が挙げられる。二酸化硫黄を生成する発泡剤の例としては、亜硫酸硫黄（sulfur sulfite）、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００１８】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤の例を以下に記載する。
【００１９】
膨潤性親水性ポリマー
実施形態は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下である組成物を提供する。特定の実施形態では、ミクロ粒子のサイズは約３００μｍ以下である。
【００２０】
膨潤性親水性ポリマーは無毒であり、水を吸収すると広がりが制限されることなく膨潤することができ、取り込まれた活性薬剤に徐放性を付与することができる。
【００２１】
好適なポリマーの例としては、例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび結晶セルロースなど）、多糖およびその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプンベースポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ガム、アルギン酸、レクチン、カーボポール、ならびに前述のポリマーの１つまたは複数を含む組合せが挙げられる。
【００２２】
特定の実施形態では、膨潤性親水性ポリマーはセルロースおよびその誘導体である。アルキル基が１〜３個の炭素原子、好ましくは２個の炭素原子を有し、記載した好適な特性を有するアルキル置換セルロース誘導体すべてを意図する。セルロースは、本明細書で使用する場合、アンヒドログルコースの直鎖状ポリマーを意味する。一般に、好適なアルキル置換セルロースの平均粘度は、約１，０００〜４，０００センチポアズ（１％水溶液で２０℃にて）である。他の好適なアルキル置換セルロースの粘度は、約１００〜６，５００センチポアズ（２％水溶液で２０℃にて）の範囲に入り得る。
【００２３】
セルロースおよびその誘導体である膨潤性親水性ポリマーの例としては、これらに限定されないが、セルロース（結晶セルロースなど）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣまたはＭＥＴＨＯＣＥＬ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシ−エチルセルロース（ＥＨＥＣ）およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００２４】
好適なポリアルキレンオキシドは、アルキル置換セルロースポリマーについて上記に記載した特性を有するものである。ポリアルキレンオキシドの一例はポリ（エチレンオキシド）であり、この用語は、非置換エチレンオキシドの直鎖状ポリマーを表すのに本明細書で使用される。約４，０００，０００以上の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）ポリマーが特に適している。約４，５００，０００〜約１０，０００，０００の分子量を有するものがより好ましく、約５，０００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリマーがより一層好ましい。好ましいポリ（エチレンオキシド）は、約１×１０５〜約１×１０７、例えば約９×１０５〜約８×１０６の範囲内にある重量平均分子量を有するものである。ポリ（エチレンオキシド）は、多くの場合、溶液中でのその粘度によって特徴づけられる。特定の粘度は、２０℃における２％水溶液に対して、約５０〜約２，０００，０００センチポアズである。ポリ（エチレンオキシド）の２つの例は、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＮＦ、グレードＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、分子量５００万、およびグレードＷＳＲ３０３、分子量７００万であり、両方ともＤｏｗから入手可能である。
【００２５】
多糖ガムは、天然および修飾（半合成）の両方を用いることができる。例としては、デキストラン、キサンタンガム、ジェランガム、ウェランガム（welan gum）およびラムザンガムがある。
【００２６】
任意選択の放出制御コーティング
多微粒子システムは、場合によっては放出制御コーティングを含むことができる。好適な放出制御ポリマーの例は、ポリ（メタ）アクリレートであるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーである。特定のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥグレード、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭグレード、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬグレードおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳグレードが挙げられる。
【００２７】
特定の他の好適な放出制御ポリマーとしては、エチルセルロースなどの疎水性放出制御ポリマーコーティングが挙げられる。特定の他の好適な放出制御ポリマーとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５などの腸溶コーティングが挙げられる。特定の他の好適な放出制御ポリマーとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０ＤおよびＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）などの中性放出制御ポリマーコーティングが挙げられる。
【００２８】
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムの微粒子サイズ
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムは、約５００μｍ以下の微粒子サイズを有する微小粒子を使用する。特定の実施形態では、ミクロ粒子のサイズは約３００μｍ以下である。多微粒子システムが膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含む場合、この微粒子サイズを採用する。
【００２９】
特定の実施形態では、本明細書に開示の微粒子サイズの範囲は、薬物樹脂複合体を含む組成物中の微粒子の９０％が入る微粒子サイズの範囲を示す。
【００３０】
以下の議論では、特に指定がなければ、この範囲の下限は少なくとも１０μｍであり、約５０μｍの場合もある。
【００３１】
特定の実施形態では、微粒子サイズは約４８０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約４６０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約４５０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約４４０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約４２０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約４００μｍ以下である。
【００３２】
特定の実施形態では、微粒子サイズは約３８０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約３６０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約３５０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約３４０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約３２０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約３００μｍ以下である。
【００３３】
特定の実施形態では、微粒子サイズは約２８０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約２６０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約２５０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約２４０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約２２０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約２００μｍ以下である。
【００３４】
特定の実施形態では、微粒子サイズは約１８０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは１６０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約１５０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約１４０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約１２０μｍ以下である。
【００３５】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約４７５μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約４５０μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約４２５μｍである。
【００３６】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約３７５μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約３５０μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約３２５μｍである。
【００３７】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約２７５μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約２５０μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約２２５μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約２００μｍである。
【００３８】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約４７５μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約４５０μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約４２５μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約４００μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３７５μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３５０μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３２５μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３００μｍ〜約５００μｍである。
【００３９】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３７５μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３５０μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３２５μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３００μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２７５μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２５０μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２２５μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２００μｍ〜約４００μｍである。
【００４０】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２７５μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２５０μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２２５μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２００μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１７５μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１５０μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１２５μｍ〜約３００μｍである。
