自己炎症性疾患の処置のためのＩＣＥインヒビター
本発明は、自己炎症性疾患の処置のための方法と組成物に関する。本発明はまた、自己炎症性疾患を処置するＩＣＥインヒビターの能力を評価するためのアッセイにも関する。本発明の化合物は、自己炎症性症候群および関連する症状（これには、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）（家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群を含むがこれらに限定はされない）、全身発症性若年性突発性関節炎（スティル病としても知られる）およびマクロファージ活性化症候群を伴う特定の疾患の緩和、処置、および／または予防に特に有効である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／５７４，９９３号（２００４年５月２７日出願）について米国特許法第１１９条（ｅ）の下の優先権を主張し、この米国出願の開示は、本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
自己炎症性疾患は、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）（家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎｄ Ａｒｔｉｃｕｌａｒ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群（Ｂｌａｕ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む関連する症状のグループである（非特許文献１）。
【０００３】
これらの症状は、異なる遺伝的特性と表現形の特性を有しているが、それらの臨床所見の一定の特徴（発熱、蕁麻疹、関節痛、漿膜炎、よく見られる合併症としての全身性アミロイドーシス、強い急性期反応、および罹患組織の中での顕著な好中球増加を含む）は共通している。
【０００４】
これらの症状は、細胞によるシグナル伝達に関係している種々のタンパク質（特に、インターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ、別名カスパーゼ−１）の活性化の調節に関係しているタンパク質）をコードする遺伝子の中の突然変異によって引き起こされる。ＩＣＥは、不活性な前駆体であるプロ−インターロイキン−１β（ｐｒｏ−ＩＬ−１β）を活性なサイトカインであるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）に、さらには、ｐｒｏ−ＩＬ−１８を成熟した活性なＩＬ−１８に変換するプロテアーゼである。これらの調節遺伝子およびタンパク質のうち、例としては、遺伝子ＣＡＩＳ１であり、これは、タンパク質であるクリオピリン（ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ）をコードする。この遺伝子の突然変異、およびクリオピリンの変化によって、ＩＣＥの活性化が変化し、結果として、ｐｒｏ−ＩＬ−１βからＩＬ−１βへのプロセシングが生じ、そしてＭＷＳおよびＦＣＡＳを引き起こす（非特許文献２）。
【０００５】
ＭＷＳの（ならびに、ＦＣＡＳ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、および他の自己炎症性疾患および症状において推定される）病因におけるＩＬ−１βの重要な役割は、ＭＷＳの患者が組み換え体であるヒトインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト（ｒｈｕＩＬ−１Ｒａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ））での処置に反応し、臨床的な炎症症状の劇的な、迅速な、そして持続性の軽減、血清アミロイドＡ（急性期炎症反応物質）の減少、およびアミロイドの尿中排泄を伴うことの実証によって説明される。この処置は有効ではあるが、この治療薬を毎日注射することが必要であるとの理由から、その使用には限界がある。
【０００６】
アナキンラに反応した完全な臨床的改善は、ＩＬ−１が疾患状態の根底にある重要な炎症性サイトカインであり、そして、このような疾患状態が、実際には、その根底にある遺伝的な根拠がまだ決定されていない自己炎症性症候群であるということを示すものであり得る。例としては、全身発症性（ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｏｎｓｅｔ）若年性突発性関節炎（ｓｏＪＩＡ）（スティル病としても知られている）およびマクロファージ活性化症候群が挙げられる。本発明にはまた、これらの適応症も含まれる。
【０００７】
本発明には、ＩＣＥ／カスパーゼ−１について選択的であるか、または他のカスパーゼ（２〜１４）の範囲に対して広く活性であるかにはかかわらず、ＩＣＥ／カスパーゼ−１のインヒビターの使用が記載される。ＩＣＥを阻害すること、およびＩＬ−１βの生産を阻害することによるこの処置によって、ＭＷＳ、ＦＣＡＳ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、および他の自己炎症性疾患、症状、または症候群の兆候および他の疾患の症状を軽減できるであろう。
【非特許文献１】Ｇｕｍｕｃｉｏら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００２年，第２０巻，Ｓ−４５−Ｓ−５３
【非特許文献２】Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２００１年，第２９巻，ｐ．３０１−３０５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アナキンラは、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性寒冷自己炎症性症候群、高ＩｇＤ症候群、および全身発症性若年性突発性関節炎の処置に有効であることが示されているが、アナキンラはタンパク質であり、したがって、これは、理想的な薬剤学的性質は有していない。したがって、特定の疾患を処置するためには、低分子であり、経口によって活性があるＩＣＥインヒビターが必要である。このような化合物は、ＩＣＥが役割を担っている上記の疾患状態の処置に極めて有効である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、自己炎症性疾患と関係している特定の疾患（時々、自己炎症性発熱症候群と呼ばれる）、クリオピリンが関係している周期性症候群、ならびに、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）（家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群のような関連する症候群を処置するための化合物に関する。本発明はまた、アナキンラに反応して完全な臨床的改善を示す特定の疾患を処置するための化合物にも関する。本発明はまた、上記の疾患を処置するための方法にも関係する。
