自己免疫および／または炎症性成分を有する疾患の診断および治療のための方法
ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路を調節する抗ＣＤ４０治療剤から恩恵を受ける炎症性疾患および／または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法が提供される。該方法は、ＣＤ４０発現細胞におけるＣＤ４０シグナル伝達を調節する目的の１以上の抗ＣＤ４０治療剤に対するエクスビボ応答をモニタリングするための、細胞アポトーシス、細胞増殖および生存、ならびにＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカーの使用を含む。該エクスビボ予測アッセイは、単独で、あるいは抗ＣＤ４０治療剤での治療から恩恵を受ける候補被験者を同定するための他の予測アッセイと組み合わせて、使用され得る。本発明の方法はまた、抗ＣＤ４０治療剤での治療のインビボ効果をモニタリングするためのこれらのバイオマーカーの使用を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ４０治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下：
ａ）該被験者由来のテスト用生物学的サンプルおよびコントロール用生物学的サンプルを提供する工程であって、ここで、該テスト用生物学的サンプルおよび該コントロール用生物学的サンプルは、ＣＤ４０リガンドで刺激されたＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該テスト用生物学的サンプルと有効量の該抗ＣＤ４０治療剤とを接触させる工程；
ｃ）該テスト用生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程；ならびに
ｄ）該テスト用生物学的サンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルと、該コントロール用生物学的サンプル中で検出される該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルとを比較する工程であって、ここで、該コントロール用生物学的サンプルは、該抗ＣＤ４０治療剤と接触されていない、工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記ＣＤ４０発現細胞が、前記接触させる工程よりも前に、ＣＤ４０のリガンドを用いてエクスビボで刺激される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＤ４０の前記リガンドが、可溶性ＣＤ４０Ｌおよび膜結合ＣＤ４０Ｌからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ヒトＢ細胞の表面上で発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該Ｂ細胞の表面上に発現された該ＣＤ４０抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体；ならびに
ｋ）前記項目ａ）〜ｊ）のいずれか１つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメントからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用またはＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達を阻害するＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）アンタゴニストである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＤ４０Ｌアンタゴニストが、ＣＤ４０Ｌへ特異的に結合する抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体、ＣＤ４０の可溶性形態、ＣＤ４０を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク質、切断されたポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）の細胞表面発現、ゲノムＤＮＡフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ３、切断されたカスパーゼ７、および切断されたカスパーゼ９からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
細胞表面ＰＳがアネキシンＶ染色によって検出され、そしてゲノムＤＮＡフラグメント化がＴＵＮＥＬ染色によって検出される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記アポトーシスのバイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルの上昇が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路が、ＡＫＴシグナル伝達経路、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＭＡＰＫシグナル伝達経路が、ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路およびＭＥＫ／ｐ３８シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカーが、ホスホ−ＰＩ３Ｋ、ホスホ−ＰＤＫ１、ホスホ−ＡＫＴ、ホスホ−ＭＥＫ、ホスホ−ＥＲＫ、ホスホ−ｐ３８、ホスホ−ＩＫＫα／β、ホスホ−ＩκＢタンパク質、および活性化ＮＦ−κＢからなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のうちの少なくとも１つの前記バイオマーカーの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞生存のバイオマーカーが、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーである抗アポトーシスタンパク質、ＩＡＰアポトーシス阻害剤タンパク質、およびＴＮＦ受容体関連因子−１（ＴＲＡＦ−１）からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーがＢｃｌ−ｘｌおよびＭｃｌ−１からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＩＡＰアポトーシス阻害剤タンパク質が、サバイビン、ＸＩＡＰ、およびｃＩＡＰ１からなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記細胞生存の前記バイオマーカーの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記テスト用生物学的サンプルおよび前記コントロール用生物学的サンプル中において、ＣＤ４０シグナル伝達の少なくとも１つのサイトカインマーカーのレベルを検出する工程をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記サイトカインマーカーが、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、およびマクロファージ炎症性タンパク質−１β（ＭＩＰ−１β）からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記サイトカインマーカーの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０発現細胞の表面上に発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し、その結果、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）活性を調節する抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、そして前記バイオマーカーがアポトーシスのバイオマーカーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；ならびに
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク質、切断されたポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）の細胞表面発現、ゲノムＤＮＡフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ３、切断されたカスパーゼ７、および切断されたカスパーゼ９からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
細胞表面ＰＳがアネキシンＶ染色によって検出され、そしてゲノムＤＮＡフラグメント化がＴＵＮＥＬ染色によって検出される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプルの前記アポトーシスのバイオマーカーの少なくとも１つのレベルの上昇が、前記抗ＣＤ４０抗体での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、１、２、３および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、ＩｇＥ媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記被験者の生物学的サンプル中において、該生物学的サンプル中のＣＤ４０発現細胞における、細胞表面ＣＤ４０の発現レベル、細胞表面ＣＤ４０Ｌの発現レベル、または両方を検出する工程をさらに含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
