自己乳化製剤
【課題】硬質ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに自己乳化性を
有する組成物を充填した、自己乳化性の製剤を提供することを課題とする。
【解決手段】油性成分（Ａ）と、多価アルコール（Ｂ）、水（Ｃ）、乳化剤（Ｄ）を含有
し、水（Ｃ）と多価アルコール（Ｂ）の重量比（Ｃ／Ｂ）が、水１重量に対して多価アル
コール３重量部以上（１／３以下）である組成物を調製し、これを硬質ＨＰＭＣカプセル
に充填する。
有する組成物を充填した、自己乳化性の製剤を提供することを課題とする。
【解決手段】油性成分（Ａ）と、多価アルコール（Ｂ）、水（Ｃ）、乳化剤（Ｄ）を含有
し、水（Ｃ）と多価アルコール（Ｂ）の重量比（Ｃ／Ｂ）が、水１重量に対して多価アル
コール３重量部以上（１／３以下）である組成物を調製し、これを硬質ＨＰＭＣカプセル
に充填する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は自己乳化能を有する硬質カプセル製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
自己乳化とは自然乳化とも呼ばれる現象で、水もしくは消化液に触れることで外力を必要とすることなく自然に乳化する現象のことを指す。この現象を利用した製剤として自己乳化型製剤が知られている。この技術を使用することで、生体内では胆汁酸による乳化工程を経なくても、乳化するため水難溶性薬剤等が吸収されやすくなると言われている。一般に、水に難溶性の生理活性成分は、一般に経口摂取しても吸収されにくく、これまで難溶性生理活性成分の吸収性改善を目的として生理活性成分の微細化や、乳化剤添加による難溶性生理活性成分の吸収性改善が試みられている。
【０００３】
近年コエンザイムQ10のように高い生理活性を持ちながらも、難水溶性物質であるために吸収されにくいような物質について、製剤中に１種または２種以上の乳化剤と、それらを溶解させるための油を配合した製剤設計とすることで、胃又は腸で消化液と接触するだけで自然に乳化・分散するように工夫された所謂自己乳化製剤が着目されている。このような製剤は、ゼラチン製等のカプセル剤型とすると取扱いやすく、摂取に適する。
しかし、これまでの自己乳化製剤は、乳化剤の使用量が多く、液量も多くなる。このため消化管の炎症をきたすことがあった。また、乳化剤の一部は、吸収後に肝臓で肝細胞にダメージを与える可能性も指摘されていた。さらにまた乳化剤の使用量が多いと相対的に、１カプセルに含まれる油剤に溶解している生理活性成分が少なくなってしまう。
例えば、特許文献１には、油性溶媒（乳化剤）としてデカグリセリルペンタオレートをコエンザイムQ10の１２．５〜１３．５倍量用い、安定化剤（補助界面活性剤）としてジアシルモノカプリン酸をコエンザイムQ10の０．４〜１．６倍量配合してなる自己乳化型軟カプセルの例が開示されている。この結果、自己乳化型軟カプセルには、コエンザイムQ10に対して１２．９〜１５．１倍の乳化剤が必要となっている。
【０００４】
一方、このような問題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、リゾレシチンを乳化剤として用い、液状の多価アルコールを一定の比率で配合することによって、多価アルコールと中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を主要成分とする乳化物を調整しこの乳化物に、難溶性の代表例であるコエンザイムQ10を分散・溶解させこれを内包するソフトカプセル製剤を開発し特許出願した（特許文献２）。この発明によれば乳化剤の含有量は０．５〜３重量％にすることができる。
【０００５】
しかしソフトカプセルは、カプセル剤皮の肉厚が厚いため、カプセル自身の体積に比して充填可能な容積が硬質カプセルに比して小さく、投与量が多い薬物の場合には、投与されるカプセルの個数が多くなる欠点を有している。近年、硬質カプセルに自己乳化性の液を充填する試みがなされている。特許文献３には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）製の硬質カプセルに自己乳化製剤を充填し、硬質カプセル製剤化しても、カプセル割れを生じることがなく、安定した品質を維持できる硬質カプセル製剤が提供できることが開示されている。しかしこの技術についても、上記したように乳化剤を大量に使用することが必要であった。また特許文献２に開示した乳化剤を０．５％〜３％に減量した組成物は、ソフトカプセル製剤とすることが可能であっても、高粘度のため硬質カプセルに充填できなかった。これまで、ＨＰＭＣ硬質カプセルに乳化剤含量を５％以下にした自己乳化性の溶液を充填したカプセル製剤は提供されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭６２−０６７０１９号公報
【特許文献２】特開２０１１−０１２００３号公報
【特許文献３】特開２０００−２３７２８４号公報
【特許文献４】特開平０３−２７９３２５公報
【特許文献５】特開２００７-２８９７０４号公報
【特許文献６】特開２００６−２９６４２２号公報
【特許文献７】特開２００３−２３８３９６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、乳化剤の配合量を３〜０．５％とし、自己乳化製剤を充填し、割れや変形の発生しない硬質ＨＰＭＣカプセル製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下のとおりである。
（１）硬質ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに自己乳化性を有する組成物を充填してなる硬質カプセル製剤であって、上記自己乳化性を有する組成物が油性成分（Ａ）と多価アルコール（Ｂ）、水（Ｃ）、乳化剤（Ｄ）を含有し、水（Ｃ）と多価アルコール（Ｂ）の重量比（Ｃ／Ｂ）が、水１重量に対して多価アルコール３重量部以上（１／３以下）である硬質カプセル製剤。
（２）油性成分（Ａ）の含量が自己乳化性を有する組成物中に、５５重量％以下である（１）記載の硬質カプセル製剤。
（３）自己乳化性を有する組成物中の多価アルコール（Ｂ）の含量が３０重量％以上である（１）又は（２）記載の硬質カプセル製剤。
（４）自己乳化性を有する組成物中の乳化剤（Ｄ）の含有量が３重量％以下である（１）〜（３）のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
（５）自己乳化性を有する組成物中の油性成分（Ａ）が中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）である（１）〜（４）のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
（６）自己乳化性を有する組成物中の多価アルコール（Ｂ）がグリセリン又はソルビトールである（１）〜（５）のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
（７）自己乳化性を有する組成物中の乳化剤（Ｄ）がリゾレシチンである（１）〜（６）のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
