膵臓癌の治療
本発明は、腫瘍学の分野に関し、膵臓癌を治療するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド、その多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はそれらを含む医薬組成物の使用に関する。さらに、本発明は、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はそれらの多形体若しくは薬学的に許容され得る塩、又はそれらを含む医薬組成物を、それが必要な個体に投与する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
膵臓癌は、米国において、癌による死亡の四番目に多い原因である。現在、外科手術（膵臓の切除）が膵臓癌の主要な治療法となっている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
明細書に開示されるように、第一の態様において、本発明の一実施形態は、複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するための方法であって、それが必要な個体に、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せを投与することを含む方法である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓癌である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓の前癌症状である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓の過形成である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓の化生である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓の異形成である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は導管細胞癌、多形巨細胞癌、巨細胞癌（破骨細胞型）、癌、腺扁平上皮癌、粘液性（膠様）癌、嚢胞癌、腺房細胞癌、乳頭癌、小細胞（燕麦細胞）癌、膵芽腫、混合型細胞癌、未分化癌、膵臓の過形成、膵臓の化生、膵臓の異形成、粘液性嚢胞腺腫、導管内乳頭状腫瘍、漿液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍、異形成を伴う膵管内乳頭粘液性腫瘍、充実性偽乳頭状腫瘍又はそれらの組合せである。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は転移性膵臓癌である。幾つかの実施形態において、投与は非経口、注射、静脈内、経口、局所又はそれらの組合せで行われる。幾つかの実施形態において、投与は経口で行われる。
【０００３】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、膵臓腫瘍を治療する方法であって、膵臓腫瘍を保有する対象に、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せを投与することを含む方法である。幾つかの実施形態において、腫瘍は良性である。幾つかの実施形態において、腫瘍は悪性である。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖速度が低減する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズの増大が抑制される。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍容積の増大が抑制される。幾つかの実施形態において、腫瘍容積が縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が抑制される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が低減する。幾つかの実施形態において、細胞死が誘導される。幾つかの実施形態において、アポトーシスが誘導される。
【０００４】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、膵臓癌細胞を退化させるための、膵臓癌細胞の成長を阻害するための、膵臓癌細胞の増殖を阻害するための又は膵臓癌細胞を死滅させるための方法であって、膵臓癌細胞を、ある量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せと接触させることを含む方法である。
【０００５】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、対象において膵臓癌発症の進行を遅延させるための、膵臓癌発症を逆行させるための又は膵臓癌発症を阻害するための方法であって、対象に、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法である。
【０００６】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、浸潤性膵臓癌の発症リスクを低下させるための方法であって、それが必要な個体に、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せを投与することを含む方法である。幾つかの実施形態において、個体は浸潤性膵臓癌を発症しやすい疾患又は症状に罹患している。幾つかの実施形態において、個体は糖尿病又は膵臓炎に罹患している。幾つかの実施形態において、個体は遺伝性症候群に罹患している。幾つかの実施形態において、個体は遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）又は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）に罹患している。幾つかの実施形態において、個体は遺伝子突然変異を保有する。幾つかの実施形態において、個体はＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１又はＡＰＣ遺伝子に遺伝子突然変異を保有する。
【０００７】
第二の態様において、本発明は、個体において複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくは薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【０００８】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が膵臓癌である、上記使用に関する。
【０００９】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が膵臓の前癌症状である、上記使用に関する。
【００１０】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が膵臓の過形成である、上記使用に関する。
【００１１】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が膵臓の化生である、上記使用に関する。
【００１２】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が膵臓の異形成である、上記使用に関する。
【００１３】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が導管細胞癌、多形巨細胞癌、巨細胞癌（破骨細胞型）、癌、腺扁平上皮癌、粘液性（膠様）癌、嚢胞癌、腺房細胞癌、乳頭癌、小細胞（燕麦細胞）癌、膵芽腫、混合型細胞癌、未分化癌、膵臓の過形成、膵臓の化生、膵臓の異形成、粘液性嚢胞腺腫、導管内乳頭状腫瘍、漿液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍、異形成を伴う膵管内乳頭粘液性腫瘍、充実性偽乳頭状腫瘍又はそれらの組合せである、上記使用に関する。
【００１４】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が転移性膵臓癌である、上記使用に関する。
【００１５】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、投与が非経口、注射、静脈内、経口、局所又はそれらの組合せで行われる、上記使用に関する。
【００１６】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、投与が経口で行われる、上記使用に関する。
【００１７】
第三の態様において、本発明は、個体において膵臓腫瘍を治療するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくは薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【００１８】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍が良性である、上記使用に関する。
【００１９】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍が悪性である、上記使用に関する。
【００２０】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍増殖速度を低減させる、上記使用に関する。
【００２１】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍サイズの増大を抑制する、上記使用に関する。
【００２２】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍サイズを縮小させる、上記使用に関する。
【００２３】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍容積の増大を抑制する、上記使用に関する。
【００２４】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍容積を縮小させる、上記使用に関する。
【００２５】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍増殖を抑制する、上記使用に関する。
【００２６】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍増殖を低減させる、上記使用に関する。
【００２７】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、細胞死を誘導する、上記使用に関する。
【００２８】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、アポトーシスを誘導する、上記使用に関する。
【００２９】
第四の態様において、本発明は、個体において膵臓癌細胞の増殖を阻害するための又は膵臓癌細胞を死滅させるための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【００３０】
第五の態様において、本発明は、個体において膵臓癌発症の進行を遅延させるための、膵臓癌発症を逆行させるための又は膵臓癌発症を阻害するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【００３１】
第六の態様において、本発明は、個体において浸潤性膵臓癌の発症リスクを低下させるための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【００３２】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体が浸潤性膵臓癌を発症しやすい疾患又は症状に罹患している、上記使用に関する。
【００３３】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体が糖尿病又は膵臓炎に罹患している、上記使用に関する。
【００３４】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体が遺伝性症候群に罹患している、上記使用に関する。
【００３５】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体が遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）又は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）に罹患している、上記使用に関する。
【００３６】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体が遺伝子突然変異を保有する、上記使用に関する。
【００３７】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体がＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１又はＡＰＣ遺伝子に遺伝子突然変異を保有する、上記使用に関する。
【００３８】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、それが必要な個体において複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するためのキットであって、
（ａ）（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せ；並びに
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せの投与に関する説明書
を含むキットである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、各群の腫瘍容積中央値を時間（日）の関数として示す腫瘍増殖曲線である。
【図２】図２は、各群の％体重変化中央値を時間（日）の関数として示す体重変化曲線である。
【図３】図３は、化合物Ａ投与後の腫瘍容積の減少を時間の関数として示す図である。
【図４】図４は、化合物Ａ投与後の腫瘍容積の減少を時間の関数として示す図である。
【図５】図５は、実施例２に記載される、化合物Ａを用いた膵臓癌細胞株ＭＩＡ−ＰａＣａ−２中でのインビトロ抗増殖アッセイの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の新規な構成は、特に、特許請求の範囲に記載されている。本発明の構成及び効果に関するさらなる理解は、以下の詳細な説明及び図面を参酌することによって可能となるであろう。以下の詳細な説明には、本発明の基本原理が利用される例示的な実施形態が記載される。
【００４１】
定義
明細書中で用いられる「対象」又は「個体」という用語には、哺乳動物及び非哺乳動物が含まれる。いずれの用語も、医療専門家（例えば、医師、看護師、病棟勤務者、ホスピス勤務者）の監視が必要であるという意味に解釈されるべきではない。哺乳動物の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、哺乳類に属する任意の動物：ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、並びにその他の種の類人猿及びサル）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；愛玩動物（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）；齧歯動物等の実験動物（例えば、ラット、マウス及びモルモット）等が挙げられる。非哺乳動物の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、鳥類、魚類等が挙げられる。本発明の方法及び組成物の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００４２】
「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語及びその他の文法的同義語は、疾患の進行を遅延又は停止させることを意味し、それによって、疾患の退行、疾患の症状の改善、別の症状の進行又は発症の抑制、症状の根底にある原因の改善及び／又は抑制、あるいは、それらの組合せが可能となる。さらに、当該用語には、予防効果を達成することが含まれる。予防効果に関して、本発明の化合物又は組成物は、ある特定の疾患の発症リスクがあり、ある特定の疾患を発症しやすい個体に、あるいは、疾患の１又は２以上の生理的症状が報告されている個体に、投与される。
【００４３】
明細書中で用いられる「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、疾患を治療するために十分な薬剤又は化合物の量を意味する。幾つかの実施形態において、その結果として、疾患の徴候、症状又は原因の軽減又は緩和、あるいは、生体系におけるその他の所望の変化が生じる。例えば、治療用途での「有効量」は、本発明の化合物を含む組成物の、疾患の臨床的に有意な減少を得るために必要な量である。各症例における好適な「有効」量は、任意の適当な方法（例えば、用量漸増試験）を用いて決定される。
【００４４】
明細書中で用いられる「薬学的に許容され得る」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性又は特性を無効化しない比較的無毒性な物質（例えば担体又は希釈剤）を意味する（すなわち、当該物質は、望ましくない生物学的効果を生じることなく、又は当該物質を含有する組成物のいかなる成分とも有害な相互作用を生じることなく、個体に投与される）。
【００４５】
明細書中で用いられる「増殖性疾患」という用語は、細胞集団の成長が、周囲の細胞の成長を上回り、周囲の細胞の成長と協調していない疾患を意味する。ある場合、増殖性疾患は腫瘍の形成を引き起こす。幾つかの実施形態において、腫瘍は良性、前癌状態又は悪性である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓癌である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓の前癌状態の腫瘍である。
【００４６】
明細書中で用いられる「選択的」という用語は、ある集団において、別の集団よりも高頻度に生じる傾向があることを意味する。
【００４７】
膵臓細胞の増殖性疾患
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、増殖性疾患を治療する方法である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は複数の膵臓細胞の増殖性疾患である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は腫瘍である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は良性である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は悪性である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓癌である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は前癌状態である。
【００４８】
明細書中で用いられる「複数の膵臓細胞の増殖性疾患」という表現には、これらに限定されるわけではないが、膵臓の過形成、化生及び異形成が含まれる。また、この表現には、粘液性嚢胞腺腫、導管内乳頭状腫瘍、漿液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍、異形成を伴う膵管内乳頭粘液性腫瘍、及び充実性偽乳頭状腫瘍も含まれる。
【００４９】
ある場合、糖尿病又は膵臓炎は、個体を複数の膵臓細胞の増殖性疾患に進行させやすい。ある場合、個体は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）及び家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）からなる群より選択される遺伝性症候群に起因して、複数の膵臓細胞の増殖性疾患を発症するリスクが増加している。ある場合、個体は、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１及びＡＰＣからなる群より選択される遺伝子における突然変異に起因して、複数の膵臓細胞の増殖性疾患を発症するリスクが増加している。
【００５０】
膵臓
膵臓は、上腹部（後腹膜）に位置し、消化器系及び内分泌系の２つの機能をもつ腺である。ある場合、膵臓は、内分泌腺として機能する（例えば幾つかの重要なホルモンを産生する）。ある場合、膵臓は、外分泌腺として機能する（例えば小腸に移行する消化酵素を含有する体液を分泌する）。
【００５１】
膵臓癌
膵臓癌は、米国において、癌による死亡の４番目に多い原因であり（肺癌、大腸癌及び乳癌に続く）、癌に関連する全ての死亡の６％を占める。２００８年、米国において、３７，６８０人が新たに膵臓癌と診断され、３４，２９０人が死亡する推定されている。この疾患の発生率は、５０歳以降に直線的に増加し、その唯一の確定的なリスク因子は喫煙である（喫煙者は、非喫煙者よりも４倍、この疾患を発症しやすい）。浸潤性膵臓癌は、ほとんどの場合、致命的である。全ての患者の生存期間の中央値は４−６ヶ月である。１年相対生存率は２４％であり、５年全生存率は＜５％である。
【００５２】
膵臓癌は、初期段階では無症状であり、数ヶ月間診断されないままである場合がある（症状発現の２ヶ月以内に診断される患者のうちの３分の１未満）。ある場合、診断の遅延によって、癌細胞の肝臓又はリンパ節への（部分的な又は完全な）転移が生じる。
【００５３】
現在、外科手術（膵臓の切除）が、主要かつ唯一の膵臓癌の根治的療法となっている。しかしながら、診断時に切除可能である腫瘍は１５−２５％にすぎず、外科手術を受けて２年以上生存する患者は１０−２０％にすぎない。腫瘍浸潤が生じて他の組織を侵すと、外科手術はもはや不可能となる。
【００５４】
理想的には、膵臓癌の効果的な治療には、（ｉ）原発腫瘍塊の初期及びそれ以降の両方におけるコントロール、並びに（ｉｉ）転移性腫瘍細胞の処置が求められる。化学的予防（薬物、生物剤、栄養素等の薬剤の投与）は、発癌の進行遅延、退行又は阻害を可能とし、それによって、侵襲性疾患又は臨床上重大な疾患の発症リスクを低下させる。
【００５５】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、膵臓癌を治療する方法である。明細書中で用いられる「膵臓癌」という用語には、複数の形態の膵臓癌が含まれる。幾つかの実施形態において、膵臓癌は転移性膵臓癌である。幾つかの実施形態において、膵臓癌はカルシノーマ、サルコーマ、癌、又はそれらの組合せである。幾つかの実施形態において、治療されるべき膵臓癌には、散発性及び遺伝性の膵臓癌が含まれる。幾つかの実施形態において、膵臓癌は導管細胞癌、腺房細胞癌、乳頭粘液性癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、粘液性癌、巨細胞癌、小細胞癌、嚢胞癌、漿液性嚢胞癌、粘液嚢胞癌、未分類膵臓癌、膵芽腫、又はそれらの組合せである。
【００５６】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、３０歳以上の年齢である。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、３０歳未満の年齢である。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、５０歳以上の年齢である。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、５０歳未満の年齢である。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、７０歳以上の年齢である。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、７０歳未満の年齢である。
【００５７】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、膵臓の限局性腫瘍を呈する。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、陰性所属リンパ節生検を呈する。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、陽性所属リンパ節生検を呈する。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、リンパ節に広がっていない（nodal negative）膵臓腫瘍を呈する（例えば、リンパ節陰性）。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、リンパ節に広がっている（nodal positive）腫瘍を呈する（例えば、リンパ節陽性）。
【００５８】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体における膵臓癌は、体内の別の部位に転移している。幾つかの実施形態において、膵臓癌は、リンパ節、胃、胆管、肝臓、骨、卵巣、腹膜及び脳からなる群より選択される部位に転移している。
【００５９】
幾つかの実施形態において、膵臓腫瘍、癌性膵臓細胞又は前癌状態の膵臓細胞を同定及び／又は分類するために、任意の適当な方法が用いられる。
【００６０】
幾つかの実施形態において、癌細胞又は前癌状態の細胞は、組織サンプル（例えば生検サンプル）の組織学的タイプ又はグレードによって同定される。幾つかの実施形態において、癌細胞又は前癌状態の細胞は、適当な分子マーカーを用いて同定される。
【００６１】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体における膵臓癌は、転移性、限局期、進行期、切除不能、切除可能、局所進行性、限局性、局所性、限局−局所性（local-regional）、局所進行性、遠位、多中心性、両側性（bilateral）、同側性（ipsilateral）、対側性（contralateral）、新たな診断、再発性及び手術不能からなる群より選択された特性に基づいて分類される。
【００６２】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体における膵臓癌は、米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類システムに基づいて段階分けされ、そこでは、腫瘍（Ｔ）がＴｘ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４の段階に割り当てられ、所属リンパ節（Ｎ）がＮＸ、Ｎ０、Ｎ１の段階に割り当てられ、遠隔転移（Ｍ）がＭＸ、Ｍ０又はＭ１の段階に割り当てられる。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体における膵臓癌は、０期、Ｉ期、ＩＡ期、ＩＢ期、ＩＩ期、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、ＩＩＩ期及びＩＶ期の膵臓癌として段階分けされる。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体における膵臓癌は、グレードＧＸ（例えばグレード評価不能）、グレード１、グレード２、グレード３又はグレード４として段階分けされる。
【００６３】
幾つかの実施形態において、膵臓癌には、直径約２ｃｍ又はそれ未満の腫瘍が含まれる。幾つかの実施形態において、膵臓癌には、直径約２ｃｍ〜約５ｃｍの腫瘍が含まれる。幾つかの実施形態において、膵臓癌には、直径約２ｃｍ又はそれを超える腫瘍が含まれる。幾つかの実施形態において、膵臓癌には、直径５ｃｍを超える腫瘍が含まれる。
【００６４】
幾つかの実施形態において、膵臓癌は、顕微鏡像によって分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌は、高分化型、中分化型、低分化型又は未分化型として分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌は、有糸分裂数（例えば細胞分裂量）又は核多形性（例えば細胞変化）に関する顕微鏡像によって分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌は、壊死領域（例えば死滅又は変性細胞領域）に関連する顕微鏡像によって分類される。
【００６５】
幾つかの実施形態において、膵臓癌細胞は、異常な核型を有する、異常な染色体数を有する、又は外見上異常である１又は２以上の染色体が存在すると分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌細胞は、異数性である、三倍体である、四倍体である、又は変化した倍数性を有すると分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌細胞は、染色体転座を有する、染色体全体が欠失又は重複する、あるいは、染色体の一部が欠失、重複又は増幅した領域を有すると分類される。
【００６６】
幾つかの実施形態において、治療されるべき膵臓癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー又はイメージサイトメトリーによって評価される。幾つかの実施形態において、治療されるべき膵臓癌は、細胞分裂の合成段階（例えば細胞分裂のＳ期）にある１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％の細胞を有すると分類される。幾つかの実施形態において、治療されるべき膵臓癌は、低Ｓ期分画又は高Ｓ期分画を有すると分類される。
【００６７】
膵臓癌発症の素因
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、ｐ５３、Ｒｂ、ｍｙｃ又はｒａｓにおける家族性又は自然突然変異を同定して分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、Ｋ−Ｒａｓ、ｐ５３、ＢＲＣＡ２、ｐ１６（ＣＤＫＮ２Ａ）、ＭＡＤＨ４（ＤＰＣ４）、ＳＴＫ１１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１及びＡＰＣからなる群より選択された遺伝子における突然変異を有する。
【００６８】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＴＧＦβ１−３、ａＦＧＦ及びｂＴＧＦからなる群より選択された成長因子の発現レベルの増加を示す。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）の血中レベルの増加を示す。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、腫瘍マーカーである糖鎖抗原１９−９（ＣＡ１９−９）の血中レベルの増加又は細胞発現の増加を示す。
