【課題】脂肪は促進するが除脂肪体重を維持またはその喪失を最小限にするための、膵臓ポリペプチドファミリー（ＰＹＹ）アナログポリペプチドとその作成と使用の方法の提供。
【解決手段】ＰＹＹと少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、もしくは少なくとも９７％の配列相同性を有し、少なくともＮ末端のポリプロリンＰＰＦモチーフとＣ末端の尾部ＰＰＦモチーフを含んだ少なくとも二つのＰＰＦモチーフも含む、新規の膵臓ポリペプチドファミリー。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）
Ｘａａ_１ Ｘａａ_２ Ｘａａ_３ Ｘａａ_４ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｘａａ_７ Ｐｒｏ Ｘａａ_９ Ｇｌｕ
Ａｓｐ Ｘａａ_１２ Ｘａａ_１３ Ｘａａ_１４ Ｇｌｕ Ｘａａ_１６ Ｘａａ_１７ Ｘａａ_１８ Ｘａａ_１９ Ｔｙｒ
Ｘａａ_２１ Ｘａａ_２２ Ｘａａ_２３ Ｌｅｕ Ｘａａ_２５ Ｘａａ_２６ Ｔｙｒ Ｘａａ_２８ Ａｓｎ Ｘａａ_３０
Ｘａａ_３１ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｘａａ_３５ Ｘａａ_３６
のアミノ酸配列を含むＰＰＦポリペプチドであり、
式中、
Ｘａａ_１はＴｙｒ、もしくは欠けており、
Ｘａａ_２はＩｌｅ、Ｐｒｏ、もしくは欠けており、
Ｘａａ_３はＩｌｅ、ＢＨ−改変Ｌｙｓ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、もしくはＰｒｏ、
Ｘａａ_４はＬｙｓ、ＢＨ−改変Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、もしくはＡｒｇ、
Ｘａａ_７はＡｌａ、Ｇｌｙ、もしくはＨｉｓ、
Ｘａａ_９はＧｌｙもしくはＡｌａ、
Ｘａａ_１２はＡｌａもしくはＰｒｏ、
Ｘａａ_１３はＳｅｒもしくはＰｒｏ、
Ｘａａ_１４はＰｒｏ、Ａｌａ、もしくはＳｅｒ、
Ｘａａ_１６はＧｌｕもしくはＡｓｐ、
Ｘａａ_１７はＬｅｕもしくはＩｌｅ、
Ｘａａ_１８はＡｓｎもしくはＡｌａ、
Ｘａａ_１９はＡｒｇ、Ｌｙｓ、ＢＨ−改変Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、もしくはＮ（Ｍｅ）Ａｌａ、
Ｘａａ_２１はＴｙｒ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、もしくはＢＨ−改変Ｌｙｓ、
Ｘａａ_２２はＡｌａもしくはＳｅｒ、
Ｘａａ_２３はＳｅｒ、Ａｌａ、もしくはＡｓｐ、
Ｘａａ_２５はＡｒｇ、Ｌｙｓ、もしくはＢＨ−改変Ｌｙｓ、
Ｘａａ_２６はＨｉｓ、Ａｌａ、もしくはＡｒｇ、
Ｘａａ_２８はＬｅｕもしくはＩｌｅ、
Ｘａａ_３０はＬｅｕもしくはＭｅｔ、
Ｘａａ_３１はＶａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＬｅｕ、
Ｘａａ_３５はＬｙｓ、ＢＨ−改変Ｌｙｓ、もしくはＡｒｇ、および
Ｘａａ_３６はＴｙｒ、Ｔｒｐ、もしくはＰｈｅであり、
前記のＰＰＦポリペプチドは天然のＰＰＦポリペプチド、ＰＹＹ（２−３６）、Ｖａｌ^３ｈＰＹＹ（３−３６）、Ｌｙｓ^２５ｈＰＹＹ（３−３６）、Ｌｙｓ^２５Ｉｌｅ^２８ｈＰＹＹ（３−３６）、Ｌｙｓ^２５Ｉｌｅ^３１ｈＰＹＹ（３−３６）、Ｌｙｓ^２５Ｌｅｕ^３１ｈＰＹＹ（３−３６）、Ｌｙｓ^２５Ｐｈｅ^３６ｈＰＹＹ（３−３６）、Ｉｌｅ^２８ｈＰＹＹ（３−３６）、Ｉｌｅ^３１ｈＰＹＹ（３−３６）、Ｌｅｕ^３１ｈＰＹＹ（３−３６）、Ｐｈｅ^３６ｈＰＹＹ（３−３６）、Ｌｅｕ^３１Ｐｈｅ^３６ｈＰＹＹ（３−３６）、もしくはＰｒｏ^１３Ａｌａ^１４ｈＰＹＹではないという条件である、ＰＰＦポリペプチド。
【請求項２】
式（ＶＩＩ）
Ｘａａ_１ Ｘａａ_２ Ｐｒｏ Ｘａａ_４ Ｐｒｏ Ｘａａ_６ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｘａａ_９ Ｘａａ_１０
Ｘａａ_１１ Ｘａａ_１２ Ｘａａ_１３ Ｘａａ_１４ Ｘａａ_１５ Ｘａａ_１６ Ｘａａ_１７ Ａｌａ Ｘａａ_１９ Ｔｙｒ
Ｘａａ_２１ Ｘａａ_２２ Ｘａａ_２３ Ｌｅｕ Ｘａａ_２５ Ｘａａ_２６ Ｘａａ_２７ Ｘａａ_２８ Ｘａａ_２９ Ｘａａ_３０
Ｘａａ_３１ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｔｙｒ
のアミノ酸配列を含むＰＰＦポリペプチドであり、
式中、
Ｘａａ_１はＴｙｒもしくは欠けており、
Ｘａａ_２はＩｌｅ、Ｐｒｏ、もしくは欠けており、
Ｘａａ_４はＬｙｓ、ＢＨ−改変Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、もしくはＡｒｇ、
Ｘａａ_６はＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、もしくはＶａｌ、
Ｘａａ_９はＧｌｙもしくはＡｌａ、