被験者から回収された生物学的サンプル中の循環可溶性ＣＤ４０または循環可溶性ＣＤ４０Ｌのレベルを検出する工程をさらに含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記バイオマーカーのレベルを検出する工程が、バイオマーカータンパク質発現を検出するために抗体を使用することを含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記バイオマーカーのレベルを検出する工程が、核酸ハイブリダイゼーションを含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記バイオマーカーのレベルを検出する工程が、定量ＲＴ−ＰＣＲを行うことを含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を治療する方法であって、該方法が、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法で該患者をスクリーニングする工程、次いで、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法が該抗ＣＤ４０治療剤でのポジティブな治療結果を示す結果を生じさせる場合、該抗ＣＤ４０治療剤で該被験者を治療する工程を含む、方法。
【請求項３７】
抗ＣＤ４０治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下：
ａ）該被験者由来の生物学的サンプルを提供する工程であって、ここで、該生物学的サンプルはＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該生物学的サンプル中の少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該ＣＤ４０関連因子は、該ＣＤ４０発現細胞上の細胞表面ＣＤ４０および該ＣＤ４０発現細胞上の細胞表面ＣＤ４０Ｌからなる群から選択される、工程；ならびに
ｃ）該生物学的サンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと参照標準中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該参照標準中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと比較した該生物学的サンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルの上昇は、該抗ＣＤ４０治療剤でのポジティブな治療結果を示す、工程
を含む、方法。
【請求項３８】
前記検出する工程が、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウエスタンブロット、免疫沈降、磁気ビーズ選択、細胞表面ＣＤ４０を発現する細胞の定量、細胞表面ＣＤ４０Ｌを発現する細胞の定量、またはそれらの任意の組み合わせの使用を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
抗ＣＤ４０治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下：
ａ）該被験者由来の血液または血液成分のサンプルを提供する工程；
ｂ）該サンプル中の少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該ＣＤ４０関連因子は、循環レベルのＣＤ４０および循環レベルのＣＤ４０Ｌからなる群から選択される、工程；ならびに
ｃ）該サンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと参照標準中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該参照標準中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと比較した該サンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルの上昇は、該抗ＣＤ４０治療剤でのポジティブな治療結果を示す、工程
を含む、方法。
【請求項４０】
前記検出する工程が、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＣＬ、多重化技術、またはそれらの任意の組み合わせを使用する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ヒトＢ細胞の表面上で発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該Ｂ細胞の表面上に発現された該ＣＤ４０抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体；ならびに
ｋ）前記項目ａ）〜ｊ）のいずれか１つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメントからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用またはＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達を阻害するＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）アンタゴニストである、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＤ４０Ｌアンタゴニストが、ＣＤ４０Ｌへ特異的に結合する抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体、ＣＤ４０の可溶性形態、ＣＤ４０を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０発現細胞の表面上に発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し、その結果、ＡＤＣＣ活性を調節する抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；ならびに
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、１、２、３および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、ＩｇＥ媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項３７〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を治療する方法であって、該方法が、請求項３７〜４８のいずれか１項に記載の方法で該患者をスクリーニングする工程、次いで、請求項３７〜４８いずれか１項に記載の方法が該抗ＣＤ４０治療剤でのポジティブな治療結果を示す結果を生じさせる場合、該抗ＣＤ４０治療剤で該被験者を治療する工程を含む、方法。
【請求項５０】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患についての被験者の治療における抗ＣＤ４０治療剤の効果をモニタリングするための方法であって、該方法が、以下：
ａ）１用量の該抗ＣＤ４０治療剤を投与する前に、該被験者からベースライン生物学的サンプルを得る工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルはＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該ベースライン生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程；
ｃ）該被験者へ該抗ＣＤ４０治療剤を投与する工程；
ｄ）少なくとも１つの引き続いての生物学的サンプルを該被験者から得る工程；
ｅ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程；ならびに
ｆ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルと、該ベースライン生物学的サンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルとを比較し、そして該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルの変化と治療効果とを関連付ける工程、
を含む、方法。
【請求項５１】
１用量の前記抗ＣＤ４０治療剤を前記被験者へ投与する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
複数用量の前記抗ＣＤ４０治療剤を前記被験者へ投与する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ヒトＢ細胞の表面上で発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該Ｂ細胞の表面上に発現された該ＣＤ４０抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体；ならびに