【００６９】
ＭＥＫ
ある場合、複数の膵臓細胞の増殖性疾患は、発癌性Ｒａｓシグナル伝達及びそのサイクリンキナーゼ抑制因子（例えばｐ２７kip1）に対する効果によって部分的に又は全体的に引き起こされる。
【００７０】
ある場合、Ｒａｓはシグナル伝達タンパク質である。ある場合、ＲａｓはグアノシンヌクレオチドであるＧＴＰ（グアノシン三リン酸）又はＧＤＰ（グアノシン二リン酸）の結合によって活性化される。
【００７１】
ある場合、Ｒａｓの活性化によって、セリン／トレオニンキナーゼカスケードの活性化が生じる。ある場合、活性化されたＲａｓがＲａｆタンパク質を活性化する。ある場合、活性化されたＲａｆタンパク質が「ＭＥＫ１」及び「ＭＥＫ２」を活性化する。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、２つの機能をもつセリン／トレオニン及びチロシンタンパク質キナーゼであり、ある場合、ＭＡＰＫを活性化する。ある場合、マイトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は細胞増殖を誘導する。ある場合、ＭＡＰＫの構成的活性化は細胞形質転換を誘導する。ある場合、ドミナントネガティブＲａｆ−１タンパク質の使用によって引き起こされるような、下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体から誘導されたものであっても発癌性Ｒａｓ変異体から誘導されたものであっても、有糸分裂誘発を阻害する。
【００７２】
ある場合、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路の阻害は、ｐ２７の発現誘導を通じて、膵臓癌細胞周期の停止を引き起こす。
【００７３】
使用方法
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、増殖性疾患を治療する方法であって、それが必要な個体に、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せを投与することを含む方法である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓癌である。幾つかの実施形態において、膵臓癌は転移性膵臓癌である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓における前癌状態の腫瘍である。
【００７４】
幾つかの実施形態において、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩は、正常細胞に対して有意な細胞毒性を示さない。治療有効量の投与によって正常細胞の１０％を超える部分に対してアポトーシスが誘導されない場合、治療有効量は正常細胞に対して有意な細胞毒性を示さない。治療有効量の投与によって正常細胞の１０％を超える部分に対して細胞死が誘導されない場合、治療有効量は正常細胞の生存に対して有意な影響を及ぼさない。
【００７５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与すると、膵臓癌細胞において選択的に細胞死が誘導又は活性化される。幾つかの実施形態において、それが必要な個体に投与すると、膵臓癌細胞において選択的に細胞死が誘導又は活性化される。幾つかの実施形態において、細胞を本発明の化合物と接触させると、膵臓の細胞増殖性疾患によって影響を受ける１又は２以上の細胞において選択的に細胞死が誘導される。幾つかの実施形態において、投与すると、膵臓の細胞増殖性疾患によって影響を受ける１又は２以上の細胞において選択的に細胞死が誘導される。
【００７６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は分子標的の活性を調節する。幾つかの実施形態において、調節は、分子標的の活性の亢進又は阻害を意味する。幾つかの実施形態において、本発明の化合物が存在しない点を除き同一の条件下での分子標的の活性と比較して、分子標的の活性が少なくとも１０％亢進又は阻害されるように、本発明の化合物は分子標的の活性を調節する。幾つかの実施形態において、本発明の化合物が存在しない点を除き同一の条件下での分子標的の活性と比較して、分子標的の活性が少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍亢進又は阻害されるように、本発明の化合物は分子標的の活性を調節する。幾つかの実施形態において、分子標的の活性は再現性のある方法で測定される。幾つかの実施形態において、分子標的の活性はインビトロ又はインビボで測定される。例えば、分子標的の活性は酵素活性アッセイ又はＤＮＡ結合アッセイによってインビトロで測定されるか、あるいは、分子標的の活性はレポーター遺伝子の発現アッセイによってインビボで測定される。
【００７７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物が存在しない点を除き同一の条件下での分子標的の活性と比較して、分子標的の活性が１０％未満しか亢進又は阻害されないのであれば、本発明の化合物は、分子標的の活性を有意に調節しない。
【００７８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、細胞死が生じる。幾つかの実施形態において、細胞死はアポトーシスによって生じる。幾つかの実施形態において、細胞死によって、集団における細胞数が少なくとも１０％減少する。細胞死は、幾つかの実施形態では少なくとも２０％の減少、幾つかの実施形態では少なくとも３０％の減少、幾つかの実施形態では少なくとも４０％の減少、幾つかの実施形態では少なくとも５０％の減少、幾つかの実施形態では少なくとも７５％の減少を意味する。
【００７９】
幾つかの実施形態において、集団における細胞数は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、集団における細胞数は蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）によって測定される。幾つかの実施形態において、集団における細胞数は免疫蛍光顕微鏡検査法によって測定される。幾つかの実施形態において、集団における細胞数は光学顕微鏡検査法によって測定される。
【００８０】
幾つかの実施形態において、比較される集団は細胞集団である。幾つかの実施形態において、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩は、癌又は前癌状態の細胞に対して選択的に作用するが、正常細胞に対しては作用しない。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、ある分子標的を調節するが別の分子標的を有意に調節しないように、選択的に作用する。幾つかの実施形態において、本発明は、酵素（例えばキナーゼ）の活性を選択的に阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、事象（イベント）は、集団Ａにおいて集団Ｂと比較して２倍を超える頻度で生じるように、集団Ｂよりも集団Ａで選択的に生じる。幾つかの実施形態において、事象は、集団Ａにおいて集団Ｂと比較して５倍を超える頻度で生じるように、選択的に生じる。事象は、集団Ａにおいて集団Ｂと比較して、幾つかの実施形態では１０倍、幾つかの実施形態では５０倍、幾つかの実施形態では１００倍、幾つかの実施形態では１０００倍を超える頻度で生じるように、選択的に生じる。例えば、細胞死が癌細胞において正常細胞と比較して２倍を超える頻度で生じる場合、細胞死は癌細胞において選択的に生じるものといえる。
【００８１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、腫瘍サイズの縮小（すなわち「腫瘍退縮」）が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、腫瘍サイズは、治療前のサイズと比較して５％以上縮小する。腫瘍サイズは、幾つかの実施形態では１０％以上、幾つかの実施形態では２０％以上、幾つかの実施形態では３０％以上、幾つかの実施形態では４０％以上、幾つかの実施形態では５０％以上、幾つかの実施形態では７５％以上縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズは、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズは腫瘍の直径として測定される。
【００８２】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、腫瘍容積の縮小が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、腫瘍容積が治療前のサイズと比較して５％以上縮小する。腫瘍容積は、幾つかの実施形態では１０％以上、幾つかの実施形態では２０％以上、幾つかの実施形態では３０％以上、幾つかの実施形態では４０％以上、幾つかの実施形態では５０％以上、幾つかの実施形態では７５％以上縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍容積は、適当な任意の方法によって測定される。
【００８３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、腫瘍数の減少が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、腫瘍数は治療前の数と比較して５％以上減少する。腫瘍数は、幾つかの実施形態では１０％以上、幾つかの実施形態では２０％以上、幾つかの実施形態では３０％以上、幾つかの実施形態では４０％以上、幾つかの実施形態では５０％以上、幾つかの実施形態では７５％以上減少する。腫瘍数は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、腫瘍数は、裸眼又は特定の拡大倍率で見える腫瘍をカウントすることによって測定される。幾つかの実施形態において、特定の拡大倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍又は５０倍である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、原発腫瘍部位から離れた別の組織又は器官における転移性病変数の減少が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、転移性病変数は治療前の数と比較して５％以上減少する。転移性病変数は、幾つかの実施形態では１０％以上、幾つかの実施形態では２０％以上、幾つかの実施形態では３０％以上、幾つかの実施形態では４０％以上、幾つかの実施形態では５０％以上、幾つかの実施形態では７５％以上減少する。転移性病変数は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、転移性病変数は、裸眼又は特定の拡大倍率で見える転移性病変をカウントすることによって測定される。幾つかの実施形態において、特定の拡大倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍又は５０倍である。
【００８５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、治療を受けた対象の集団において、担体のみの投与を受けた集団と比較して平均生存期間の増加が生じる。平均生存期間の増加は、幾つかの実施形態では３０日を上回り、幾つかの実施形態では６０日を上回り、幾つかの実施形態では９０日を上回り、幾つかの実施形態では１２０日を上回る。集団の平均生存期間の増加は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、集団の平均生存期間の増加は、例えば、治療開始後の平均生存時間の長さを集団に関して算出することによって測定される。別の態様において、集団の平均生存期間の増加は、例えば、第１段階の治療の完了後に、平均生存時間の長さを集団に関して算出することによって測定される。
【００８６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、治療を受けた対象の集団において、治療を受けていない対象の集団と比較して、平均生存期間の増加が生じる。平均生存期間の増加は、幾つかの実施形態では３０日を上回り、幾つかの実施形態では６０日を上回り、幾つかの実施形態では９０日を上回り、幾つかの実施形態では１２０日を上回る。集団の平均生存期間の増加は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物を用いた治療の開始後に、平均生存時間の長さを集団に関して算出することによって測定される。別の態様において、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物を用いた第１段階の治療の完了後に、平均生存時間の長さを集団に関して算出することによって測定される。
【００８７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、治療を受けた対象の集団において、担体のみの投与を受けた集団と比較して死亡率の減少が生じる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、治療を受けた対象の集団において、治療を受けていない集団と比較して死亡率の減少が生じる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、治療を受けた対象の集団において、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩ではない薬物を用いた単剤治療を受けた集団と比較して死亡率の減少が生じる。死亡率の減少は、幾つかの実施形態では２％を上回り、幾つかの実施形態では５％を上回り、幾つかの実施形態では１０％を上回り、幾つかの実施形態では２５％を上回る。幾つかの実施形態において、治療を受けた対象の集団における死亡率の減少は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、集団における死亡率の減少は、集団に関して、活性化合物を用いた治療の開始後に、疾患に関連する平均死亡数を単位期間ごとに算出することによって測定される。さらに別の態様において、集団における死亡率の減少は、集団に関して、活性化合物を用いた第１段階の治療の完了後に、疾患に関連する平均死亡数を単位期間後ごとに算出することによって測定される。
【００８８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、腫瘍増殖速度の減少が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、腫瘍増殖速度は、治療前と比較して少なくとも５％減少する。腫瘍増殖速度は、幾つかの実施形態では少なくとも１０％、幾つかの実施形態では少なくとも２０％、幾つかの実施形態では少なくとも３０％、幾つかの実施形態では少なくとも４０％、幾つかの実施形態では少なくとも５０％、幾つかの実施形態では少なくとも７５％減少する。腫瘍増殖速度は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖速度は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化に基づいて測定される。
【００８９】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、腫瘍再増殖の減少が生じる。治療後に、腫瘍再増殖は、幾つかの実施形態では５％未満、幾つかの実施形態では１０％未満、幾つかの実施形態では２０％未満、幾つかの実施形態では３０％未満、幾つかの実施形態では４０％未満、幾つかの実施形態では５０％未満、幾つかの実施形態では７５％未満である。腫瘍再増殖は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、腫瘍再増殖は、例えば、以前の治療によって縮小した腫瘍におけるその後の直径の増加を測定することによって測定される。幾つかの実施形態において、腫瘍再増殖の減少は、治療停止後に腫瘍が再発しないことによって示される。
【００９０】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、細胞増殖速度の低減が生じる。治療後に、細胞増殖速度は、幾つかの実施形態では少なくとも５％、幾つかの実施形態では少なくとも１０％、幾つかの実施形態では少なくとも２０％、幾つかの実施形態では少なくとも３０％、幾つかの実施形態では少なくとも４０％、幾つかの実施形態では少なくとも５０％、幾つかの実施形態では少なくとも７５％低減する。細胞増殖速度は、再現性のある任意の測定方法によって測定される。幾つかの実施形態において、細胞増殖速度は、組織サンプルにおける単位時間あたりの分裂細胞の数を計測することによって測定される。
【００９１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、増殖細胞の割合の減少が生じる。治療後に、増殖細胞の割合は、幾つかの実施形態では少なくとも５％、幾つかの実施形態では少なくとも１０％、幾つかの実施形態では少なくとも２０％、幾つかの実施形態では少なくとも３０％、幾つかの実施形態では少なくとも４０％、幾つかの実施形態では少なくとも５０％、幾つかの実施形態では少なくとも７５％減少する。増殖細胞の割合は、再現性のある任意の測定方法によって測定される。幾つかの実施形態において、増殖細胞の割合は、組織サンプル中の非分裂細胞数に対する分裂細胞数を計測することによって測定される。幾つかの実施形態において、増殖細胞の割合は分裂指数と等しい。
【００９２】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、細胞増殖エリア又はゾーンのサイズの縮小が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、細胞増殖エリア又はゾーンのサイズは、治療前のサイズと比較して、幾つかの実施形態では少なくとも５％、幾つかの実施形態では少なくとも１０％、幾つかの実施形態では少なくとも２０％、幾つかの実施形態では少なくとも３０％、幾つかの実施形態では少なくとも４０％、幾つかの実施形態では少なくとも５０％、幾つかの実施形態では少なくとも７５％減少する。細胞増殖エリア又はゾーンのサイズは、再現性のある任意の測定方法によって測定される。幾つかの実施形態において、細胞増殖エリア又はゾーンのサイズは、細胞増殖エリア又はゾーンの直径又は幅として測定される。
【００９３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、異常外観又は形態を有する細胞の数又は割合の減少が生じる。治療後に、異常形態を有する細胞の数は、治療前と比較して、幾つかの実施形態では少なくとも５％、幾つかの実施形態では少なくとも１０％、幾つかの実施形態では少なくとも２０％、幾つかの実施形態では少なくとも３０％、幾つかの実施形態では少なくとも４０％、幾つかの実施形態では少なくとも５０％、幾つかの実施形態では少なくとも７５％減少する。異常な細胞外観又は形態は、再現性のある任意の測定方法によって測定される。幾つかの実施形態において、異常な細胞形態は、顕微鏡法によって、例えば倒立型組織培養顕微鏡を用いて測定される。幾つかの実施形態において、異常な細胞形態は、核多形性の形態をとる。
【００９４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、次のうち１又は２以上が生じる：細胞周期のうちＧ１期及び／又はＳ期にある細胞の蓄積、癌細胞に対しては発揮されるが正常細胞に対しては発揮されない細胞死を通じた細胞毒性、治療指数が少なくとも２である動物に対する抗腫瘍活性。ここで用いられる「治療指数」は、最大耐量を有効用量で割ったものである。
【００９５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、細胞を退化するために、細胞の増殖を阻害するために、又は細胞を死滅させるために投与される。幾つかの実施形態において、細胞は癌細胞である。幾つかの実施形態において、細胞は、脳腫瘍細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞又は大腸癌細胞である。
【００９６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、標的細胞の増殖を阻害するために投与される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約１％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約２％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約３％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約４％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約５％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約１０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約２０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約２５％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約３０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約４０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約５０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約６０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約７０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約７５％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約８０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約９０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約１００％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞は、異常増殖性（すなわち腫瘍性）膵臓細胞である。
【００９７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、標的細胞を退化させるために投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、複数の標的細胞を退化させるために投与される。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち３％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち４％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち５％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２５％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち３０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち４０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち５０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち６０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち７０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち７５％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち８０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち９０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１００％が退化させられる。幾つかの実施形態において、実質的に全ての標的細胞が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞は、異常増殖性（すなわち腫瘍性）膵臓細胞である。
【００９８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、標的細胞を死滅させるために投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、複数の標的細胞を死滅させるために投与される。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち３％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち４％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち５％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２５％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち３０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち４０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち５０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち６０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち７０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち７５％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち８０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち９０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１００％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞は、異常増殖性（すなわち腫瘍性）膵臓細胞である。
【００９９】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、腫瘍サイズを縮小させるために、腫瘍増殖を阻害するために、転移を減少させるために、又は転移を予防するために、それが必要な個体に投与される。
【０１００】
幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも１％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも２％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも３％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも４％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも５％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも１０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも２０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも２５％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも３０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも４０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも５０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも６０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも７０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも７５％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも８０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも８５％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも９０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも９５％縮小する。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも１％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも２％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも３％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも４％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも５％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも６％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも１０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも２０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも３０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも４０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも５０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも６０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも７０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも７５％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも８０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９５％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９９％阻害される。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、転移が阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも１％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも２％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも３％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも４％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも５％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも６％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも１０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも２０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも３０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも４０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも５０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも６０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも７０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも７５％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも８０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９５％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９９％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は予防される。