Ｘａａ_１０はＧｌｕ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、もしくはＡｉｂ、
Ｘａａ_１１はＧｌｕ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、もしくはＡｉｂ、
Ｘａａ_１２はＡｌａもしくはＰｒｏ、
Ｘａａ_１３はＳｅｒもしくはＰｒｏ、
Ｘａａ_１４はＰｒｏ、Ａｌａ、もしくはＳｅｒ、
Ｘａａ_１５はＧｌｕ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、もしくはＡｉｂ、
Ｘａａ_１６はＧｌｕもしくはＡｓｐ、
Ｘａａ_１７はＬｅｕもしくはＩｌｅ、
Ｘａａ_１９はＡｒｇ、Ｌｙｓ、ＢＨ−改変Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、もしくはＮ（Ｍｅ）Ａｌａ、
Ｘａａ_２１はＴｙｒ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、もしくはＢＨ−改変Ｌｙｓ、
Ｘａａ_２２はＡｌａ、もしくはＳｅｒ、
Ｘａａ_２３はＳｅｒ、Ａｌａ、もしくはＡｓｐ、
Ｘａａ_２５はＡｒｇ、Ｌｙｓ、もしくはＢＨ−改変Ｌｙｓ、
Ｘａａ_２６はＨｉｓ、Ａｌａ、もしくはＡｒｇ、
Ｘａａ_２７はＴｙｒ、もしくはＰｈｅ、
Ｘａａ_２８はＬｅｕ、もしくはＩｌｅ、
Ｘａａ_２９はＡｓｎ、もしくはＧｌｎ、
Ｘａａ_３０はＬｅｕ、もしくはＭｅｔ、および
Ｘａａ_３１はＶａｌ、Ｉｌｅ、もしくはＬｅｕである、ＰＰＦポリペプチド。
【請求項３】
基本的に天然のヒトＰＹＹ（配列番号２）の最初の１７アミノ酸残基からなるＮ末端断片、および
基本的に天然のヒトＮＰＹ（配列番号４）のアミノ酸残基１８−３６からなるＣ末端断片を含むＰＰＦポリペプチドであって、ここで前記Ｎ末端断片と前記Ｃ末端断片とが共有結合されており、前記ＰＹＹ断片のＮ末端で二つ以下のアミノ酸残基が除去もしくは欠失されていてもよく、そして前記Ｎ末端断片およびＣ末端断片の各々において９つ以下のアミノ酸が置換されてもよい、ＰＰＦポリペプチド。
【請求項４】
長さが約３４から約３６アミノ酸のＰＰＦポリペプチドであり、
基本的に天然のＰＹＹの最初の１７アミノ酸に対して少なくとも５０％の配列同一性を示す１７アミノ酸からなるＮ末端断片、および
基本的に天然のＮＰＹのアミノ酸１８−３６に対して少なくとも５０％の同一性を示す１９アミノ酸からなるＣ末端断片を含み、ここで、前記Ｎ末端断片と前記Ｃ末端断片とが共有結合されており、前記ＰＹＹ断片の前記Ｎ末端の一つまたは二つのアミノ酸残基が除去もしくは欠失されていてもよい、ＰＰＦポリペプチド。
【請求項５】
前記ポリペプチドが配列番号２６６、２６７、２７４、２８２、３２０、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９および４８０からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項６】
前記ＰＰＦポリペプチドが一つ以上の挿入をさらに含む、請求項１に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項７】
前記ＰＰＦポリペプチドがさらにＮ末端キャップを含む、請求項１に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドが配列番号２８２、３２０、４３７、４４１、４４４、４４５から４４７、４５２、４５４から４５９、４６１から４６４、４６６、４６８から４７０および４７２から４８０からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項７に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項９】
前記ポリペプチドが一つ以上の水溶性ポリマーと結合している、請求項１に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項１０】
前記ポリマーが、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸分子からなる群の少なくとも１つから選択され、前記ポリマーが前記ポリペプチドの前記Ｎ末端もしくは前記Ｃ末端、または前記ポリペプチドの配列中のリジンアミノ酸残基もしくはセリンアミノ酸残基の側鎖に結合されている、請求項９に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが配列番号２６６、４３７、４３８、４３９、４４２、４６２、４６９、４７０、４７１および４７２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項２に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項１２】
前記ＰＰＦポリペプチドがさらに１つ以上の挿入を含む、請求項２に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項１３】