ｋ）前記項目ａ）〜ｊ）のいずれか１つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメントからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用またはＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達を阻害するＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）アンタゴニストである、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＣＤ４０Ｌアンタゴニストが、ＣＤ４０Ｌへ特異的に結合する抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体、ＣＤ４０の可溶性形態、ＣＤ４０を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク質、切断されたポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）の細胞表面発現、ゲノムＤＮＡフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５０〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ３、切断されたカスパーゼ７、および切断されたカスパーゼ９からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
細胞表面ＰＳがアネキシンＶ染色によって検出され、そしてゲノムＤＮＡフラグメント化がＴＵＮＥＬ染色によって検出される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記アポトーシスのバイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルの上昇が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路が、ＡＫＴシグナル伝達経路、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項５０〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＭＡＰＫシグナル伝達経路が、ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路およびＭＥＫ／ｐ３８シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカーが、ホスホ−ＰＩ３Ｋ、ホスホ−ＰＤＫ１、ホスホ−ＡＫＴ、ホスホ−ＭＥＫ、ホスホ−ＥＲＫ、ホスホ−ｐ３８、ホスホ−ＩＫＫα／β、ホスホ−ＩκＢタンパク質、および活性化ＮＦ−κＢからなる群から選択される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のうちの少なくとも１つの前記バイオマーカーの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記細胞生存のバイオマーカーが、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーである抗アポトーシスタンパク質、ＩＡＰアポトーシス阻害剤タンパク質、およびＴＮＦ受容体関連因子−１（ＴＲＡＦ−１）からなる群から選択される、請求項５０〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーがＢｃｌ−ｘｌおよびＭｃｌ−１からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＩＡＰアポトーシス阻害剤タンパク質が、サバイビン、ＸＩＡＰ、およびｃＩＡＰ１からなる群から選択される、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記細胞生存のバイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記引き続いての生物学的サンプルおよび前記ベースライン生物学的サンプル中において、ＣＤ４０シグナル伝達のうちの少なくとも１つのサイトカインマーカーのレベルを検出する工程をさらに含む、請求項５０〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記サイトカインマーカーが、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、およびマクロファージ炎症性タンパク質−１β（ＭＩＰ−１β）からなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記サイトカインマーカーのうちの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０発現細胞の表面上に発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し、その結果、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を調節する抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、そして前記バイオマーカーがアポトーシスのバイオマーカーである、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；ならびに
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク、切断されたポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）の細胞表面発現、ゲノムＤＮＡフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項７３または７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ３、切断されたカスパーゼ７、および切断されたカスパーゼ９からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
細胞表面ＰＳがアネキシンＶ染色によって検出され、そしてゲノムＤＮＡフラグメント化がＴＵＮＥＬ染色によって検出される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記アポトーシスのバイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルの上昇が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項７３〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、１、２、３および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、ＩｇＥ媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項５０〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記引き続いての生物学的サンプルおよび前記ベースライン生物学的サンプル中において、該引き続いての生物学的サンプルおよび該ベースライン生物学的サンプル中のＣＤ４０発現細胞における、細胞表面ＣＤ４０、細胞表面ＣＤ４０Ｌ、ならびに細胞表面ＣＤ４０および細胞表面ＣＤ４０Ｌの両方からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤ４０関連因子の発現のレベルを検出する工程をさらに含み、ここで、該ベースライン生物学的サンプルと比較した該引き続いての生物学的サンプル中の該ＣＤ４０関連因子のうちの少なくとも１つの発現レベルの低下が、該抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項５０〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
血液または血液成分のベースラインサンプルおよび血液または該血液成分の引き続いてのサンプルを前記被験者から回収する工程、ならびに該ベースラインサンプルおよび該引き続いてのサンプル中の循環可溶性ＣＤ４０または循環可溶性ＣＤ４０Ｌのレベルを検出する工程をさらに含み、ここで、該ベースラインサンプルと比較した該引き続いてのサンプル中の該循環可溶性ＣＤ４０または循環可溶性ＣＤ４０Ｌのうちの少なくとも１つの発現のレベルの低下が、該抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項５０〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患についての被験者の治療における抗ＣＤ４０治療剤の効果をモニタリングするための方法であって、該方法が、以下：
ａ）１用量の該抗ＣＤ４０治療剤を投与する前に、該被験者からベースライン生物学的サンプルを得る工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルはＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該ベースライン生物学的サンプル中の少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該ＣＤ４０関連因子は、該ＣＤ４０発現細胞上の細胞表面ＣＤ４０および該ＣＤ４０発現細胞上の細胞表面ＣＤ４０Ｌからなる群から選択される、工程；
ｃ）該被験者へ該抗ＣＤ４０治療剤を投与する工程；