【０１０３】
医薬組成物
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；その薬学的に許容され得る塩；又はそれらの組合せを含む医薬組成物である。幾つかの実施形態において、組成物は、増殖性疾患を治療するために投与される。幾つかの実施形態において、組成物は、膵臓癌を治療するために投与される。幾つかの実施形態において、組成物は、転移性膵臓癌を治療するために投与される。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、補助剤、賦形剤、保存剤、吸収遅延化剤、増量剤、結合剤、吸着剤、緩衝化剤、崩壊剤及び／又は可溶化剤をさらに含む。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体をさらに含む。好適な医薬担体としては、不活性な希釈剤又は増量剤、水及び／又は種々の有機溶媒が挙げられる。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、組成物は、増量剤又は希釈剤を含む。種々の実施形態において、増量剤又は希釈剤は、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、圧縮糖（compressible sugar）、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム及び／又はデンプンである。別の実施形態において、増量剤又は希釈剤は、微結晶性セルロースである。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、組成物は崩壊剤を含む。種々の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、ベントナイト及び／又はビーガムである。幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、組成物は潤滑剤を含む。種々の実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム及び／又はステアリン酸である。幾つかの実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、組成物は湿潤剤又は界面活性剤を含む。種々の実施形態において、湿潤剤又は界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、パルミテート、ステアレート、オレアート又はヘキサオレアート、ポリオキシエチレンステアリルアルコール及び／又はソルビタンラウリン酸モノエステルである。幾つかの実施形態において、湿潤剤又は界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１１０】
さらなる添加剤（例えば、流動促進剤、香味剤及び／又は着色剤）を加えてもよい。さらなる添加剤に関しては、医薬添加剤ハンドブック（The Handbook of Pharmaceutical Excipients）（第５版，２００５年）及び／又はＦＤＡ添加物データベースを参照のこと。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、組成物は微結晶性セルロースを含む。幾つかの実施形態において、組成物はクロスカルメロースナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、組成物はラウリル硫酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、組成物はステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、組成物は、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、圧縮糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン及び／又はケイ酸カルシウムから選択された増量剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、組成物は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、ベントナイト及び／又はビーガムから選択された崩壊剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム及び／又はステアリン酸から選択された潤滑剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、パルミテート、ステアレート、オレアート又はヘキサオレアート、ポリオキシエチレンステアリルアルコール及び／又はソルビタンラウリン酸モノエステルから選択された湿潤剤又は界面活性剤をさらに含む。
【０１１３】
投与剤形
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、経口投与用に製剤化される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末剤、液剤、懸濁剤、ゲルカプセル、カプレット、ペレット剤又はビーズとして投与される。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、錠剤として投与される。幾つかの実施形態において、錠剤は、不活性な希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；造粒剤及び／又は崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；増量剤（例えば、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、ラクトース、第二リン酸カルシウム又は圧縮糖）；結合剤（例えば、ヒプロメロース、ポビドン、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアカシア）；界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）及び／又は潤滑剤及び／又は加工助剤（例えば、タルク、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン又はアルギン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素及び／又はラウリル硫酸ナトリウム）を含む。幾つかの実施形態において、錠剤は、甘味剤、香味剤、着色剤及び／又は保存剤をさらに含む。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、錠剤は、クエン酸、崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸及び／又はケイ酸複合体）及び／又は結合剤（例えば、スクロース、ゼラチン及び／又はアカシア）を含む。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、錠剤は、コーティングされていないか又はコーティングされている。ある場合、コーティングは、組成物の味をマスクする。ある場合、コーティングは、胃腸管における崩壊及び／又は吸収を調節する。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、錠剤は、適当な任意の方法によって調製される。幾つかの実施形態において、錠剤は、乾式混合によって調製される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、賦形剤と乾式混合した後に圧縮して錠剤化することによって投与剤形中に組み込まれる。幾つかの実施形態において、圧縮錠剤は、自由流動状態（例えば粉末又は顆粒）の活性成分を、必要に応じて結合剤、不活性な希釈剤及び／又は潤滑剤、表面活性剤又は分散剤と混合し、適当な装置で圧縮することによって調製される。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、錠剤は、適当な任意の方法によって調製される。幾つかの実施形態において、錠剤は、湿式造粒法によって調製される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、乾燥した賦形剤に加えられ、結合剤溶液を加える前に混合されるか、又は、薬物が溶解され、造粒の一過程で溶液として加えられる。湿式造粒法において、界面活性剤が用いられる場合、界面活性剤は乾燥した賦形剤に加えられるか、又は結合剤溶液に加えられ、溶液に組み込まれる。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル剤として投与される。幾つかの実施形態において、カプセル剤は硬カプセル剤である。幾つかの実施形態において、活性成分は不活性な固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合される。幾つかの実施形態において、カプセル剤は軟カプセル剤である。幾つかの実施形態において、活性成分は、水溶性担体（例えば、ポリエチレングリコール又は油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油））と混合される。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、カプセル剤は、適当な任意の方法によって調製される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、ある物質（例えば、溶融状態にある高分子量ポリエチレングリコール）中で溶解され、硬ゼラチンカプセルシェルに充填され、次いでバンドされて密閉される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、溶融状態にある高分子量ポリエチレングリコール中で溶解される。幾つかの実施形態において、混合物は、冷却され、次いでゼラチンカプセルに充填される。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態であり、及び／又は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの総重量を有する。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態であり、及び／又は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ及び／又は５００ｍｇからなる群より選択された総重量を有する。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態であり、及び／又は、約２４０ｍｇの総重量を有する。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態であり、その投与剤形は本発明の化合物を約１〜約５０ｍｇ含み、含量均一性に関するＵＳＰ合格判定値（約１５未満）を満たす。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、水性懸濁液として投与される。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、甘味剤、香味剤、着色剤又は染料、及び所望により乳化剤又は懸濁化剤を、希釈剤である水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン又はそれらの組合せとともに含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は懸濁化剤を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及び／又はアカシアゴムを含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は分散剤又は湿潤剤を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、天然のリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、具体的には、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）から誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシチレンソルビタンモノオレエート）から誘導される部分エステルとの縮合生成物を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、保存剤を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、甘味剤を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、スクロース、サッカリン又はアスパルテームを含む。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、油性懸濁物として投与される。幾つかの実施形態において、油性懸濁物は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツオイル）中に、又は鉱油（例えば流動パラフィン）中に懸濁させることによって製剤化される。幾つかの実施形態において、油性懸濁物は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコール）を含む。幾つかの実施形態において、油性懸濁物は甘味剤（例えば上記したもの）を含む。幾つかの実施形態において、油性懸濁物は酸化防止剤（例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファトコフェロール）を含む。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、非経口投与（例えば動脈内、心腔内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外及び／又は皮下注射又は注入）用に製剤化される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、滅菌溶液、懸濁物又はエマルションとして投与される。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤としては、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び／又は製剤を投与対象者の血液と等張にする溶質を含有してもよい活性化合物の水性及び／又は非水性（油性）滅菌注射液；並びに／或いは、懸濁化剤及び／又は増粘剤を含有してもよい水性及び／又は非水性滅菌懸濁物が挙げられる。幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤としては、適当な安定剤、又は化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含有してもよい。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、水性懸濁物として投与される。幾つかの実施形態において、水性懸濁物は、水、リンガー溶液及び／又は等張性塩化ナトリウム溶液を含む。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、活性成分が油性相に溶解している水中油型マイクロエマルションとして投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、脂肪油（例えばゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド）又はリポソーム中に溶解している。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、大豆油及びレシチンの混合物に溶解している。幾つかの実施形態において、油性溶液は、水及びグリセロールの混合物に導入され、マクロエマルションが形成されるように処理される。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、非経口投与用に製剤化された組成物は、単回ボーラス投与される。幾つかの実施形態において、非経口投与用に製剤化された組成物は、持続静脈内送達装置（例えばＤｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプ）によって投与される。
【０１３０】
幾つかの実施形態において、注射用製剤は、単位用量剤型で、例えばアンプル中に又は複数回投与用容器中に、保存剤とともに加えられた形態をとる。幾つかの実施形態において、注射用製剤は、使用直前に滅菌液体担体（例えば、生理食塩水又は滅菌発熱性物質除去蒸留水）の添加のみが必要となる粉末形態又は凍結乾燥状態で保存される。
【０１３１】
幾つかの実施形態において、本発明の製剤は、持効性製剤として投与される。幾つかの実施形態において、持効性製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によって又は筋肉内注射によって投与される。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、局所投与用として製剤化される。本明細書において、局所投与とは、化合物が血流に有意には移行しないような組成物の適用を意味する。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、表皮、口腔、耳、眼及び／又は鼻に適用される。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、局所投与用組成物は、ゲル、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏又はペースト、溶液、懸濁物、エマルション又は粉末に製剤化される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、軟膏又はクリームとして投与される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、口内洗浄剤として投与される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、吸入によって投与される。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、吸入投与用に製剤化された組成物は、吸入器、噴霧器、加圧型パック又はその他のエアゾールスプレーの送達手段によって送達される。加圧型パックは、適当な高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適当なガス）を含んでもよい。加圧型エアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを利用することによって測定される。また、吸入又は吹送によって投与するために、医薬製剤は、乾燥粉末組成物の形態（例えば、本発明の化合物と適当な粉末基剤（例えばラクトース又はデンプン）との粉末混合物）をとってもよい。粉末組成物は、単位投与剤形（例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパック）で提供され、そこから粉末が吸入器又は吹送器を用いて投与される。口腔又は舌下投与のために、本発明の組成物は常法で製剤化された錠剤、ドロップ、トローチ又はゲルの形態をとってもよい。そのような組成物は、香味成分（例えば、スクロース及びアカシア又はトラガカント）中に活性成分を含んでいてもよい。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は直腸投与用に製剤化される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は坐薬として投与される。幾つかの実施形態において、直腸投与に適する組成物は、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され、常温では固体であるが直腸温度では液体となるため直腸内で融解して薬物が放出される。幾つかの実施形態において、直腸投与に適する組成物は、本発明の化合物をココアバター、グリセロゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合することによって調製される。
【０１３６】
種々の医薬組成物の調製方法に関しては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１８版，１９９０年）を参照のこと。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、投与剤形は、米国薬局方（ＵＳＰ）に準拠して装置ＩＩを５０ｒｐｍで用い、溶解溶媒として１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いた場合、薬物の少なくとも６０％を３０分以内に放出する。幾つかの実施形態において、投与剤形は、米国薬局方（ＵＳＰ）に準拠して装置ＩＩを５０ｒｐｍで用い、溶解溶媒として１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いた場合、薬物の約６０−１００％を３０分以内に放出する。幾つかの実施形態において、投与剤形は、米国薬局方（ＵＳＰ）に準拠して装置ＩＩを５０ｒｐｍで用い、溶解溶媒として１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いた場合、薬物の約６０−９０％を３０分以内に放出する。幾つかの実施形態において、投与剤形は、米国薬局方（ＵＳＰ）に準拠して装置ＩＩを５０ｒｐｍで用い、溶解溶媒として１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いた場合、薬物の約６０−８０％を３０分以内に放出する。
【０１３８】
用量
医薬組成物の投与量は、第一に、治療される哺乳動物に依存する。医薬組成物がヒトに投与される場合、１日あたりの投与量は、通常、処方医師によって決定され、該投与量は、一般的に、個体の年齢、性別、食事、体重、一般的健康状態及び応答性、個体の症状の重症度、治療される明確な徴候又は状態、治療される徴候又は状態の重症度、投与期間、投与経路、組成物の体内動態、排泄率、薬物の組合せ、並びに処方医師の裁量に応じて変化する。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、投与量は、腫瘍の増殖の遅延及び／又は退縮、並びに／或いは癌の完全な退縮を生じさせるのに十分な量である。患者における腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準として測定される。腫瘍の直径の減少は退縮の指標となる。また、治療停止後に腫瘍が再発しないことも退縮の指標となる。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、治療有効量は、最初に、細胞培養アッセイ（例えば腫瘍細胞）において、又は動物モデル（通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ又はブタ）において推定される。幾つかの実施形態において、動物モデルは、投与の適当な濃度範囲及び経路を決定するために用いられる。次いで、そのような情報は、ヒトへの投与における有効な投与量及び経路を決定するために用いることができる。治療／予防効果及び毒性は、細胞培養物又は実験動物を用いた標準的な薬学的手法（例えば、ＥＤ５Ｏ（集団のうち５０％に対する治療有効量）及びＬＤ５Ｏ（集団のうち５０％に対する致死量））によって測定される。治療効果と毒性効果との間の用量比は治療指数であり、ＥＤ５０／ＬＤ５０という比で表される。投与量は、使用される投与剤形、患者の重症度、及び投与経路に応じて、この範囲内で変化することができる。
【０１４１】
用量及び投与は、十分な活性薬剤レベルが達成されるように又は所望の効果が維持されるように調節される。考慮に入れられる因子としては、例えば、病状の重症度、対象の一般的健康状態、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与期間及び頻度、薬物の組合せ、反応感度、並びに治療に対する耐性／応答性が挙げられる。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、３〜４日おきに、毎週又は２週間おきに１回、投与される。
【０１４２】
医薬組成物の投与量は、薬剤、投与を受ける患者の年齢、体重及び臨床状態、並びに治療を行う臨床医又は施術者の経験及び判断に応じて変化し得る。一般的に、投与量は、腫瘍の増殖の遅延及び／又は退縮、並びに／或いは癌の完全な退縮を生じさせるのに十分な量とすべきである。投与量は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１日あたり約３０００ｍｇ／ｋｇの範囲をとり得る。幾つかの実施形態において、投与量は、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲をとり得る。ある態様では、投与量は、単回投与量、分割投与量又は持続投与量として、約０．１ｍｇ／日〜約７０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ／日〜約１ｇ／日の範囲をとる（該投与量は、患者の体重、体表面積及び年齢に応じて調節される）。有効量の医薬製剤は、臨床医又はその他の資格のある観察者が注目する客観的に確認可能な改善を実現する。例えば、患者における腫瘍の退縮は、腫瘍の直径に基づいて測定される。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。また、退縮は、治療停止後に腫瘍が再発しないことによっても示される。明細書中で用いられる「有効投与量」という用語は、対象又は細胞において所望の生物学的効果を生じる活性化合物の量を意味する。
【０１４３】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、増殖性疾患を治療する方法であって、それが必要な個体に、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば、米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せと、薬学的に許容され得る担体とを含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法である。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、約０．１５μＭ〜約５０μＭという血漿濃度を維持し、増殖性疾患を治療する。幾つかの実施形態において、血漿濃度は、約０．１μＭ〜約１００μＭ、約０．１２５μＭ〜約７５μＭ、約０．１５μＭ〜約５０μＭ、約０．１７５μＭ〜約３０μＭ、及び約０．２μＭ〜約２０μＭである。幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも１ヶ月、少なくとも１週間、少なくとも２４時間、少なくとも１２時間、少なくとも６時間、少なくとも１時間、適当な血漿濃度を維持する。幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物の適当な血漿濃度は、無期限に維持される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物のＡＵＣ（濃度曲線下面積）は、約０．５μＭ−時間〜約１００μＭ−時間、約０．５μＭ−時間〜約５０μＭ−時間、約１μＭ−時間〜約２５μＭ−時間、約１μＭ−時間〜約１０μＭ−時間、約１．２５μＭ−時間〜約６．７５μＭ−時間、約１．５μＭ−時間〜約６．５μＭ−時間の範囲をとる。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、１日あたり約２ｍｇ／ｍ2〜５０００ｍｇ／ｍ2、１日あたり約２０ｍｇ／ｍ2〜２０００ｍｇ／ｍ2、１日あたり約２０ｍｇ／ｍ2〜５００ｍｇ／ｍ2、１日あたり約３０〜３００ｍｇ／ｍ2という投与量で投与される。幾つかの実施形態において、ヒトへの投与量は、１日あたり２ｍｇ／ｍ2〜５０００ｍｇ／ｍ2である。幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、約１０〜１，０００，０００μｇ／ｋｇ体重（受容者）／日、約１００〜５００，０００μｇ／ｋｇ体重（受容者）／日、約１０００〜２５０，０００μｇ／ｋｇ体重（受容者）／日、約１０，０００〜１５０，０００μｇ／ｋｇ体重（受容者）／日という投与量で投与される。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、単回投与量で１日あたり１回投与される。幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、複数回投与量で１日あたり２回以上投与される。幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、１日あたり２回投与される。幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、１日あたり３回投与される。幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、１日あたり４回投与される。幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、１日あたり５回以上投与される。