前記ＰＰＦポリペプチドがさらにＮ末端キャップを含む、含む請求項２に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項１４】
前記ポリペプチドが配列番号４３７、４６２、４６９、４７０および４７２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項１５】
前記ポリペプチドが一つ以上の水溶性ポリマーに結合している、請求項２に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項１６】
前記ポリマーが、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸分子からなる群の少なくとも１つから選択され、前記ポリマーが前記ポリペプチドの前記Ｎ末端もしくは前記Ｃ末端、または前記ポリペプチドの配列中のリジンアミノ酸残基もしくはセリンアミノ酸残基の側鎖に結合されている、請求項１５に記載のＰＰＦポリペプチド。
【請求項１７】
配列番号２６６を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項１８】
配列番号２６７を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項１９】
配列番号２７４を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項２０】
配列番号２８２を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項２１】
配列番号３２０を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項２２】
配列番号４３６を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項２３】
配列番号４３７を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項２４】
配列番号４３８を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項２５】
配列番号４３９を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項２６】
配列番号４４０を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項２７】
配列番号４４１を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項２８】
配列番号４４２を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項２９】
配列番号４７４を含むＰＰＦポリペプチド。
【請求項３０】
対象の体組成を変化させる方法であり、前記対象にＰＰＦポリペプチドを投与する工程を含み、前記ＰＰＦポリペプチドが除脂肪組織に対する脂肪の比率を変化させ、それによって体組成を変化させる、方法。
【請求項３１】
前記ＰＰＦポリペプチドが配列番号２６６、２６７、２７４、２８２、３２０、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９および４８０からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
体脂肪が減少し、除脂肪体重が維持もしくは増加する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
体脂肪と除脂肪体重がそれぞれ体脂肪のパーセントと除脂肪体重のパーセントとして測定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
体組成が、水中秤量、空気置換プレチスモグラフ、Ｘ線、ＭＲＩ、ＤＥＸＡスキャン、ＣＴスキャン、および断熱式ボンベ熱量法からなる群から選択された方法により測定される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
体重が減少する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
体重が維持もしくは増加する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＰＰＦポリペプチドが末梢投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＰＦポリペプチドがＰＹＹ、ＰＹＹ作動薬、もしくはＰＹＹアナログ作動薬である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