ｄ）少なくとも１つの引き続いての生物学的サンプルを該被験者から得る工程；
ｅ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程；ならびに
ｆ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと、該ベースライン生物学的サンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルと比較した該引き続いての生物学的サンプル中の該ＣＤ４０関連因子のうちの少なくとも１つの発現のレベルの低下は、該抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、工程
を含む、方法。
【請求項８３】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患についての被験者の治療における抗ＣＤ４０治療剤の効果をモニタリングするための方法であって、該方法が、以下：
ａ）１用量の該抗ＣＤ４０治療剤を投与する前に、該被験者から血液または血液成分のベースラインサンプルを得る工程；
ｂ）該ベースラインサンプル中の少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該ＣＤ４０関連因子は、循環レベルのＣＤ４０および循環レベルのＣＤ４０Ｌからなる群から選択される、工程；
ｃ）該被験者へ該抗ＣＤ４０治療剤を投与する工程；
ｄ）血液または該血液成分の少なくとも１つの引き続いてのサンプルを該被験者から得る工程；
ｅ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程；ならびに
ｆ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと、該ベースラインサンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該ベースラインサンプルと比較した該引き続いてのサンプル中の該ＣＤ４０関連因子のうちの少なくとも１つの発現のレベルの低下は、該抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、工程
を含む、方法。
【請求項８４】
１用量の前記抗ＣＤ４０治療剤を前記被験者へ投与する、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８５】
複数用量の前記抗ＣＤ４０治療剤を前記被験者へ投与する、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ヒトＢ細胞の表面上で発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該Ｂ細胞の表面上に発現された該ＣＤ４０抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体；ならびに
ｋ）前記項目ａ）〜ｊ）のいずれか１つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメントからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用またはＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達を阻害するＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）アンタゴニストである、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＣＤ４０Ｌアンタゴニストが、ＣＤ４０Ｌへ特異的に結合する抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体、ＣＤ４０の可溶性形態、ＣＤ４０を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０発現細胞の表面上に発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し、その結果、ＡＤＣＣ活性を調節する抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；ならびに
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、１、２、３および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、ＩｇＥ媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項８２〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
抗ＣＤ４０治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下：
ａ）該被験者由来のテスト用生物学的サンプルおよびコントロール用生物学的サンプルを提供する工程であって、ここで、該テスト用生物学的サンプルおよび該コントロール用生物学的サンプルは、ＣＤ４０リガンドで刺激されたＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該テスト用生物学的サンプルと有効量の該抗ＣＤ４０治療剤とを接触させる工程；
ｃ）該テスト用生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程；ならびに
ｄ）該テスト用生物学的サンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルと、該コントロール用生物学的サンプル中で検出される該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルとを比較する工程であって、ここで、該コントロール用生物学的サンプルは、該抗ＣＤ４０治療剤と接触されておらず；ここで、該抗ＣＤ４０治療剤は、モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２またはＣＨＩＲ−５．９である、工程
を含む、方法。
【請求項９５】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者の治療における抗ＣＤ４０治療剤の効果をモニタリングする方法であって、該方法が、以下：
ａ）１用量の該抗ＣＤ４０治療剤を投与する前に、該被験者からベースライン生物学的サンプルを得る工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルはＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該ベースライン生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程；
ｃ）該被験者へ該抗ＣＤ４０治療剤を投与する工程；
ｄ）少なくとも１つの引き続いての生物学的サンプルを該被験者から得る工程；
ｅ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程；ならびに
ｆ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルと、該ベースライン生物学的サンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルとを比較し、そして該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルの変化と治療効果とを関連付ける工程であって、ここで、該抗ＣＤ４０治療剤は、モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２またはＣＨＩＲ−５．９である、工程
を含む、方法。
【請求項１】
抗ＣＤ４０治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下：
ａ）該被験者由来のテスト用生物学的サンプルおよびコントロール用生物学的サンプルを提供する工程であって、ここで、該テスト用生物学的サンプルおよび該コントロール用生物学的サンプルは、ＣＤ４０リガンドで刺激されたＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該テスト用生物学的サンプルと有効量の該抗ＣＤ４０治療剤とを接触させる工程；
ｃ）該テスト用生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程；ならびに
ｄ）該テスト用生物学的サンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルと、該コントロール用生物学的サンプル中で検出される該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルとを比較する工程であって、ここで、該コントロール用生物学的サンプルは、該抗ＣＤ４０治療剤と接触されていない、工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記ＣＤ４０発現細胞が、前記接触させる工程よりも前に、ＣＤ４０のリガンドを用いてエクスビボで刺激される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＤ４０の前記リガンドが、可溶性ＣＤ４０Ｌおよび膜結合ＣＤ４０Ｌからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ヒトＢ細胞の表面上で発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該Ｂ細胞の表面上に発現された該ＣＤ４０抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体；ならびに