【０１４６】
幾つかの場合、上記範囲の下限値よりも小さい投与量レベルが十分以上である一方、その他の場合、上記範囲よりも大きい投与量が有害な副作用を生じることなく使用される（例えば、そのような大きい投与量は、幾つかの小さな投与量に分割され、１日を通じて投与される）。投与量は、使用される化合物のＩＣ50に応じて変化する。本発明の化合物を単独療法ではなく併用療法で適用する場合、本発明の化合物の投与量をより小さくしても、治療又は予防効果を維持させることが可能である。
【０１４７】
併用療法
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、外科手術及び／又は放射線療法と組み合わせて投与される。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、第２の治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生薬及び／又は抗腫瘍薬から選択される。幾つかの実施形態において、第２の治療薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体、生物学的修飾剤及び増殖阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、コルチコステロイド、ゴナドレリンアゴニスト、微小管活性剤、ニトロソウレア、脂質又はタンパク質キナーゼ標的化剤、ＩＭｉＤ、タンパク質又は脂質ホスファターゼ標的化剤、抗血管新生剤、Ａｋｔ阻害剤、ＩＧＦ−Ｉ阻害剤、ＦＧＦ３修飾剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｓｍａｃ模倣剤、ＨＤＡＣ阻害剤、細胞分化誘導剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、ＲＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォーム阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＩＬ２−ジフテリア毒素融合体、又はそれらの組合せから選択される。
【０１４９】
別の態様では、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩が、化学療法剤と組み合わせて投与される。細胞増殖性疾患（例えば膵臓癌）に対して活性を有する化学療法剤の具体例は、当業者に公知であり、医師用添付文書集（第５９版，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，２００５年）等の参考テキストに記載されている。化学療法剤の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、タキサン、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的化剤、トポイソメラーゼ毒、標的化モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、分子標的若しくは酵素の阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）、又はシチジン類似体が挙げられる。化学療法剤の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマタニブ（imatanib）、パクリタキセル、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン（minosine）、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ドセタキセル、ゴセレリン、ベバシズマブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトセシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン又はイダルビシンが挙げられる。幾つかの実施形態において、化学療法剤は、サイトカイン（例えば、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子））である。幾つかの実施形態において、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩は、放射線療法と組み合わせて投与される。さらに別の態様では、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩は、標準的な併用化学療法と組み合わせて投与され、併用化学療法の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシン及び５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシン及びシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド）、ＡＣＴ若しくはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル）又はＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル及びプレドニゾン）が挙げられる。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、併用療法は、本発明の化合物をタキソールとともに；本発明の化合物をドセタキセルとともに；本発明の化合物をビンクリスチンとともに；本発明の化合物をビンブラスチンとともに；本発明の化合物をノコダゾールとともに；本発明の化合物をテニポシドとともに；本発明の化合物をエトポシドとともに；本発明の化合物をアドリアマイシンとともに；本発明の化合物をエポチロンとともに；本発明の化合物をナベルビンとともに；本発明の化合物をカンプトセシンとともに；本発明の化合物をダウノルビシンとともに；本発明の化合物をダクチノマイシンとともに；本発明の化合物をミトキサントロンとともに；本発明の化合物をアムサクリンとともに；本発明の化合物をエピルビシンとともに；又は本発明の化合物をイダルビシンとともに投与することを含む。別の態様では、併用療法は、ゲムシタビンとともに本発明の化合物を含む。
【０１５１】
本発明の併用療法剤は、単独で及び連続して投与されるか、或いはカクテルとして又は該併用療法剤の両方又は一方とその他の治療薬（例えば、これらに限定されるわけではないが、免疫抑制剤、増強剤及び副作用軽減剤）とを含む組合せとして投与される。
【０１５２】
キット
本発明の化合物、組成物及び／又は方法が、疾患（例えば、明細書記載の疾患）の処置のためのキットを実現する。これらのキットは、本発明の１の化合物、２以上の化合物、又は組成物を容器中に含み、必要に応じて、明細書記載の種々の方法及び／又はアプローチに基づくキットの使用を説明する説明書を含む。そのようなキットは、情報（例えば、参考科学文献、添付文書資料、臨床試験結果及び／又はこれらの要約等）を含むことができ、該情報は、本発明の組成物の活性及び／又は効果を示す又は証明するものであるか、並びに／或いは投与量、投与、副作用、薬物相互作用、又はヘルスケア提供者にとって有用なその他の情報を記載するものである。そのような情報は、様々な研究（例えば、インビボモデルとして実験動物を用いた研究及び／又はヒト臨床試験に基づく研究）の結果に基づく。本発明のキットは、ヘルスケア提供者（例えば、医師、看護師、薬剤師、医薬品当局等）への提供、販売及び／又は売り込みがなされる。また、キットは、幾つかの実施形態では、消費者に直接販売される。
【実施例】
【０１５３】
単純化のために、以下の略語が用いられる。
【０１５４】
【表１】
【０１５５】
Ｉ．インビトロ活性
〔実施例１〕
化合物Ａのインビトロ活性を、ヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ３（正常ＢＴＡＦ状態）を用いて測定した。ＥＣ50値の測定結果（１％ＦＢＳ中、及びｈＳＡ４５ｍｇ／ｍＬを添加した１％ＦＢＳ中）は次の通りである。
【０１５６】
【表２】
【０１５７】
〔実施例２〕
化合物Ａのインビトロ抗増殖活性を、膵臓癌細胞株ＭＩＡ−ＰａＣａ−２を用いて測定したところ、ＥＣ50＝０．１５μＭを示した。化合物Ａを用いて、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ−１中で細胞増殖アッセイを行った。その結果を表３及び図５に示す。
【０１５８】
【表３】
【０１５９】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ−１を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＡｓＰＣ−１を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ−３を用いて測定される。
【０１６０】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＳＵ．８６．８６を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＣＦＰＡＣ−１を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＨＰＡＦ−ＩＩを用いて測定される。
【０１６１】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＨＰＡＣを用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＳＷ１９９０を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ１０．０５を用いて測定される。
【０１６２】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０３．２７を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０８．１３を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０２．０３を用いて測定される。
【０１６３】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０２．１３を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０４．０３を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０５．０４を用いて測定される。
【０１６４】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＰＬ４５を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｃａｐａｎ−１を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｈｓ７６６Ｔを用いて測定される。
【０１６５】
〔実施例３〕
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＭＩＡ−ＰａＣａ−２を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ−１を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＡｓＰＣ−１を用いて測定される。
【０１６６】
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ−３を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＳＵ．８６．８６を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＣＦＰＡＣ−１を用いて測定される。
【０１６７】
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＨＰＡＦ−ＩＩを用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＨＰＡＣを用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＳＷ１９９０を用いて測定される。
【０１６８】
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ１０．０５を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０３．２７を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０８．１３を用いて測定される。
【０１６９】
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０２．０３を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０２．１３を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０４．０３を用いて測定される。
【０１７０】
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０５．０４を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＰＬ４５を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｃａｐａｎ−１を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｈｓ７６６Ｔを用いて測定される。
【０１７１】
ＩＩ．インビボ活性
〔実施例４〕
化合物Ｂのインビボ活性：Ｂｘ−ＰＣ３−ｅ２４２異種移植試験
Ｂｘ−ＰＣ３−ｅ２４２細胞を１１週齢雌（ｎｕ／ｎｕ）マウスに注射した。腫瘍のサイズ（２３日）が１１５．５−１１６．７ｍｍ3（群平均腫瘍範囲）；６３−１９６ｍｍ3（個体の腫瘍範囲）に達したところで、マウスをランダムに６群（各群９匹）に分けた（体重範囲１８．０−２５．２ｇ）。
マウスを表４に従って処置した。
【０１７２】
【表４】
【０１７３】
腫瘍測定
腫瘍をキャリパーで測定し、下記式に基づいて腫瘍容積を算出した。
腫瘍容積（ｍｍ3）＝ｗ2×ｌ／２
［式中、ｗは腫瘍の幅（ｍｍ）であり、ｌは腫瘍の長さ（ｍｍ）である。］
腫瘍重量を、１ｍｇが腫瘍容積１ｍｍ3に等しいと仮定して推定した。
中間（interim）の腫瘍容積中央値を表５に示す。
【０１７４】
【表５】
【０１７５】
各週の腫瘍容積中央値＝所定日における動物の腫瘍容積中央値（ｍｍ3）（エンドポイントにある腫瘍容積を有する動物を含む）
なお、括弧内は動物数である。
様々な中間応答（Interim Responses）の要約を表６に示す。
【０１７６】
【表６】
【０１７７】
ＭＴＶ（ｎ）＝ＴＧＤ分析の日における所定動物数に関する腫瘍容積中央値（ｍｍ3）（エンドポイントに達する動物を除く）
ＴＴＥ＝エンドポイントまでの期間
Ｔ−Ｃ＝処理群のＴＴＥ中央値（日）と対照群のＴＴＥ中央値（日）との差
％ＴＧＤ＝［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］×１００
ＭＴＶ（ｎ）＝ＴＧＩ分析の日における所定動物数に関する腫瘍容積中央値（ｍｍ3）（エンドポイントにある腫瘍容積を有する動物を含む）
【０１７８】
％ＴＧＩ＝［１−（Ｔ／Ｃ）］×１００＝第１群と比較した腫瘍増殖阻害率（％）
ＰＲ＝部分的退縮
平均ＢＷ最低値（nadir）＝最低値の群における平均体重（１日目からの変化（％））；なお、「---」は平均体重の減少が観察されなかったことを示す。
ＮＴＲ＝非治療関連死
完全な退縮は観察されなかった。
治療関連死は観察されなかった。
【０１７９】
エンドポイント測定
腫瘍がエンドポイントのサイズに達した時点又は試験終了時点のいずれか最初に訪れる時点で、各動物を安楽死させた。各マウスのエンドポイントまでの期間（ＴＴＥ）は、下記式に基づいて算出される。
ＴＴＥ（日）＝（ｌｏｇ10（エンドポイント容積，ｍｍ3）−ｂ）／ｍ
式中、ｂは切片（intercept）である。
５４日間の試験期間のエンドポイントは１５００ｍｍ3であった。
【０１８０】
退縮
治療によって、動物における腫瘍の部分的な退縮（ＰＲ）又は完全な退縮（ＣＲ）が生じ得る。ＰＲ反応において、試験期間中に３回連続して測定される腫瘍容積は、１日目の腫瘍容積の５０％以下である。
【０１８１】
ＴＧＤ分析
治療効果は、腫瘍増殖の遅延（ＴＧＤ）によって評価され、ＴＧＤは、対照群に対する治療群のエンドポイントまでの期間（ＴＴＥ）中央値の増加によって定義され、ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃに基づいて算出される日数で示されるか、又は％ＴＧＤ＝（Ｔ−Ｃ）／Ｃ×１００に基づいて算出されるＴＴＥ中央値のパーセンテージで示される。
各個体のＴＴＥ値を以下に示す。
【０１８２】
【表７】
【０１８３】
ＴＧＩ分析
治療に対する応答は、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）に関しても評価され、ＴＧＩは、治療群及び対照群のマウス間の腫瘍容積中央値（ＭＴＶ）の差によって定義され、％ＴＧＩ＝（対照群の腫瘍容積中央値−治療群の腫瘍容積中央値）／対照群の腫瘍容積中央値×１００に基づいて算出される％ＴＧＩで示される。
【０１８４】
毒性
動物の体重について、試験開始後の最初の５日間は毎日、その後は１週間に２回、測定した。有害な治療関連副作用について、マウスの目立った症状を頻繁に観察し、観察された毒性の臨床症状を記録した。
【０１８５】
グラフ分析
各群の腫瘍容積中央値を時間（日）の関数として表す腫瘍増殖曲線を図１に示す。
各群の平均％体重変化を時間（日）の関数として表す体重変化曲線を図２に示す。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態が明細書に記載されるが、それらの実施形態は単に例示の目的で示されることは当業者に明らかである。当業者にとって、本発明の範囲から離れることなく、種々の変更、修正及び置換が可能であろう。本発明の実施にあたり明細書記載の本発明の実施形態に種々の変更を加え得ると理解されるべきである。特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、その範囲は、特許請求の範囲内の方法及び構造並びにそれらの等価物に及ぶことが意図されている。
【背景技術】
【０００１】
膵臓癌は、米国において、癌による死亡の四番目に多い原因である。現在、外科手術（膵臓の切除）が膵臓癌の主要な治療法となっている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
明細書に開示されるように、第一の態様において、本発明の一実施形態は、複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するための方法であって、それが必要な個体に、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せを投与することを含む方法である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓癌である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓の前癌症状である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓の過形成である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓の化生である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓の異形成である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は導管細胞癌、多形巨細胞癌、巨細胞癌（破骨細胞型）、癌、腺扁平上皮癌、粘液性（膠様）癌、嚢胞癌、腺房細胞癌、乳頭癌、小細胞（燕麦細胞）癌、膵芽腫、混合型細胞癌、未分化癌、膵臓の過形成、膵臓の化生、膵臓の異形成、粘液性嚢胞腺腫、導管内乳頭状腫瘍、漿液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍、異形成を伴う膵管内乳頭粘液性腫瘍、充実性偽乳頭状腫瘍又はそれらの組合せである。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は転移性膵臓癌である。幾つかの実施形態において、投与は非経口、注射、静脈内、経口、局所又はそれらの組合せで行われる。幾つかの実施形態において、投与は経口で行われる。
【０００３】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、膵臓腫瘍を治療する方法であって、膵臓腫瘍を保有する対象に、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せを投与することを含む方法である。幾つかの実施形態において、腫瘍は良性である。幾つかの実施形態において、腫瘍は悪性である。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖速度が低減する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズの増大が抑制される。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍容積の増大が抑制される。幾つかの実施形態において、腫瘍容積が縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が抑制される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が低減する。幾つかの実施形態において、細胞死が誘導される。幾つかの実施形態において、アポトーシスが誘導される。
【０００４】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、膵臓癌細胞を退化させるための、膵臓癌細胞の成長を阻害するための、膵臓癌細胞の増殖を阻害するための又は膵臓癌細胞を死滅させるための方法であって、膵臓癌細胞を、ある量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せと接触させることを含む方法である。
【０００５】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、対象において膵臓癌発症の進行を遅延させるための、膵臓癌発症を逆行させるための又は膵臓癌発症を阻害するための方法であって、対象に、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法である。
【０００６】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、浸潤性膵臓癌の発症リスクを低下させるための方法であって、それが必要な個体に、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せを投与することを含む方法である。幾つかの実施形態において、個体は浸潤性膵臓癌を発症しやすい疾患又は症状に罹患している。幾つかの実施形態において、個体は糖尿病又は膵臓炎に罹患している。幾つかの実施形態において、個体は遺伝性症候群に罹患している。幾つかの実施形態において、個体は遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）又は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）に罹患している。幾つかの実施形態において、個体は遺伝子突然変異を保有する。幾つかの実施形態において、個体はＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１又はＡＰＣ遺伝子に遺伝子突然変異を保有する。
【０００７】
第二の態様において、本発明は、個体において複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくは薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【０００８】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が膵臓癌である、上記使用に関する。
【０００９】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が膵臓の前癌症状である、上記使用に関する。
【００１０】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が膵臓の過形成である、上記使用に関する。
【００１１】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が膵臓の化生である、上記使用に関する。
【００１２】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が膵臓の異形成である、上記使用に関する。
【００１３】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が導管細胞癌、多形巨細胞癌、巨細胞癌（破骨細胞型）、癌、腺扁平上皮癌、粘液性（膠様）癌、嚢胞癌、腺房細胞癌、乳頭癌、小細胞（燕麦細胞）癌、膵芽腫、混合型細胞癌、未分化癌、膵臓の過形成、膵臓の化生、膵臓の異形成、粘液性嚢胞腺腫、導管内乳頭状腫瘍、漿液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍、異形成を伴う膵管内乳頭粘液性腫瘍、充実性偽乳頭状腫瘍又はそれらの組合せである、上記使用に関する。
【００１４】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、増殖性疾患が転移性膵臓癌である、上記使用に関する。
【００１５】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、投与が非経口、注射、静脈内、経口、局所又はそれらの組合せで行われる、上記使用に関する。
【００１６】
第二の態様に係る一実施形態において、本発明は、投与が経口で行われる、上記使用に関する。
【００１７】
第三の態様において、本発明は、個体において膵臓腫瘍を治療するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくは薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【００１８】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍が良性である、上記使用に関する。
【００１９】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍が悪性である、上記使用に関する。
【００２０】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍増殖速度を低減させる、上記使用に関する。
【００２１】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍サイズの増大を抑制する、上記使用に関する。
【００２２】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍サイズを縮小させる、上記使用に関する。
【００２３】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍容積の増大を抑制する、上記使用に関する。
【００２４】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍容積を縮小させる、上記使用に関する。
【００２５】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍増殖を抑制する、上記使用に関する。
【００２６】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、腫瘍増殖を低減させる、上記使用に関する。
【００２７】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、細胞死を誘導する、上記使用に関する。
【００２８】
第三の態様に係る一実施形態において、本発明は、アポトーシスを誘導する、上記使用に関する。
【００２９】
第四の態様において、本発明は、個体において膵臓癌細胞の増殖を阻害するための又は膵臓癌細胞を死滅させるための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【００３０】
第五の態様において、本発明は、個体において膵臓癌発症の進行を遅延させるための、膵臓癌発症を逆行させるための又は膵臓癌発症を阻害するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【００３１】
