自己免疫疾患の処置のための組成物および方法
自己免疫疾患に関連した1つまたは複数の病原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードしかつ発現する能力がある改変自己ベクターの投与を含む、自己免疫疾患の処置または予防のための改善された方法が開示される。本発明の改善された方法は、自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む1つまたは複数の改変自己ベクターの被験体への投与を含む。一つの局面において、方法は、非改変ベクターと比較して宿主細胞における自己免疫疾患に関連した自己ポリペプチドの発現の増加を可能にする改変自己ベクターを含む。相互に排他的ではない別の局面において、方法は、自己免疫疾患に関連した分泌性自己抗原が非分泌性自己ポリペプチドとしてコードされるのを可能にする改変自己ベクターを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)プロモーター；
(b)自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；ならびに
(c)転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列
を機能的に組み合わせて含む改変自己ベクターの有効量を被験体に投与する段階を含む、被験体における自己免疫疾患の処置方法であって、
改変自己ベクターが、非改変自己ベクターと比較して発現を増加させるための改変を含む、方法。
【請求項２】
発現の増加のための改変自己ベクターへの改変が、
(i)エンハンサー；
(ii)イントロン；または
(iii)コンセンサスコザック配列
の1つまたは複数の付加である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
改変自己ベクターにおけるプロモーターが、SV40もしくはヒトCMVのような病原性ウイルス、ウシMHC I、誘導性プロモーター、またはヒトクレアチンキナーゼからなる群より選択されるプロモーターである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
エンハンサーが、αBクリスタリン遺伝子(cryB)エンハンサー、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、もしくはインスリンのような哺乳動物遺伝子由来のエンハンサー、またはSV40もしくはCMV初期エンハンサーのような真核細胞ウイルス由来のエンハンサーからなる群より選択される、請求項2記載の方法。
【請求項５】
改変自己ベクターの転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列がウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
イントロンが、ヒトCMV由来のイントロンA、SV40スモールtイントロン、SV40 VP1イントロン、自己ポリペプチドをコードする遺伝子由来の内因性イントロン、またはβ-グロビン/Igキメライントロンのようなキメライントロンからなる群より選択される、請求項2記載の方法。
【請求項７】
免疫調節配列の投与をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
免疫調節配列が、
5'-プリン-ピリミジン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'および
5'-プリン-プリン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'
からなる群より選択され、XおよびYがシトシン-グアニンとはなり得ないことを除いて、XおよびYは任意の天然または合成のヌクレオチドである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
改変自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約8.1mMの間である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約5.4mMの間である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
(a)プロモーター；
(b)自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；ならびに
(c)転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列；ならびに
(d)(i)エンハンサー；(ii)イントロン；または(iii)コンセンサスコザック配列の1つまたは複数
を含む高発現自己ベクター。
【請求項１３】
プロモーターがヒトCMVである、請求項12記載の高発現自己ベクター。
【請求項１４】
CMV初期エンハンサーをさらに含む、請求項13記載の高発現自己ベクター。
【請求項１５】
転写ターミネーターが、ウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列であるポリアデニル化配列を含む、請求項12記載の高発現自己ベクター。
【請求項１６】
コンセンサスコザック配列をさらに含む、請求項12記載の高発現自己ベクター。
【請求項１７】
ヒトCMV由来のイントロンA、SV40スモールtイントロン、SV40 VP1イントロン、自己ポリペプチドをコードする遺伝子由来の内因性イントロン、またはβ-グロビン/Igキメライントロンのようなキメライントロンからなる群より選択されるイントロンをさらに含む、請求項12記載の高発現自己ベクター。
【請求項１８】
CMV由来のイントロンAをさらに含む、請求項17記載の高発現自己ベクター。
【請求項１９】
ポリヌクレオチドが、I型糖尿病に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードする、請求項18記載の高発現自己ベクター。
【請求項２０】
ポリヌクレオチドがプロインスリンをコードする、請求項19記載の高発現自己ベクター。
【請求項２１】
ポリヌクレオチドがヒトプロインスリンをコードする、請求項20記載の高発現自己ベクター。
【請求項２２】
ポリヌクレオチドが、多発性硬化症に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードする、請求項18記載の高発現自己ベクター。
【請求項２３】
ポリヌクレオチドがミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項22記載の高発現自己ベクター。
【請求項２４】
ポリヌクレオチドがヒトミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項22記載の高発現自己ベクター。
【請求項２５】
高発現自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項12記載の高発現自己ベクター。
【請求項２６】
高発現自己ベクターが、約0.9mM〜約8.1mMの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項25記載の高発現自己ベクター。
【請求項２７】
高発現自己ベクターが、約0.9mM〜約5.4mMの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項25記載の高発現自己ベクター。
【請求項２８】
(a)CMVプロモーターおよびCMV初期エンハンサー；
(b)自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；
(c)ウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列および転写ターミネーター；
(d)コンセンサスコザック配列；ならびに
(e)β-グロビン/Igキメライントロン
を含む高発現自己ベクター。
【請求項２９】
ポリヌクレオチドが、I型糖尿病に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードする、請求項28記載の高発現自己ベクター。
【請求項３０】
ポリヌクレオチドがプロインスリンをコードする、請求項29記載の高発現自己ベクター。
【請求項３１】
ポリヌクレオチドがヒトプロインスリンをコードする、請求項29記載の高発現自己ベクター。
【請求項３２】
ポリヌクレオチドが、多発性硬化症に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードする、請求項28記載の高発現自己ベクター。
【請求項３３】
ポリヌクレオチドがミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項32記載の高発現自己ベクター。
【請求項３４】
ポリヌクレオチドがヒトミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項32記載の高発現自己ベクター。