【００４１】
組合せの例
本開示が膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含む多微粒子システムを提供することは以上から理解されよう。膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含有する多微粒子システムの例を以下に記載する。
【００４２】
特定の実施形態では、多微粒子システムは活性薬剤およびＨＰＭＣを含む。
【００４３】
特定の実施形態では、多微粒子システムは活性薬剤および結晶セルロースを含む。
【００４４】
特定の実施形態では、多微粒子システムは活性薬剤およびエチルセルロースを含む。
【００４５】
特定の実施形態では、多微粒子システムは活性薬剤およびカーボポールポリマーを含む。
【００４６】
特定の実施形態では、多微粒子システムは活性薬剤およびカルボキシメチルセルロースを含む。
【００４７】
活性薬剤
用語「活性薬剤」または「活性医薬品」は、投与後に予防効果もしくは治療効果をもたらすことを目的とした医薬物質、または２種以上のこのタイプの物質の組合せのいずれかを指す。
【００４８】
特定の実施形態では、活性薬剤は、胃腸管の上部で主として吸収が起こる。これらの活性薬剤では吸収ウィンドウが限定されている。
【００４９】
ＦＤＡによる溶解性および腸管透過性に関しての薬物の生物医薬品分類によれば、薬物は４つのクラスに分類される。クラスＩ化合物は、高い溶解性および高い透過性を有するものと定義され、経口投与された場合、良好な吸収が予測されるものである。他のクラスであるクラスＩＩ〜ＩＶは、低い溶解性、低い透過性またはその両方を示してＧＩ管の異なる領域で吸収が変動し、結果として、その経口バイオアベイラビリティが、限定された吸収ウィンドウにより影響を受ける可能性がある。
【００５０】
特定の実施形態では、活性薬剤は、ＦＤＡによる溶解性および腸管透過性に関しての薬物の生物医薬品分類によるクラスＩＩ〜ＩＶの化合物である。特定の実施形態では、活性薬剤は、ＦＤＡによる溶解性および腸管透過性に関しての薬物の生物医薬品分類によるクラスＩの化合物である。
【００５１】
活性薬剤の吸収は、活性薬剤の溶解性が低いかまたは欠如していることによって制限されることがある。特定の実施形態では、活性薬剤は、胃液または水の中での溶解性が低いかまたは欠如している。
【００５２】
活性薬剤の吸収はまた、上部ＧＩ管における吸収に対する能動輸送機構により制限される可能性がある。特定の活性薬剤は、上部ＧＩ管の能動輸送機構を利用することができるが、大腸（または結腸）では吸収が悪い。結果として、その経口バイオアベイラビリティは吸収部位が限定されることにより影響を受ける場合がある。特定の実施形態では、活性薬剤は、上部ＧＩ管で能動輸送機構を利用する化合物である。
【００５３】
活性薬剤は様々な物理的形態として存在することができる。活性薬剤の様々な物理的形態の例としては、これらに限定されないが、活性薬剤の薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、水和物、塩の溶媒和物、塩の共結晶、無晶形および遊離形態が挙げられる。
【００５４】
特定の実施形態では、活性薬剤はバクロフェンである。バクロフェンに言及する場合、この活性薬剤は、塩形態であってもまたは塩基形態（例えば遊離塩基）であってもよい。さらに、バクロフェンは塩形態であってもよく、バクロフェンについて周知の市販塩の１つは塩酸塩である。薬学的に許容される可能性のある塩の他の例の中には、ナトリウム塩およびテトラブチルアンモニウム塩などの塩基性塩形態が含まれる。
【００５５】
特定の実施形態では、活性薬剤はレボドパまたはその塩である。レボドパに言及する場合、この活性薬剤は、塩形態であってもまたは遊離形態であってもよい。レボドパは遊離形態の市販品を入手可能である。
【００５６】
吸収ウィンドウが限定されている特定の活性薬剤としては、これらに限定されないが、アシクロビル、ビスホスホネート、カプトプリル、フロセミド、メトホルミン、ギャバペンチン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、アロプリノール、クロルジアゼポキシド、シンナリジンおよびミソプロストールが挙げられる。
【００５７】
膨潤性親水性ポリマーを含むミクロ粒子の調製
膨潤性親水性ポリマーを含むミクロ粒子は、混合法、コーティング法および湿式顆粒化法を含む、以下に議論される方法により調製することができる。
【００５８】
任意選択の微粒子化を含む混合法
特定の混合法の場合、固体膨潤性親水性ポリマーと固体活性薬剤を一緒に混合する。この混合物に追加の添加物を加えることができる。混合物をカプセルに詰めることができる。
【００５９】
したがって、本開示は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、固体膨潤性親水性ポリマーと固体活性薬剤を混合するステップを含む方法を提供する。
【００６０】
特定の実施形態の場合、活性薬剤および／または膨潤性親水性ポリマーは、この成分を一緒に混合する前に微粒子化またはサイズ縮減することができる。特定の実施形態では、活性薬剤は、この成分を一緒に混合する前に微粒子化またはサイズ縮減することができる。特定の実施形態では、膨潤性親水性ポリマーは、この成分を一緒に混合する前に微粒子化またはサイズ縮減することができる。例えば、活性薬剤および／または膨潤性親水性ポリマーを粉砕することができる。その後に、活性薬剤および膨潤性親水性ポリマーを一緒に混合する。この混合物に追加の添加物を加えることができる。
【００６１】
活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの混合物を顆粒化して、この成分をブレンドしやすくすることができる。顆粒化は、例えば高剪断造粒機、ツインシェルブレンダー（twin shell blender）もしくはダブルコーンブレンダー（double-cone blender）または単純な遊星形ミキサーを用いて実施することができる。顆粒化された混合物は、適当なサイズのメッシュスクリーンを通して選別することができる。フィッツミル（Fitzmill）もしくはコミル（Co-mill）または振動粉砕機を用いて、顆粒サイズを制御することができる。Ｖ−ブレンダーまたはダブルコーンブレンダーを最終的なブレンドのために用いることができる。この混合物をカプセルに詰めることができる。
【００６２】
コーティング法
特定のコーティング法の場合、固体膨潤性親水性ポリマーに活性薬剤をコーティングする。活性薬剤を溶解し溶液または懸濁液にして、固体膨潤性親水性ポリマー上にコーティングする。特定の実施形態では、固体膨潤性親水性ポリマーはビーズ形態になっている。コーティング工程に、例えば流動層顆粒化を利用することができる。
【００６３】
特定の他のコーティング法の場合、ノンパレイルシード（nonpareil seed）に活性薬剤をコーティングする。ノンパレイルシードはセルロースベースであってもまたは糖ベースであってもよい。特定の実施形態では、ノンパレイルシードは固体結晶セルロースビーズである。活性薬剤を溶液に溶解または懸濁し、ノンパレイルシード上にコーティングする。コーティング工程に、例えば流動層顆粒化を利用することができる。次いで、固体膨潤性親水性ポリマーを活性薬剤でコーティングしたノンパレイルシードと混合する。
【００６４】
したがって、本開示は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、活性薬剤を溶解して溶液または懸濁液にするステップと、活性薬剤を含む溶液または懸濁液でノンパレイルシードをコーティングするステップと、固体膨潤性親水性ポリマーを活性薬剤でコーティングしたノンパレイルシードと混合するステップとを含む方法を提供する。
【００６５】
湿式顆粒化法
特定の湿式顆粒化法では、活性薬剤を膨潤性親水性ポリマーと混合する。活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの混合物を湿式顆粒化する。湿式顆粒化では、混合物を湿潤剤と混合して、湿潤した塊にし、混合物中の物質密度を高める。湿式顆粒化はミキサー／造粒機で実施することができる。湿潤剤は不活性の液体である。次に、湿潤した塊を押出す。この押出しは押出し造粒機によって実施することができる。押出物を球状化して微粒子を得る。
【００６６】
したがって、本開示は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、活性薬剤を膨潤性親水性ポリマーと混合するステップと、活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの混合物を湿式顆粒化するステップと、活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの混合物を押出すステップと、活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの混合物を球状化して、微粒子を得るステップとを含む方法を提供する。
【００６７】
別の湿式顆粒化法では、活性薬剤を不活性ポリマーと混合して、湿式顆粒化する。特定の不活性ポリマーとしては、結晶セルロースおよび糖類（ラクトースなど）が挙げられる。次に、湿潤した塊を押出す。この押出しは押出し造粒機によって実施することができる。押出物を球状化して微粒子を得る。次いで、活性薬剤と不活性ポリマーとの微粒子を膨潤性親水性ポリマーとブレンドする。
【００６８】
したがって、本開示は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、活性薬剤を不活性ポリマーと混合するステップと、活性薬剤と不活性ポリマーの混合物を湿式顆粒化するステップと、活性薬剤と不活性ポリマーの混合物を押出すステップと、活性薬剤と不活性ポリマーの混合物を球状化して、微粒子を得るステップと、微粒子を膨潤性親水性ポリマーと混合するステップとを含む方法を提供する。
【００６９】
上記の方法によって生成した多微粒子システムは、場合によっては放出制御コーティングを含むことができる。放出制御コーティングを、例えば流動層顆粒化により多微粒子システムに付加する。
【００７０】
さらなる膨潤性親水性ポリマーを、上記の方法により生成した多微粒子システムに加えることもできる。さらなる膨潤性親水性ポリマーを多微粒子システムに加え、これらの成分をブレンドしやすくするために顆粒化することができる。顆粒化は、例えば高剪断造粒機、ツインシェルブレンダーもしくはダブルコーンブレンダーまたは単純な遊星形ミキサーを用いて実施することができる。顆粒化された混合物は、適当なサイズのメッシュスクリーンを通して選別することができる。フィッツミルもしくはコミルまたは振動粉砕機を用いて、顆粒サイズを制御することができる。Ｖ−ブレンダーまたはダブルコーンブレンダーを最終的なブレンドのために用いることができる。
【００７１】
投与方法
組成物は、医薬組成物として使用することができる。組成物は、経腸投与、主として経口投与のために使用することができる。調製物は、固体形態、例えばカプセル、粉末もしくは顆粒、または錠剤の形態とすることができる。
【００７２】
錠剤形態の組成物は、固体組成物の調製のために通常用いられる従来の適切な任意の医薬添加物を用いて調製することができる。そのような添加物の例としては、例えば、追加の担体、結合剤、防腐剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、フレーバー剤（flavorant）、色素、および類似物質が挙げられ、これらはすべて当技術分野で公知である。
【００７３】
カプセル形態の組成物は、通常のカプセル化手順を用いて、例えば多微粒子システムおよび賦形剤をゼラチンカプセルの中に詰め込むことによって調製することができる。
【００７４】
従来の任意の担体または賦形剤を医薬組成物において使用することができる。特定の担体または賦形剤あるいは担体もしくは賦形剤の組合せは、医学的症状または疾患状態の特定の患者またはタイプを治療するために用いられている投与方法に応じて選択することになる。この点に関して、特定の投与方法に適した医薬組成物の調製は、医薬技術分野における当業者の十分範囲内である。加えて、このような組成物のための成分は、例えばＳｉｇｍａ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．６３１７８から市販されている。さらに詳細な実例として、従来の製剤技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．（１９９９）に記載されている。
【００７５】
薬学的に許容される担体として有用となり得る材料の代表的な例として、これらに限定されないが、下記のものが挙げられる：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、例えば結晶セルロース、およびセルロース誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）タルク；（７）賦形剤、例えばココアバターおよび坐薬ワックス；（８）油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油；（９）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１０）多価アルコール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１１）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１２）寒天；（１３）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１４）パイロジェンフリー水；（１５）等張生理食塩水；（１６）リンゲル液；（１７）エチルアルコール；（１８）リン酸緩衝液；および（１９）医薬組成物において使用される無毒な他の適合物質。
【００７６】