（８）自己乳化性を有する組成物中の油性成分中に水難溶性の活性成分が含有されている（１）〜（７）のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
（９）水難溶性の活性成分がコエンザイムＱ１０、ビタミンＤ、ビタミンＥ、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ノコギリヤシエキスからなる群から選択される１以上の物質である（１）〜（８）のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の実施により、高い油性成分比率でありながら、多量に乳化剤を用いることなく、水もしくは消化液と接触すると速やかに乳化・分散する自己乳化性を有する組成物を充填した硬質カプセル製剤が提供される。本製剤は油成分含有量が高いため、油溶性成分を大量に含有させることができ、治療上でも有用である。さらに本製剤は自己乳化組成物が分離することなく安定で、カプセルの割れや、変形も生じない。また、本発明の製剤は、充填する自己乳化組成物が、充填に適した粘度を有しており、生産効率が向上する。さらにまた、本発明の製剤は、水もしくは消化液と接触すると速やかに乳化・分散し速やかに吸収され、目的とする治療効果や栄養効果を発揮する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、ＨＰＭＣ皮膜の硬質カプセルに、水難溶性の成分、油性成分、多価アルコール、乳化剤からなる自己乳化組成物を充填した硬質カプセル製剤である。ＨＰＭＣカプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基材として、カラーギナン等のゲル化剤を添加して調製される。特開平０３−２７９３２５公報に製造方法が記載されており、クオリカプス株式会社やカプスゲルジャパンから市販されている。このカプセルに充填する自己乳化性を有する組成物は、従来のＯ／Ｗ型の乳化ではなく、いわゆるＤ相乳化と呼ばれるＯ／Ｄ型の乳化組成物である。すなわち目的とする水難溶性の物質、油性成分（Ａ）、多価アルコール（Ｂ）、乳化剤（Ｄ）、水（Ｃ）から構成されるＯ／Ｄ型の乳化物である。油性相成分（Ａ）は５５重量％以下、多価アルコール（Ｂ）は３０重量％以上、乳化剤（Ｄ）は３重量％以下とし、さらに水（Ｃ）１重量部に対して多価アルコール（Ｂ）の含有比率が３より大きくなるように配合することで達成できる。
【００１１】
油性成分（Ａ）
即ち油性成分としては、動植物性オイル、例えば大豆油、菜種油、綿実油、ひまわり油、サフラワー油、やし油、小麦胚芽油、コーン胚芽油、オリーブ油、米ぬか油、肝油、魚油、鯨油、中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）などが挙げられる。特にＭＣＴが好ましい。これらの油相成分は、単独で、または２種以上組み合わせて用いても良い。多価アルコール含有量を３０重量％以下、乳化剤を３重量％以下としたとき、油性成分が５５重量％を超えるとＯ／Ｄ型の乳化となりにくい。また油性成分が３０重量％以下となると、水難溶性の物質の配合量が少なくなる。油性成分の総量は、目的とする水難溶性成分の油への溶解度、あるいは水難溶性成分の配合量で適宜選択することができる。本発明の実施に当たってはＤ相乳化をする最少量でも達成することができる。例えば本発明実施例１２においては、油性成分量を３．８３％としても実施可能であった。なお、本発明においては、上記にあげた油に、下記の水難溶性分をあわせた配合量を油性成分（Ａ）の重量とする。
水難溶性の物質であって、これらの動植物製オイル等に溶解する脂溶性物質としては、例えば、コエンザイムQ10、還元型コエンザイムQ10、リポ酸、α、β-、γ-δ-トコフェロール、α、β-、γ-δ-トコトリエノール、ビタミンK、α、β-、γ-δ-カロテン、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、ビタミンD、ビタミンA、ビタミンP、DHA、EPA、スクワラン、ノコギリヤシエキス、植物ステロールなどが挙げられる。これらの動植物性オイルに溶解する脂溶性物質を溶解する範囲内で製剤の目的に応じて適宜添加することができる。
【００１２】
多価アルコール（Ｂ）
多価アルコールとしてはグリセリンが適しており、特に濃グリセリンが望ましい。一般に濃グリセリンは日本薬局方に収載されている規格（多価アルコール含量９８．０〜１０１．０％）を満たすものを指すが、食品添加物公定書で定められている規格（グリセリン含量９５．０％以上）のものでも構わない。また、グリセリンに代えてソルビトールを使用することもできるし、グリセリンとソルビトールを併用しても良い。あるいは、糖アルコールとよばれるマルトースやデキストリンの還元物であっても使用可能である。多価アルコールの配合量は、好ましい態様として３０〜５０重量％であるが、目的とする水難溶性の成分の配合量は、すなわち、油性成分量に対応して配合上限を決定することができる。本発明の実施例においては多価アルコールが８５重量％であっても、目的とする自己乳化性を有する組成物を含有する硬質カプセル剤を得ることができることを確認している。
【００１３】
乳化剤（Ｄ）
乳化剤は、乾燥重量換算（水分量を除き）で配合量は３重量％以下とすることが好ましい。３重量％を超えると、相対的に目的とする水難溶性物質の量を減らさなければならず、また乳化剤による不快感や長期間摂取した時の胃部不快感が発生する。また０．５％より少ないと、自己乳化性が低く、油成分が多価アルコールと分離したりする。また、自己乳化性を有する組成物の粘度が上昇して硬質ＨＰＭＣカプセルに充填できなくなる場合があるため注意を要する。乳化剤としてはリゾレシチンが製品設計上好ましく、さらに好ましくは原料中に含まれるリゾフォスファチジルコリンの濃度が少なくとも１８％以上であるものがよく、特に好ましくはリゾフォスファチジルコリンの濃度が６５％以上のものがよい。
【００１４】
水分（Ｃ）
本発明においては、硬質カプセルの割れや変形を防ぐためには、自己乳化能を有する製剤中の水分の量を制御することが重要である。乳化能を維持し、かつカプセルの安定化を担保するためには、水分と多価アルコールの重量比を１／３以下とすることが重要である。この数値を超えて、水分量が増加すると、硬質カプセルの割れや変形が発生する。
【００１５】
その他成分
自己乳化性を有する組成物中には、必要に応じて静菌作用を有するグリシン、ベタイン、酢酸ナトリウム、エタノールや粘度調整剤として、動植物性ワックス（分散剤）、二酸化ケイ素、澱粉または澱粉誘導体等を配合することができる。また、多価アルコールを含むので水溶性のビタミンやミネラル等水溶性の有効成分を配合することができる。
【００１６】
自己乳化性を有する組成物の製造方法
本発明の自己乳化性を有する組成物は所謂Ｄ相乳化と呼ばれる技術を用いて調製される。Ｄ相乳化法は、Ｄ相（界面活性剤相）を生成させる代わりに、水溶性の多価アルコール添加により非イオン界面活性剤のＨＬＢを調整してＤ相を形成させ、これに油相を分散させて微細なエマルション（Ｏ／Ｄ）を得る。このエマルションをＨＰＭＣ製の硬質カプセルに充填することで自己乳化製剤となる。この製剤は胃や腸内でカプセルが溶解して瞬時にＯ／Ｗエマルションとなる。