ｋ）前記項目ａ）〜ｊ）のいずれか１つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメントからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用またはＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達を阻害するＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）アンタゴニストである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＤ４０Ｌアンタゴニストが、ＣＤ４０Ｌへ特異的に結合する抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体、ＣＤ４０の可溶性形態、ＣＤ４０を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク質、切断されたポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）の細胞表面発現、ゲノムＤＮＡフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ３、切断されたカスパーゼ７、および切断されたカスパーゼ９からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
細胞表面ＰＳがアネキシンＶ染色によって検出され、そしてゲノムＤＮＡフラグメント化がＴＵＮＥＬ染色によって検出される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記アポトーシスのバイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルの上昇が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路が、ＡＫＴシグナル伝達経路、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＭＡＰＫシグナル伝達経路が、ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路およびＭＥＫ／ｐ３８シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカーが、ホスホ−ＰＩ３Ｋ、ホスホ−ＰＤＫ１、ホスホ−ＡＫＴ、ホスホ−ＭＥＫ、ホスホ−ＥＲＫ、ホスホ−ｐ３８、ホスホ−ＩＫＫα／β、ホスホ−ＩκＢタンパク質、および活性化ＮＦ−κＢからなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のうちの少なくとも１つの前記バイオマーカーの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞生存のバイオマーカーが、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーである抗アポトーシスタンパク質、ＩＡＰアポトーシス阻害剤タンパク質、およびＴＮＦ受容体関連因子−１（ＴＲＡＦ−１）からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーがＢｃｌ−ｘｌおよびＭｃｌ−１からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＩＡＰアポトーシス阻害剤タンパク質が、サバイビン、ＸＩＡＰ、およびｃＩＡＰ１からなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記細胞生存の前記バイオマーカーの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記テスト用生物学的サンプルおよび前記コントロール用生物学的サンプル中において、ＣＤ４０シグナル伝達の少なくとも１つのサイトカインマーカーのレベルを検出する工程をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記サイトカインマーカーが、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、およびマクロファージ炎症性タンパク質−１β（ＭＩＰ−１β）からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプル中の前記サイトカインマーカーの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０発現細胞の表面上に発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し、その結果、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）活性を調節する抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、そして前記バイオマーカーがアポトーシスのバイオマーカーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；ならびに
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク質、切断されたポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）の細胞表面発現、ゲノムＤＮＡフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ３、切断されたカスパーゼ７、および切断されたカスパーゼ９からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
細胞表面ＰＳがアネキシンＶ染色によって検出され、そしてゲノムＤＮＡフラグメント化がＴＵＮＥＬ染色によって検出される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記コントロール用生物学的サンプルと比較した前記テスト用生物学的サンプルの前記アポトーシスのバイオマーカーの少なくとも１つのレベルの上昇が、前記抗ＣＤ４０抗体での治療から恩恵を受ける被験者を示す、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、１、２、３および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、ＩｇＥ媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記被験者の生物学的サンプル中において、該生物学的サンプル中のＣＤ４０発現細胞における、細胞表面ＣＤ４０の発現レベル、細胞表面ＣＤ４０Ｌの発現レベル、または両方を検出する工程をさらに含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
被験者から回収された生物学的サンプル中の循環可溶性ＣＤ４０または循環可溶性ＣＤ４０Ｌのレベルを検出する工程をさらに含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記バイオマーカーのレベルを検出する工程が、バイオマーカータンパク質発現を検出するために抗体を使用することを含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記バイオマーカーのレベルを検出する工程が、核酸ハイブリダイゼーションを含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記バイオマーカーのレベルを検出する工程が、定量ＲＴ−ＰＣＲを行うことを含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を治療する方法であって、該方法が、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法で該患者をスクリーニングする工程、次いで、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法が該抗ＣＤ４０治療剤でのポジティブな治療結果を示す結果を生じさせる場合、該抗ＣＤ４０治療剤で該被験者を治療する工程を含む、方法。
【請求項３７】
抗ＣＤ４０治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下：
ａ）該被験者由来の生物学的サンプルを提供する工程であって、ここで、該生物学的サンプルはＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該生物学的サンプル中の少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該ＣＤ４０関連因子は、該ＣＤ４０発現細胞上の細胞表面ＣＤ４０および該ＣＤ４０発現細胞上の細胞表面ＣＤ４０Ｌからなる群から選択される、工程；ならびに
ｃ）該生物学的サンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと参照標準中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該参照標準中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと比較した該生物学的サンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルの上昇は、該抗ＣＤ４０治療剤でのポジティブな治療結果を示す、工程