活性薬剤の放出用組成物の試験法
米国薬局方のパドル法またはバスケット法は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、米国薬局方ＸＸＩＩ（１９９０）に記載のパドル法およびバスケット法である。
【００７７】
以下の方法では、ＳＧＦは人工胃液である。ＳＧＦは以下のように調製することができる。塩化ナトリウム２．０ｇおよびタンパク質１ｍｇ当たり８００〜２５００単位の活性を有する、ブタ胃粘膜由来の精製ペプシン３．２ｇを塩酸７．０ｍｌおよび十分な水の中に溶解し、水で１０００ｍｌにする。試験液のｐＨは約１．２になる。
【００７８】
パドル法
多微粒子システムからの活性薬剤の放出は、例えばパドル法による試験により測定することができる。パドル法では、米国薬局方タイプ１またはタイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、所定のパドル速度で溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。
【００７９】
バスケット法
多微粒子システムからの活性薬剤の放出は、例えばバスケット法による試験により測定することができる。バスケット法では、メッシュで被覆した円筒状バスケットを用いて溶解試験を実施した。バスケットを、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中に３７±５℃にて浸し、所定の速度で回転させた。適切な時間間隔で試料を取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。
【００８０】
代表的なプロフィール
組成物の放出プロフィールは、人工胃液（ＳＧＦ）を用いるパドル法により評価することができる。特定の実施形態では、組成物は約４時間以内に薬物の約４０％〜約６０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約８時間以内に薬物の約７０％〜約９０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約１２時間以内に薬物の約８０％〜約９５％を放出する。
【実施例】
【００８１】
以下の実施例は、実施形態の構成方法および使用方法についての完全な開示および説明を当業者に提供するために記述するものであり、本発明者らが自身の発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものでも、以下の試験が実施されるすべての実験または唯一の実験であることを示すことを意図するものでもない。用いられる数値（例えば量、温度等）に関して正確さを期すための努力をしたが、若干の実験誤差および偏差は考慮されるべきである。他に指示されていない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏温度、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。標準的な略語を使用する。
【実施例１】
【００８２】
微粒子化されたバクロフェン／ＨＰＭＣ多微粒子システムの調製
材料
バクロフェン（Ｈｅｕｍａｎｎ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ ＣＲ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ、コハク酸、アビセル１０２、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（Ｄｅｇｕｓｓａから購入）、Ｃｅｌｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＣＰ−１０２、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ、Ｅｔｈｏｃｅｌ １０ ＦＰ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、セバシン酸ジブチル、アセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、イソプロピルアルコール（Ｌａｂ Ｓａｆｅｔｙ）、エチルアルコール（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
【００８３】
手順
バクロフェン、コハク酸およびＰｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣを、ブレンダーの中で一緒にブレンドした。ブレンドした混合物をジェットミルに通して、微粒子サイズ約２８μｍの微粒子を得た。この混合物を、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ ＣＲ、アビセル１０２およびＳｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰと、顆粒外（extra-granularly）でブレンドした。次いで、混合物をサイズ００カプセルの中に詰めた。カプセルの成分を以下に示す。
【００８４】
【表１】
【実施例２】
【００８５】
微粒子化されたＨＰＭＣ／バクロフェン多微粒子システムの溶解プロフィール
米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【００８６】
様々な量の膨潤性親水性ポリマーとの混合／微粒子化手順を介して得られたバクロフェンおよびＨＰＭＣを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図１に示す。
【００８７】
この溶解試験では、以下のことが観察された。カプセルシェルが崩壊し、製剤が溶解媒体と接触すると直ちに、ＨＰＭＣは膨潤し、ゲル様の粘着性の塊を形成した。微粒子が溶解媒体との接触から１分以内に浮遊し始めた。ＨＰＭＣの膨潤により、製剤の内部に、組成物に浮力を与えるエアポケットが含有されることになった。ポリマーのグレードおよび粘度によっては、ポリマーを長時間かけて溶解させることができる。したがって、この製剤をほぼ１２時間浮遊させることができる。徐放性がｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の間に観察された。
【実施例３】
【００８８】
コーティングされた結晶セルロース／バクロフェン多微粒子システムの調製
バクロフェン、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６、Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰのコーティング溶液をアセトンとイソプロピルアルコールの混合液で調製した。結晶セルロース（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ ＣＰ−１０２）スフィア（ｓｐｈｅｒｅ）を、このコーティング溶液を用いて、流動層造粒機の中でコーティングした。バクロフェン層のあるスフィアを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄを用いてさらにコーティングした。次いで、コーティングしたスフィアをサイズ００カプセルの中に詰めた。
【００８９】
カプセルの成分を以下に示す。
【００９０】
【表２】
【実施例４】
【００９１】
コーティングされたエチルセルロース／バクロフェン多微粒子システムの調製
バクロフェン、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６、Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰのコーティング溶液をアセトンとイソプロピルアルコールの混合液で調製した。可塑剤としてのセバシン酸ジブチルを一緒に含むエチルセルロースとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のスフィア形態の混合物を、このコーティング溶液を用いて、流動層造粒機の中でコーティングした。
【００９２】
このコーティングしたスフィアを、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ ＣＲ、アビセル１０２およびＳｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰと、顆粒外（extra-granularly）でブレンドした。次いで、混合物をサイズ００カプセルの中に詰めた。
【実施例５】
【００９３】
コーティングされたバクロフェン多微粒子システムの溶解プロフィール
米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【００９４】
コーティング手順を介して得られたバクロフェン多微粒子システムを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図２に示す。図２の試験組成物は、放出制御コーティングが異なる。
【００９５】
この溶解試験では、以下のことが観察された。カプセルシェルが崩壊し、製剤が溶解媒体と接触すると直ちに、ＨＰＭＣは膨潤し、ゲル様の粘着性の塊を形成した。微粒子が溶解媒体との接触から１分以内に浮遊し始めた。ＨＰＭＣの膨潤により、製剤に浮力を与えるエアポケットが形成された。さらに、ＨＰＭＣが水を吸収して形成した粘着性ゲルの塊により、活性薬剤を含有するコーティングされたシードが、この製剤に粘着する傾向を示し、塊の残部と共に浮遊するようになった。図２に示した溶解プロフィールの製剤間の相違は、バクロフェン層のあるシード上に塗布したコーティング材料およびコーティング量の相違によるものである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄによるコーティングは、その比のＥＣ：ＰＶＰより強力であるので、ＳＧＦ中での溶解は遅い。
【実施例６】
【００９６】
微粒子化およびコーティングされた多微粒子システムの溶解プロフィールの比較
米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【００９７】
微粒子化手順またはコーティング手順を介して得られたバクロフェン多微粒子システムを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図３に示す。
【００９８】
この溶解試験では、以下のことが観察された。ＨＰＭＣブレンド中に微粒子化薬物のみを含む場合よりもその顆粒がコーティングされている方が、相対標準偏差の小さい良好な放出制御がなされることを図３に示す。
【実施例７】
【００９９】
ＳＧＦ中およびｐＨ４．５中における、微粒子化およびコーティングされた多微粒子システムの溶解プロフィールの比較
米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中またはｐＨ４．５の溶液の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【０１００】
異なる溶解媒体中における、バクロフェン多微粒子システムを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図４に示す。
【０１０１】
この溶解試験では、以下のことが観察された。製剤の溶解をＳＧＦとｐＨ４．５で比較すると、薬物のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出はｐＨ４．５の方が遅いことが観察された。これは、ｐＨが上昇するにつれて、バクロフェンの固有溶解度が低下する結果である可能性がある。膨潤性親水性ポリマーおよび放出制御コーティング材料の溶解性はｐＨに依存しないので、この溶解は膨潤性親水性ポリマーの拡散および侵食により制御され、バクロフェンの溶解性に依存する。
【実施例８】
【０１０２】
バスケット法またパドル法における、微粒子化およびコーティングされた多微粒子システムの溶解プロフィールの比較
パドル法では、米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【０１０３】
バスケット法では、メッシュで被覆した円筒状バスケットを用いて溶解試験を実施した。バスケットを、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中に３７±５℃にて浸し、所定の速度で回転させた。適切な時間間隔で試料を取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１０４】
バスケット法およびパドル法による試験における、バクロフェン多微粒子システムを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図５に示す。
【０１０５】
この溶解試験では、以下のことが観察された。溶解装置におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ放出をパドル法とバスケット法で比較すると、パドル装置で用いられたシングルコイルの性質により、ゲル化した製剤は、壊れていくつかの片となる傾向があり、したがって、製剤の比較的迅速な溶解がもたらされることが観察された。バスケット法では、製剤は、膨潤して相互に粘着する傾向があり、そのため、薬物は長時間捕捉された。しかしながら、パドル法とバスケット法の間に顕著な相違はなかった。
【実施例９】
【０１０６】
微粒子化されたＨＰＭＣ／レボドパ多微粒子システムの溶解プロフィール
米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【０１０７】
膨潤性親水性ポリマーを５０％含む、混合／微粒子化手順を介して得られたレボドパおよびＨＰＭＣを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図６に示す。
【０１０８】