Ｏ／Ｄ乳化組成物は水に触れただけでＯ／Ｗエマルションを生じる予備乳化状態にある。従って、これを、ＨＰＭＣ製カプセルに充填することで、所望の本発明の自己乳化性を有する組成物を充填してなる硬質カプセル製剤を得ることができる。充填にあたっては、硬質カプセルに液体を充填するための装置、例えばカプスゲルジャパンから提供されている、充填装置などを用いて行うことができる。充填する液量や、カプセルの容量は目的に応じて種々選択することができる。
【実施例】
【００１７】
次に、本発明を実施例、比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定されるものではない。
実施例 ・比較例
１．表１〜表６の組成で、自己乳化性製剤を調製した。調製方法は以下の通りである。 (1)油性成分として中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ油、商品名：ココナードRK花王 株式会社製）、水難溶性成分としてコエンザイムQ10（CoQ10）をビーカーに秤量し、 ディスパーサー（新東科学株式会社製）を用いて６０℃加温下で攪拌混合を行い、完 全に溶解させた。
(2)乳化剤又はリゾレシチン（SLP-LPC70辻製油株式会社）、グリセリン（食品添加物 グリセリン：花王株式会社）又はソルビトール水あめ（ソルビットＬ−７０ 三菱商 事フードテック株式会社）、水をステンレスジョッキに秤量し、ディスパーサーで攪 拌を行った。
(3) (2)の作業を行いながら、(1)の溶液をゆっくりと少量ずつ(2)中に添加した。（投 入中、溶液分離が生じていないことを確認しながら行った。回転速度は３００ｒｐｍ 〜１０００ｒｐｍの間で必要に応じて調整した。）
(4)(3)で得られた溶液を、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）で乳化処理を行っ た。処理は１００００ｒｐｍ１０分間の条件で行った。
(5)得られた溶液は比重測定、粘度測定、動的光散乱による粒度分布測定を行い、均質 かつ一定の物理的特性を有していることを確認した。（なお比重測定は１ｍＬのテル モシリンジに溶液を採取し、１ｍＬあたりの溶液重量を測定することにより求め た。）
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】
２．次いで各溶液を硬質カプセルに充填した。
液体充填ハードカプセル製造機にて溶液を２号サイズのＨＰＭＣハードカプセル（商品名Vcaps plus カプスゲルジャパン株式会社製）に充填した。あわせて充填適性を評価した。
【００２５】
３．保存安定性試験
上記２で得たカプセルを、それぞれ２０カプセルをアルミ蒸着袋に乾燥剤１ｇとともに密封包装し、４０℃相対湿度７５％の環境に１週間静置して変化を観察した。
【００２６】
４．判定
保存安定性試験終了後アルミ蒸着袋を開封し、カプセルの状態を目視で評価した。充填適性がよく、２０カプセル中に異常を認めなかったものを評価○とし、一個でも異常が発生したものを×とし、異常をコメントした。また外見に異常のない例については、カプセルを１個を５０ｍｌ水中に入れ、カプセルの溶解性、自己乳化状態を評価した。一個でもカプセルの溶解性遅延や自己乳化の異常、粘性の変化が観察された場合は×判定とした。各実施例、比較例の判定結果を表７、表８に示した。
【００２７】
【表７】
【００２８】
【表８】
【００２９】
上記表７、表８に示すとおり、本発明の実施例はいずれも硬質ＨＰＭＣカプセルの変形や割れ、外観の異常などの発生もなく良好な自己乳化製剤であった。一方比較例の製剤は変形や乳化の異常が発生した。また充填に困難な乳化物も発生し、カプセル製剤の調製に支障をきたすものが発生した。特に水と多価アルコールの含有比率が１／３以下になる場合が好ましかった。また多価アルコールの含有量は３０重量％以上、油成分の総量は５５重量％以下の場合、充填する組成物の粘度がカプセルに充填するためには適切な粘度であった。
また実施例の硬質カプセルは水中で速やかに溶解し、内容物が分散し適切な自己乳化性を示した。
【００３０】
実施例１４
表９の組成で自己乳化製剤を調製した。
【００３１】
【表９】
【００３２】
(1)油性成分として中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ油、商品名：ココナードRK花王 株式会社製）、水難溶性成分としてビタミンＤ３（和光純薬社）をビーカーに秤量 し、ディスパーサー（新東科学株式会社製）を用いて６０℃加温下で攪拌混合を行 い、完全に溶解させた。
(2)乳化剤又はリゾレシチン（SLP-LPC70辻製油株式会社）、グリセリン（食品添加物 グリセリン：花王株式会社）又はソルビトール水あめ（ソルビットＬ−７０ 三菱商 事フードテック株式会社）、水をステンレスジョッキに秤量し、ディスパーサーで攪 拌を行った。
(3) (2)の作業を行いながら、(1)の溶液をゆっくりと少量ずつ(2)中に添加した。（投 入中、溶液分離が生じていないことを確認しながら行った。回転速度は３００ｒｐｍ 〜１０００ｒｐｍの間で必要に応じて調整した。）
(4)(3)で得られた溶液を、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）で乳化処理を行っ た。処理は１００００ｒｐｍ１０分間の条件で行った。
(5)得られた溶液は比重測定、粘度測定、動的光散乱による粒度分布測定を行い、均質 かつ一定の物理的特性を有していることを確認した。（なお比重測定は１ｍＬのテル モシリンジに溶液を採取し、１ｍＬあたりの溶液重量を測定することにより求め た。）
【００３３】
次いで実施例１と同様に溶液を硬質カプセルに充填した。
液体充填ハードカプセル製造機にて溶液を２号サイズのＨＰＭＣハードカプセル（商品名Vcaps plus カプスゲルジャパン株式会社製）に充填した。あわせて充填適性を評価した。
得られたカプセルを、それぞれ２０カプセルをアルミ蒸着袋に乾燥剤１ｇとともに密封包装し、４０℃ 相対湿度７５％の環境に１週間静置して変化を観察した。異常は観察されなかった。
保存安定性試験終了後アルミ蒸着袋を開封し、カプセルの状態を目視で評価した。充填適性がよく、２０カプセル中に異常を認めなかった。また外見に異常のない例については、カプセル１個を５０ｍｌ水中に入れ、カプセルの溶解性、自己乳化状態を評価した。異常は観察されなかった。
【００３４】
実施例１５
表１０の組成で自己乳化製剤を調製した。
【００３５】
【表１０】
【００３６】
(1)水難溶性成分としてＥＰＡとＤＨＡを含有しているＥＰＡ／ＤＨＡ含有魚油（商品 名：ＥＰＡ−２８、マルハ株式会社製）を油成分とし、水難溶性成分としてミックス トコフェロール（商品名 イーミックス−５０Ｌ タマ生化学社）をビーカーに秤量 し、ディスパーサー（新東科学株式会社製）を用いて６０℃加温下で攪拌混合を行 い、完全に溶解させた。
(2)乳化剤又はリゾレシチン（SLP-LPC70辻製油株式会社）、グリセリン（食品添加物 グリセリン：花王株式会社）又はソルビトール水あめ（ソルビットＬ−７０ 三菱商 事フードテック株式会社）、水をステンレスジョッキに秤量し、ディスパーサーで攪 拌を行った。
(3) (2)の作業を行いながら、(1)の溶液をゆっくりと少量ずつ(2)中に添加した。（投 入中、溶液分離が生じていないことを確認しながら行った。回転速度は３００ｒｐｍ 〜１０００ｒｐｍの間で必要に応じて調整した。）
(4)(3)で得られた溶液を、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）で乳化処理を行っ た。処理は１００００ｒｐｍ１０分間の条件で行った。