第六の態様において、本発明は、個体において浸潤性膵臓癌の発症リスクを低下させるための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【００３２】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体が浸潤性膵臓癌を発症しやすい疾患又は症状に罹患している、上記使用に関する。
【００３３】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体が糖尿病又は膵臓炎に罹患している、上記使用に関する。
【００３４】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体が遺伝性症候群に罹患している、上記使用に関する。
【００３５】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体が遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）又は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）に罹患している、上記使用に関する。
【００３６】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体が遺伝子突然変異を保有する、上記使用に関する。
【００３７】
第六の態様に係る一実施形態において、本発明は、個体がＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１又はＡＰＣ遺伝子に遺伝子突然変異を保有する、上記使用に関する。
【００３８】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、それが必要な個体において複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するためのキットであって、
（ａ）（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せ；並びに
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せの投与に関する説明書
を含むキットである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、各群の腫瘍容積中央値を時間（日）の関数として示す腫瘍増殖曲線である。
【図２】図２は、各群の％体重変化中央値を時間（日）の関数として示す体重変化曲線である。
【図３】図３は、化合物Ａ投与後の腫瘍容積の減少を時間の関数として示す図である。
【図４】図４は、化合物Ａ投与後の腫瘍容積の減少を時間の関数として示す図である。
【図５】図５は、実施例２に記載される、化合物Ａを用いた膵臓癌細胞株ＭＩＡ−ＰａＣａ−２中でのインビトロ抗増殖アッセイの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の新規な構成は、特に、特許請求の範囲に記載されている。本発明の構成及び効果に関するさらなる理解は、以下の詳細な説明及び図面を参酌することによって可能となるであろう。以下の詳細な説明には、本発明の基本原理が利用される例示的な実施形態が記載される。
【００４１】
定義
明細書中で用いられる「対象」又は「個体」という用語には、哺乳動物及び非哺乳動物が含まれる。いずれの用語も、医療専門家（例えば、医師、看護師、病棟勤務者、ホスピス勤務者）の監視が必要であるという意味に解釈されるべきではない。哺乳動物の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、哺乳類に属する任意の動物：ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、並びにその他の種の類人猿及びサル）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；愛玩動物（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）；齧歯動物等の実験動物（例えば、ラット、マウス及びモルモット）等が挙げられる。非哺乳動物の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、鳥類、魚類等が挙げられる。本発明の方法及び組成物の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００４２】
「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語及びその他の文法的同義語は、疾患の進行を遅延又は停止させることを意味し、それによって、疾患の退行、疾患の症状の改善、別の症状の進行又は発症の抑制、症状の根底にある原因の改善及び／又は抑制、あるいは、それらの組合せが可能となる。さらに、当該用語には、予防効果を達成することが含まれる。予防効果に関して、本発明の化合物又は組成物は、ある特定の疾患の発症リスクがあり、ある特定の疾患を発症しやすい個体に、あるいは、疾患の１又は２以上の生理的症状が報告されている個体に、投与される。
【００４３】
明細書中で用いられる「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、疾患を治療するために十分な薬剤又は化合物の量を意味する。幾つかの実施形態において、その結果として、疾患の徴候、症状又は原因の軽減又は緩和、あるいは、生体系におけるその他の所望の変化が生じる。例えば、治療用途での「有効量」は、本発明の化合物を含む組成物の、疾患の臨床的に有意な減少を得るために必要な量である。各症例における好適な「有効」量は、任意の適当な方法（例えば、用量漸増試験）を用いて決定される。
【００４４】
明細書中で用いられる「薬学的に許容され得る」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性又は特性を無効化しない比較的無毒性な物質（例えば担体又は希釈剤）を意味する（すなわち、当該物質は、望ましくない生物学的効果を生じることなく、又は当該物質を含有する組成物のいかなる成分とも有害な相互作用を生じることなく、個体に投与される）。
【００４５】
明細書中で用いられる「増殖性疾患」という用語は、細胞集団の成長が、周囲の細胞の成長を上回り、周囲の細胞の成長と協調していない疾患を意味する。ある場合、増殖性疾患は腫瘍の形成を引き起こす。幾つかの実施形態において、腫瘍は良性、前癌状態又は悪性である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓癌である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓の前癌状態の腫瘍である。
【００４６】
明細書中で用いられる「選択的」という用語は、ある集団において、別の集団よりも高頻度に生じる傾向があることを意味する。
【００４７】
膵臓細胞の増殖性疾患
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、増殖性疾患を治療する方法である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は複数の膵臓細胞の増殖性疾患である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は腫瘍である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は良性である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は悪性である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓癌である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は前癌状態である。
【００４８】
明細書中で用いられる「複数の膵臓細胞の増殖性疾患」という表現には、これらに限定されるわけではないが、膵臓の過形成、化生及び異形成が含まれる。また、この表現には、粘液性嚢胞腺腫、導管内乳頭状腫瘍、漿液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍、異形成を伴う膵管内乳頭粘液性腫瘍、及び充実性偽乳頭状腫瘍も含まれる。
【００４９】
ある場合、糖尿病又は膵臓炎は、個体を複数の膵臓細胞の増殖性疾患に進行させやすい。ある場合、個体は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）及び家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）からなる群より選択される遺伝性症候群に起因して、複数の膵臓細胞の増殖性疾患を発症するリスクが増加している。ある場合、個体は、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１及びＡＰＣからなる群より選択される遺伝子における突然変異に起因して、複数の膵臓細胞の増殖性疾患を発症するリスクが増加している。
【００５０】
膵臓
膵臓は、上腹部（後腹膜）に位置し、消化器系及び内分泌系の２つの機能をもつ腺である。ある場合、膵臓は、内分泌腺として機能する（例えば幾つかの重要なホルモンを産生する）。ある場合、膵臓は、外分泌腺として機能する（例えば小腸に移行する消化酵素を含有する体液を分泌する）。
【００５１】
膵臓癌
膵臓癌は、米国において、癌による死亡の４番目に多い原因であり（肺癌、大腸癌及び乳癌に続く）、癌に関連する全ての死亡の６％を占める。２００８年、米国において、３７，６８０人が新たに膵臓癌と診断され、３４，２９０人が死亡する推定されている。この疾患の発生率は、５０歳以降に直線的に増加し、その唯一の確定的なリスク因子は喫煙である（喫煙者は、非喫煙者よりも４倍、この疾患を発症しやすい）。浸潤性膵臓癌は、ほとんどの場合、致命的である。全ての患者の生存期間の中央値は４−６ヶ月である。１年相対生存率は２４％であり、５年全生存率は＜５％である。
【００５２】
膵臓癌は、初期段階では無症状であり、数ヶ月間診断されないままである場合がある（症状発現の２ヶ月以内に診断される患者のうちの３分の１未満）。ある場合、診断の遅延によって、癌細胞の肝臓又はリンパ節への（部分的な又は完全な）転移が生じる。
【００５３】
現在、外科手術（膵臓の切除）が、主要かつ唯一の膵臓癌の根治的療法となっている。しかしながら、診断時に切除可能である腫瘍は１５−２５％にすぎず、外科手術を受けて２年以上生存する患者は１０−２０％にすぎない。腫瘍浸潤が生じて他の組織を侵すと、外科手術はもはや不可能となる。
【００５４】
理想的には、膵臓癌の効果的な治療には、（ｉ）原発腫瘍塊の初期及びそれ以降の両方におけるコントロール、並びに（ｉｉ）転移性腫瘍細胞の処置が求められる。化学的予防（薬物、生物剤、栄養素等の薬剤の投与）は、発癌の進行遅延、退行又は阻害を可能とし、それによって、侵襲性疾患又は臨床上重大な疾患の発症リスクを低下させる。
【００５５】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、膵臓癌を治療する方法である。明細書中で用いられる「膵臓癌」という用語には、複数の形態の膵臓癌が含まれる。幾つかの実施形態において、膵臓癌は転移性膵臓癌である。幾つかの実施形態において、膵臓癌はカルシノーマ、サルコーマ、癌、又はそれらの組合せである。幾つかの実施形態において、治療されるべき膵臓癌には、散発性及び遺伝性の膵臓癌が含まれる。幾つかの実施形態において、膵臓癌は導管細胞癌、腺房細胞癌、乳頭粘液性癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、粘液性癌、巨細胞癌、小細胞癌、嚢胞癌、漿液性嚢胞癌、粘液嚢胞癌、未分類膵臓癌、膵芽腫、又はそれらの組合せである。
【００５６】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、３０歳以上の年齢である。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、３０歳未満の年齢である。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、５０歳以上の年齢である。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、５０歳未満の年齢である。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、７０歳以上の年齢である。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、７０歳未満の年齢である。
【００５７】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、膵臓の限局性腫瘍を呈する。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、陰性所属リンパ節生検を呈する。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、陽性所属リンパ節生検を呈する。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、リンパ節に広がっていない（nodal negative）膵臓腫瘍を呈する（例えば、リンパ節陰性）。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、リンパ節に広がっている（nodal positive）腫瘍を呈する（例えば、リンパ節陽性）。
【００５８】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体における膵臓癌は、体内の別の部位に転移している。幾つかの実施形態において、膵臓癌は、リンパ節、胃、胆管、肝臓、骨、卵巣、腹膜及び脳からなる群より選択される部位に転移している。
【００５９】
幾つかの実施形態において、膵臓腫瘍、癌性膵臓細胞又は前癌状態の膵臓細胞を同定及び／又は分類するために、任意の適当な方法が用いられる。
【００６０】
幾つかの実施形態において、癌細胞又は前癌状態の細胞は、組織サンプル（例えば生検サンプル）の組織学的タイプ又はグレードによって同定される。幾つかの実施形態において、癌細胞又は前癌状態の細胞は、適当な分子マーカーを用いて同定される。
【００６１】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体における膵臓癌は、転移性、限局期、進行期、切除不能、切除可能、局所進行性、限局性、局所性、限局−局所性（local-regional）、局所進行性、遠位、多中心性、両側性（bilateral）、同側性（ipsilateral）、対側性（contralateral）、新たな診断、再発性及び手術不能からなる群より選択された特性に基づいて分類される。
【００６２】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体における膵臓癌は、米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類システムに基づいて段階分けされ、そこでは、腫瘍（Ｔ）がＴｘ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４の段階に割り当てられ、所属リンパ節（Ｎ）がＮＸ、Ｎ０、Ｎ１の段階に割り当てられ、遠隔転移（Ｍ）がＭＸ、Ｍ０又はＭ１の段階に割り当てられる。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体における膵臓癌は、０期、Ｉ期、ＩＡ期、ＩＢ期、ＩＩ期、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、ＩＩＩ期及びＩＶ期の膵臓癌として段階分けされる。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体における膵臓癌は、グレードＧＸ（例えばグレード評価不能）、グレード１、グレード２、グレード３又はグレード４として段階分けされる。
【００６３】
幾つかの実施形態において、膵臓癌には、直径約２ｃｍ又はそれ未満の腫瘍が含まれる。幾つかの実施形態において、膵臓癌には、直径約２ｃｍ〜約５ｃｍの腫瘍が含まれる。幾つかの実施形態において、膵臓癌には、直径約２ｃｍ又はそれを超える腫瘍が含まれる。幾つかの実施形態において、膵臓癌には、直径５ｃｍを超える腫瘍が含まれる。
【００６４】
幾つかの実施形態において、膵臓癌は、顕微鏡像によって分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌は、高分化型、中分化型、低分化型又は未分化型として分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌は、有糸分裂数（例えば細胞分裂量）又は核多形性（例えば細胞変化）に関する顕微鏡像によって分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌は、壊死領域（例えば死滅又は変性細胞領域）に関連する顕微鏡像によって分類される。
【００６５】
幾つかの実施形態において、膵臓癌細胞は、異常な核型を有する、異常な染色体数を有する、又は外見上異常である１又は２以上の染色体が存在すると分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌細胞は、異数性である、三倍体である、四倍体である、又は変化した倍数性を有すると分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌細胞は、染色体転座を有する、染色体全体が欠失又は重複する、あるいは、染色体の一部が欠失、重複又は増幅した領域を有すると分類される。
【００６６】
幾つかの実施形態において、治療されるべき膵臓癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー又はイメージサイトメトリーによって評価される。幾つかの実施形態において、治療されるべき膵臓癌は、細胞分裂の合成段階（例えば細胞分裂のＳ期）にある１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％の細胞を有すると分類される。幾つかの実施形態において、治療されるべき膵臓癌は、低Ｓ期分画又は高Ｓ期分画を有すると分類される。
【００６７】
膵臓癌発症の素因
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、ｐ５３、Ｒｂ、ｍｙｃ又はｒａｓにおける家族性又は自然突然変異を同定して分類される。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、Ｋ−Ｒａｓ、ｐ５３、ＢＲＣＡ２、ｐ１６（ＣＤＫＮ２Ａ）、ＭＡＤＨ４（ＤＰＣ４）、ＳＴＫ１１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１及びＡＰＣからなる群より選択された遺伝子における突然変異を有する。
【００６８】
幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＴＧＦβ１−３、ａＦＧＦ及びｂＴＧＦからなる群より選択された成長因子の発現レベルの増加を示す。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）の血中レベルの増加を示す。幾つかの実施形態において、膵臓癌の治療が必要な個体は、腫瘍マーカーである糖鎖抗原１９−９（ＣＡ１９−９）の血中レベルの増加又は細胞発現の増加を示す。
【００６９】
ＭＥＫ
ある場合、複数の膵臓細胞の増殖性疾患は、発癌性Ｒａｓシグナル伝達及びそのサイクリンキナーゼ抑制因子（例えばｐ２７kip1）に対する効果によって部分的に又は全体的に引き起こされる。
【００７０】
ある場合、Ｒａｓはシグナル伝達タンパク質である。ある場合、ＲａｓはグアノシンヌクレオチドであるＧＴＰ（グアノシン三リン酸）又はＧＤＰ（グアノシン二リン酸）の結合によって活性化される。
【００７１】
ある場合、Ｒａｓの活性化によって、セリン／トレオニンキナーゼカスケードの活性化が生じる。ある場合、活性化されたＲａｓがＲａｆタンパク質を活性化する。ある場合、活性化されたＲａｆタンパク質が「ＭＥＫ１」及び「ＭＥＫ２」を活性化する。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、２つの機能をもつセリン／トレオニン及びチロシンタンパク質キナーゼであり、ある場合、ＭＡＰＫを活性化する。ある場合、マイトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は細胞増殖を誘導する。ある場合、ＭＡＰＫの構成的活性化は細胞形質転換を誘導する。ある場合、ドミナントネガティブＲａｆ−１タンパク質の使用によって引き起こされるような、下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体から誘導されたものであっても発癌性Ｒａｓ変異体から誘導されたものであっても、有糸分裂誘発を阻害する。
【００７２】
ある場合、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路の阻害は、ｐ２７の発現誘導を通じて、膵臓癌細胞周期の停止を引き起こす。
【００７３】
使用方法
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、増殖性疾患を治療する方法であって、それが必要な個体に、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せを投与することを含む方法である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓癌である。幾つかの実施形態において、膵臓癌は転移性膵臓癌である。幾つかの実施形態において、増殖性疾患は膵臓における前癌状態の腫瘍である。
【００７４】
幾つかの実施形態において、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩は、正常細胞に対して有意な細胞毒性を示さない。治療有効量の投与によって正常細胞の１０％を超える部分に対してアポトーシスが誘導されない場合、治療有効量は正常細胞に対して有意な細胞毒性を示さない。治療有効量の投与によって正常細胞の１０％を超える部分に対して細胞死が誘導されない場合、治療有効量は正常細胞の生存に対して有意な影響を及ぼさない。
【００７５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与すると、膵臓癌細胞において選択的に細胞死が誘導又は活性化される。幾つかの実施形態において、それが必要な個体に投与すると、膵臓癌細胞において選択的に細胞死が誘導又は活性化される。幾つかの実施形態において、細胞を本発明の化合物と接触させると、膵臓の細胞増殖性疾患によって影響を受ける１又は２以上の細胞において選択的に細胞死が誘導される。幾つかの実施形態において、投与すると、膵臓の細胞増殖性疾患によって影響を受ける１又は２以上の細胞において選択的に細胞死が誘導される。
【００７６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は分子標的の活性を調節する。幾つかの実施形態において、調節は、分子標的の活性の亢進又は阻害を意味する。幾つかの実施形態において、本発明の化合物が存在しない点を除き同一の条件下での分子標的の活性と比較して、分子標的の活性が少なくとも１０％亢進又は阻害されるように、本発明の化合物は分子標的の活性を調節する。幾つかの実施形態において、本発明の化合物が存在しない点を除き同一の条件下での分子標的の活性と比較して、分子標的の活性が少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍亢進又は阻害されるように、本発明の化合物は分子標的の活性を調節する。幾つかの実施形態において、分子標的の活性は再現性のある方法で測定される。幾つかの実施形態において、分子標的の活性はインビトロ又はインビボで測定される。例えば、分子標的の活性は酵素活性アッセイ又はＤＮＡ結合アッセイによってインビトロで測定されるか、あるいは、分子標的の活性はレポーター遺伝子の発現アッセイによってインビボで測定される。
【００７７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物が存在しない点を除き同一の条件下での分子標的の活性と比較して、分子標的の活性が１０％未満しか亢進又は阻害されないのであれば、本発明の化合物は、分子標的の活性を有意に調節しない。
【００７８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、細胞死が生じる。幾つかの実施形態において、細胞死はアポトーシスによって生じる。幾つかの実施形態において、細胞死によって、集団における細胞数が少なくとも１０％減少する。細胞死は、幾つかの実施形態では少なくとも２０％の減少、幾つかの実施形態では少なくとも３０％の減少、幾つかの実施形態では少なくとも４０％の減少、幾つかの実施形態では少なくとも５０％の減少、幾つかの実施形態では少なくとも７５％の減少を意味する。
【００７９】
幾つかの実施形態において、集団における細胞数は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、集団における細胞数は蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）によって測定される。幾つかの実施形態において、集団における細胞数は免疫蛍光顕微鏡検査法によって測定される。幾つかの実施形態において、集団における細胞数は光学顕微鏡検査法によって測定される。
【００８０】
幾つかの実施形態において、比較される集団は細胞集団である。幾つかの実施形態において、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩は、癌又は前癌状態の細胞に対して選択的に作用するが、正常細胞に対しては作用しない。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、ある分子標的を調節するが別の分子標的を有意に調節しないように、選択的に作用する。幾つかの実施形態において、本発明は、酵素（例えばキナーゼ）の活性を選択的に阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、事象（イベント）は、集団Ａにおいて集団Ｂと比較して２倍を超える頻度で生じるように、集団Ｂよりも集団Ａで選択的に生じる。幾つかの実施形態において、事象は、集団Ａにおいて集団Ｂと比較して５倍を超える頻度で生じるように、選択的に生じる。事象は、集団Ａにおいて集団Ｂと比較して、幾つかの実施形態では１０倍、幾つかの実施形態では５０倍、幾つかの実施形態では１００倍、幾つかの実施形態では１０００倍を超える頻度で生じるように、選択的に生じる。例えば、細胞死が癌細胞において正常細胞と比較して２倍を超える頻度で生じる場合、細胞死は癌細胞において選択的に生じるものといえる。
【００８１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、腫瘍サイズの縮小（すなわち「腫瘍退縮」）が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、腫瘍サイズは、治療前のサイズと比較して５％以上縮小する。腫瘍サイズは、幾つかの実施形態では１０％以上、幾つかの実施形態では２０％以上、幾つかの実施形態では３０％以上、幾つかの実施形態では４０％以上、幾つかの実施形態では５０％以上、幾つかの実施形態では７５％以上縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズは、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズは腫瘍の直径として測定される。
【００８２】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、腫瘍容積の縮小が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、腫瘍容積が治療前のサイズと比較して５％以上縮小する。腫瘍容積は、幾つかの実施形態では１０％以上、幾つかの実施形態では２０％以上、幾つかの実施形態では３０％以上、幾つかの実施形態では４０％以上、幾つかの実施形態では５０％以上、幾つかの実施形態では７５％以上縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍容積は、適当な任意の方法によって測定される。
【００８３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、腫瘍数の減少が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、腫瘍数は治療前の数と比較して５％以上減少する。腫瘍数は、幾つかの実施形態では１０％以上、幾つかの実施形態では２０％以上、幾つかの実施形態では３０％以上、幾つかの実施形態では４０％以上、幾つかの実施形態では５０％以上、幾つかの実施形態では７５％以上減少する。腫瘍数は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、腫瘍数は、裸眼又は特定の拡大倍率で見える腫瘍をカウントすることによって測定される。幾つかの実施形態において、特定の拡大倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍又は５０倍である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、原発腫瘍部位から離れた別の組織又は器官における転移性病変数の減少が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、転移性病変数は治療前の数と比較して５％以上減少する。転移性病変数は、幾つかの実施形態では１０％以上、幾つかの実施形態では２０％以上、幾つかの実施形態では３０％以上、幾つかの実施形態では４０％以上、幾つかの実施形態では５０％以上、幾つかの実施形態では７５％以上減少する。転移性病変数は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、転移性病変数は、裸眼又は特定の拡大倍率で見える転移性病変をカウントすることによって測定される。幾つかの実施形態において、特定の拡大倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍又は５０倍である。
【００８５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、治療を受けた対象の集団において、担体のみの投与を受けた集団と比較して平均生存期間の増加が生じる。平均生存期間の増加は、幾つかの実施形態では３０日を上回り、幾つかの実施形態では６０日を上回り、幾つかの実施形態では９０日を上回り、幾つかの実施形態では１２０日を上回る。集団の平均生存期間の増加は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、集団の平均生存期間の増加は、例えば、治療開始後の平均生存時間の長さを集団に関して算出することによって測定される。別の態様において、集団の平均生存期間の増加は、例えば、第１段階の治療の完了後に、平均生存時間の長さを集団に関して算出することによって測定される。