この溶解試験では、以下のことが観察された。カプセルシェルが崩壊し、製剤が溶解媒体と接触すると直ちに、ＨＰＭＣは膨潤し、ゲル様の粘着性の塊を形成した。微粒子が溶解媒体との接触から１分以内に浮遊し始めた。ＨＰＭＣの膨潤により、製剤の内部に、組成物に浮力を与えるエアポケットが含有されることになった。ポリマーのグレードおよび粘度によっては、ポリマーを長時間かけて溶解させることができる。したがって、この製剤をほぼ１２時間浮遊させることができる。徐放性がｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の間に観察された。
【実施例１０】
【０１０９】
バスケット法またはパドル法における、微粒子化およびコーティングされた多微粒子システムの溶解プロフィールの比較
パドル法では、米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【０１１０】
バスケット法では、メッシュで被覆した円筒状バスケットを用いて溶解試験を実施した。バスケットを、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中に３７±５℃にて浸し、所定の速度で回転させた。適切な時間間隔で試料を取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１１１】
バスケット法およびパドル法による試験における、レボドパを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図７に示す。
【０１１２】
この溶解試験では、以下のことが観察された。溶解装置におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ放出をパドル法とバスケット法で比較すると、パドル装置で用いられたシングルコイルの性質により、ゲル化した製剤は、壊れていくつかの片となる傾向があり、したがって、製剤の比較的迅速な溶解がもたらされることが観察された。バスケット法では、製剤は、膨潤して相互に粘着する傾向があり、そのため、薬物は長時間捕捉された。しかしながら、パドル法とバスケット法の間に顕著な相違はなかった。
【０１１３】
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、また等価物で置換することができることは当業者ならば理解されよう。さらに、本発明の目的、精神および範囲に対して、特定の状況、材料、物質組成、工程、工程ステップまたはステップに適合するように多くの修正を加えることができる。このような修正はすべて、本明細書に添付した特許請求の範囲内であることを意図するものである。
【背景技術】
【０００１】
経口投与される多くの活性薬剤が、「吸収ウィンドウ(window of absorption)」を構成する胃腸管の上部で吸収される。このウィンドウを通る活性薬剤の通過時間は限定されている。結果として、吸収時間それ自体が限定される可能性がある。上部ＧＩ管における、製剤それ故活性薬剤の曝露を延長するように設計される活性薬剤の製剤は、活性薬剤の長時間吸収を実現する可能性がある。
【発明の概要】
【０００２】
本開示は活性薬剤の経口送達のための多微粒子システムを提供するものであり、この多微粒子システムは、上部ＧＩ管の狭い吸収ウィンドウ上での活性薬剤の長時間放出を促進することができる。
【０００３】
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムにより、そのような多微粒子システムを有さない活性薬剤と比較して、上部胃腸（ＧＩ）管における活性薬剤の滞留時間の増加を実現することができる。親水性ポリマーを含有する多微粒子システムは、膨潤してゲルを形成することができる。膨潤性親水性ポリマーはまた、膨潤した顆粒内に形成され得るエアポケットを含有することができる。したがって、この微粒子は、胃の環境内で体液中に浮遊し、胃内容排出のうねりを回避する傾向になる。さらに、これらの多微粒子システムにより、小さな微粒子サイズを有する活性薬剤のＧＩ通過時間を延長させることができる。ＧＩでは、微粒子が胃のひだの中および小腸の絨毛の間に捕捉される。膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムからの活性薬剤の放出は、微粒子の拡散および侵食が組み合わさって起こる。
【０００４】
本開示はまた、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下である組成物を提供する。特定の実施形態では、ミクロ粒子のサイズは約３００μｍ以下である。一部の実施形態では、組成物は発泡剤を含まない。
【０００５】
組成物の放出プロフィールは、人工胃液（ＳＧＦ）を用いるパドル法により評価することができる。特定の実施形態では、組成物は約４時間以内に薬物の約４０％〜約６０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約８時間以内に薬物の約７０％〜約９０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約１２時間以内に薬物の約８０％〜約９５％を放出する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】様々な量の膨潤性親水性ポリマーとの混合／微粒子化手順を介して得られたバクロフェンおよびＨＰＭＣを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図２】コーティング手順を介して得られた、膨潤性親水性ポリマーを用いるバクロフェン多微粒子システムを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図３】混合／微粒子化手順またはコーティング手順を介して得られた、バクロフェンおよび膨潤性親水性ポリマーを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図４】様々な溶解媒体における、バクロフェンおよび膨潤性親水性ポリマーを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図５】バスケット法およびパドル法による試験における、バクロフェンおよび膨潤性親水性ポリマーを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図６】混合／微粒子化手順を介して得られた、レボドパおよびＨＰＭＣを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【図７】バスケット法およびパドル法による試験における、レボドパおよび膨潤性親水性ポリマーを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明をさらに詳細に説明する前に、本発明は、記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、当然ながら、それ自体当然変動し得るものであることを理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであるので、本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【０００８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数形の対象も含んでいることに留意しなければならない。さらに、特許請求の範囲は任意のいかなる要素でも除外するように書くことができることも留意されたい。
【０００９】
数値の範囲が与えられる場合、文脈上別段の明確な指示がない限り、その範囲の上限および下限と、指定範囲の任意のその他の指定値または介在値との間の各介在値は、下限の単位の１０分の１まで本発明に包含されることを理解されたい。これらの小範囲の上限および下限は、さらに小さい範囲に独立に含まれてもよく、また指定範囲において任意の限界値が特別に除外されて本発明に包含される。指定範囲がその限界値の１つまたは両方を含む場合、それらに含まれる限界値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００１０】
本明細書に記載の刊行物は、本出願の出願日前の開示内容のためにのみ提示するものである。本明細書のいかなる内容も、本発明が先の発明を根拠にそのような刊行物より先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提示された発刊日は、実際の発刊日とは異なる可能性があり、別途確認する必要がある場合がある。
【００１１】
他に定義されていない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料もまた、本発明の実施または試験に使用することができるが、ここでは好ましい方法および材料を説明する。本明細書に記述したすべての刊行物は、引用されたそれら刊行物が関与する方法および／または材料について開示および説明するために、参照によって本明細書に組み込むものとする。
【００１２】
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムにより、多微粒子システムを有さない活性薬剤と比較して、上部胃腸（ＧＩ）管における活性薬剤の滞留時間を増加させることができる。親水性ポリマーを含有する多微粒子システムは膨潤してゲルを形成することができる。膨潤性親水性ポリマーはまた、膨潤した顆粒内に形成され得るエアポケットを含有することができる。したがって、この微粒子は、胃の環境内で体液中に浮遊し、胃内容排出のうねりを回避する傾向になる。さらに、これらの多微粒子システムにより、小さな微粒子サイズを有する活性薬剤のＧＩ通過時間を延長させることができ、ＧＩでは、微粒子が胃のひだの中および小腸の絨毛の間に捕捉される。膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムからの活性薬剤の放出は、微粒子の拡散および侵食が組み合わさって起こる。
【００１３】
用語「ミクロ粒子」は、室温で固体であってもまたは半固体であってもよく、一般に５００μｍ以下または３００μｍ以下、通常は少なくとも１０μｍのサイズである離散粒子を指す。
【００１４】
用語「多微粒子システム」は、それぞれがいくつかの望ましい特徴を示す多様な個別の単位を含む投与剤形を指す。これらのシステムでは、投薬は複数の単位に分割される。
【００１５】
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システム
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムにより、多微粒子システムを有さない活性薬剤と比較して、上部胃腸（ＧＩ）管における活性薬剤の滞留時間を増加させることができる。親水性ポリマーを含有する多微粒子システムは膨潤してゲルを形成することができる。膨潤性親水性ポリマーはまた、膨潤した顆粒内に形成され得るエアポケットを含有することができる。さらに、微粒子が胃のひだの中および小腸の絨毛の間に捕捉されるようになるのに十分なほど小さいサイズの微粒子の場合、これらの多微粒子システムのＧＩ通過時間は延長する可能性がある。膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムからの活性薬剤の放出は、微粒子の拡散および侵食が組み合わさって起こる。
【００１６】
組成物の放出プロフィールは、人工胃液（ＳＧＦ）を用いるパドル法により評価することができる。特定の実施形態では、組成物は約４時間以内に薬物の約４０％〜約６０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約８時間以内に薬物の約７０％〜約９０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約１２時間以内に薬物の約８０％〜約９５％を放出する。
【００１７】
本明細書に記載したように、本開示の特定の実施形態では、多微粒子システムは発泡剤を含まない。「発泡剤」は、胃液と接触すると二酸化炭素または二酸化硫黄を生成することが知られている物質を指す。二酸化炭素を生成する発泡剤の例としては、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、グリシン炭酸ナトリウム（sodium glycine carbonate）が挙げられる。二酸化硫黄を生成する発泡剤の例としては、亜硫酸硫黄（sulfur sulfite）、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００１８】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤の例を以下に記載する。
【００１９】
膨潤性親水性ポリマー
実施形態は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下である組成物を提供する。特定の実施形態では、ミクロ粒子のサイズは約３００μｍ以下である。
【００２０】
膨潤性親水性ポリマーは無毒であり、水を吸収すると広がりが制限されることなく膨潤することができ、取り込まれた活性薬剤に徐放性を付与することができる。
【００２１】
好適なポリマーの例としては、例えば、セルロースポリマーおよびその誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび結晶セルロースなど）、多糖およびその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプンベースポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ガム、アルギン酸、レクチン、カーボポール、ならびに前述のポリマーの１つまたは複数を含む組合せが挙げられる。
【００２２】