【請求項３５】
改変自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項28記載の高発現自己ベクター。
【請求項３６】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約8.1mMの間である、請求項35記載の高発現自己ベクター。
【請求項３７】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約5.4mMの間である、請求項36記載の高発現自己ベクター。
【請求項３８】
Th2サイトカインをコードする発現ベクターの投与をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３９】
Th2サイトカインがIL-4、IL-10、またはIL-13である、請求項1記載の方法。
【請求項４０】
自己免疫疾患が、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびグレーブス病からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項４１】
(a)プロモーター；
(b)自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されているポリヌクレオチドである、自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；ならびに
(c)転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列
を機能的に組み合わせて含む非分泌性自己ベクターの有効量を被験体に投与する段階を含む、被験体における自己免疫疾患の処置方法。
【請求項４２】
非分泌性自己ベクターが、非改変自己ベクターと比較して発現を増加させるための改変をさらに含む、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
発現の増加のための非分泌性自己ベクターへの改変が、
(i)エンハンサーエレメント；
(ii)イントロン；または
(iii)コンセンサスコザック配列
の1つまたは複数の付加である、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
非分泌性自己ベクターにおけるプロモーターが、SV40もしくはヒトCMVのような病原性ウイルス、ウシMHC I、誘導性プロモーター、またはヒトクレアチンキナーゼからなる群より選択されるプロモーターである、請求項41記載の方法。
【請求項４５】
エンハンサー領域が、αBクリスタリン遺伝子(cryB)エンハンサー、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、もしくはインスリンのような哺乳動物遺伝子由来のエンハンサー、またはSV40もしくはCMV初期エンハンサーのような真核細胞ウイルス由来のエンハンサーからなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項４６】
非分泌性自己ベクターの転写ターミネーターおよびポリアデニル化シグナル配列がウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列である、請求項41記載の方法。
【請求項４７】
イントロンが、ヒトCMV由来のイントロンA、SV40スモールtイントロン、SV40 VP1イントロン、自己ポリペプチドをコードする遺伝子由来の内因性イントロン、またはβ-グロビン/Igキメライントロンのようなキメライントロンからなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項４８】
改変自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項41記載の方法。
【請求項４９】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約8.1mMの間である、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約5.4mMの間である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
自己免疫疾患がI型糖尿病である、請求項41記載の方法。
【請求項５２】
自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項41記載の方法。
【請求項５３】
免疫調節配列の投与をさらに含む、請求項41記載の方法。
【請求項５４】
免疫調節配列が、
5'-プリン-ピリミジン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'および
5'-プリン-プリン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'
からなる群より選択され、XおよびYがシトシン-グアニンとはなり得ないことを除いて、XおよびYは任意の天然または合成のヌクレオチドである、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
Th2サイトカインをコードする発現ベクターの投与をさらに含む、請求項41記載の方法。
【請求項５６】
Th2サイトカインがIL-4、IL-10、またはIL-13である、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
自己免疫疾患が、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびグレーブス病からなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項５８】
(a)プロモーター；
(b)自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されているポリヌクレオチドである、自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；ならびに
(c)転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列
を含む非分泌性自己ベクター。
【請求項５９】
(i)エンハンサー；
(ii)イントロン；または
(iii)コンセンサスコザック配列
の1つまたは複数をさらに含む、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６０】
CMV初期エンハンサーをさらに含む、請求項59記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６１】
転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列がウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列である、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６２】
ヒトCMV由来のイントロンA、SV40スモールtイントロン、SV40 VP1イントロン、自己ポリペプチドをコードする遺伝子由来の内因性イントロン、またはβ-グロビン/Igキメライントロンのようなキメライントロンからなる群より選択されるイントロンをさらに含む、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６３】
CMV由来のイントロンAをさらに含む、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６４】
I型糖尿病に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されている、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６５】
ポリヌクレオチドがプロインスリンをコードする、請求項64記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６６】
ポリヌクレオチドがヒトプロインスリンをコードする、請求項64記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６７】
多発性硬化症に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されている、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６８】
ポリヌクレオチドがミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項67記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６９】
ポリヌクレオチドがヒトミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項67記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項７０】