を含む、方法。
【請求項３８】
前記検出する工程が、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウエスタンブロット、免疫沈降、磁気ビーズ選択、細胞表面ＣＤ４０を発現する細胞の定量、細胞表面ＣＤ４０Ｌを発現する細胞の定量、またはそれらの任意の組み合わせの使用を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
抗ＣＤ４０治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下：
ａ）該被験者由来の血液または血液成分のサンプルを提供する工程；
ｂ）該サンプル中の少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該ＣＤ４０関連因子は、循環レベルのＣＤ４０および循環レベルのＣＤ４０Ｌからなる群から選択される、工程；ならびに
ｃ）該サンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと参照標準中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該参照標準中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと比較した該サンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルの上昇は、該抗ＣＤ４０治療剤でのポジティブな治療結果を示す、工程
を含む、方法。
【請求項４０】
前記検出する工程が、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＣＬ、多重化技術、またはそれらの任意の組み合わせを使用する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ヒトＢ細胞の表面上で発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該Ｂ細胞の表面上に発現された該ＣＤ４０抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体；ならびに
ｋ）前記項目ａ）〜ｊ）のいずれか１つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメントからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用またはＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達を阻害するＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）アンタゴニストである、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＤ４０Ｌアンタゴニストが、ＣＤ４０Ｌへ特異的に結合する抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体、ＣＤ４０の可溶性形態、ＣＤ４０を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０発現細胞の表面上に発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し、その結果、ＡＤＣＣ活性を調節する抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；ならびに
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、１、２、３および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、ＩｇＥ媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項３７〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を治療する方法であって、該方法が、請求項３７〜４８のいずれか１項に記載の方法で該患者をスクリーニングする工程、次いで、請求項３７〜４８いずれか１項に記載の方法が該抗ＣＤ４０治療剤でのポジティブな治療結果を示す結果を生じさせる場合、該抗ＣＤ４０治療剤で該被験者を治療する工程を含む、方法。
【請求項５０】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患についての被験者の治療における抗ＣＤ４０治療剤の効果をモニタリングするための方法であって、該方法が、以下：
ａ）１用量の該抗ＣＤ４０治療剤を投与する前に、該被験者からベースライン生物学的サンプルを得る工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルはＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該ベースライン生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程；
ｃ）該被験者へ該抗ＣＤ４０治療剤を投与する工程；
ｄ）少なくとも１つの引き続いての生物学的サンプルを該被験者から得る工程；
ｅ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程；ならびに
ｆ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルと、該ベースライン生物学的サンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルとを比較し、そして該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルの変化と治療効果とを関連付ける工程、
を含む、方法。
【請求項５１】
１用量の前記抗ＣＤ４０治療剤を前記被験者へ投与する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
複数用量の前記抗ＣＤ４０治療剤を前記被験者へ投与する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ヒトＢ細胞の表面上で発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該Ｂ細胞の表面上に発現された該ＣＤ４０抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体；ならびに
ｋ）前記項目ａ）〜ｊ）のいずれか１つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメントからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用またはＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達を阻害するＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）アンタゴニストである、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＣＤ４０Ｌアンタゴニストが、ＣＤ４０Ｌへ特異的に結合する抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体、ＣＤ４０の可溶性形態、ＣＤ４０を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク質、切断されたポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）の細胞表面発現、ゲノムＤＮＡフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５０〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ３、切断されたカスパーゼ７、および切断されたカスパーゼ９からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