特定の実施形態では、膨潤性親水性ポリマーはセルロースおよびその誘導体である。アルキル基が１〜３個の炭素原子、好ましくは２個の炭素原子を有し、記載した好適な特性を有するアルキル置換セルロース誘導体すべてを意図する。セルロースは、本明細書で使用する場合、アンヒドログルコースの直鎖状ポリマーを意味する。一般に、好適なアルキル置換セルロースの平均粘度は、約１，０００〜４，０００センチポアズ（１％水溶液で２０℃にて）である。他の好適なアルキル置換セルロースの粘度は、約１００〜６，５００センチポアズ（２％水溶液で２０℃にて）の範囲に入り得る。
【００２３】
セルロースおよびその誘導体である膨潤性親水性ポリマーの例としては、これらに限定されないが、セルロース（結晶セルロースなど）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣまたはＭＥＴＨＯＣＥＬ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシ−エチルセルロース（ＥＨＥＣ）およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００２４】
好適なポリアルキレンオキシドは、アルキル置換セルロースポリマーについて上記に記載した特性を有するものである。ポリアルキレンオキシドの一例はポリ（エチレンオキシド）であり、この用語は、非置換エチレンオキシドの直鎖状ポリマーを表すのに本明細書で使用される。約４，０００，０００以上の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）ポリマーが特に適している。約４，５００，０００〜約１０，０００，０００の分子量を有するものがより好ましく、約５，０００，０００〜約８，０００，０００の分子量を有するポリマーがより一層好ましい。好ましいポリ（エチレンオキシド）は、約１×１０５〜約１×１０７、例えば約９×１０５〜約８×１０６の範囲内にある重量平均分子量を有するものである。ポリ（エチレンオキシド）は、多くの場合、溶液中でのその粘度によって特徴づけられる。特定の粘度は、２０℃における２％水溶液に対して、約５０〜約２，０００，０００センチポアズである。ポリ（エチレンオキシド）の２つの例は、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＮＦ、グレードＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、分子量５００万、およびグレードＷＳＲ３０３、分子量７００万であり、両方ともＤｏｗから入手可能である。
【００２５】
多糖ガムは、天然および修飾（半合成）の両方を用いることができる。例としては、デキストラン、キサンタンガム、ジェランガム、ウェランガム（welan gum）およびラムザンガムがある。
【００２６】
任意選択の放出制御コーティング
多微粒子システムは、場合によっては放出制御コーティングを含むことができる。好適な放出制御ポリマーの例は、ポリ（メタ）アクリレートであるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーである。特定のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥグレード、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭグレード、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬグレードおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳグレードが挙げられる。
【００２７】
特定の他の好適な放出制御ポリマーとしては、エチルセルロースなどの疎水性放出制御ポリマーコーティングが挙げられる。特定の他の好適な放出制御ポリマーとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５などの腸溶コーティングが挙げられる。特定の他の好適な放出制御ポリマーとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０ＤおよびＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）などの中性放出制御ポリマーコーティングが挙げられる。
【００２８】
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムの微粒子サイズ
膨潤性親水性ポリマーを用いる多微粒子システムは、約５００μｍ以下の微粒子サイズを有する微小粒子を使用する。特定の実施形態では、ミクロ粒子のサイズは約３００μｍ以下である。多微粒子システムが膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含む場合、この微粒子サイズを採用する。
【００２９】
特定の実施形態では、本明細書に開示の微粒子サイズの範囲は、薬物樹脂複合体を含む組成物中の微粒子の９０％が入る微粒子サイズの範囲を示す。
【００３０】
以下の議論では、特に指定がなければ、この範囲の下限は少なくとも１０μｍであり、約５０μｍの場合もある。
【００３１】
特定の実施形態では、微粒子サイズは約４８０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約４６０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約４５０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約４４０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約４２０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約４００μｍ以下である。
【００３２】
特定の実施形態では、微粒子サイズは約３８０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約３６０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約３５０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約３４０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約３２０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約３００μｍ以下である。
【００３３】
特定の実施形態では、微粒子サイズは約２８０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約２６０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約２５０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約２４０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約２２０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約２００μｍ以下である。
【００３４】
特定の実施形態では、微粒子サイズは約１８０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは１６０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約１５０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約１４０μｍ以下である。特定の実施形態では、微粒子サイズは約１２０μｍ以下である。
【００３５】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約４７５μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約４５０μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約４２５μｍである。
【００３６】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約３７５μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約３５０μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約３２５μｍである。
【００３７】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約２７５μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約２５０μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約２２５μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１００μｍ〜約２００μｍである。
【００３８】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約４７５μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約４５０μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約４２５μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約４００μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３７５μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３５０μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３２５μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３００μｍ〜約５００μｍである。
【００３９】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３７５μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３５０μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３２５μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約３００μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２７５μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２５０μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２２５μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２００μｍ〜約４００μｍである。
【００４０】
特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２７５μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２５０μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２２５μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約２００μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１７５μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１５０μｍ〜約３００μｍである。特定の実施形態では、微粒子サイズの範囲は約１２５μｍ〜約３００μｍである。
【００４１】
組合せの例
本開示が膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含む多微粒子システムを提供することは以上から理解されよう。膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含有する多微粒子システムの例を以下に記載する。
【００４２】
特定の実施形態では、多微粒子システムは活性薬剤およびＨＰＭＣを含む。
【００４３】
特定の実施形態では、多微粒子システムは活性薬剤および結晶セルロースを含む。
【００４４】
特定の実施形態では、多微粒子システムは活性薬剤およびエチルセルロースを含む。
【００４５】
特定の実施形態では、多微粒子システムは活性薬剤およびカーボポールポリマーを含む。
【００４６】
特定の実施形態では、多微粒子システムは活性薬剤およびカルボキシメチルセルロースを含む。
【００４７】
活性薬剤
用語「活性薬剤」または「活性医薬品」は、投与後に予防効果もしくは治療効果をもたらすことを目的とした医薬物質、または２種以上のこのタイプの物質の組合せのいずれかを指す。
【００４８】
特定の実施形態では、活性薬剤は、胃腸管の上部で主として吸収が起こる。これらの活性薬剤では吸収ウィンドウが限定されている。
【００４９】
ＦＤＡによる溶解性および腸管透過性に関しての薬物の生物医薬品分類によれば、薬物は４つのクラスに分類される。クラスＩ化合物は、高い溶解性および高い透過性を有するものと定義され、経口投与された場合、良好な吸収が予測されるものである。他のクラスであるクラスＩＩ〜ＩＶは、低い溶解性、低い透過性またはその両方を示してＧＩ管の異なる領域で吸収が変動し、結果として、その経口バイオアベイラビリティが、限定された吸収ウィンドウにより影響を受ける可能性がある。