改変自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項７１】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約8.1mMの間である、請求項70記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項７２】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約5.4mMの間である、請求項71記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項７３】
(a)CMVプロモーターおよびCMV初期エンハンサー；
(b)自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されているポリヌクレオチドである、自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；
(c)ウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列および転写ターミネーター；
(d)コンセンサスコザック配列；ならびに
(e)β-グロビン/Igキメライントロン
を含む高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７４】
I型糖尿病に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されている、請求項73記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７５】
ポリヌクレオチドがプロインスリンをコードする、請求項74記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７６】
ポリヌクレオチドがヒトプロインスリンをコードする、請求項74記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７７】
ヒトプロインスリンがSEQ ID NO:2に示されているとおりである、請求項76記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７８】
多発性硬化症に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されている、請求項73記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７９】
ポリヌクレオチドがミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項78記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項８０】
ポリヌクレオチドがヒトミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項78記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項８１】
改変自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項73記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項８２】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約8.1mMの間である、請求項70記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項８３】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約5.4mMの間である、請求項71記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項１】
(a)プロモーター；
(b)自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；ならびに
(c)転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列
を機能的に組み合わせて含む改変自己ベクターの有効量を被験体に投与する段階を含む、被験体における自己免疫疾患の処置方法であって、
改変自己ベクターが、非改変自己ベクターと比較して発現を増加させるための改変を含む、方法。
【請求項２】
発現の増加のための改変自己ベクターへの改変が、
(i)エンハンサー；
(ii)イントロン；または
(iii)コンセンサスコザック配列
の1つまたは複数の付加である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
改変自己ベクターにおけるプロモーターが、SV40もしくはヒトCMVのような病原性ウイルス、ウシMHC I、誘導性プロモーター、またはヒトクレアチンキナーゼからなる群より選択されるプロモーターである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
エンハンサーが、αBクリスタリン遺伝子(cryB)エンハンサー、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、もしくはインスリンのような哺乳動物遺伝子由来のエンハンサー、またはSV40もしくはCMV初期エンハンサーのような真核細胞ウイルス由来のエンハンサーからなる群より選択される、請求項2記載の方法。
【請求項５】
改変自己ベクターの転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列がウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
イントロンが、ヒトCMV由来のイントロンA、SV40スモールtイントロン、SV40 VP1イントロン、自己ポリペプチドをコードする遺伝子由来の内因性イントロン、またはβ-グロビン/Igキメライントロンのようなキメライントロンからなる群より選択される、請求項2記載の方法。
【請求項７】
免疫調節配列の投与をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
免疫調節配列が、
5'-プリン-ピリミジン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'および
5'-プリン-プリン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'
からなる群より選択され、XおよびYがシトシン-グアニンとはなり得ないことを除いて、XおよびYは任意の天然または合成のヌクレオチドである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
改変自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約8.1mMの間である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約5.4mMの間である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
(a)プロモーター；
(b)自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；ならびに
(c)転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列；ならびに
(d)(i)エンハンサー；(ii)イントロン；または(iii)コンセンサスコザック配列の1つまたは複数
を含む高発現自己ベクター。
【請求項１３】
プロモーターがヒトCMVである、請求項12記載の高発現自己ベクター。
【請求項１４】
CMV初期エンハンサーをさらに含む、請求項13記載の高発現自己ベクター。
【請求項１５】
転写ターミネーターが、ウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列であるポリアデニル化配列を含む、請求項12記載の高発現自己ベクター。
【請求項１６】
コンセンサスコザック配列をさらに含む、請求項12記載の高発現自己ベクター。
【請求項１７】
ヒトCMV由来のイントロンA、SV40スモールtイントロン、SV40 VP1イントロン、自己ポリペプチドをコードする遺伝子由来の内因性イントロン、またはβ-グロビン/Igキメライントロンのようなキメライントロンからなる群より選択されるイントロンをさらに含む、請求項12記載の高発現自己ベクター。
【請求項１８】
CMV由来のイントロンAをさらに含む、請求項17記載の高発現自己ベクター。
【請求項１９】
ポリヌクレオチドが、I型糖尿病に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードする、請求項18記載の高発現自己ベクター。