(5)得られた溶液は比重測定、粘度測定、動的光散乱による粒度分布測定を行い、均質 かつ一定の物理的特性を有していることを確認した。（なお比重測定は１ｍＬのテル モシリンジに溶液を採取し、１ｍＬあたりの溶液重量を測定することにより求め た。）
【００３７】
次いで実施例１と同様に溶液を硬質カプセルに充填した。
液体充填ハードカプセル製造機にて溶液を２号サイズのＨＰＭＣハードカプセル（商品名Vcaps plus カプスゲルジャパン株式会社製）に充填した。あわせて充填適性を評価した。
得られたカプセルを、それぞれ２０カプセルをアルミ蒸着袋に乾燥剤１ｇとともに密封包装し、４０℃ 相対湿度７５％の環境に１週間静置して変化を観察した。異常は観察されなかった。
保存安定性試験終了後アルミ蒸着袋を開封し、カプセルの状態を目視で評価した。充填適性がよく、２０カプセル中に異常を認めなかった。また外見に異常のない例については、カプセル１個を５０ｍｌ水中に入れ、カプセルの溶解性、自己乳化状態を評価した。異常は観察されなかった。
【００３８】
実施例１５
表１１の組成で自己乳化製剤を調製した。
【００３９】
【表１１】
【００４０】
(1)水難溶性成分としてγ−オリザノールを含有している米油（オリザ油化株式会社 製）を油成分とし、水難溶性成分としてビタミンＥ（商品名 理研Ｅオイル７１０、 理研ビタミン社）をビーカーに秤量し、ディスパーサー（新東科学株式会社製）を用 いて６０℃加温下で攪拌混合を行い、完全に溶解させた。
(2)乳化剤又はリゾレシチン（SLP-LPC70辻製油株式会社）、グリセリン（食品添加物 グリセリン：花王株式会社）又はソルビトール水あめ（ソルビットＬ−７０ 三菱商 事フードテック株式会社）、水をステンレスジョッキに秤量し、ディスパーサーで攪 拌を行った。
(3) (2)の作業を行いながら、(1)の溶液をゆっくりと少量ずつ(2)中に添加した。（投 入中、溶液分離が生じていないことを確認しながら行った。回転速度は３００ｒｐｍ 〜１０００ｒｐｍの間で必要に応じて調整した。）
(4)(3)で得られた溶液を、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）で乳化処理を行っ た。処理は１００００ｒｐｍ１０分間の条件で行った。
(5)得られた溶液は比重測定、粘度測定、動的光散乱による粒度分布測定を行い、均質 かつ一定の物理的特性を有していることを確認した。（なお比重測定は１ｍＬのテル モシリンジに溶液を採取し、１ｍＬあたりの溶液重量を測定することにより求め た。）
【００４１】
次いで実施例１と同様に溶液を硬質カプセルに充填した。
液体充填ハードカプセル製造機にて溶液を２号サイズのＨＰＭＣハードカプセル（商品名Vcaps plus カプスゲルジャパン株式会社製）に充填した。あわせて充填適性を評価した。
得られたカプセルを、それぞれ２０カプセルをアルミ蒸着袋に乾燥剤１ｇとともに密封包装し、４０℃ 相対湿度７５％の環境に１週間静置して変化を観察した。異常は観察されなかった。
【００４２】
実施例１６
表１２の組成で自己乳化製剤を調製した。
【００４３】
【表１２】
【００４４】
(1)水難溶性成分としてノコギリヤシ果実エキスを含有している油（商品名：セレノア セイセイエキス、インデナジャパン株式会社製）を油成分とし、これを６０℃加温下 で攪拌混合を行い、完全に溶解させた。
(2)乳化剤又はリゾレシチン（SLP-LPC70辻製油株式会社）、グリセリン（食品添加物 グリセリン：花王株式会社）又はソルビトール水あめ（ソルビットＬ−７０ 三菱商 事フードテック株式会社）、水をステンレスジョッキに秤量し、ディスパーサーで攪 拌を行った。
(3) (2)の作業を行いながら、(1)の溶液をゆっくりと少量ずつ(2)中に添加した。（投 入中、溶液分離が生じていないことを確認しながら行った。回転速度は３００ｒｐｍ 〜１０００ｒｐｍの間で必要に応じて調整した。）
(4)(3)で得られた溶液を、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）で乳化処理を行っ た。処理は１００００ｒｐｍ１０分間の条件で行った。
(5)得られた溶液は比重測定、粘度測定、動的光散乱による粒度分布測定を行い、均質 かつ一定の物理的特性を有していることを確認した。（なお比重測定は１ｍＬのテル モシリンジに溶液を採取し、１ｍＬあたりの溶液重量を測定することにより求め た。）
【００４５】
次いで実施例１と同様に溶液を硬質カプセルに充填した。
液体充填ハードカプセル製造機にて溶液を２号サイズのＨＰＭＣハードカプセル（商品名Vcaps plus カプスゲルジャパン株式会社製）に充填した。あわせて充填適性を評価した。
得られたカプセルを、それぞれ２０カプセルをアルミ蒸着袋に乾燥剤１ｇとともに密封包装し、４０℃ 相対湿度７５％の環境に１週間静置して変化を観察した。異常は観察されなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は自己乳化能を有する硬質カプセル製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
自己乳化とは自然乳化とも呼ばれる現象で、水もしくは消化液に触れることで外力を必要とすることなく自然に乳化する現象のことを指す。この現象を利用した製剤として自己乳化型製剤が知られている。この技術を使用することで、生体内では胆汁酸による乳化工程を経なくても、乳化するため水難溶性薬剤等が吸収されやすくなると言われている。一般に、水に難溶性の生理活性成分は、一般に経口摂取しても吸収されにくく、これまで難溶性生理活性成分の吸収性改善を目的として生理活性成分の微細化や、乳化剤添加による難溶性生理活性成分の吸収性改善が試みられている。
【０００３】
近年コエンザイムQ10のように高い生理活性を持ちながらも、難水溶性物質であるために吸収されにくいような物質について、製剤中に１種または２種以上の乳化剤と、それらを溶解させるための油を配合した製剤設計とすることで、胃又は腸で消化液と接触するだけで自然に乳化・分散するように工夫された所謂自己乳化製剤が着目されている。このような製剤は、ゼラチン製等のカプセル剤型とすると取扱いやすく、摂取に適する。
しかし、これまでの自己乳化製剤は、乳化剤の使用量が多く、液量も多くなる。このため消化管の炎症をきたすことがあった。また、乳化剤の一部は、吸収後に肝臓で肝細胞にダメージを与える可能性も指摘されていた。さらにまた乳化剤の使用量が多いと相対的に、１カプセルに含まれる油剤に溶解している生理活性成分が少なくなってしまう。
例えば、特許文献１には、油性溶媒（乳化剤）としてデカグリセリルペンタオレートをコエンザイムQ10の１２．５〜１３．５倍量用い、安定化剤（補助界面活性剤）としてジアシルモノカプリン酸をコエンザイムQ10の０．４〜１．６倍量配合してなる自己乳化型軟カプセルの例が開示されている。この結果、自己乳化型軟カプセルには、コエンザイムQ10に対して１２．９〜１５．１倍の乳化剤が必要となっている。
【０００４】