【００５０】
特定の実施形態では、活性薬剤は、ＦＤＡによる溶解性および腸管透過性に関しての薬物の生物医薬品分類によるクラスＩＩ〜ＩＶの化合物である。特定の実施形態では、活性薬剤は、ＦＤＡによる溶解性および腸管透過性に関しての薬物の生物医薬品分類によるクラスＩの化合物である。
【００５１】
活性薬剤の吸収は、活性薬剤の溶解性が低いかまたは欠如していることによって制限されることがある。特定の実施形態では、活性薬剤は、胃液または水の中での溶解性が低いかまたは欠如している。
【００５２】
活性薬剤の吸収はまた、上部ＧＩ管における吸収に対する能動輸送機構により制限される可能性がある。特定の活性薬剤は、上部ＧＩ管の能動輸送機構を利用することができるが、大腸（または結腸）では吸収が悪い。結果として、その経口バイオアベイラビリティは吸収部位が限定されることにより影響を受ける場合がある。特定の実施形態では、活性薬剤は、上部ＧＩ管で能動輸送機構を利用する化合物である。
【００５３】
活性薬剤は様々な物理的形態として存在することができる。活性薬剤の様々な物理的形態の例としては、これらに限定されないが、活性薬剤の薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、多形、水和物、塩の溶媒和物、塩の共結晶、無晶形および遊離形態が挙げられる。
【００５４】
特定の実施形態では、活性薬剤はバクロフェンである。バクロフェンに言及する場合、この活性薬剤は、塩形態であってもまたは塩基形態（例えば遊離塩基）であってもよい。さらに、バクロフェンは塩形態であってもよく、バクロフェンについて周知の市販塩の１つは塩酸塩である。薬学的に許容される可能性のある塩の他の例の中には、ナトリウム塩およびテトラブチルアンモニウム塩などの塩基性塩形態が含まれる。
【００５５】
特定の実施形態では、活性薬剤はレボドパまたはその塩である。レボドパに言及する場合、この活性薬剤は、塩形態であってもまたは遊離形態であってもよい。レボドパは遊離形態の市販品を入手可能である。
【００５６】
吸収ウィンドウが限定されている特定の活性薬剤としては、これらに限定されないが、アシクロビル、ビスホスホネート、カプトプリル、フロセミド、メトホルミン、ギャバペンチン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、アロプリノール、クロルジアゼポキシド、シンナリジンおよびミソプロストールが挙げられる。
【００５７】
膨潤性親水性ポリマーを含むミクロ粒子の調製
膨潤性親水性ポリマーを含むミクロ粒子は、混合法、コーティング法および湿式顆粒化法を含む、以下に議論される方法により調製することができる。
【００５８】
任意選択の微粒子化を含む混合法
特定の混合法の場合、固体膨潤性親水性ポリマーと固体活性薬剤を一緒に混合する。この混合物に追加の添加物を加えることができる。混合物をカプセルに詰めることができる。
【００５９】
したがって、本開示は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、固体膨潤性親水性ポリマーと固体活性薬剤を混合するステップを含む方法を提供する。
【００６０】
特定の実施形態の場合、活性薬剤および／または膨潤性親水性ポリマーは、この成分を一緒に混合する前に微粒子化またはサイズ縮減することができる。特定の実施形態では、活性薬剤は、この成分を一緒に混合する前に微粒子化またはサイズ縮減することができる。特定の実施形態では、膨潤性親水性ポリマーは、この成分を一緒に混合する前に微粒子化またはサイズ縮減することができる。例えば、活性薬剤および／または膨潤性親水性ポリマーを粉砕することができる。その後に、活性薬剤および膨潤性親水性ポリマーを一緒に混合する。この混合物に追加の添加物を加えることができる。
【００６１】
活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの混合物を顆粒化して、この成分をブレンドしやすくすることができる。顆粒化は、例えば高剪断造粒機、ツインシェルブレンダー（twin shell blender）もしくはダブルコーンブレンダー（double-cone blender）または単純な遊星形ミキサーを用いて実施することができる。顆粒化された混合物は、適当なサイズのメッシュスクリーンを通して選別することができる。フィッツミル（Fitzmill）もしくはコミル（Co-mill）または振動粉砕機を用いて、顆粒サイズを制御することができる。Ｖ−ブレンダーまたはダブルコーンブレンダーを最終的なブレンドのために用いることができる。この混合物をカプセルに詰めることができる。
【００６２】
コーティング法
特定のコーティング法の場合、固体膨潤性親水性ポリマーに活性薬剤をコーティングする。活性薬剤を溶解し溶液または懸濁液にして、固体膨潤性親水性ポリマー上にコーティングする。特定の実施形態では、固体膨潤性親水性ポリマーはビーズ形態になっている。コーティング工程に、例えば流動層顆粒化を利用することができる。
【００６３】
特定の他のコーティング法の場合、ノンパレイルシード（nonpareil seed）に活性薬剤をコーティングする。ノンパレイルシードはセルロースベースであってもまたは糖ベースであってもよい。特定の実施形態では、ノンパレイルシードは固体結晶セルロースビーズである。活性薬剤を溶液に溶解または懸濁し、ノンパレイルシード上にコーティングする。コーティング工程に、例えば流動層顆粒化を利用することができる。次いで、固体膨潤性親水性ポリマーを活性薬剤でコーティングしたノンパレイルシードと混合する。
【００６４】
したがって、本開示は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、活性薬剤を溶解して溶液または懸濁液にするステップと、活性薬剤を含む溶液または懸濁液でノンパレイルシードをコーティングするステップと、固体膨潤性親水性ポリマーを活性薬剤でコーティングしたノンパレイルシードと混合するステップとを含む方法を提供する。
【００６５】
湿式顆粒化法
特定の湿式顆粒化法では、活性薬剤を膨潤性親水性ポリマーと混合する。活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの混合物を湿式顆粒化する。湿式顆粒化では、混合物を湿潤剤と混合して、湿潤した塊にし、混合物中の物質密度を高める。湿式顆粒化はミキサー／造粒機で実施することができる。湿潤剤は不活性の液体である。次に、湿潤した塊を押出す。この押出しは押出し造粒機によって実施することができる。押出物を球状化して微粒子を得る。
【００６６】
したがって、本開示は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、活性薬剤を膨潤性親水性ポリマーと混合するステップと、活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの混合物を湿式顆粒化するステップと、活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの混合物を押出すステップと、活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの混合物を球状化して、微粒子を得るステップとを含む方法を提供する。
【００６７】
別の湿式顆粒化法では、活性薬剤を不活性ポリマーと混合して、湿式顆粒化する。特定の不活性ポリマーとしては、結晶セルロースおよび糖類（ラクトースなど）が挙げられる。次に、湿潤した塊を押出す。この押出しは押出し造粒機によって実施することができる。押出物を球状化して微粒子を得る。次いで、活性薬剤と不活性ポリマーとの微粒子を膨潤性親水性ポリマーとブレンドする。
【００６８】
したがって、本開示は、膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、活性薬剤を不活性ポリマーと混合するステップと、活性薬剤と不活性ポリマーの混合物を湿式顆粒化するステップと、活性薬剤と不活性ポリマーの混合物を押出すステップと、活性薬剤と不活性ポリマーの混合物を球状化して、微粒子を得るステップと、微粒子を膨潤性親水性ポリマーと混合するステップとを含む方法を提供する。
【００６９】
上記の方法によって生成した多微粒子システムは、場合によっては放出制御コーティングを含むことができる。放出制御コーティングを、例えば流動層顆粒化により多微粒子システムに付加する。
【００７０】
さらなる膨潤性親水性ポリマーを、上記の方法により生成した多微粒子システムに加えることもできる。さらなる膨潤性親水性ポリマーを多微粒子システムに加え、これらの成分をブレンドしやすくするために顆粒化することができる。顆粒化は、例えば高剪断造粒機、ツインシェルブレンダーもしくはダブルコーンブレンダーまたは単純な遊星形ミキサーを用いて実施することができる。顆粒化された混合物は、適当なサイズのメッシュスクリーンを通して選別することができる。フィッツミルもしくはコミルまたは振動粉砕機を用いて、顆粒サイズを制御することができる。Ｖ−ブレンダーまたはダブルコーンブレンダーを最終的なブレンドのために用いることができる。
【００７１】
投与方法
組成物は、医薬組成物として使用することができる。組成物は、経腸投与、主として経口投与のために使用することができる。調製物は、固体形態、例えばカプセル、粉末もしくは顆粒、または錠剤の形態とすることができる。
【００７２】
錠剤形態の組成物は、固体組成物の調製のために通常用いられる従来の適切な任意の医薬添加物を用いて調製することができる。そのような添加物の例としては、例えば、追加の担体、結合剤、防腐剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、フレーバー剤（flavorant）、色素、および類似物質が挙げられ、これらはすべて当技術分野で公知である。
【００７３】
カプセル形態の組成物は、通常のカプセル化手順を用いて、例えば多微粒子システムおよび賦形剤をゼラチンカプセルの中に詰め込むことによって調製することができる。
【００７４】
従来の任意の担体または賦形剤を医薬組成物において使用することができる。特定の担体または賦形剤あるいは担体もしくは賦形剤の組合せは、医学的症状または疾患状態の特定の患者またはタイプを治療するために用いられている投与方法に応じて選択することになる。この点に関して、特定の投与方法に適した医薬組成物の調製は、医薬技術分野における当業者の十分範囲内である。加えて、このような組成物のための成分は、例えばＳｉｇｍａ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．６３１７８から市販されている。さらに詳細な実例として、従来の製剤技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．（１９９９）に記載されている。
【００７５】
薬学的に許容される担体として有用となり得る材料の代表的な例として、これらに限定されないが、下記のものが挙げられる：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、例えば結晶セルロース、およびセルロース誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）タルク；（７）賦形剤、例えばココアバターおよび坐薬ワックス；（８）油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油；（９）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１０）多価アルコール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１１）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１２）寒天；（１３）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１４）パイロジェンフリー水；（１５）等張生理食塩水；（１６）リンゲル液；（１７）エチルアルコール；（１８）リン酸緩衝液；および（１９）医薬組成物において使用される無毒な他の適合物質。
【００７６】
活性薬剤の放出用組成物の試験法
米国薬局方のパドル法またはバスケット法は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、米国薬局方ＸＸＩＩ（１９９０）に記載のパドル法およびバスケット法である。
【００７７】
以下の方法では、ＳＧＦは人工胃液である。ＳＧＦは以下のように調製することができる。塩化ナトリウム２．０ｇおよびタンパク質１ｍｇ当たり８００〜２５００単位の活性を有する、ブタ胃粘膜由来の精製ペプシン３．２ｇを塩酸７．０ｍｌおよび十分な水の中に溶解し、水で１０００ｍｌにする。試験液のｐＨは約１．２になる。
【００７８】
パドル法
多微粒子システムからの活性薬剤の放出は、例えばパドル法による試験により測定することができる。パドル法では、米国薬局方タイプ１またはタイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、所定のパドル速度で溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。
【００７９】
バスケット法
多微粒子システムからの活性薬剤の放出は、例えばバスケット法による試験により測定することができる。バスケット法では、メッシュで被覆した円筒状バスケットを用いて溶解試験を実施した。バスケットを、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中に３７±５℃にて浸し、所定の速度で回転させた。適切な時間間隔で試料を取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。
【００８０】
代表的なプロフィール