【００８６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、治療を受けた対象の集団において、治療を受けていない対象の集団と比較して、平均生存期間の増加が生じる。平均生存期間の増加は、幾つかの実施形態では３０日を上回り、幾つかの実施形態では６０日を上回り、幾つかの実施形態では９０日を上回り、幾つかの実施形態では１２０日を上回る。集団の平均生存期間の増加は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物を用いた治療の開始後に、平均生存時間の長さを集団に関して算出することによって測定される。別の態様において、集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物を用いた第１段階の治療の完了後に、平均生存時間の長さを集団に関して算出することによって測定される。
【００８７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、治療を受けた対象の集団において、担体のみの投与を受けた集団と比較して死亡率の減少が生じる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、治療を受けた対象の集団において、治療を受けていない集団と比較して死亡率の減少が生じる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、治療を受けた対象の集団において、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩ではない薬物を用いた単剤治療を受けた集団と比較して死亡率の減少が生じる。死亡率の減少は、幾つかの実施形態では２％を上回り、幾つかの実施形態では５％を上回り、幾つかの実施形態では１０％を上回り、幾つかの実施形態では２５％を上回る。幾つかの実施形態において、治療を受けた対象の集団における死亡率の減少は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、集団における死亡率の減少は、集団に関して、活性化合物を用いた治療の開始後に、疾患に関連する平均死亡数を単位期間ごとに算出することによって測定される。さらに別の態様において、集団における死亡率の減少は、集団に関して、活性化合物を用いた第１段階の治療の完了後に、疾患に関連する平均死亡数を単位期間後ごとに算出することによって測定される。
【００８８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、腫瘍増殖速度の減少が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、腫瘍増殖速度は、治療前と比較して少なくとも５％減少する。腫瘍増殖速度は、幾つかの実施形態では少なくとも１０％、幾つかの実施形態では少なくとも２０％、幾つかの実施形態では少なくとも３０％、幾つかの実施形態では少なくとも４０％、幾つかの実施形態では少なくとも５０％、幾つかの実施形態では少なくとも７５％減少する。腫瘍増殖速度は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖速度は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化に基づいて測定される。
【００８９】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、腫瘍再増殖の減少が生じる。治療後に、腫瘍再増殖は、幾つかの実施形態では５％未満、幾つかの実施形態では１０％未満、幾つかの実施形態では２０％未満、幾つかの実施形態では３０％未満、幾つかの実施形態では４０％未満、幾つかの実施形態では５０％未満、幾つかの実施形態では７５％未満である。腫瘍再増殖は、再現性のある任意の方法によって測定される。幾つかの実施形態において、腫瘍再増殖は、例えば、以前の治療によって縮小した腫瘍におけるその後の直径の増加を測定することによって測定される。幾つかの実施形態において、腫瘍再増殖の減少は、治療停止後に腫瘍が再発しないことによって示される。
【００９０】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、細胞増殖速度の低減が生じる。治療後に、細胞増殖速度は、幾つかの実施形態では少なくとも５％、幾つかの実施形態では少なくとも１０％、幾つかの実施形態では少なくとも２０％、幾つかの実施形態では少なくとも３０％、幾つかの実施形態では少なくとも４０％、幾つかの実施形態では少なくとも５０％、幾つかの実施形態では少なくとも７５％低減する。細胞増殖速度は、再現性のある任意の測定方法によって測定される。幾つかの実施形態において、細胞増殖速度は、組織サンプルにおける単位時間あたりの分裂細胞の数を計測することによって測定される。
【００９１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、増殖細胞の割合の減少が生じる。治療後に、増殖細胞の割合は、幾つかの実施形態では少なくとも５％、幾つかの実施形態では少なくとも１０％、幾つかの実施形態では少なくとも２０％、幾つかの実施形態では少なくとも３０％、幾つかの実施形態では少なくとも４０％、幾つかの実施形態では少なくとも５０％、幾つかの実施形態では少なくとも７５％減少する。増殖細胞の割合は、再現性のある任意の測定方法によって測定される。幾つかの実施形態において、増殖細胞の割合は、組織サンプル中の非分裂細胞数に対する分裂細胞数を計測することによって測定される。幾つかの実施形態において、増殖細胞の割合は分裂指数と等しい。
【００９２】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、細胞増殖エリア又はゾーンのサイズの縮小が生じる。幾つかの実施形態において、治療後に、細胞増殖エリア又はゾーンのサイズは、治療前のサイズと比較して、幾つかの実施形態では少なくとも５％、幾つかの実施形態では少なくとも１０％、幾つかの実施形態では少なくとも２０％、幾つかの実施形態では少なくとも３０％、幾つかの実施形態では少なくとも４０％、幾つかの実施形態では少なくとも５０％、幾つかの実施形態では少なくとも７５％減少する。細胞増殖エリア又はゾーンのサイズは、再現性のある任意の測定方法によって測定される。幾つかの実施形態において、細胞増殖エリア又はゾーンのサイズは、細胞増殖エリア又はゾーンの直径又は幅として測定される。
【００９３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、異常外観又は形態を有する細胞の数又は割合の減少が生じる。治療後に、異常形態を有する細胞の数は、治療前と比較して、幾つかの実施形態では少なくとも５％、幾つかの実施形態では少なくとも１０％、幾つかの実施形態では少なくとも２０％、幾つかの実施形態では少なくとも３０％、幾つかの実施形態では少なくとも４０％、幾つかの実施形態では少なくとも５０％、幾つかの実施形態では少なくとも７５％減少する。異常な細胞外観又は形態は、再現性のある任意の測定方法によって測定される。幾つかの実施形態において、異常な細胞形態は、顕微鏡法によって、例えば倒立型組織培養顕微鏡を用いて測定される。幾つかの実施形態において、異常な細胞形態は、核多形性の形態をとる。
【００９４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物を、それが必要な個体に投与することによって、次のうち１又は２以上が生じる：細胞周期のうちＧ１期及び／又はＳ期にある細胞の蓄積、癌細胞に対しては発揮されるが正常細胞に対しては発揮されない細胞死を通じた細胞毒性、治療指数が少なくとも２である動物に対する抗腫瘍活性。ここで用いられる「治療指数」は、最大耐量を有効用量で割ったものである。
【００９５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、細胞を退化するために、細胞の増殖を阻害するために、又は細胞を死滅させるために投与される。幾つかの実施形態において、細胞は癌細胞である。幾つかの実施形態において、細胞は、脳腫瘍細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞又は大腸癌細胞である。
【００９６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、標的細胞の増殖を阻害するために投与される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約１％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約２％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約３％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約４％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約５％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約１０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約２０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約２５％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約３０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約４０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約５０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約６０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約７０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約７５％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約８０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約９０％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞の増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して約１００％阻害される。幾つかの実施形態において、標的細胞は、異常増殖性（すなわち腫瘍性）膵臓細胞である。
【００９７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、標的細胞を退化させるために投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、複数の標的細胞を退化させるために投与される。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち３％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち４％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち５％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２５％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち３０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち４０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち５０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち６０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち７０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち７５％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち８０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち９０％が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１００％が退化させられる。幾つかの実施形態において、実質的に全ての標的細胞が退化させられる。幾つかの実施形態において、標的細胞は、異常増殖性（すなわち腫瘍性）膵臓細胞である。
【００９８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、標的細胞を死滅させるために投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、複数の標的細胞を死滅させるために投与される。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち３％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち４％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち５％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち２５％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち３０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち４０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち５０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち６０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち７０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち７５％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち８０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち９０％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞のうち１００％が死滅する。幾つかの実施形態において、標的細胞は、異常増殖性（すなわち腫瘍性）膵臓細胞である。
【００９９】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び／又は組成物は、腫瘍サイズを縮小させるために、腫瘍増殖を阻害するために、転移を減少させるために、又は転移を予防するために、それが必要な個体に投与される。
【０１００】
幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも１％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも２％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも３％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも４％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも５％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも１０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも２０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも２５％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも３０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも４０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも５０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも６０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも７０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも７５％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも８０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも８５％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも９０％縮小する。幾つかの実施形態において、腫瘍サイズが少なくとも９５％縮小する。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、腫瘍増殖が阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも１％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも２％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも３％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも４％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも５％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも６％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも１０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも２０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも３０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも４０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも５０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも６０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも７０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも７５％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも８０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９０％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９５％阻害される。幾つかの実施形態において、腫瘍増殖は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９９％阻害される。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、転移が阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも１％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも２％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも３％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも４％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも５％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも６％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも１０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも２０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも３０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも４０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも５０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも６０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも７０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも７５％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも８０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９０％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９５％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は、本発明の化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度と比較して少なくとも９９％阻害される。幾つかの実施形態において、転移は予防される。
【０１０３】
医薬組成物
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；その薬学的に許容され得る塩；又はそれらの組合せを含む医薬組成物である。幾つかの実施形態において、組成物は、増殖性疾患を治療するために投与される。幾つかの実施形態において、組成物は、膵臓癌を治療するために投与される。幾つかの実施形態において、組成物は、転移性膵臓癌を治療するために投与される。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、補助剤、賦形剤、保存剤、吸収遅延化剤、増量剤、結合剤、吸着剤、緩衝化剤、崩壊剤及び／又は可溶化剤をさらに含む。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体をさらに含む。好適な医薬担体としては、不活性な希釈剤又は増量剤、水及び／又は種々の有機溶媒が挙げられる。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、組成物は、増量剤又は希釈剤を含む。種々の実施形態において、増量剤又は希釈剤は、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、圧縮糖（compressible sugar）、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム及び／又はデンプンである。別の実施形態において、増量剤又は希釈剤は、微結晶性セルロースである。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、組成物は崩壊剤を含む。種々の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、ベントナイト及び／又はビーガムである。幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、組成物は潤滑剤を含む。種々の実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム及び／又はステアリン酸である。幾つかの実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、組成物は湿潤剤又は界面活性剤を含む。種々の実施形態において、湿潤剤又は界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、パルミテート、ステアレート、オレアート又はヘキサオレアート、ポリオキシエチレンステアリルアルコール及び／又はソルビタンラウリン酸モノエステルである。幾つかの実施形態において、湿潤剤又は界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１１０】
さらなる添加剤（例えば、流動促進剤、香味剤及び／又は着色剤）を加えてもよい。さらなる添加剤に関しては、医薬添加剤ハンドブック（The Handbook of Pharmaceutical Excipients）（第５版，２００５年）及び／又はＦＤＡ添加物データベースを参照のこと。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、組成物は微結晶性セルロースを含む。幾つかの実施形態において、組成物はクロスカルメロースナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、組成物はラウリル硫酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、組成物はステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、組成物は、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、圧縮糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン及び／又はケイ酸カルシウムから選択された増量剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、組成物は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、ベントナイト及び／又はビーガムから選択された崩壊剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム及び／又はステアリン酸から選択された潤滑剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、パルミテート、ステアレート、オレアート又はヘキサオレアート、ポリオキシエチレンステアリルアルコール及び／又はソルビタンラウリン酸モノエステルから選択された湿潤剤又は界面活性剤をさらに含む。
【０１１３】
投与剤形