さらに、アミリン、アミリン作動薬もしくはアミリンアナログ作動薬、サケのカルシトニン、コレシストキニン（ＣＣＫ）もしくはＣＣＫ作動薬、レプチン（ＯＢタンパク質）またはレプチン作動薬、エキセンディンもしくはエキセンディンアナログ作動薬、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１作動薬またはＧＬＰ−１アナログ作動薬、ＣＣＫまたはＣＣＫ作動薬、カルシトニン、カルシトニン作動薬、小分子カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤、リモナバン、１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ−１阻害剤、シブトラミン、およびフェンテルミンからなる群から選択された少なくとも１つの薬剤を前記対象に投与する工程を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が過体重もしくは肥満である請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
さらに食事療法を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が哺乳類である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４３】
前記哺乳類がヒトである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記哺乳類が、霊長類、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、オスの仔ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
対象の血漿トリグリセリド濃度を選択的に低下させる方法で、血漿トリグリセリド濃度を低下させるために効果的な量のＰＰＦポリペプチドを前記対象に投与する工程を含み、コレステロール濃度がより少ない程度で低下する、方法。
【請求項４６】
トリグリセリド濃度を低下させ、コレステロール濃度を低下させない、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
トリグリセリド濃度を低下させ、ＬＤＬコレステロール濃度を低下させない、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
トリグリセリド濃度を低下させ、ＬＤＬコレステロール濃度をより少ない程度で低下させる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
アミラーゼ濃度もまた低下させる、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
対象における体脂肪を減少させるかもしくは体脂肪を増加させると同時に除脂肪体重を維持させるかもしくは増加させるための方法であり、体脂肪を減少させるかもしくは体脂肪を増加させると同時に除脂肪体重を維持させるかもしくは増加させるのに効果的なＰＰＦポリペプチドの量の、前記対象への投与を含む、方法。
【請求項５１】
対象における中枢体脂肪を減少させる方法であって、中枢体脂肪を減させそして除脂肪体重を保存するかまたは増加させるために効果的な量のＰＰＦポリペプチドを前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項５２】
脂肪酸β酸化を増加させると同時に対象の除脂肪体重を保存するかもしくは増加させる方法であって、脂肪酸β酸化を増加させると同時に除脂肪体重を保存するかもしくは増加させるために効果的な量のＰＰＦポリペプチドを前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項５３】
対象の非アルコール性脂肪性肝炎もしくはリポジストロフィを治療する方法であり、非アルコール性脂肪性肝炎もしくはリポジストロフィを治療するために効果的な量のＰＰＦポリペプチドを前記対象に投与する工程を含む、方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【公開番号】特開２０１３−６８４１（Ｐ２０１３−６８４１Ａ）
【公開日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１７２６０１（Ｐ２０１２−１７２６０１）
【出願日】平成２４年８月３日（２０１２．８．３）
【分割の表示】特願２００７−５４５７３９（Ｐ２００７−５４５７３９）の分割
【原出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【出願人】（５９８１３３６５４）アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (38)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＹＬＩＮ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，　ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】９３６０　Ｔｏｗｎｅ　Ｃｅｎｔｒｅ　Ｄｒｉｖｅ，　Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，　ＣＡ　９２１２１　ＵＳＡ
【Ｆターム（参考）】