自己抗体陽性疾患を有する患者の処置に使用するための方法および組成物
【課題】免疫調節剤での治療からより利益を受けるだろう自己免疫疾患を有する患者の特定のサブグループを同定する。
【解決手段】本発明は、ニュートロカイン−アルファのアンタゴニストを含む、全身エリテマトーデス患者に投与されるコルチコステロイドの頻度または量を低下させることに使用するための組成物を提供する。前記アンタゴニストは、患者が、以下から選択される少なくとも１つの特徴を有するという決定が行われた後に投与される：（ａ）ＡＮＡ力価≧１：８０；（ｂ）３０ＩＵ／ｍＬ以上の抗ｄｓＤＮＡ抗体；（ｃ）ＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩスコア≧６；（ｄ）患者の血漿または血清中の低下したレベルのＣ３補体因子；（ｅ）患者の血漿または血清中の低下したレベルのＣ４補体因子；（ｆ）７．５ミリグラム／日以上のプレドニゾンを受容している；および（ｇ）狼瘡関連症状の治療のために免疫抑制療法を受容しているか、以前に受容したことがある。
【解決手段】本発明は、ニュートロカイン−アルファのアンタゴニストを含む、全身エリテマトーデス患者に投与されるコルチコステロイドの頻度または量を低下させることに使用するための組成物を提供する。前記アンタゴニストは、患者が、以下から選択される少なくとも１つの特徴を有するという決定が行われた後に投与される：（ａ）ＡＮＡ力価≧１：８０；（ｂ）３０ＩＵ／ｍＬ以上の抗ｄｓＤＮＡ抗体；（ｃ）ＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩスコア≧６；（ｄ）患者の血漿または血清中の低下したレベルのＣ３補体因子；（ｅ）患者の血漿または血清中の低下したレベルのＣ４補体因子；（ｆ）７．５ミリグラム／日以上のプレドニゾンを受容している；および（ｇ）狼瘡関連症状の治療のために免疫抑制療法を受容しているか、以前に受容したことがある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニュートロカイン−アルファのアンタゴニストを含む、全身エリテマトーデスを有する患者に投与されるコルチコステロイドの頻度または量を低下させることに使用するための組成物であって、該アンタゴニストは、治療有効量で該患者に投与される、組成物。
【請求項２】
全身エリテマトーデスを有する患者に投与されるコルチコステロイドの頻度または量を低下させるための組成物の調製のためのニュートロカイン−アルファのアンタゴニストの使用であって、該アンタゴニストは、治療有効量で該患者に投与される、使用。
【請求項３】
前記ニュートロカイン−アルファのアンタゴニストは、前記患者が：
（ａ）ＡＮＡ力価≧１：８０；
（ｂ）該患者の血漿または血清における３０ＩＵ／ｍＬ以上の抗ｄｓＤＮＡ抗体；
（ｃ）ＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩスコア≧６；
（ｄ）該患者の血漿または血清における低下したレベルのＣ３補体因子；
（ｅ）該患者の血漿または血清における低下したレベルのＣ４補体因子；
（ｆ）該患者が７．５ミリグラム／日以上のプレドニゾンを受容している；および
（ｇ）該患者が、狼瘡関連症状の治療のために免疫抑制療法を受容しているか、または以前に受容したことがある；
からなる群より選択される少なくとも１つの特徴を有するという決定が行われた後に投与される、請求項１記載の組成物または請求項２記載の使用。
【請求項４】
前記決定が前記患者の医療記録に基づいて、または実験室テストに基づいてなされる、請求項３記載の組成物または使用。
【請求項５】
前記患者が、該患者の血漿または血清において、ＡＮＡ力価≧１：８０および３０ＩＵ／ｍＬ以上の抗ｄｓＤＮＡ抗体を有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物または使用。
【請求項６】
前記ニュートロカイン−アルファのアンタゴニストは、前記患者が、該患者の血漿または血清において９０ミリグラム／デシリットル未満のＣ３補体因子を有するという決定が行われた後に投与される、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物または使用。
【請求項７】
前記ニュートロカイン−アルファのアンタゴニストは、前記患者が、該患者の血漿または血清において１６ミリグラム／デシリットル未満のＣ４補体因子を有するという決定が行われた後に投与される、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物または使用。
【請求項８】
前記コルチコステロイドがプレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾンからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物または使用。
【請求項９】
前記コルチコステロイドがプレドニゾンでり、前記患者に投与されるプレドニゾンの量が、少なくとも２５％ないし７．５ミリグラム／日以下低下する請求項８記載の組成物または使用。
【請求項１０】
狼瘡の患者が、医療処置に応答するか否かを決定することを補助するインビトロでの方法であって、該方法は、
（ａ）医療処置の実施に先立って、該患者のＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩ、ＢＩＬＡＧおよびＰＧＡスコアを決定すること；
（ｂ）該医療処置の実施に続いて、該患者のＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩ、ＢＩＬＡＧおよびＰＧＡスコアを決定すること；