一方、このような問題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、リゾレシチンを乳化剤として用い、液状の多価アルコールを一定の比率で配合することによって、多価アルコールと中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を主要成分とする乳化物を調整しこの乳化物に、難溶性の代表例であるコエンザイムQ10を分散・溶解させこれを内包するソフトカプセル製剤を開発し特許出願した（特許文献２）。この発明によれば乳化剤の含有量は０．５〜３重量％にすることができる。
【０００５】
しかしソフトカプセルは、カプセル剤皮の肉厚が厚いため、カプセル自身の体積に比して充填可能な容積が硬質カプセルに比して小さく、投与量が多い薬物の場合には、投与されるカプセルの個数が多くなる欠点を有している。近年、硬質カプセルに自己乳化性の液を充填する試みがなされている。特許文献３には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）製の硬質カプセルに自己乳化製剤を充填し、硬質カプセル製剤化しても、カプセル割れを生じることがなく、安定した品質を維持できる硬質カプセル製剤が提供できることが開示されている。しかしこの技術についても、上記したように乳化剤を大量に使用することが必要であった。また特許文献２に開示した乳化剤を０．５％〜３％に減量した組成物は、ソフトカプセル製剤とすることが可能であっても、高粘度のため硬質カプセルに充填できなかった。これまで、ＨＰＭＣ硬質カプセルに乳化剤含量を５％以下にした自己乳化性の溶液を充填したカプセル製剤は提供されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭６２−０６７０１９号公報
【特許文献２】特開２０１１−０１２００３号公報
【特許文献３】特開２０００−２３７２８４号公報
【特許文献４】特開平０３−２７９３２５公報
【特許文献５】特開２００７-２８９７０４号公報
【特許文献６】特開２００６−２９６４２２号公報
【特許文献７】特開２００３−２３８３９６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、乳化剤の配合量を３〜０．５％とし、自己乳化製剤を充填し、割れや変形の発生しない硬質ＨＰＭＣカプセル製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下のとおりである。
（１）硬質ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに自己乳化性を有する組成物を充填してなる硬質カプセル製剤であって、上記自己乳化性を有する組成物が油性成分（Ａ）と多価アルコール（Ｂ）、水（Ｃ）、乳化剤（Ｄ）を含有し、水（Ｃ）と多価アルコール（Ｂ）の重量比（Ｃ／Ｂ）が、水１重量に対して多価アルコール３重量部以上（１／３以下）である硬質カプセル製剤。
（２）油性成分（Ａ）の含量が自己乳化性を有する組成物中に、５５重量％以下である（１）記載の硬質カプセル製剤。
（３）自己乳化性を有する組成物中の多価アルコール（Ｂ）の含量が３０重量％以上である（１）又は（２）記載の硬質カプセル製剤。
（４）自己乳化性を有する組成物中の乳化剤（Ｄ）の含有量が３重量％以下である（１）〜（３）のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
（５）自己乳化性を有する組成物中の油性成分（Ａ）が中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）である（１）〜（４）のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
（６）自己乳化性を有する組成物中の多価アルコール（Ｂ）がグリセリン又はソルビトールである（１）〜（５）のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
（７）自己乳化性を有する組成物中の乳化剤（Ｄ）がリゾレシチンである（１）〜（６）のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
（８）自己乳化性を有する組成物中の油性成分中に水難溶性の活性成分が含有されている（１）〜（７）のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
（９）水難溶性の活性成分がコエンザイムＱ１０、ビタミンＤ、ビタミンＥ、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ノコギリヤシエキスからなる群から選択される１以上の物質である（１）〜（８）のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の実施により、高い油性成分比率でありながら、多量に乳化剤を用いることなく、水もしくは消化液と接触すると速やかに乳化・分散する自己乳化性を有する組成物を充填した硬質カプセル製剤が提供される。本製剤は油成分含有量が高いため、油溶性成分を大量に含有させることができ、治療上でも有用である。さらに本製剤は自己乳化組成物が分離することなく安定で、カプセルの割れや、変形も生じない。また、本発明の製剤は、充填する自己乳化組成物が、充填に適した粘度を有しており、生産効率が向上する。さらにまた、本発明の製剤は、水もしくは消化液と接触すると速やかに乳化・分散し速やかに吸収され、目的とする治療効果や栄養効果を発揮する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、ＨＰＭＣ皮膜の硬質カプセルに、水難溶性の成分、油性成分、多価アルコール、乳化剤からなる自己乳化組成物を充填した硬質カプセル製剤である。ＨＰＭＣカプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基材として、カラーギナン等のゲル化剤を添加して調製される。特開平０３−２７９３２５公報に製造方法が記載されており、クオリカプス株式会社やカプスゲルジャパンから市販されている。このカプセルに充填する自己乳化性を有する組成物は、従来のＯ／Ｗ型の乳化ではなく、いわゆるＤ相乳化と呼ばれるＯ／Ｄ型の乳化組成物である。すなわち目的とする水難溶性の物質、油性成分（Ａ）、多価アルコール（Ｂ）、乳化剤（Ｄ）、水（Ｃ）から構成されるＯ／Ｄ型の乳化物である。油性相成分（Ａ）は５５重量％以下、多価アルコール（Ｂ）は３０重量％以上、乳化剤（Ｄ）は３重量％以下とし、さらに水（Ｃ）１重量部に対して多価アルコール（Ｂ）の含有比率が３より大きくなるように配合することで達成できる。
【００１１】
油性成分（Ａ）
即ち油性成分としては、動植物性オイル、例えば大豆油、菜種油、綿実油、ひまわり油、サフラワー油、やし油、小麦胚芽油、コーン胚芽油、オリーブ油、米ぬか油、肝油、魚油、鯨油、中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）などが挙げられる。特にＭＣＴが好ましい。これらの油相成分は、単独で、または２種以上組み合わせて用いても良い。多価アルコール含有量を３０重量％以下、乳化剤を３重量％以下としたとき、油性成分が５５重量％を超えるとＯ／Ｄ型の乳化となりにくい。また油性成分が３０重量％以下となると、水難溶性の物質の配合量が少なくなる。油性成分の総量は、目的とする水難溶性成分の油への溶解度、あるいは水難溶性成分の配合量で適宜選択することができる。本発明の実施に当たってはＤ相乳化をする最少量でも達成することができる。例えば本発明実施例１２においては、油性成分量を３．８３％としても実施可能であった。なお、本発明においては、上記にあげた油に、下記の水難溶性分をあわせた配合量を油性成分（Ａ）の重量とする。