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、経口投与用に製剤化される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末剤、液剤、懸濁剤、ゲルカプセル、カプレット、ペレット剤又はビーズとして投与される。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、錠剤として投与される。幾つかの実施形態において、錠剤は、不活性な希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；造粒剤及び／又は崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；増量剤（例えば、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、ラクトース、第二リン酸カルシウム又は圧縮糖）；結合剤（例えば、ヒプロメロース、ポビドン、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアカシア）；界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）及び／又は潤滑剤及び／又は加工助剤（例えば、タルク、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン又はアルギン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素及び／又はラウリル硫酸ナトリウム）を含む。幾つかの実施形態において、錠剤は、甘味剤、香味剤、着色剤及び／又は保存剤をさらに含む。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、錠剤は、クエン酸、崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸及び／又はケイ酸複合体）及び／又は結合剤（例えば、スクロース、ゼラチン及び／又はアカシア）を含む。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、錠剤は、コーティングされていないか又はコーティングされている。ある場合、コーティングは、組成物の味をマスクする。ある場合、コーティングは、胃腸管における崩壊及び／又は吸収を調節する。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、錠剤は、適当な任意の方法によって調製される。幾つかの実施形態において、錠剤は、乾式混合によって調製される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、賦形剤と乾式混合した後に圧縮して錠剤化することによって投与剤形中に組み込まれる。幾つかの実施形態において、圧縮錠剤は、自由流動状態（例えば粉末又は顆粒）の活性成分を、必要に応じて結合剤、不活性な希釈剤及び／又は潤滑剤、表面活性剤又は分散剤と混合し、適当な装置で圧縮することによって調製される。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、錠剤は、適当な任意の方法によって調製される。幾つかの実施形態において、錠剤は、湿式造粒法によって調製される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、乾燥した賦形剤に加えられ、結合剤溶液を加える前に混合されるか、又は、薬物が溶解され、造粒の一過程で溶液として加えられる。湿式造粒法において、界面活性剤が用いられる場合、界面活性剤は乾燥した賦形剤に加えられるか、又は結合剤溶液に加えられ、溶液に組み込まれる。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル剤として投与される。幾つかの実施形態において、カプセル剤は硬カプセル剤である。幾つかの実施形態において、活性成分は不活性な固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合される。幾つかの実施形態において、カプセル剤は軟カプセル剤である。幾つかの実施形態において、活性成分は、水溶性担体（例えば、ポリエチレングリコール又は油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油））と混合される。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、カプセル剤は、適当な任意の方法によって調製される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、ある物質（例えば、溶融状態にある高分子量ポリエチレングリコール）中で溶解され、硬ゼラチンカプセルシェルに充填され、次いでバンドされて密閉される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、溶融状態にある高分子量ポリエチレングリコール中で溶解される。幾つかの実施形態において、混合物は、冷却され、次いでゼラチンカプセルに充填される。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態であり、及び／又は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの総重量を有する。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態であり、及び／又は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ及び／又は５００ｍｇからなる群より選択された総重量を有する。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態であり、及び／又は、約２４０ｍｇの総重量を有する。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態であり、その投与剤形は本発明の化合物を約１〜約５０ｍｇ含み、含量均一性に関するＵＳＰ合格判定値（約１５未満）を満たす。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、水性懸濁液として投与される。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、甘味剤、香味剤、着色剤又は染料、及び所望により乳化剤又は懸濁化剤を、希釈剤である水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン又はそれらの組合せとともに含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は懸濁化剤を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及び／又はアカシアゴムを含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は分散剤又は湿潤剤を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、天然のリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、具体的には、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）から誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシチレンソルビタンモノオレエート）から誘導される部分エステルとの縮合生成物を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、保存剤を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、甘味剤を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、スクロース、サッカリン又はアスパルテームを含む。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、油性懸濁物として投与される。幾つかの実施形態において、油性懸濁物は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツオイル）中に、又は鉱油（例えば流動パラフィン）中に懸濁させることによって製剤化される。幾つかの実施形態において、油性懸濁物は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコール）を含む。幾つかの実施形態において、油性懸濁物は甘味剤（例えば上記したもの）を含む。幾つかの実施形態において、油性懸濁物は酸化防止剤（例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファトコフェロール）を含む。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、非経口投与（例えば動脈内、心腔内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外及び／又は皮下注射又は注入）用に製剤化される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、滅菌溶液、懸濁物又はエマルションとして投与される。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤としては、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び／又は製剤を投与対象者の血液と等張にする溶質を含有してもよい活性化合物の水性及び／又は非水性（油性）滅菌注射液；並びに／或いは、懸濁化剤及び／又は増粘剤を含有してもよい水性及び／又は非水性滅菌懸濁物が挙げられる。幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤としては、適当な安定剤、又は化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含有してもよい。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、水性懸濁物として投与される。幾つかの実施形態において、水性懸濁物は、水、リンガー溶液及び／又は等張性塩化ナトリウム溶液を含む。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、活性成分が油性相に溶解している水中油型マイクロエマルションとして投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、脂肪油（例えばゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド）又はリポソーム中に溶解している。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、大豆油及びレシチンの混合物に溶解している。幾つかの実施形態において、油性溶液は、水及びグリセロールの混合物に導入され、マクロエマルションが形成されるように処理される。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、非経口投与用に製剤化された組成物は、単回ボーラス投与される。幾つかの実施形態において、非経口投与用に製剤化された組成物は、持続静脈内送達装置（例えばＤｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプ）によって投与される。
【０１３０】
幾つかの実施形態において、注射用製剤は、単位用量剤型で、例えばアンプル中に又は複数回投与用容器中に、保存剤とともに加えられた形態をとる。幾つかの実施形態において、注射用製剤は、使用直前に滅菌液体担体（例えば、生理食塩水又は滅菌発熱性物質除去蒸留水）の添加のみが必要となる粉末形態又は凍結乾燥状態で保存される。
【０１３１】
幾つかの実施形態において、本発明の製剤は、持効性製剤として投与される。幾つかの実施形態において、持効性製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によって又は筋肉内注射によって投与される。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、局所投与用として製剤化される。本明細書において、局所投与とは、化合物が血流に有意には移行しないような組成物の適用を意味する。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、表皮、口腔、耳、眼及び／又は鼻に適用される。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、局所投与用組成物は、ゲル、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏又はペースト、溶液、懸濁物、エマルション又は粉末に製剤化される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、軟膏又はクリームとして投与される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、口内洗浄剤として投与される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、吸入によって投与される。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、吸入投与用に製剤化された組成物は、吸入器、噴霧器、加圧型パック又はその他のエアゾールスプレーの送達手段によって送達される。加圧型パックは、適当な高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適当なガス）を含んでもよい。加圧型エアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを利用することによって測定される。また、吸入又は吹送によって投与するために、医薬製剤は、乾燥粉末組成物の形態（例えば、本発明の化合物と適当な粉末基剤（例えばラクトース又はデンプン）との粉末混合物）をとってもよい。粉末組成物は、単位投与剤形（例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパック）で提供され、そこから粉末が吸入器又は吹送器を用いて投与される。口腔又は舌下投与のために、本発明の組成物は常法で製剤化された錠剤、ドロップ、トローチ又はゲルの形態をとってもよい。そのような組成物は、香味成分（例えば、スクロース及びアカシア又はトラガカント）中に活性成分を含んでいてもよい。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は直腸投与用に製剤化される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は坐薬として投与される。幾つかの実施形態において、直腸投与に適する組成物は、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され、常温では固体であるが直腸温度では液体となるため直腸内で融解して薬物が放出される。幾つかの実施形態において、直腸投与に適する組成物は、本発明の化合物をココアバター、グリセロゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合することによって調製される。
【０１３６】
種々の医薬組成物の調製方法に関しては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１８版，１９９０年）を参照のこと。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、投与剤形は、米国薬局方（ＵＳＰ）に準拠して装置ＩＩを５０ｒｐｍで用い、溶解溶媒として１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いた場合、薬物の少なくとも６０％を３０分以内に放出する。幾つかの実施形態において、投与剤形は、米国薬局方（ＵＳＰ）に準拠して装置ＩＩを５０ｒｐｍで用い、溶解溶媒として１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いた場合、薬物の約６０−１００％を３０分以内に放出する。幾つかの実施形態において、投与剤形は、米国薬局方（ＵＳＰ）に準拠して装置ＩＩを５０ｒｐｍで用い、溶解溶媒として１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いた場合、薬物の約６０−９０％を３０分以内に放出する。幾つかの実施形態において、投与剤形は、米国薬局方（ＵＳＰ）に準拠して装置ＩＩを５０ｒｐｍで用い、溶解溶媒として１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いた場合、薬物の約６０−８０％を３０分以内に放出する。
【０１３８】
用量
医薬組成物の投与量は、第一に、治療される哺乳動物に依存する。医薬組成物がヒトに投与される場合、１日あたりの投与量は、通常、処方医師によって決定され、該投与量は、一般的に、個体の年齢、性別、食事、体重、一般的健康状態及び応答性、個体の症状の重症度、治療される明確な徴候又は状態、治療される徴候又は状態の重症度、投与期間、投与経路、組成物の体内動態、排泄率、薬物の組合せ、並びに処方医師の裁量に応じて変化する。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、投与量は、腫瘍の増殖の遅延及び／又は退縮、並びに／或いは癌の完全な退縮を生じさせるのに十分な量である。患者における腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準として測定される。腫瘍の直径の減少は退縮の指標となる。また、治療停止後に腫瘍が再発しないことも退縮の指標となる。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、治療有効量は、最初に、細胞培養アッセイ（例えば腫瘍細胞）において、又は動物モデル（通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ又はブタ）において推定される。幾つかの実施形態において、動物モデルは、投与の適当な濃度範囲及び経路を決定するために用いられる。次いで、そのような情報は、ヒトへの投与における有効な投与量及び経路を決定するために用いることができる。治療／予防効果及び毒性は、細胞培養物又は実験動物を用いた標準的な薬学的手法（例えば、ＥＤ５Ｏ（集団のうち５０％に対する治療有効量）及びＬＤ５Ｏ（集団のうち５０％に対する致死量））によって測定される。治療効果と毒性効果との間の用量比は治療指数であり、ＥＤ５０／ＬＤ５０という比で表される。投与量は、使用される投与剤形、患者の重症度、及び投与経路に応じて、この範囲内で変化することができる。
【０１４１】
用量及び投与は、十分な活性薬剤レベルが達成されるように又は所望の効果が維持されるように調節される。考慮に入れられる因子としては、例えば、病状の重症度、対象の一般的健康状態、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与期間及び頻度、薬物の組合せ、反応感度、並びに治療に対する耐性／応答性が挙げられる。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、３〜４日おきに、毎週又は２週間おきに１回、投与される。
【０１４２】
医薬組成物の投与量は、薬剤、投与を受ける患者の年齢、体重及び臨床状態、並びに治療を行う臨床医又は施術者の経験及び判断に応じて変化し得る。一般的に、投与量は、腫瘍の増殖の遅延及び／又は退縮、並びに／或いは癌の完全な退縮を生じさせるのに十分な量とすべきである。投与量は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１日あたり約３０００ｍｇ／ｋｇの範囲をとり得る。幾つかの実施形態において、投与量は、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲をとり得る。ある態様では、投与量は、単回投与量、分割投与量又は持続投与量として、約０．１ｍｇ／日〜約７０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ／日〜約１ｇ／日の範囲をとる（該投与量は、患者の体重、体表面積及び年齢に応じて調節される）。有効量の医薬製剤は、臨床医又はその他の資格のある観察者が注目する客観的に確認可能な改善を実現する。例えば、患者における腫瘍の退縮は、腫瘍の直径に基づいて測定される。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。また、退縮は、治療停止後に腫瘍が再発しないことによっても示される。明細書中で用いられる「有効投与量」という用語は、対象又は細胞において所望の生物学的効果を生じる活性化合物の量を意味する。
【０１４３】
明細書に開示されるように、本発明の一実施形態は、増殖性疾患を治療する方法であって、それが必要な個体に、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体（例えば、米国特許出願番号第１２／３９９，８４８号参照）；又はそれらの組合せと、薬学的に許容され得る担体とを含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法である。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、約０．１５μＭ〜約５０μＭという血漿濃度を維持し、増殖性疾患を治療する。幾つかの実施形態において、血漿濃度は、約０．１μＭ〜約１００μＭ、約０．１２５μＭ〜約７５μＭ、約０．１５μＭ〜約５０μＭ、約０．１７５μＭ〜約３０μＭ、及び約０．２μＭ〜約２０μＭである。幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも１ヶ月、少なくとも１週間、少なくとも２４時間、少なくとも１２時間、少なくとも６時間、少なくとも１時間、適当な血漿濃度を維持する。幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物の適当な血漿濃度は、無期限に維持される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物のＡＵＣ（濃度曲線下面積）は、約０．５μＭ−時間〜約１００μＭ−時間、約０．５μＭ−時間〜約５０μＭ−時間、約１μＭ−時間〜約２５μＭ−時間、約１μＭ−時間〜約１０μＭ−時間、約１．２５μＭ−時間〜約６．７５μＭ−時間、約１．５μＭ−時間〜約６．５μＭ−時間の範囲をとる。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、１日あたり約２ｍｇ／ｍ2〜５０００ｍｇ／ｍ2、１日あたり約２０ｍｇ／ｍ2〜２０００ｍｇ／ｍ2、１日あたり約２０ｍｇ／ｍ2〜５００ｍｇ／ｍ2、１日あたり約３０〜３００ｍｇ／ｍ2という投与量で投与される。幾つかの実施形態において、ヒトへの投与量は、１日あたり２ｍｇ／ｍ2〜５０００ｍｇ／ｍ2である。幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、約１０〜１，０００，０００μｇ／ｋｇ体重（受容者）／日、約１００〜５００，０００μｇ／ｋｇ体重（受容者）／日、約１０００〜２５０，０００μｇ／ｋｇ体重（受容者）／日、約１０，０００〜１５０，０００μｇ／ｋｇ体重（受容者）／日という投与量で投与される。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、単回投与量で１日あたり１回投与される。幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、複数回投与量で１日あたり２回以上投与される。幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、１日あたり２回投与される。幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、１日あたり３回投与される。幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、１日あたり４回投与される。幾つかの実施形態において、明細書記載の量の化合物は、１日あたり５回以上投与される。
【０１４６】
幾つかの場合、上記範囲の下限値よりも小さい投与量レベルが十分以上である一方、その他の場合、上記範囲よりも大きい投与量が有害な副作用を生じることなく使用される（例えば、そのような大きい投与量は、幾つかの小さな投与量に分割され、１日を通じて投与される）。投与量は、使用される化合物のＩＣ50に応じて変化する。本発明の化合物を単独療法ではなく併用療法で適用する場合、本発明の化合物の投与量をより小さくしても、治療又は予防効果を維持させることが可能である。
【０１４７】
併用療法
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、外科手術及び／又は放射線療法と組み合わせて投与される。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、第２の治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生薬及び／又は抗腫瘍薬から選択される。幾つかの実施形態において、第２の治療薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体、生物学的修飾剤及び増殖阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、コルチコステロイド、ゴナドレリンアゴニスト、微小管活性剤、ニトロソウレア、脂質又はタンパク質キナーゼ標的化剤、ＩＭｉＤ、タンパク質又は脂質ホスファターゼ標的化剤、抗血管新生剤、Ａｋｔ阻害剤、ＩＧＦ−Ｉ阻害剤、ＦＧＦ３修飾剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｓｍａｃ模倣剤、ＨＤＡＣ阻害剤、細胞分化誘導剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、ＲＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォーム阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＩＬ２−ジフテリア毒素融合体、又はそれらの組合せから選択される。
【０１４９】
別の態様では、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩が、化学療法剤と組み合わせて投与される。細胞増殖性疾患（例えば膵臓癌）に対して活性を有する化学療法剤の具体例は、当業者に公知であり、医師用添付文書集（第５９版，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，２００５年）等の参考テキストに記載されている。化学療法剤の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、タキサン、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的化剤、トポイソメラーゼ毒、標的化モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、分子標的若しくは酵素の阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）、又はシチジン類似体が挙げられる。化学療法剤の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマタニブ（imatanib）、パクリタキセル、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン（minosine）、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ドセタキセル、ゴセレリン、ベバシズマブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトセシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン又はイダルビシンが挙げられる。幾つかの実施形態において、化学療法剤は、サイトカイン（例えば、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子））である。幾つかの実施形態において、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩は、放射線療法と組み合わせて投与される。さらに別の態様では、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩は、標準的な併用化学療法と組み合わせて投与され、併用化学療法の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシン及び５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシン及びシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド）、ＡＣＴ若しくはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル）又はＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル及びプレドニゾン）が挙げられる。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、併用療法は、本発明の化合物をタキソールとともに；本発明の化合物をドセタキセルとともに；本発明の化合物をビンクリスチンとともに；本発明の化合物をビンブラスチンとともに；本発明の化合物をノコダゾールとともに；本発明の化合物をテニポシドとともに；本発明の化合物をエトポシドとともに；本発明の化合物をアドリアマイシンとともに；本発明の化合物をエポチロンとともに；本発明の化合物をナベルビンとともに；本発明の化合物をカンプトセシンとともに；本発明の化合物をダウノルビシンとともに；本発明の化合物をダクチノマイシンとともに；本発明の化合物をミトキサントロンとともに；本発明の化合物をアムサクリンとともに；本発明の化合物をエピルビシンとともに；又は本発明の化合物をイダルビシンとともに投与することを含む。別の態様では、併用療法は、ゲムシタビンとともに本発明の化合物を含む。
【０１５１】
本発明の併用療法剤は、単独で及び連続して投与されるか、或いはカクテルとして又は該併用療法剤の両方又は一方とその他の治療薬（例えば、これらに限定されるわけではないが、免疫抑制剤、増強剤及び副作用軽減剤）とを含む組合せとして投与される。
【０１５２】
キット
本発明の化合物、組成物及び／又は方法が、疾患（例えば、明細書記載の疾患）の処置のためのキットを実現する。これらのキットは、本発明の１の化合物、２以上の化合物、又は組成物を容器中に含み、必要に応じて、明細書記載の種々の方法及び／又はアプローチに基づくキットの使用を説明する説明書を含む。そのようなキットは、情報（例えば、参考科学文献、添付文書資料、臨床試験結果及び／又はこれらの要約等）を含むことができ、該情報は、本発明の組成物の活性及び／又は効果を示す又は証明するものであるか、並びに／或いは投与量、投与、副作用、薬物相互作用、又はヘルスケア提供者にとって有用なその他の情報を記載するものである。そのような情報は、様々な研究（例えば、インビボモデルとして実験動物を用いた研究及び／又はヒト臨床試験に基づく研究）の結果に基づく。本発明のキットは、ヘルスケア提供者（例えば、医師、看護師、薬剤師、医薬品当局等）への提供、販売及び／又は売り込みがなされる。また、キットは、幾つかの実施形態では、消費者に直接販売される。
【実施例】
【０１５３】
単純化のために、以下の略語が用いられる。
【０１５４】
【表１】
【０１５５】
Ｉ．インビトロ活性
〔実施例１〕
化合物Ａのインビトロ活性を、ヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ３（正常ＢＴＡＦ状態）を用いて測定した。ＥＣ50値の測定結果（１％ＦＢＳ中、及びｈＳＡ４５ｍｇ／ｍＬを添加した１％ＦＢＳ中）は次の通りである。
【０１５６】
【表２】
【０１５７】
〔実施例２〕
化合物Ａのインビトロ抗増殖活性を、膵臓癌細胞株ＭＩＡ−ＰａＣａ−２を用いて測定したところ、ＥＣ50＝０．１５μＭを示した。化合物Ａを用いて、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ−１中で細胞増殖アッセイを行った。その結果を表３及び図５に示す。
【０１５８】
【表３】
【０１５９】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ−１を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＡｓＰＣ−１を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ−３を用いて測定される。
【０１６０】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＳＵ．８６．８６を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＣＦＰＡＣ−１を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＨＰＡＦ−ＩＩを用いて測定される。
【０１６１】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＨＰＡＣを用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＳＷ１９９０を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ１０．０５を用いて測定される。