を含み、ここで、工程（ｂ）で決定されたＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩスコアが工程（ａ）において決定されたＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩスコアより４ポイント以上低く、工程（ｂ）において決定されたＢＩＬＡＧ指標スコアが、工程（ａ）で決定されたＢＩＬＡＧスコアと比較して、新しいＢＩＬＡＧ Ａ器官ドメインスコア、または２つの新しいＢＩＬＡＧ Ｂ器官ドメインスコアを含まず、および工程（ｂ）で決定されたＰＧＡスコアが工程（ａ）で決定されたＰＧＡスコアから０．３ポイント以上高くはない場合、該患者は医療処置に応答したと考えられる、方法。
【請求項１１】
前記医療処置がニュートロカイン−アルファのアンタゴニストを含む医薬組成物である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記アンタゴニストが、ＴＡＣＩのニュートロカイン−アルファ結合ドメイン（配列番号６）、ＢＣＭＡのニュートロカイン−アルファ結合ドメイン（配列番号８）、ＢＡＦＦ−Ｒのニュートロカイン−アルファ結合ドメイン（配列番号１０）、または配列番号２６のアミノ酸残基２〜７０のアミノ酸配列を有するＢＡＦＦ−Ｒニュートロカイン−アルファ結合ドメインの変異体を含むタンパク質である、請求項１〜９および１１のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項１３】
前記アンタゴニストがニュートロカイン−アルファ結合ペプチドもしくはポリペプチド、ペプチボディ、ニュートロカイン−アルファタンパク質変異体、または抗ニュートロカイン−アルファ受容体抗体である、請求項１〜９および１１のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項１４】
前記ニュートロカイン−アルファタンパク質変異体がドミナントネガティブとして作用する、請求項１３記載の組成物、使用または方法。
【請求項１５】
前記アンタゴニストが抗ニュートロカイン−アルファ抗体である、請求項１〜９および１１のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項１６】
前記抗体が、以下：
（ａ）配列番号１３のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｂ）配列番号１４のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｃ）配列番号１５のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｄ）配列番号１６のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｅ）配列番号１７のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｆ）配列番号１８のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｇ）配列番号１９のＶＨドメインおよび配列番号２０のＶＬドメイン；ならびに
（ｈ）配列番号２１のＶＨドメイン、および配列番号２２のＶＬドメイン；
からなる群より選択されるＶＨドメインおよびＶＬドメインの組のアミノ酸配列を含む、請求項１５記載の組成物、使用または方法。
【請求項１７】
前記抗体が、配列番号１７のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む、請求項１６記載の組成物、使用または方法。
【請求項１８】
前記抗体が、以下：
（ａ）配列番号１３のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号１５のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１６のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｅ）配列番号１７のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｆ）配列番号１８のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｇ）配列番号１９のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号２０のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；ならびに
（ｈ）配列番号２１のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号２２のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３
からなる群より選択されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、請求項１５記載の組成物、使用または方法。
【請求項１９】
前記抗体が、Ｂリンパ球刺激因子タンパク質を中和する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項２０】
前記抗体が、Ｂリンパ球刺激因子タンパク質のその受容体への結合を阻害する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項２１】
前記抗体が、Ｂ細胞の増殖を阻害する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項２２】
前記抗体が、Ｂ細胞の生存を阻害する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項２３】