細胞表面ＰＳがアネキシンＶ染色によって検出され、そしてゲノムＤＮＡフラグメント化がＴＵＮＥＬ染色によって検出される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記アポトーシスのバイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルの上昇が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路が、ＡＫＴシグナル伝達経路、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項５０〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＭＡＰＫシグナル伝達経路が、ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路およびＭＥＫ／ｐ３８シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカーが、ホスホ−ＰＩ３Ｋ、ホスホ−ＰＤＫ１、ホスホ−ＡＫＴ、ホスホ−ＭＥＫ、ホスホ−ＥＲＫ、ホスホ−ｐ３８、ホスホ−ＩＫＫα／β、ホスホ−ＩκＢタンパク質、および活性化ＮＦ−κＢからなる群から選択される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のうちの少なくとも１つの前記バイオマーカーの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記細胞生存のバイオマーカーが、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーである抗アポトーシスタンパク質、ＩＡＰアポトーシス阻害剤タンパク質、およびＴＮＦ受容体関連因子−１（ＴＲＡＦ−１）からなる群から選択される、請求項５０〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーがＢｃｌ−ｘｌおよびＭｃｌ−１からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＩＡＰアポトーシス阻害剤タンパク質が、サバイビン、ＸＩＡＰ、およびｃＩＡＰ１からなる群から選択される、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記細胞生存のバイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記引き続いての生物学的サンプルおよび前記ベースライン生物学的サンプル中において、ＣＤ４０シグナル伝達のうちの少なくとも１つのサイトカインマーカーのレベルを検出する工程をさらに含む、請求項５０〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記サイトカインマーカーが、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、およびマクロファージ炎症性タンパク質−１β（ＭＩＰ−１β）からなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記サイトカインマーカーのうちの少なくとも１つのレベルの低下が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０発現細胞の表面上に発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し、その結果、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を調節する抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、そして前記バイオマーカーがアポトーシスのバイオマーカーである、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；ならびに
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク、切断されたポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）の細胞表面発現、ゲノムＤＮＡフラグメント化、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項７３または７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ３、切断されたカスパーゼ７、および切断されたカスパーゼ９からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
細胞表面ＰＳがアネキシンＶ染色によって検出され、そしてゲノムＤＮＡフラグメント化がＴＵＮＥＬ染色によって検出される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記ベースライン生物学的サンプルと比較した前記引き続いての生物学的サンプル中の前記アポトーシスのバイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルの上昇が、前記抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項７３〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、１、２、３および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、ＩｇＥ媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項５０〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記引き続いての生物学的サンプルおよび前記ベースライン生物学的サンプル中において、該引き続いての生物学的サンプルおよび該ベースライン生物学的サンプル中のＣＤ４０発現細胞における、細胞表面ＣＤ４０、細胞表面ＣＤ４０Ｌ、ならびに細胞表面ＣＤ４０および細胞表面ＣＤ４０Ｌの両方からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤ４０関連因子の発現のレベルを検出する工程をさらに含み、ここで、該ベースライン生物学的サンプルと比較した該引き続いての生物学的サンプル中の該ＣＤ４０関連因子のうちの少なくとも１つの発現レベルの低下が、該抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項５０〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
血液または血液成分のベースラインサンプルおよび血液または該血液成分の引き続いてのサンプルを前記被験者から回収する工程、ならびに該ベースラインサンプルおよび該引き続いてのサンプル中の循環可溶性ＣＤ４０または循環可溶性ＣＤ４０Ｌのレベルを検出する工程をさらに含み、ここで、該ベースラインサンプルと比較した該引き続いてのサンプル中の該循環可溶性ＣＤ４０または循環可溶性ＣＤ４０Ｌのうちの少なくとも１つの発現のレベルの低下が、該抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、請求項５０〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患についての被験者の治療における抗ＣＤ４０治療剤の効果をモニタリングするための方法であって、該方法が、以下：
ａ）１用量の該抗ＣＤ４０治療剤を投与する前に、該被験者からベースライン生物学的サンプルを得る工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルはＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該ベースライン生物学的サンプル中の少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該ＣＤ４０関連因子は、該ＣＤ４０発現細胞上の細胞表面ＣＤ４０および該ＣＤ４０発現細胞上の細胞表面ＣＤ４０Ｌからなる群から選択される、工程；
ｃ）該被験者へ該抗ＣＤ４０治療剤を投与する工程；
ｄ）少なくとも１つの引き続いての生物学的サンプルを該被験者から得る工程；
ｅ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程；ならびに
ｆ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと、該ベースライン生物学的サンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルと比較した該引き続いての生物学的サンプル中の該ＣＤ４０関連因子のうちの少なくとも１つの発現のレベルの低下は、該抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、工程
を含む、方法。
【請求項８３】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患についての被験者の治療における抗ＣＤ４０治療剤の効果をモニタリングするための方法であって、該方法が、以下：
ａ）１用量の該抗ＣＤ４０治療剤を投与する前に、該被験者から血液または血液成分のベースラインサンプルを得る工程；
ｂ）該ベースラインサンプル中の少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程であって、ここで、該ＣＤ４０関連因子は、循環レベルのＣＤ４０および循環レベルのＣＤ４０Ｌからなる群から選択される、工程；
ｃ）該被験者へ該抗ＣＤ４０治療剤を投与する工程；
ｄ）血液または該血液成分の少なくとも１つの引き続いてのサンプルを該被験者から得る工程；
ｅ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルを検出する工程；ならびに
ｆ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルと、該ベースラインサンプル中の該少なくとも１つのＣＤ４０関連因子のレベルとを比較する工程であって、ここで、該ベースラインサンプルと比較した該引き続いてのサンプル中の該ＣＤ４０関連因子のうちの少なくとも１つの発現のレベルの低下は、該抗ＣＤ４０治療剤での治療の効果を示す、工程
を含む、方法。
【請求項８４】
１用量の前記抗ＣＤ４０治療剤を前記被験者へ投与する、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８５】