【請求項２０】
ポリヌクレオチドがプロインスリンをコードする、請求項19記載の高発現自己ベクター。
【請求項２１】
ポリヌクレオチドがヒトプロインスリンをコードする、請求項20記載の高発現自己ベクター。
【請求項２２】
ポリヌクレオチドが、多発性硬化症に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードする、請求項18記載の高発現自己ベクター。
【請求項２３】
ポリヌクレオチドがミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項22記載の高発現自己ベクター。
【請求項２４】
ポリヌクレオチドがヒトミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項22記載の高発現自己ベクター。
【請求項２５】
高発現自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項12記載の高発現自己ベクター。
【請求項２６】
高発現自己ベクターが、約0.9mM〜約8.1mMの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項25記載の高発現自己ベクター。
【請求項２７】
高発現自己ベクターが、約0.9mM〜約5.4mMの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項25記載の高発現自己ベクター。
【請求項２８】
(a)CMVプロモーターおよびCMV初期エンハンサー；
(b)自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；
(c)ウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列および転写ターミネーター；
(d)コンセンサスコザック配列；ならびに
(e)β-グロビン/Igキメライントロン
を含む高発現自己ベクター。
【請求項２９】
ポリヌクレオチドが、I型糖尿病に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードする、請求項28記載の高発現自己ベクター。
【請求項３０】
ポリヌクレオチドがプロインスリンをコードする、請求項29記載の高発現自己ベクター。
【請求項３１】
ポリヌクレオチドがヒトプロインスリンをコードする、請求項29記載の高発現自己ベクター。
【請求項３２】
ポリヌクレオチドが、多発性硬化症に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードする、請求項28記載の高発現自己ベクター。
【請求項３３】
ポリヌクレオチドがミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項32記載の高発現自己ベクター。
【請求項３４】
ポリヌクレオチドがヒトミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項32記載の高発現自己ベクター。
【請求項３５】
改変自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項28記載の高発現自己ベクター。
【請求項３６】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約8.1mMの間である、請求項35記載の高発現自己ベクター。
【請求項３７】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約5.4mMの間である、請求項36記載の高発現自己ベクター。
【請求項３８】
Th2サイトカインをコードする発現ベクターの投与をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３９】
Th2サイトカインがIL-4、IL-10、またはIL-13である、請求項1記載の方法。
【請求項４０】
自己免疫疾患が、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびグレーブス病からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項４１】
(a)プロモーター；
(b)自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されているポリヌクレオチドである、自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；ならびに
(c)転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列
を機能的に組み合わせて含む非分泌性自己ベクターの有効量を被験体に投与する段階を含む、被験体における自己免疫疾患の処置方法。
【請求項４２】
非分泌性自己ベクターが、非改変自己ベクターと比較して発現を増加させるための改変をさらに含む、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
発現の増加のための非分泌性自己ベクターへの改変が、
(i)エンハンサーエレメント；
(ii)イントロン；または
(iii)コンセンサスコザック配列
の1つまたは複数の付加である、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
非分泌性自己ベクターにおけるプロモーターが、SV40もしくはヒトCMVのような病原性ウイルス、ウシMHC I、誘導性プロモーター、またはヒトクレアチンキナーゼからなる群より選択されるプロモーターである、請求項41記載の方法。
【請求項４５】
エンハンサー領域が、αBクリスタリン遺伝子(cryB)エンハンサー、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、もしくはインスリンのような哺乳動物遺伝子由来のエンハンサー、またはSV40もしくはCMV初期エンハンサーのような真核細胞ウイルス由来のエンハンサーからなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項４６】
非分泌性自己ベクターの転写ターミネーターおよびポリアデニル化シグナル配列がウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列である、請求項41記載の方法。
【請求項４７】
イントロンが、ヒトCMV由来のイントロンA、SV40スモールtイントロン、SV40 VP1イントロン、自己ポリペプチドをコードする遺伝子由来の内因性イントロン、またはβ-グロビン/Igキメライントロンのようなキメライントロンからなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項４８】
改変自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項41記載の方法。
【請求項４９】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約8.1mMの間である、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約5.4mMの間である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
自己免疫疾患がI型糖尿病である、請求項41記載の方法。
【請求項５２】
自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項41記載の方法。
【請求項５３】
免疫調節配列の投与をさらに含む、請求項41記載の方法。
【請求項５４】
免疫調節配列が、
5'-プリン-ピリミジン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'および
5'-プリン-プリン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'
からなる群より選択され、XおよびYがシトシン-グアニンとはなり得ないことを除いて、XおよびYは任意の天然または合成のヌクレオチドである、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
Th2サイトカインをコードする発現ベクターの投与をさらに含む、請求項41記載の方法。
【請求項５６】
Th2サイトカインがIL-4、IL-10、またはIL-13である、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
自己免疫疾患が、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびグレーブス病からなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項５８】
(a)プロモーター；
(b)自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されているポリヌクレオチドである、自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；ならびに