前記抗体が、免疫グロブリンの産生を阻害する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項１】
ニュートロカイン−アルファのアンタゴニストを含む、全身エリテマトーデスを有する患者に投与されるコルチコステロイドの頻度または量を低下させることに使用するための組成物であって、該アンタゴニストは、治療有効量で該患者に投与される、組成物。
【請求項２】
全身エリテマトーデスを有する患者に投与されるコルチコステロイドの頻度または量を低下させるための組成物の調製のためのニュートロカイン−アルファのアンタゴニストの使用であって、該アンタゴニストは、治療有効量で該患者に投与される、使用。
【請求項３】
前記ニュートロカイン−アルファのアンタゴニストは、前記患者が：
（ａ）ＡＮＡ力価≧１：８０；
（ｂ）該患者の血漿または血清における３０ＩＵ／ｍＬ以上の抗ｄｓＤＮＡ抗体；
（ｃ）ＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩスコア≧６；
（ｄ）該患者の血漿または血清における低下したレベルのＣ３補体因子；
（ｅ）該患者の血漿または血清における低下したレベルのＣ４補体因子；
（ｆ）該患者が７．５ミリグラム／日以上のプレドニゾンを受容している；および
（ｇ）該患者が、狼瘡関連症状の治療のために免疫抑制療法を受容しているか、または以前に受容したことがある；
からなる群より選択される少なくとも１つの特徴を有するという決定が行われた後に投与される、請求項１記載の組成物または請求項２記載の使用。
【請求項４】
前記決定が前記患者の医療記録に基づいて、または実験室テストに基づいてなされる、請求項３記載の組成物または使用。
【請求項５】
前記患者が、該患者の血漿または血清において、ＡＮＡ力価≧１：８０および３０ＩＵ／ｍＬ以上の抗ｄｓＤＮＡ抗体を有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物または使用。
【請求項６】
前記ニュートロカイン−アルファのアンタゴニストは、前記患者が、該患者の血漿または血清において９０ミリグラム／デシリットル未満のＣ３補体因子を有するという決定が行われた後に投与される、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物または使用。
【請求項７】
前記ニュートロカイン−アルファのアンタゴニストは、前記患者が、該患者の血漿または血清において１６ミリグラム／デシリットル未満のＣ４補体因子を有するという決定が行われた後に投与される、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物または使用。
【請求項８】
前記コルチコステロイドがプレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾンからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物または使用。
【請求項９】
前記コルチコステロイドがプレドニゾンでり、前記患者に投与されるプレドニゾンの量が、少なくとも２５％ないし７．５ミリグラム／日以下低下する請求項８記載の組成物または使用。
【請求項１０】
狼瘡の患者が、医療処置に応答するか否かを決定することを補助するインビトロでの方法であって、該方法は、
（ａ）医療処置の実施に先立って、該患者のＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩ、ＢＩＬＡＧおよびＰＧＡスコアを決定すること；
（ｂ）該医療処置の実施に続いて、該患者のＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩ、ＢＩＬＡＧおよびＰＧＡスコアを決定すること；
を含み、ここで、工程（ｂ）で決定されたＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩスコアが工程（ａ）において決定されたＳＥＬＥＮＡ ＳＬＥＤＡＩスコアより４ポイント以上低く、工程（ｂ）において決定されたＢＩＬＡＧ指標スコアが、工程（ａ）で決定されたＢＩＬＡＧスコアと比較して、新しいＢＩＬＡＧ Ａ器官ドメインスコア、または２つの新しいＢＩＬＡＧ Ｂ器官ドメインスコアを含まず、および工程（ｂ）で決定されたＰＧＡスコアが工程（ａ）で決定されたＰＧＡスコアから０．３ポイント以上高くはない場合、該患者は医療処置に応答したと考えられる、方法。
【請求項１１】
前記医療処置がニュートロカイン−アルファのアンタゴニストを含む医薬組成物である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記アンタゴニストが、ＴＡＣＩのニュートロカイン−アルファ結合ドメイン（配列番号６）、ＢＣＭＡのニュートロカイン−アルファ結合ドメイン（配列番号８）、ＢＡＦＦ−Ｒのニュートロカイン−アルファ結合ドメイン（配列番号１０）、または配列番号２６のアミノ酸残基２〜７０のアミノ酸配列を有するＢＡＦＦ−Ｒニュートロカイン−アルファ結合ドメインの変異体を含むタンパク質である、請求項１〜９および１１のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項１３】
前記アンタゴニストがニュートロカイン−アルファ結合ペプチドもしくはポリペプチド、ペプチボディ、ニュートロカイン−アルファタンパク質変異体、または抗ニュートロカイン−アルファ受容体抗体である、請求項１〜９および１１のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項１４】