水難溶性の物質であって、これらの動植物製オイル等に溶解する脂溶性物質としては、例えば、コエンザイムQ10、還元型コエンザイムQ10、リポ酸、α、β-、γ-δ-トコフェロール、α、β-、γ-δ-トコトリエノール、ビタミンK、α、β-、γ-δ-カロテン、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、ビタミンD、ビタミンA、ビタミンP、DHA、EPA、スクワラン、ノコギリヤシエキス、植物ステロールなどが挙げられる。これらの動植物性オイルに溶解する脂溶性物質を溶解する範囲内で製剤の目的に応じて適宜添加することができる。
【００１２】
多価アルコール（Ｂ）
多価アルコールとしてはグリセリンが適しており、特に濃グリセリンが望ましい。一般に濃グリセリンは日本薬局方に収載されている規格（多価アルコール含量９８．０〜１０１．０％）を満たすものを指すが、食品添加物公定書で定められている規格（グリセリン含量９５．０％以上）のものでも構わない。また、グリセリンに代えてソルビトールを使用することもできるし、グリセリンとソルビトールを併用しても良い。あるいは、糖アルコールとよばれるマルトースやデキストリンの還元物であっても使用可能である。多価アルコールの配合量は、好ましい態様として３０〜５０重量％であるが、目的とする水難溶性の成分の配合量は、すなわち、油性成分量に対応して配合上限を決定することができる。本発明の実施例においては多価アルコールが８５重量％であっても、目的とする自己乳化性を有する組成物を含有する硬質カプセル剤を得ることができることを確認している。
【００１３】
乳化剤（Ｄ）
乳化剤は、乾燥重量換算（水分量を除き）で配合量は３重量％以下とすることが好ましい。３重量％を超えると、相対的に目的とする水難溶性物質の量を減らさなければならず、また乳化剤による不快感や長期間摂取した時の胃部不快感が発生する。また０．５％より少ないと、自己乳化性が低く、油成分が多価アルコールと分離したりする。また、自己乳化性を有する組成物の粘度が上昇して硬質ＨＰＭＣカプセルに充填できなくなる場合があるため注意を要する。乳化剤としてはリゾレシチンが製品設計上好ましく、さらに好ましくは原料中に含まれるリゾフォスファチジルコリンの濃度が少なくとも１８％以上であるものがよく、特に好ましくはリゾフォスファチジルコリンの濃度が６５％以上のものがよい。
【００１４】
水分（Ｃ）
本発明においては、硬質カプセルの割れや変形を防ぐためには、自己乳化能を有する製剤中の水分の量を制御することが重要である。乳化能を維持し、かつカプセルの安定化を担保するためには、水分と多価アルコールの重量比を１／３以下とすることが重要である。この数値を超えて、水分量が増加すると、硬質カプセルの割れや変形が発生する。
【００１５】
その他成分
自己乳化性を有する組成物中には、必要に応じて静菌作用を有するグリシン、ベタイン、酢酸ナトリウム、エタノールや粘度調整剤として、動植物性ワックス（分散剤）、二酸化ケイ素、澱粉または澱粉誘導体等を配合することができる。また、多価アルコールを含むので水溶性のビタミンやミネラル等水溶性の有効成分を配合することができる。
【００１６】
自己乳化性を有する組成物の製造方法
本発明の自己乳化性を有する組成物は所謂Ｄ相乳化と呼ばれる技術を用いて調製される。Ｄ相乳化法は、Ｄ相（界面活性剤相）を生成させる代わりに、水溶性の多価アルコール添加により非イオン界面活性剤のＨＬＢを調整してＤ相を形成させ、これに油相を分散させて微細なエマルション（Ｏ／Ｄ）を得る。このエマルションをＨＰＭＣ製の硬質カプセルに充填することで自己乳化製剤となる。この製剤は胃や腸内でカプセルが溶解して瞬時にＯ／Ｗエマルションとなる。
Ｏ／Ｄ乳化組成物は水に触れただけでＯ／Ｗエマルションを生じる予備乳化状態にある。従って、これを、ＨＰＭＣ製カプセルに充填することで、所望の本発明の自己乳化性を有する組成物を充填してなる硬質カプセル製剤を得ることができる。充填にあたっては、硬質カプセルに液体を充填するための装置、例えばカプスゲルジャパンから提供されている、充填装置などを用いて行うことができる。充填する液量や、カプセルの容量は目的に応じて種々選択することができる。
【実施例】
【００１７】
次に、本発明を実施例、比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定されるものではない。
実施例 ・比較例
１．表１〜表６の組成で、自己乳化性製剤を調製した。調製方法は以下の通りである。 (1)油性成分として中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ油、商品名：ココナードRK花王 株式会社製）、水難溶性成分としてコエンザイムQ10（CoQ10）をビーカーに秤量し、 ディスパーサー（新東科学株式会社製）を用いて６０℃加温下で攪拌混合を行い、完 全に溶解させた。
(2)乳化剤又はリゾレシチン（SLP-LPC70辻製油株式会社）、グリセリン（食品添加物 グリセリン：花王株式会社）又はソルビトール水あめ（ソルビットＬ−７０ 三菱商 事フードテック株式会社）、水をステンレスジョッキに秤量し、ディスパーサーで攪 拌を行った。
(3) (2)の作業を行いながら、(1)の溶液をゆっくりと少量ずつ(2)中に添加した。（投 入中、溶液分離が生じていないことを確認しながら行った。回転速度は３００ｒｐｍ 〜１０００ｒｐｍの間で必要に応じて調整した。）
(4)(3)で得られた溶液を、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）で乳化処理を行っ た。処理は１００００ｒｐｍ１０分間の条件で行った。
(5)得られた溶液は比重測定、粘度測定、動的光散乱による粒度分布測定を行い、均質 かつ一定の物理的特性を有していることを確認した。（なお比重測定は１ｍＬのテル モシリンジに溶液を採取し、１ｍＬあたりの溶液重量を測定することにより求め た。）
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】
２．次いで各溶液を硬質カプセルに充填した。
液体充填ハードカプセル製造機にて溶液を２号サイズのＨＰＭＣハードカプセル（商品名Vcaps plus カプスゲルジャパン株式会社製）に充填した。あわせて充填適性を評価した。
【００２５】
３．保存安定性試験
上記２で得たカプセルを、それぞれ２０カプセルをアルミ蒸着袋に乾燥剤１ｇとともに密封包装し、４０℃相対湿度７５％の環境に１週間静置して変化を観察した。
【００２６】
４．判定
保存安定性試験終了後アルミ蒸着袋を開封し、カプセルの状態を目視で評価した。充填適性がよく、２０カプセル中に異常を認めなかったものを評価○とし、一個でも異常が発生したものを×とし、異常をコメントした。また外見に異常のない例については、カプセルを１個を５０ｍｌ水中に入れ、カプセルの溶解性、自己乳化状態を評価した。一個でもカプセルの溶解性遅延や自己乳化の異常、粘性の変化が観察された場合は×判定とした。各実施例、比較例の判定結果を表７、表８に示した。
【００２７】
【表７】
【００２８】
【表８】
【００２９】