複数用量の前記抗ＣＤ４０治療剤を前記被験者へ投与する、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ヒトＢ細胞の表面上で発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し得るアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体は、該Ｂ細胞の表面上に発現された該ＣＤ４０抗原へ結合される際に顕著なアゴニスト活性を有さない、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記アンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体；ならびに
ｋ）前記項目ａ）〜ｊ）のいずれか１つのモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメントであるモノクローナル抗体であって、ここで、該フラグメントは、該ヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合する能力を保持している、モノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、および単鎖Ｆｖフラグメントからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用またはＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達を阻害するＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）アンタゴニストである、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＣＤ４０Ｌアンタゴニストが、ＣＤ４０Ｌへ特異的に結合する抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体、ＣＤ４０の可溶性形態、ＣＤ４０を含む融合タンパク質の可溶性形態、および医薬品からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記抗ＣＤ４０治療剤が、ＣＤ４０発現細胞の表面上に発現されたヒトＣＤ４０抗原へ特異的に結合し、その結果、ＡＤＣＣ活性を調節する抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記抗ＣＤ４０モノクローナル抗体が、以下：
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号６に示される配列、配列番号７に示される配列、配列番号８に示される配列、配列番号６および配列番号７に示される両方の配列、ならびに配列番号６および配列番号８に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号２に示される配列、配列番号４に示される配列、配列番号５に示される配列、配列番号２および配列番号４に示される両方の配列、ならびに配列番号２および配列番号５に示される両方の配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｅ）配列番号１に示される配列、配列番号３に示される配列、ならびに配列番号１および配列番号３に示される両方の配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｆ）ハイブリドーマ細胞株５．９または１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｈ）配列番号１０または配列番号１２に示されるヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープへ結合するモノクローナル抗体；
ｉ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−５．９またはＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；ならびに
ｊ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、ここで、該抗体は組換えで作製されている、モノクローナル抗体
からなる群から選択されるアンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、臓器または組織移植片の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン過敏性腸症）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、サルコイドーシス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、１、２、３および４型遅延型過敏症、アレルギーまたはアレルギー性障害、ぜん息、チャーグ−ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、ＩｇＥ媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーからなる群から選択される、請求項８２〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
抗ＣＤ４０治療剤での治療に対して応答性である炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者を同定するための方法であって、該方法が、以下：
ａ）該被験者由来のテスト用生物学的サンプルおよびコントロール用生物学的サンプルを提供する工程であって、ここで、該テスト用生物学的サンプルおよび該コントロール用生物学的サンプルは、ＣＤ４０リガンドで刺激されたＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該テスト用生物学的サンプルと有効量の該抗ＣＤ４０治療剤とを接触させる工程；
ｃ）該テスト用生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程；ならびに
ｄ）該テスト用生物学的サンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルと、該コントロール用生物学的サンプル中で検出される該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルとを比較する工程であって、ここで、該コントロール用生物学的サンプルは、該抗ＣＤ４０治療剤と接触されておらず；ここで、該抗ＣＤ４０治療剤は、モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２またはＣＨＩＲ−５．９である、工程
を含む、方法。
【請求項９５】
ＣＤ４０発現細胞に関連する炎症性疾患または自己免疫疾患を有する被験者の治療における抗ＣＤ４０治療剤の効果をモニタリングする方法であって、該方法が、以下：
ａ）１用量の該抗ＣＤ４０治療剤を投与する前に、該被験者からベースライン生物学的サンプルを得る工程であって、ここで、該ベースライン生物学的サンプルはＣＤ４０発現細胞を含む、工程；
ｂ）該ベースライン生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程であって、ここで、該バイオマーカーは、細胞アポトーシスのバイオマーカー、ＣＤ４０Ｌ媒介性ＣＤ４０シグナル伝達経路のバイオマーカー、および細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択される、工程；
ｃ）該被験者へ該抗ＣＤ４０治療剤を投与する工程；
ｄ）少なくとも１つの引き続いての生物学的サンプルを該被験者から得る工程；
ｅ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを検出する工程；ならびに
ｆ）該少なくとも１つの引き続いてのサンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルと、該ベースライン生物学的サンプル中の該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルとを比較し、そして該少なくとも１つのバイオマーカーのレベルの変化と治療効果とを関連付ける工程であって、ここで、該抗ＣＤ４０治療剤は、モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２またはＣＨＩＲ−５．９である、工程
を含む、方法。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５３９７９１（Ｐ２００８−５３９７９１Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１２５１８（Ｐ２００８−５１２５１８）
【出願日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９３２５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５１１７
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】（５００５７０７９３）ゾーマ テクノロジー リミテッド (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９３２５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５１１７
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】（５００５７０７９３）ゾーマ テクノロジー リミテッド (26)
【Ｆターム（参考）】
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