前記ニュートロカイン−アルファタンパク質変異体がドミナントネガティブとして作用する、請求項１３記載の組成物、使用または方法。
【請求項１５】
前記アンタゴニストが抗ニュートロカイン−アルファ抗体である、請求項１〜９および１１のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項１６】
前記抗体が、以下：
（ａ）配列番号１３のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｂ）配列番号１４のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｃ）配列番号１５のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｄ）配列番号１６のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｅ）配列番号１７のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｆ）配列番号１８のＶＨドメインおよびＶＬドメイン；
（ｇ）配列番号１９のＶＨドメインおよび配列番号２０のＶＬドメイン；ならびに
（ｈ）配列番号２１のＶＨドメイン、および配列番号２２のＶＬドメイン；
からなる群より選択されるＶＨドメインおよびＶＬドメインの組のアミノ酸配列を含む、請求項１５記載の組成物、使用または方法。
【請求項１７】
前記抗体が、配列番号１７のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む、請求項１６記載の組成物、使用または方法。
【請求項１８】
前記抗体が、以下：
（ａ）配列番号１３のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号１５のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１６のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｅ）配列番号１７のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｆ）配列番号１８のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；
（ｇ）配列番号１９のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号２０のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３；ならびに
（ｈ）配列番号２１のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号２２のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３
からなる群より選択されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、請求項１５記載の組成物、使用または方法。
【請求項１９】
前記抗体が、Ｂリンパ球刺激因子タンパク質を中和する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項２０】
前記抗体が、Ｂリンパ球刺激因子タンパク質のその受容体への結合を阻害する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項２１】
前記抗体が、Ｂ細胞の増殖を阻害する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項２２】
前記抗体が、Ｂ細胞の生存を阻害する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【請求項２３】
前記抗体が、免疫グロブリンの産生を阻害する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の組成物、使用または方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１３−４０２０７（Ｐ２０１３−４０２０７Ａ）
【公開日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２５３１３４（Ｐ２０１２−２５３１３４）
【出願日】平成２４年１１月１９日（２０１２．１１．１９）
【分割の表示】特願２００８−５３５５６８（Ｐ２００８−５３５５６８）の分割
【原出願日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【出願人】（５９７０１８３８１）ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド (44)
【氏名又は名称原語表記】Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２５３１３４（Ｐ２０１２−２５３１３４）
【出願日】平成２４年１１月１９日（２０１２．１１．１９）
【分割の表示】特願２００８−５３５５６８（Ｐ２００８−５３５５６８）の分割
【原出願日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【出願人】（５９７０１８３８１）ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド (44)
【氏名又は名称原語表記】Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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