上記表７、表８に示すとおり、本発明の実施例はいずれも硬質ＨＰＭＣカプセルの変形や割れ、外観の異常などの発生もなく良好な自己乳化製剤であった。一方比較例の製剤は変形や乳化の異常が発生した。また充填に困難な乳化物も発生し、カプセル製剤の調製に支障をきたすものが発生した。特に水と多価アルコールの含有比率が１／３以下になる場合が好ましかった。また多価アルコールの含有量は３０重量％以上、油成分の総量は５５重量％以下の場合、充填する組成物の粘度がカプセルに充填するためには適切な粘度であった。
また実施例の硬質カプセルは水中で速やかに溶解し、内容物が分散し適切な自己乳化性を示した。
【００３０】
実施例１４
表９の組成で自己乳化製剤を調製した。
【００３１】
【表９】
【００３２】
(1)油性成分として中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ油、商品名：ココナードRK花王 株式会社製）、水難溶性成分としてビタミンＤ３（和光純薬社）をビーカーに秤量 し、ディスパーサー（新東科学株式会社製）を用いて６０℃加温下で攪拌混合を行 い、完全に溶解させた。
(2)乳化剤又はリゾレシチン（SLP-LPC70辻製油株式会社）、グリセリン（食品添加物 グリセリン：花王株式会社）又はソルビトール水あめ（ソルビットＬ−７０ 三菱商 事フードテック株式会社）、水をステンレスジョッキに秤量し、ディスパーサーで攪 拌を行った。
(3) (2)の作業を行いながら、(1)の溶液をゆっくりと少量ずつ(2)中に添加した。（投 入中、溶液分離が生じていないことを確認しながら行った。回転速度は３００ｒｐｍ 〜１０００ｒｐｍの間で必要に応じて調整した。）
(4)(3)で得られた溶液を、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）で乳化処理を行っ た。処理は１００００ｒｐｍ１０分間の条件で行った。
(5)得られた溶液は比重測定、粘度測定、動的光散乱による粒度分布測定を行い、均質 かつ一定の物理的特性を有していることを確認した。（なお比重測定は１ｍＬのテル モシリンジに溶液を採取し、１ｍＬあたりの溶液重量を測定することにより求め た。）
【００３３】
次いで実施例１と同様に溶液を硬質カプセルに充填した。
液体充填ハードカプセル製造機にて溶液を２号サイズのＨＰＭＣハードカプセル（商品名Vcaps plus カプスゲルジャパン株式会社製）に充填した。あわせて充填適性を評価した。
得られたカプセルを、それぞれ２０カプセルをアルミ蒸着袋に乾燥剤１ｇとともに密封包装し、４０℃ 相対湿度７５％の環境に１週間静置して変化を観察した。異常は観察されなかった。
保存安定性試験終了後アルミ蒸着袋を開封し、カプセルの状態を目視で評価した。充填適性がよく、２０カプセル中に異常を認めなかった。また外見に異常のない例については、カプセル１個を５０ｍｌ水中に入れ、カプセルの溶解性、自己乳化状態を評価した。異常は観察されなかった。
【００３４】
実施例１５
表１０の組成で自己乳化製剤を調製した。
【００３５】
【表１０】
【００３６】
(1)水難溶性成分としてＥＰＡとＤＨＡを含有しているＥＰＡ／ＤＨＡ含有魚油（商品 名：ＥＰＡ−２８、マルハ株式会社製）を油成分とし、水難溶性成分としてミックス トコフェロール（商品名 イーミックス−５０Ｌ タマ生化学社）をビーカーに秤量 し、ディスパーサー（新東科学株式会社製）を用いて６０℃加温下で攪拌混合を行 い、完全に溶解させた。
(2)乳化剤又はリゾレシチン（SLP-LPC70辻製油株式会社）、グリセリン（食品添加物 グリセリン：花王株式会社）又はソルビトール水あめ（ソルビットＬ−７０ 三菱商 事フードテック株式会社）、水をステンレスジョッキに秤量し、ディスパーサーで攪 拌を行った。
(3) (2)の作業を行いながら、(1)の溶液をゆっくりと少量ずつ(2)中に添加した。（投 入中、溶液分離が生じていないことを確認しながら行った。回転速度は３００ｒｐｍ 〜１０００ｒｐｍの間で必要に応じて調整した。）
(4)(3)で得られた溶液を、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）で乳化処理を行っ た。処理は１００００ｒｐｍ１０分間の条件で行った。
(5)得られた溶液は比重測定、粘度測定、動的光散乱による粒度分布測定を行い、均質 かつ一定の物理的特性を有していることを確認した。（なお比重測定は１ｍＬのテル モシリンジに溶液を採取し、１ｍＬあたりの溶液重量を測定することにより求め た。）
【００３７】
次いで実施例１と同様に溶液を硬質カプセルに充填した。
液体充填ハードカプセル製造機にて溶液を２号サイズのＨＰＭＣハードカプセル（商品名Vcaps plus カプスゲルジャパン株式会社製）に充填した。あわせて充填適性を評価した。
得られたカプセルを、それぞれ２０カプセルをアルミ蒸着袋に乾燥剤１ｇとともに密封包装し、４０℃ 相対湿度７５％の環境に１週間静置して変化を観察した。異常は観察されなかった。
保存安定性試験終了後アルミ蒸着袋を開封し、カプセルの状態を目視で評価した。充填適性がよく、２０カプセル中に異常を認めなかった。また外見に異常のない例については、カプセル１個を５０ｍｌ水中に入れ、カプセルの溶解性、自己乳化状態を評価した。異常は観察されなかった。
【００３８】
実施例１５
表１１の組成で自己乳化製剤を調製した。
【００３９】
【表１１】
【００４０】
(1)水難溶性成分としてγ−オリザノールを含有している米油（オリザ油化株式会社 製）を油成分とし、水難溶性成分としてビタミンＥ（商品名 理研Ｅオイル７１０、 理研ビタミン社）をビーカーに秤量し、ディスパーサー（新東科学株式会社製）を用 いて６０℃加温下で攪拌混合を行い、完全に溶解させた。
(2)乳化剤又はリゾレシチン（SLP-LPC70辻製油株式会社）、グリセリン（食品添加物 グリセリン：花王株式会社）又はソルビトール水あめ（ソルビットＬ−７０ 三菱商 事フードテック株式会社）、水をステンレスジョッキに秤量し、ディスパーサーで攪 拌を行った。
(3) (2)の作業を行いながら、(1)の溶液をゆっくりと少量ずつ(2)中に添加した。（投 入中、溶液分離が生じていないことを確認しながら行った。回転速度は３００ｒｐｍ 〜１０００ｒｐｍの間で必要に応じて調整した。）
(4)(3)で得られた溶液を、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）で乳化処理を行っ た。処理は１００００ｒｐｍ１０分間の条件で行った。
(5)得られた溶液は比重測定、粘度測定、動的光散乱による粒度分布測定を行い、均質 かつ一定の物理的特性を有していることを確認した。（なお比重測定は１ｍＬのテル モシリンジに溶液を採取し、１ｍＬあたりの溶液重量を測定することにより求め た。）
【００４１】
次いで実施例１と同様に溶液を硬質カプセルに充填した。
液体充填ハードカプセル製造機にて溶液を２号サイズのＨＰＭＣハードカプセル（商品名Vcaps plus カプスゲルジャパン株式会社製）に充填した。あわせて充填適性を評価した。
得られたカプセルを、それぞれ２０カプセルをアルミ蒸着袋に乾燥剤１ｇとともに密封包装し、４０℃ 相対湿度７５％の環境に１週間静置して変化を観察した。異常は観察されなかった。
【００４２】
実施例１６
表１２の組成で自己乳化製剤を調製した。
【００４３】
【表１２】
【００４４】
(1)水難溶性成分としてノコギリヤシ果実エキスを含有している油（商品名：セレノア セイセイエキス、インデナジャパン株式会社製）を油成分とし、これを６０℃加温下 で攪拌混合を行い、完全に溶解させた。