【０１６２】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０３．２７を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０８．１３を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０２．０３を用いて測定される。
【０１６３】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０２．１３を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０４．０３を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０５．０４を用いて測定される。
【０１６４】
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＰＬ４５を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｃａｐａｎ−１を用いて測定される。
化合物Ａのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｈｓ７６６Ｔを用いて測定される。
【０１６５】
〔実施例３〕
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＭＩＡ−ＰａＣａ−２を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ−１を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＡｓＰＣ−１を用いて測定される。
【０１６６】
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ−３を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＳＵ．８６．８６を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＣＦＰＡＣ−１を用いて測定される。
【０１６７】
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＨＰＡＦ−ＩＩを用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＨＰＡＣを用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＳＷ１９９０を用いて測定される。
【０１６８】
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ１０．０５を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０３．２７を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０８．１３を用いて測定される。
【０１６９】
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０２．０３を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０２．１３を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０４．０３を用いて測定される。
【０１７０】
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｐａｎｃ０５．０４を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株ＰＬ４５を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｃａｐａｎ−１を用いて測定される。
化合物Ｂのインビトロ活性は、膵臓癌細胞株Ｈｓ７６６Ｔを用いて測定される。
【０１７１】
ＩＩ．インビボ活性
〔実施例４〕
化合物Ｂのインビボ活性：Ｂｘ−ＰＣ３−ｅ２４２異種移植試験
Ｂｘ−ＰＣ３−ｅ２４２細胞を１１週齢雌（ｎｕ／ｎｕ）マウスに注射した。腫瘍のサイズ（２３日）が１１５．５−１１６．７ｍｍ3（群平均腫瘍範囲）；６３−１９６ｍｍ3（個体の腫瘍範囲）に達したところで、マウスをランダムに６群（各群９匹）に分けた（体重範囲１８．０−２５．２ｇ）。
マウスを表４に従って処置した。
【０１７２】
【表４】
【０１７３】
腫瘍測定
腫瘍をキャリパーで測定し、下記式に基づいて腫瘍容積を算出した。
腫瘍容積（ｍｍ3）＝ｗ2×ｌ／２
［式中、ｗは腫瘍の幅（ｍｍ）であり、ｌは腫瘍の長さ（ｍｍ）である。］
腫瘍重量を、１ｍｇが腫瘍容積１ｍｍ3に等しいと仮定して推定した。
中間（interim）の腫瘍容積中央値を表５に示す。
【０１７４】
【表５】
【０１７５】
各週の腫瘍容積中央値＝所定日における動物の腫瘍容積中央値（ｍｍ3）（エンドポイントにある腫瘍容積を有する動物を含む）
なお、括弧内は動物数である。
様々な中間応答（Interim Responses）の要約を表６に示す。
【０１７６】
【表６】
【０１７７】
ＭＴＶ（ｎ）＝ＴＧＤ分析の日における所定動物数に関する腫瘍容積中央値（ｍｍ3）（エンドポイントに達する動物を除く）
ＴＴＥ＝エンドポイントまでの期間
Ｔ−Ｃ＝処理群のＴＴＥ中央値（日）と対照群のＴＴＥ中央値（日）との差
％ＴＧＤ＝［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］×１００
ＭＴＶ（ｎ）＝ＴＧＩ分析の日における所定動物数に関する腫瘍容積中央値（ｍｍ3）（エンドポイントにある腫瘍容積を有する動物を含む）
【０１７８】
％ＴＧＩ＝［１−（Ｔ／Ｃ）］×１００＝第１群と比較した腫瘍増殖阻害率（％）
ＰＲ＝部分的退縮
平均ＢＷ最低値（nadir）＝最低値の群における平均体重（１日目からの変化（％））；なお、「---」は平均体重の減少が観察されなかったことを示す。
ＮＴＲ＝非治療関連死
完全な退縮は観察されなかった。
治療関連死は観察されなかった。
【０１７９】
エンドポイント測定
腫瘍がエンドポイントのサイズに達した時点又は試験終了時点のいずれか最初に訪れる時点で、各動物を安楽死させた。各マウスのエンドポイントまでの期間（ＴＴＥ）は、下記式に基づいて算出される。
ＴＴＥ（日）＝（ｌｏｇ10（エンドポイント容積，ｍｍ3）−ｂ）／ｍ
式中、ｂは切片（intercept）である。
５４日間の試験期間のエンドポイントは１５００ｍｍ3であった。
【０１８０】
退縮
治療によって、動物における腫瘍の部分的な退縮（ＰＲ）又は完全な退縮（ＣＲ）が生じ得る。ＰＲ反応において、試験期間中に３回連続して測定される腫瘍容積は、１日目の腫瘍容積の５０％以下である。
【０１８１】
ＴＧＤ分析
治療効果は、腫瘍増殖の遅延（ＴＧＤ）によって評価され、ＴＧＤは、対照群に対する治療群のエンドポイントまでの期間（ＴＴＥ）中央値の増加によって定義され、ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃに基づいて算出される日数で示されるか、又は％ＴＧＤ＝（Ｔ−Ｃ）／Ｃ×１００に基づいて算出されるＴＴＥ中央値のパーセンテージで示される。
各個体のＴＴＥ値を以下に示す。
【０１８２】
【表７】
【０１８３】
ＴＧＩ分析
治療に対する応答は、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）に関しても評価され、ＴＧＩは、治療群及び対照群のマウス間の腫瘍容積中央値（ＭＴＶ）の差によって定義され、％ＴＧＩ＝（対照群の腫瘍容積中央値−治療群の腫瘍容積中央値）／対照群の腫瘍容積中央値×１００に基づいて算出される％ＴＧＩで示される。
【０１８４】
毒性
動物の体重について、試験開始後の最初の５日間は毎日、その後は１週間に２回、測定した。有害な治療関連副作用について、マウスの目立った症状を頻繁に観察し、観察された毒性の臨床症状を記録した。
【０１８５】
グラフ分析
各群の腫瘍容積中央値を時間（日）の関数として表す腫瘍増殖曲線を図１に示す。
各群の平均％体重変化を時間（日）の関数として表す体重変化曲線を図２に示す。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態が明細書に記載されるが、それらの実施形態は単に例示の目的で示されることは当業者に明らかである。当業者にとって、本発明の範囲から離れることなく、種々の変更、修正及び置換が可能であろう。本発明の実施にあたり明細書記載の本発明の実施形態に種々の変更を加え得ると理解されるべきである。特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、その範囲は、特許請求の範囲内の方法及び構造並びにそれらの等価物に及ぶことが意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体において複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２】
前記増殖性疾患が膵臓癌である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記増殖性疾患が膵臓の前癌症状である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記増殖性疾患が膵臓の過形成である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記増殖性疾患が膵臓の化生である、請求項１記載の使用。
【請求項６】
前記増殖性疾患が膵臓の異形成である、請求項１記載の使用。
【請求項７】
前記増殖性疾患が、導管細胞癌、多形巨細胞癌、巨細胞癌（破骨細胞型）、癌、腺扁平上皮癌、粘液性（膠様）癌、嚢胞癌、腺房細胞癌、乳頭癌、小細胞（燕麦細胞）癌、膵芽腫、混合型細胞癌、未分化癌、膵臓の過形成、膵臓の化生、膵臓の異形成、粘液性嚢胞腺腫、導管内乳頭状腫瘍、漿液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍、異形成を伴う膵管内乳頭粘液性腫瘍、充実性偽乳頭状腫瘍又はそれらの組合せである、請求項１記載の使用。
【請求項８】
前記増殖性疾患が転移性膵臓癌である、請求項１記載の使用。
【請求項９】
投与が非経口、注射、静脈内、経口、局所又はそれらの組合せで行われる、請求項１記載の使用。
【請求項１０】
投与が経口で行われる、請求項１記載の使用。
【請求項１１】
個体において膵臓腫瘍を治療するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項１２】
前記腫瘍が良性である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍が悪性である、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
腫瘍増殖速度を低減させる、請求項１１記載の使用。
【請求項１５】
腫瘍サイズの増大を抑制する、請求項１１記載の使用。
【請求項１６】
腫瘍サイズを縮小させる、請求項１１記載の使用。
【請求項１７】
腫瘍容積の増大を抑制する、請求項１１記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍容積を縮小させる、請求項１１記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍増殖を抑制する、請求項１１記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍増殖を低減させる、請求項１１記載の使用。
【請求項２１】
細胞死を誘導する、請求項１１記載の使用。
【請求項２２】
アポトーシスを誘導する、請求項１１記載の使用。
【請求項２３】
個体において膵臓癌細胞の増殖を阻害するための又は膵臓癌細胞を死滅させるための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２４】
個体において膵臓癌発症の進行を遅延させるための、膵臓癌発症を逆行させるための又は膵臓癌発症を阻害するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２５】
個体において浸潤性膵臓癌の発症リスクを低下させるための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２６】
前記個体が、浸潤性膵臓癌を発症しやすい疾患又は症状に罹患している、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
前記個体が糖尿病又は膵臓炎に罹患している、請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
前記個体が遺伝性症候群に罹患している、請求項２５記載の使用。
【請求項２９】
前記個体が遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）又は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）に罹患している、請求項２５記載の使用。
【請求項３０】
前記個体が遺伝子突然変異を保有する、請求項２５記載の使用。
【請求項３１】
前記個体がＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１又はＡＰＣ遺伝子に遺伝子突然変異を保有する、請求項２５記載の使用。
【請求項３２】
複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するための方法であって、それが必要な個体に、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せを投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記増殖性疾患が膵臓癌である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記増殖性疾患が膵臓の前癌症状である、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
前記増殖性疾患が膵臓の過形成である、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
前記増殖性疾患が膵臓の化生である、請求項３２記載の方法。
【請求項３７】
前記増殖性疾患が膵臓の異形成である、請求項３２記載の方法。
【請求項３８】
前記増殖性疾患が、導管細胞癌、多形巨細胞癌、巨細胞癌（破骨細胞型）、癌、腺扁平上皮癌、粘液性（膠様）癌、嚢胞癌、腺房細胞癌、乳頭癌、小細胞（燕麦細胞）癌、膵芽腫、混合型細胞癌、未分化癌、膵臓の過形成、膵臓の化生、膵臓の異形成、粘液性嚢胞腺腫、導管内乳頭状腫瘍、漿液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍、異形成を伴う膵管内乳頭粘液性腫瘍、充実性偽乳頭状腫瘍又はそれらの組合せである、請求項３２記載の方法。
【請求項３９】
前記増殖性疾患が転移性膵臓癌である、請求項３２記載の方法。
【請求項４０】
投与が非経口、注射、静脈内、経口、局所又はそれらの組合せで行われる、請求項３２記載の方法。
【請求項４１】
投与が経口で行われる、請求項３２記載の方法。
【請求項４２】
膵臓腫瘍を治療する方法であって、膵臓腫瘍を保有する対象に、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せを投与することを含む方法。
【請求項４３】
前記腫瘍が良性である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記腫瘍が悪性である、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
腫瘍増殖速度を低減させる、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
腫瘍サイズの増大を抑制する、請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
腫瘍サイズを縮小させる、請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
腫瘍容積の増大を抑制する、請求項４２記載の方法。
【請求項４９】
腫瘍容積を縮小させる、請求項４２記載の方法。
【請求項５０】
腫瘍増殖を抑制する、請求項４２記載の方法。
【請求項５１】
腫瘍増殖を低減させる、請求項４２記載の方法。
【請求項５２】
細胞死を誘導する、請求項４２記載の方法。
【請求項５３】
アポトーシスを誘導する、請求項４２記載の方法。
【請求項５４】
膵臓癌細胞を退化させるための、膵臓癌細胞の成長を阻害するための、膵臓癌細胞の増殖を阻害するための、又は膵臓癌細胞を死滅させるための方法であって、前記細胞を、ある量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せと接触させることを含む方法。
【請求項５５】
対象において膵臓癌発症の進行を遅延させるための、膵臓癌発症を逆行させるための又は膵臓癌発症を阻害するための方法であって、前記対象に、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項５６】
浸潤性膵臓癌の発症リスクを低下させるための方法であって、それが必要な個体に、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せを投与することを含む方法。
【請求項５７】
前記個体が、浸潤性膵臓癌を発症しやすい疾患又は症状に罹患している、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記個体が糖尿病又は膵臓炎に罹患している、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
前記個体が遺伝性症候群に罹患している、請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
前記個体が遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）又は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）に罹患している、請求項５６記載の方法。
【請求項６１】
前記個体が遺伝子突然変異を保有する、請求項５６記載の方法。
【請求項６２】
前記個体がＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１又はＡＰＣ遺伝子に遺伝子突然変異を保有する、請求項５６記載の方法。
【請求項６３】
個体において複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するためのキットであって、
ｉ）（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せ；並びに
ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せの投与に関する説明書を含むキット。
【請求項１】
個体において複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２】
前記増殖性疾患が膵臓癌である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記増殖性疾患が膵臓の前癌症状である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記増殖性疾患が膵臓の過形成である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記増殖性疾患が膵臓の化生である、請求項１記載の使用。
【請求項６】
前記増殖性疾患が膵臓の異形成である、請求項１記載の使用。
【請求項７】
前記増殖性疾患が、導管細胞癌、多形巨細胞癌、巨細胞癌（破骨細胞型）、癌、腺扁平上皮癌、粘液性（膠様）癌、嚢胞癌、腺房細胞癌、乳頭癌、小細胞（燕麦細胞）癌、膵芽腫、混合型細胞癌、未分化癌、膵臓の過形成、膵臓の化生、膵臓の異形成、粘液性嚢胞腺腫、導管内乳頭状腫瘍、漿液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍、異形成を伴う膵管内乳頭粘液性腫瘍、充実性偽乳頭状腫瘍又はそれらの組合せである、請求項１記載の使用。
【請求項８】
前記増殖性疾患が転移性膵臓癌である、請求項１記載の使用。
【請求項９】
投与が非経口、注射、静脈内、経口、局所又はそれらの組合せで行われる、請求項１記載の使用。
【請求項１０】
投与が経口で行われる、請求項１記載の使用。
【請求項１１】
個体において膵臓腫瘍を治療するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項１２】
前記腫瘍が良性である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍が悪性である、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
腫瘍増殖速度を低減させる、請求項１１記載の使用。
【請求項１５】
腫瘍サイズの増大を抑制する、請求項１１記載の使用。
【請求項１６】
腫瘍サイズを縮小させる、請求項１１記載の使用。
【請求項１７】
腫瘍容積の増大を抑制する、請求項１１記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍容積を縮小させる、請求項１１記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍増殖を抑制する、請求項１１記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍増殖を低減させる、請求項１１記載の使用。
【請求項２１】
細胞死を誘導する、請求項１１記載の使用。
【請求項２２】
アポトーシスを誘導する、請求項１１記載の使用。
【請求項２３】
個体において膵臓癌細胞の増殖を阻害するための又は膵臓癌細胞を死滅させるための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２４】
個体において膵臓癌発症の進行を遅延させるための、膵臓癌発症を逆行させるための又は膵臓癌発症を阻害するための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２５】
個体において浸潤性膵臓癌の発症リスクを低下させるための医薬を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用、又はＮ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドの多形体若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２６】
前記個体が、浸潤性膵臓癌を発症しやすい疾患又は症状に罹患している、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
前記個体が糖尿病又は膵臓炎に罹患している、請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
前記個体が遺伝性症候群に罹患している、請求項２５記載の使用。
【請求項２９】
前記個体が遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）又は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）に罹患している、請求項２５記載の使用。
【請求項３０】
前記個体が遺伝子突然変異を保有する、請求項２５記載の使用。
【請求項３１】
前記個体がＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１又はＡＰＣ遺伝子に遺伝子突然変異を保有する、請求項２５記載の使用。
【請求項３２】
複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するための方法であって、それが必要な個体に、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せを投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記増殖性疾患が膵臓癌である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記増殖性疾患が膵臓の前癌症状である、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
前記増殖性疾患が膵臓の過形成である、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
前記増殖性疾患が膵臓の化生である、請求項３２記載の方法。
【請求項３７】
前記増殖性疾患が膵臓の異形成である、請求項３２記載の方法。
【請求項３８】
前記増殖性疾患が、導管細胞癌、多形巨細胞癌、巨細胞癌（破骨細胞型）、癌、腺扁平上皮癌、粘液性（膠様）癌、嚢胞癌、腺房細胞癌、乳頭癌、小細胞（燕麦細胞）癌、膵芽腫、混合型細胞癌、未分化癌、膵臓の過形成、膵臓の化生、膵臓の異形成、粘液性嚢胞腺腫、導管内乳頭状腫瘍、漿液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍、異形成を伴う膵管内乳頭粘液性腫瘍、充実性偽乳頭状腫瘍又はそれらの組合せである、請求項３２記載の方法。
【請求項３９】
前記増殖性疾患が転移性膵臓癌である、請求項３２記載の方法。
【請求項４０】
投与が非経口、注射、静脈内、経口、局所又はそれらの組合せで行われる、請求項３２記載の方法。
【請求項４１】
投与が経口で行われる、請求項３２記載の方法。
【請求項４２】
膵臓腫瘍を治療する方法であって、膵臓腫瘍を保有する対象に、治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せを投与することを含む方法。
【請求項４３】
前記腫瘍が良性である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記腫瘍が悪性である、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
腫瘍増殖速度を低減させる、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
腫瘍サイズの増大を抑制する、請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
腫瘍サイズを縮小させる、請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
腫瘍容積の増大を抑制する、請求項４２記載の方法。
【請求項４９】
腫瘍容積を縮小させる、請求項４２記載の方法。
【請求項５０】
腫瘍増殖を抑制する、請求項４２記載の方法。
【請求項５１】
腫瘍増殖を低減させる、請求項４２記載の方法。
【請求項５２】
細胞死を誘導する、請求項４２記載の方法。
【請求項５３】
アポトーシスを誘導する、請求項４２記載の方法。
【請求項５４】
膵臓癌細胞を退化させるための、膵臓癌細胞の成長を阻害するための、膵臓癌細胞の増殖を阻害するための、又は膵臓癌細胞を死滅させるための方法であって、前記細胞を、ある量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せと接触させることを含む方法。
【請求項５５】
対象において膵臓癌発症の進行を遅延させるための、膵臓癌発症を逆行させるための又は膵臓癌発症を阻害するための方法であって、前記対象に、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項５６】
浸潤性膵臓癌の発症リスクを低下させるための方法であって、それが必要な個体に、有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せを投与することを含む方法。
【請求項５７】
前記個体が、浸潤性膵臓癌を発症しやすい疾患又は症状に罹患している、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記個体が糖尿病又は膵臓炎に罹患している、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
前記個体が遺伝性症候群に罹患している、請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
前記個体が遺伝性非ポリポーシス大腸癌（ＨＮＰＣＣ）又は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）に罹患している、請求項５６記載の方法。
【請求項６１】
前記個体が遺伝子突然変異を保有する、請求項５６記載の方法。
【請求項６２】
前記個体がＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１又はＡＰＣ遺伝子に遺伝子突然変異を保有する、請求項５６記載の方法。
【請求項６３】
個体において複数の膵臓細胞の増殖性疾患を治療するためのキットであって、
ｉ）（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せ；並びに
ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド；各化合物の薬学的に許容され得る塩；各化合物の多形体；又はそれらの組合せの投与に関する説明書を含むキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５２０３１９（Ｐ２０１２−５２０３１９Ａ）
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５４２０８（Ｐ２０１１−５５４２０８）
【出願日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２７０２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０５０８２
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５０９２０２９４９）アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２７０２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０５０８２
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５０９２０２９４９）アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド (6)
【Ｆターム（参考）】
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