(c)転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列
を含む非分泌性自己ベクター。
【請求項５９】
(i)エンハンサー；
(ii)イントロン；または
(iii)コンセンサスコザック配列
の1つまたは複数をさらに含む、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６０】
CMV初期エンハンサーをさらに含む、請求項59記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６１】
転写ターミネーターおよびポリアデニル化配列がウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列である、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６２】
ヒトCMV由来のイントロンA、SV40スモールtイントロン、SV40 VP1イントロン、自己ポリペプチドをコードする遺伝子由来の内因性イントロン、またはβ-グロビン/Igキメライントロンのようなキメライントロンからなる群より選択されるイントロンをさらに含む、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６３】
CMV由来のイントロンAをさらに含む、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６４】
I型糖尿病に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されている、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６５】
ポリヌクレオチドがプロインスリンをコードする、請求項64記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６６】
ポリヌクレオチドがヒトプロインスリンをコードする、請求項64記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６７】
多発性硬化症に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されている、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６８】
ポリヌクレオチドがミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項67記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項６９】
ポリヌクレオチドがヒトミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項67記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項７０】
改変自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項58記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項７１】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約8.1mMの間である、請求項70記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項７２】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約5.4mMの間である、請求項71記載の非分泌性自己ベクター。
【請求項７３】
(a)CMVプロモーターおよびCMV初期エンハンサー；
(b)自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されているポリヌクレオチドである、自己免疫疾患に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；
(c)ウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル配列および転写ターミネーター；
(d)コンセンサスコザック配列；ならびに
(e)β-グロビン/Igキメライントロン
を含む高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７４】
I型糖尿病に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されている、請求項73記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７５】
ポリヌクレオチドがプロインスリンをコードする、請求項74記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７６】
ポリヌクレオチドがヒトプロインスリンをコードする、請求項74記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７７】
ヒトプロインスリンがSEQ ID NO:2に示されているとおりである、請求項76記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７８】
多発性硬化症に関連した自己抗原性エピトープを含む自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、自己ポリペプチドの非分泌型または非膜結合型をコードするように改変されている、請求項73記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項７９】
ポリヌクレオチドがミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項78記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項８０】
ポリヌクレオチドがヒトミエリン塩基性タンパク質をコードする、請求項78記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項８１】
改変自己ベクターが、約0.05mM〜約2Mの間の濃度のカルシウムと共に製剤化される、請求項73記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項８２】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約8.1mMの間である、請求項70記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【請求項８３】
カルシウム濃度が約0.9mM〜約5.4mMの間である、請求項71記載の高発現非分泌性自己ベクター。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１２Ｅ】
【図１２Ｆ】
【図１２Ｇ】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１２Ｅ】
【図１２Ｆ】
【図１２Ｇ】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２００９−５１１０１４（Ｐ２００９−５１１０１４Ａ）
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３４６４４（Ｐ２００８−５３４６４４）
【出願日】平成１８年１０月４日（２００６．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８７７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４４３９４
【国際公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【出願人】（５０５４２３７０４）ベイヒル セラピューティクス インコーポレーティッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月４日（２００６．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８７７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４４３９４
【国際公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【出願人】（５０５４２３７０４）ベイヒル セラピューティクス インコーポレーティッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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