(2)乳化剤又はリゾレシチン（SLP-LPC70辻製油株式会社）、グリセリン（食品添加物 グリセリン：花王株式会社）又はソルビトール水あめ（ソルビットＬ−７０ 三菱商 事フードテック株式会社）、水をステンレスジョッキに秤量し、ディスパーサーで攪 拌を行った。
(3) (2)の作業を行いながら、(1)の溶液をゆっくりと少量ずつ(2)中に添加した。（投 入中、溶液分離が生じていないことを確認しながら行った。回転速度は３００ｒｐｍ 〜１０００ｒｐｍの間で必要に応じて調整した。）
(4)(3)で得られた溶液を、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）で乳化処理を行っ た。処理は１００００ｒｐｍ１０分間の条件で行った。
(5)得られた溶液は比重測定、粘度測定、動的光散乱による粒度分布測定を行い、均質 かつ一定の物理的特性を有していることを確認した。（なお比重測定は１ｍＬのテル モシリンジに溶液を採取し、１ｍＬあたりの溶液重量を測定することにより求め た。）
【００４５】
次いで実施例１と同様に溶液を硬質カプセルに充填した。
液体充填ハードカプセル製造機にて溶液を２号サイズのＨＰＭＣハードカプセル（商品名Vcaps plus カプスゲルジャパン株式会社製）に充填した。あわせて充填適性を評価した。
得られたカプセルを、それぞれ２０カプセルをアルミ蒸着袋に乾燥剤１ｇとともに密封包装し、４０℃ 相対湿度７５％の環境に１週間静置して変化を観察した。異常は観察されなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
硬質ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに自己乳化性を有する組成物を充填してなる硬質カプセル製剤であって、上記自己乳化性を有する組成物が油性成分（Ａ）と多価アルコール（Ｂ）、水（Ｃ）、乳化剤（Ｄ）を含有し、水（Ｃ）と多価アルコール（Ｂ）の重量比（Ｃ／Ｂ）が、水１重量に対して多価アルコール３重量部以上（１／３以下）である硬質カプセル製剤。
【請求項２】
油性成分（Ａ）の含量が自己乳化性を有する組成物中に、５５重量％以下である請求項１記載の硬質カプセル製剤。
【請求項３】
自己乳化性を有する組成物中の多価アルコール（Ｂ）の含量が３０重量％以上である請求項１又は２記載の硬質カプセル製剤。
【請求項４】
自己乳化性を有する組成物中の乳化剤（Ｄ）の含有量が３重量％以下である請求項１〜３のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
【請求項５】
自己乳化性を有する組成物中の油性成分（Ａ）が中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）である請求項１〜４のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
【請求項６】
自己乳化性を有する組成物中の多価アルコール（Ｂ）がグリセリン又はソルビトールである請求項１〜５のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
【請求項７】
自己乳化性を有する組成物中の乳化剤（Ｄ）がリゾレシチンである請求項１〜６のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
【請求項８】
自己乳化性を有する組成物中の油性成分中に水難溶性の生理活性成分類が含有されている請求項１〜７のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項９】
水難溶性の生理活性成分類がコエンザイムQ10、ビタミンＤ、ビタミンＥ、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ノコギリヤシエキスからなる群から選択される１以上の物質である請求項１〜８のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項１】
硬質ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに自己乳化性を有する組成物を充填してなる硬質カプセル製剤であって、上記自己乳化性を有する組成物が油性成分（Ａ）と多価アルコール（Ｂ）、水（Ｃ）、乳化剤（Ｄ）を含有し、水（Ｃ）と多価アルコール（Ｂ）の重量比（Ｃ／Ｂ）が、水１重量に対して多価アルコール３重量部以上（１／３以下）である硬質カプセル製剤。
【請求項２】
油性成分（Ａ）の含量が自己乳化性を有する組成物中に、５５重量％以下である請求項１記載の硬質カプセル製剤。
【請求項３】
自己乳化性を有する組成物中の多価アルコール（Ｂ）の含量が３０重量％以上である請求項１又は２記載の硬質カプセル製剤。
【請求項４】
自己乳化性を有する組成物中の乳化剤（Ｄ）の含有量が３重量％以下である請求項１〜３のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
【請求項５】
自己乳化性を有する組成物中の油性成分（Ａ）が中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）である請求項１〜４のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
【請求項６】
自己乳化性を有する組成物中の多価アルコール（Ｂ）がグリセリン又はソルビトールである請求項１〜５のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
【請求項７】
自己乳化性を有する組成物中の乳化剤（Ｄ）がリゾレシチンである請求項１〜６のいずれかに記載の硬質カプセル製剤。
【請求項８】
自己乳化性を有する組成物中の油性成分中に水難溶性の生理活性成分類が含有されている請求項１〜７のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【請求項９】
水難溶性の生理活性成分類がコエンザイムQ10、ビタミンＤ、ビタミンＥ、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ノコギリヤシエキスからなる群から選択される１以上の物質である請求項１〜８のいずれかに記載の硬質カプセル剤。
【公開番号】特開２０１２−１８０３３７（Ｐ２０１２−１８０３３７Ａ）
【公開日】平成２４年９月２０日（２０１２．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２７０８８０（Ｐ２０１１−２７０８８０）
【出願日】平成２３年１２月１２日（２０１１．１２．１２）
【出願人】（５９３１０６９１８）株式会社ファンケル (310)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月２０日（２０１２．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１２月１２日（２０１１．１２．１２）
【出願人】（５９３１０６９１８）株式会社ファンケル (310)
【Ｆターム（参考）】
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