組成物の放出プロフィールは、人工胃液（ＳＧＦ）を用いるパドル法により評価することができる。特定の実施形態では、組成物は約４時間以内に薬物の約４０％〜約６０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約８時間以内に薬物の約７０％〜約９０％を放出する。特定の実施形態では、組成物は約１２時間以内に薬物の約８０％〜約９５％を放出する。
【実施例】
【００８１】
以下の実施例は、実施形態の構成方法および使用方法についての完全な開示および説明を当業者に提供するために記述するものであり、本発明者らが自身の発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものでも、以下の試験が実施されるすべての実験または唯一の実験であることを示すことを意図するものでもない。用いられる数値（例えば量、温度等）に関して正確さを期すための努力をしたが、若干の実験誤差および偏差は考慮されるべきである。他に指示されていない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏温度、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。標準的な略語を使用する。
【実施例１】
【００８２】
微粒子化されたバクロフェン／ＨＰＭＣ多微粒子システムの調製
材料
バクロフェン（Ｈｅｕｍａｎｎ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ ＣＲ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ、コハク酸、アビセル１０２、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（Ｄｅｇｕｓｓａから購入）、Ｃｅｌｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＣＰ−１０２、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ、Ｅｔｈｏｃｅｌ １０ ＦＰ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、セバシン酸ジブチル、アセトン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、イソプロピルアルコール（Ｌａｂ Ｓａｆｅｔｙ）、エチルアルコール（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
【００８３】
手順
バクロフェン、コハク酸およびＰｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣを、ブレンダーの中で一緒にブレンドした。ブレンドした混合物をジェットミルに通して、微粒子サイズ約２８μｍの微粒子を得た。この混合物を、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ ＣＲ、アビセル１０２およびＳｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰと、顆粒外（extra-granularly）でブレンドした。次いで、混合物をサイズ００カプセルの中に詰めた。カプセルの成分を以下に示す。
【００８４】
【表１】
【実施例２】
【００８５】
微粒子化されたＨＰＭＣ／バクロフェン多微粒子システムの溶解プロフィール
米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【００８６】
様々な量の膨潤性親水性ポリマーとの混合／微粒子化手順を介して得られたバクロフェンおよびＨＰＭＣを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図１に示す。
【００８７】
この溶解試験では、以下のことが観察された。カプセルシェルが崩壊し、製剤が溶解媒体と接触すると直ちに、ＨＰＭＣは膨潤し、ゲル様の粘着性の塊を形成した。微粒子が溶解媒体との接触から１分以内に浮遊し始めた。ＨＰＭＣの膨潤により、製剤の内部に、組成物に浮力を与えるエアポケットが含有されることになった。ポリマーのグレードおよび粘度によっては、ポリマーを長時間かけて溶解させることができる。したがって、この製剤をほぼ１２時間浮遊させることができる。徐放性がｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の間に観察された。
【実施例３】
【００８８】
コーティングされた結晶セルロース／バクロフェン多微粒子システムの調製
バクロフェン、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６、Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰのコーティング溶液をアセトンとイソプロピルアルコールの混合液で調製した。結晶セルロース（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ ＣＰ−１０２）スフィア（ｓｐｈｅｒｅ）を、このコーティング溶液を用いて、流動層造粒機の中でコーティングした。バクロフェン層のあるスフィアを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄを用いてさらにコーティングした。次いで、コーティングしたスフィアをサイズ００カプセルの中に詰めた。
【００８９】
カプセルの成分を以下に示す。
【００９０】
【表２】
【実施例４】
【００９１】
コーティングされたエチルセルロース／バクロフェン多微粒子システムの調製
バクロフェン、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６、Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰのコーティング溶液をアセトンとイソプロピルアルコールの混合液で調製した。可塑剤としてのセバシン酸ジブチルを一緒に含むエチルセルロースとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のスフィア形態の混合物を、このコーティング溶液を用いて、流動層造粒機の中でコーティングした。
【００９２】
このコーティングしたスフィアを、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ ＣＲ、アビセル１０２およびＳｙｌｏｉｄ ２４４ ＦＰと、顆粒外（extra-granularly）でブレンドした。次いで、混合物をサイズ００カプセルの中に詰めた。
【実施例５】
【００９３】
コーティングされたバクロフェン多微粒子システムの溶解プロフィール
米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【００９４】
コーティング手順を介して得られたバクロフェン多微粒子システムを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図２に示す。図２の試験組成物は、放出制御コーティングが異なる。
【００９５】
この溶解試験では、以下のことが観察された。カプセルシェルが崩壊し、製剤が溶解媒体と接触すると直ちに、ＨＰＭＣは膨潤し、ゲル様の粘着性の塊を形成した。微粒子が溶解媒体との接触から１分以内に浮遊し始めた。ＨＰＭＣの膨潤により、製剤に浮力を与えるエアポケットが形成された。さらに、ＨＰＭＣが水を吸収して形成した粘着性ゲルの塊により、活性薬剤を含有するコーティングされたシードが、この製剤に粘着する傾向を示し、塊の残部と共に浮遊するようになった。図２に示した溶解プロフィールの製剤間の相違は、バクロフェン層のあるシード上に塗布したコーティング材料およびコーティング量の相違によるものである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄによるコーティングは、その比のＥＣ：ＰＶＰより強力であるので、ＳＧＦ中での溶解は遅い。
【実施例６】
【００９６】
微粒子化およびコーティングされた多微粒子システムの溶解プロフィールの比較
米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【００９７】
微粒子化手順またはコーティング手順を介して得られたバクロフェン多微粒子システムを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図３に示す。
【００９８】
この溶解試験では、以下のことが観察された。ＨＰＭＣブレンド中に微粒子化薬物のみを含む場合よりもその顆粒がコーティングされている方が、相対標準偏差の小さい良好な放出制御がなされることを図３に示す。
【実施例７】
【００９９】
ＳＧＦ中およびｐＨ４．５中における、微粒子化およびコーティングされた多微粒子システムの溶解プロフィールの比較
米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中またはｐＨ４．５の溶液の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【０１００】
異なる溶解媒体中における、バクロフェン多微粒子システムを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図４に示す。
【０１０１】
この溶解試験では、以下のことが観察された。製剤の溶解をＳＧＦとｐＨ４．５で比較すると、薬物のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出はｐＨ４．５の方が遅いことが観察された。これは、ｐＨが上昇するにつれて、バクロフェンの固有溶解度が低下する結果である可能性がある。膨潤性親水性ポリマーおよび放出制御コーティング材料の溶解性はｐＨに依存しないので、この溶解は膨潤性親水性ポリマーの拡散および侵食により制御され、バクロフェンの溶解性に依存する。
【実施例８】
【０１０２】
バスケット法またパドル法における、微粒子化およびコーティングされた多微粒子システムの溶解プロフィールの比較
パドル法では、米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【０１０３】
バスケット法では、メッシュで被覆した円筒状バスケットを用いて溶解試験を実施した。バスケットを、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中に３７±５℃にて浸し、所定の速度で回転させた。適切な時間間隔で試料を取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１０４】
バスケット法およびパドル法による試験における、バクロフェン多微粒子システムを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図５に示す。
【０１０５】
この溶解試験では、以下のことが観察された。溶解装置におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ放出をパドル法とバスケット法で比較すると、パドル装置で用いられたシングルコイルの性質により、ゲル化した製剤は、壊れていくつかの片となる傾向があり、したがって、製剤の比較的迅速な溶解がもたらされることが観察された。バスケット法では、製剤は、膨潤して相互に粘着する傾向があり、そのため、薬物は長時間捕捉された。しかしながら、パドル法とバスケット法の間に顕著な相違はなかった。
【実施例９】
【０１０６】
微粒子化されたＨＰＭＣ／レボドパ多微粒子システムの溶解プロフィール
米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【０１０７】
膨潤性親水性ポリマーを５０％含む、混合／微粒子化手順を介して得られたレボドパおよびＨＰＭＣを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図６に示す。
【０１０８】
この溶解試験では、以下のことが観察された。カプセルシェルが崩壊し、製剤が溶解媒体と接触すると直ちに、ＨＰＭＣは膨潤し、ゲル様の粘着性の塊を形成した。微粒子が溶解媒体との接触から１分以内に浮遊し始めた。ＨＰＭＣの膨潤により、製剤の内部に、組成物に浮力を与えるエアポケットが含有されることになった。ポリマーのグレードおよび粘度によっては、ポリマーを長時間かけて溶解させることができる。したがって、この製剤をほぼ１２時間浮遊させることができる。徐放性がｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の間に観察された。
【実施例１０】
【０１０９】
バスケット法またはパドル法における、微粒子化およびコーティングされた多微粒子システムの溶解プロフィールの比較
パドル法では、米国薬局方タイプ２溶解試験装置を用いて、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中、３７±５℃にて、パドル速度１００ＲＰＭで溶解試験を実施した。適切な時間間隔で試料を取り出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、ＵＶ検出（２６５ｎｍ）および注入量５０μＬを用いるＨＰＬＣにより分析した。
【０１１０】
バスケット法では、メッシュで被覆した円筒状バスケットを用いて溶解試験を実施した。バスケットを、人工胃液（ＳＧＦ）ｐＨ１．２の中に３７±５℃にて浸し、所定の速度で回転させた。適切な時間間隔で試料を取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１１１】
バスケット法およびパドル法による試験における、レボドパを含む多微粒子システムの溶解プロフィールを図７に示す。
【０１１２】
この溶解試験では、以下のことが観察された。溶解装置におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ放出をパドル法とバスケット法で比較すると、パドル装置で用いられたシングルコイルの性質により、ゲル化した製剤は、壊れていくつかの片となる傾向があり、したがって、製剤の比較的迅速な溶解がもたらされることが観察された。バスケット法では、製剤は、膨潤して相互に粘着する傾向があり、そのため、薬物は長時間捕捉された。しかしながら、パドル法とバスケット法の間に顕著な相違はなかった。
【０１１３】
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、また等価物で置換することができることは当業者ならば理解されよう。さらに、本発明の目的、精神および範囲に対して、特定の状況、材料、物質組成、工程、工程ステップまたはステップに適合するように多くの修正を加えることができる。このような修正はすべて、本明細書に添付した特許請求の範囲内であることを意図するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下である組成物。
【請求項２】
前記膨潤性親水性ポリマーが、セルロースポリマーおよびその誘導体、多糖およびその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプンベースポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ならびに前述のポリマーの１つまたは複数を含む組合せから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記膨潤性親水性ポリマーが、セルロースおよびその誘導体から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記膨潤性親水性ポリマーが、セルロース（結晶セルロースなど）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣまたはＭＥＴＨＯＣＥＬ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシ−エチルセルロース（ＥＨＥＣ）およびカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記膨潤性親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記膨潤性親水性ポリマーが、結晶セルロースまたはエチルセルロース（ＥＣ）である、組成物１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ミクロ粒子のサイズが、約３００μｍ以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ミクロ粒子のサイズが、約２５０μｍ以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ミクロ粒子のサイズが、約２００μｍ以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性薬剤が、ＦＤＡによる溶解性および腸管透過性に関しての薬物の生物医薬品分類によるクラスＩＩ、またはクラスＩＩＩもしくはクラスＩＶの化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性薬剤が、バクロフェンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性薬剤が、レボドパである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
放出制御コーティングをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記放出制御コーティングが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されていないＨＰＭＣであり、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下である組成物。
【請求項１６】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、
固体膨潤性親水性ポリマーと固体活性薬剤を混合するステップ
を含む方法。
【請求項１７】
前記固体活性薬剤を微粒子化するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１６および１７のいずれか一項に記載の方法によって製造される組成物。
【請求項１９】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、
活性薬剤を溶解して溶液または懸濁液にするステップと、
前記活性薬剤を含む溶液または懸濁液でノンパレイルシードをコーティングするステップと、
固体膨潤性親水性ポリマーを活性薬剤でコーティングした前記ノンパレイルシードと混合するステップと
を含む方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法によって製造される組成物。
【請求項２１】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、
活性薬剤を膨潤性親水性ポリマーと混合するステップと、
活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの前記混合物を湿式顆粒化するステップと、
活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの前記混合物を押出すステップと、
活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの前記混合物を球状化して、微粒子を得るステップと
を含む方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法によって製造される組成物。
【請求項２３】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、
活性薬剤を不活性ポリマーと混合するステップと、
活性薬剤と不活性ポリマーの前記混合物を湿式顆粒化するステップと、
活性薬剤と不活性ポリマーの前記混合物を押出すステップと、
活性薬剤と不活性ポリマーの前記混合物を球状化して、微粒子を得るステップと、
前記微粒子を膨潤性親水性ポリマーと混合するステップと
を含む方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法によって製造される組成物。
【請求項１】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下である組成物。
【請求項２】
前記膨潤性親水性ポリマーが、セルロースポリマーおよびその誘導体、多糖およびその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプンベースポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ならびに前述のポリマーの１つまたは複数を含む組合せから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記膨潤性親水性ポリマーが、セルロースおよびその誘導体から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記膨潤性親水性ポリマーが、セルロース（結晶セルロースなど）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣまたはＭＥＴＨＯＣＥＬ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルヒドロキシ−エチルセルロース（ＥＨＥＣ）およびカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記膨潤性親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記膨潤性親水性ポリマーが、結晶セルロースまたはエチルセルロース（ＥＣ）である、組成物１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ミクロ粒子のサイズが、約３００μｍ以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ミクロ粒子のサイズが、約２５０μｍ以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ミクロ粒子のサイズが、約２００μｍ以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性薬剤が、ＦＤＡによる溶解性および腸管透過性に関しての薬物の生物医薬品分類によるクラスＩＩ、またはクラスＩＩＩもしくはクラスＩＶの化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性薬剤が、バクロフェンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性薬剤が、レボドパである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
放出制御コーティングをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記放出制御コーティングが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されていないＨＰＭＣであり、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下である組成物。
【請求項１６】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、
固体膨潤性親水性ポリマーと固体活性薬剤を混合するステップ
を含む方法。
【請求項１７】
前記固体活性薬剤を微粒子化するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１６および１７のいずれか一項に記載の方法によって製造される組成物。
【請求項１９】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、
活性薬剤を溶解して溶液または懸濁液にするステップと、
前記活性薬剤を含む溶液または懸濁液でノンパレイルシードをコーティングするステップと、
固体膨潤性親水性ポリマーを活性薬剤でコーティングした前記ノンパレイルシードと混合するステップと
を含む方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法によって製造される組成物。
【請求項２１】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、
活性薬剤を膨潤性親水性ポリマーと混合するステップと、
活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの前記混合物を湿式顆粒化するステップと、
活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの前記混合物を押出すステップと、
活性薬剤と膨潤性親水性ポリマーの前記混合物を球状化して、微粒子を得るステップと
を含む方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法によって製造される組成物。
【請求項２３】
膨潤性親水性ポリマーおよび活性薬剤を含むミクロ粒子を含む組成物を調製する方法であって、前記膨潤性親水性ポリマーが分子内で実質的に架橋されておらず、前記ミクロ粒子のサイズが約５００μｍ以下であり、
活性薬剤を不活性ポリマーと混合するステップと、
活性薬剤と不活性ポリマーの前記混合物を湿式顆粒化するステップと、
活性薬剤と不活性ポリマーの前記混合物を押出すステップと、
活性薬剤と不活性ポリマーの前記混合物を球状化して、微粒子を得るステップと、
前記微粒子を膨潤性親水性ポリマーと混合するステップと
を含む方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法によって製造される組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１３−５１５７８３（Ｐ２０１３−５１５７８３Ａ）
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４７２４５（Ｐ２０１２−５４７２４５）
【出願日】平成２２年１２月２８日（２０１０．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６２２６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９０７２５
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５０８０９６７３６）インパックス ラボラトリーズ，インコーポレーテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２８日（２０１０．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６２２６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９０７２５
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５０８０９６７３６）インパックス ラボラトリーズ，インコーポレーテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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