【００１０】
本発明はまた、これらの疾患の処置に有用な薬剤を同定するための方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明により、本明細書中で開示される化合物と、その薬学的に受容可能な誘導体が提供される。これらは、自己炎症性症候群および関連する症状（これには、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）（家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群を含むがこれらに限定はされない）、さらには、全身発症性若年性突発性関節炎（スティル病としても知られている）およびマクロファージ活性化症候群を伴う特定の疾患の緩和、処置、および／または予防に特に有効である。これらの疾患に付随する症候としては、発熱、蕁麻疹、関節痛、漿膜炎、全身性アミロイドーシス、強い急性期反応、および罹患組織の中での顕著な好中球増加が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００１２】
本発明の化合物は、哺乳動物におけるこれらの疾患状態を処置するために使用することができる。ＩＣＥを阻害する任意の化合物を、本発明の方法および組成物において使用することができる。このような化合物には、ＩＣＥを選択的に阻害するこれらの化合物、およびカスパーゼまたはＩＣＥ／ＣＥＤ−３ファミリーの中の１つ以上の酵素を阻害する化合物が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物は、ＩＣＥを阻害し、そして／またはＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）のレベルを低下させる。これらの化合物は、例えば、ＩＣＥを阻害するそれらの能力、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８の生産、ＩＬ−１および／またはＩＬ−１８のレベルの調節、ならびに／あるいは、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８活性に影響を与えるそれらの能力についてアッセイすることができる。これらの活性のそれぞれを試験するためのアッセイは当該分野で公知である（本明細書中の実施例、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９９／４７５４５、またはＷＯ０１／９００６３を参照のこと）。したがって、これらの化合物は、本明細書中に示されるＩＣＥおよび／またはＩＬ−１によって媒介される疾患の複数の事象を標的化し阻害することができる。
【００１４】
本発明と組み合わせて使用することができる化合物としては、以下の文献に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定はされない：
【００１５】
【数１】
２００１年４月に行われたカリフォルニア州サンディエゴ（米国）での米国化学会（ＡＣＳ）会議、
【００１６】
【数２】
【００１７】
【数３】
（本明細書中で示されるように、これらは全てが引用により本明細書中に組み入れられる）。１つの実施形態においては、本発明で使用される化合物としては、
【００１８】
【数４】
２００１年４月に行われたカリフォルニア州サンディエゴ（米国）での米国化学会（ＡＣＳ）会議、
【００１９】
【数５】
に記載されているものが挙げられる。別の実施形態においては、本発明で使用される化合物としては、
【００２０】
【数６】
に記載されているものが挙げられる。あるいは、本発明で使用される化合物としては、
【００２１】
【数７】
に記載されているものが挙げられる。好ましい化合物は、本明細書中の特許請求の範囲に記載されているものである。これらの化合物は、当業者に公知の方法、および本明細書中に記載されている文献に開示されている方法によって得ることができる。
【００２２】
したがって、本発明の薬学的組成物および方法は、インビトロまたはインビボでの、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、および他の生体マーカーのレベル、ならびに／または活性の制御に有用である。本発明の組成物および方法は、したがって、インビボでのＩＬ−１β、ＩＬ−１８、および他の生体マーカーのレベルの制御に、ならびに、特定の症状（本明細書中に記載される疾患、障害、または作用を含む）の進行、重篤度、または作用を処置するかまたは減少させるために有用である。
【００２３】
別の実施形態にしたがうと、本発明により、上記のような本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体（例えば、塩）と薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物が提供される。
【００２４】
別の実施形態にしたがうと、本発明の組成物にはさらに、別の治療薬が含まれる場合がある。このような薬剤としては、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子およびストレプトキナーゼ）、抗炎症薬、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、またはそれらのレセプターに対する抗体、あるいはそれらに結合するタンパク質が含まれるが、これらに限定はされない）、ケモカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、サイトカイン（インターロイキン−１レセプターアンタゴニストまたはアナキンラが含まれるが、これらに限定はされない）、成長因子、免疫調節因子（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバミン酸塩、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、およびｒＥＰＯ）、プロスタグランジン、あるいは、抗血管過増殖性の化合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２５】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、そしてその薬学的活性を損なうことのない、毒性のないキャリアを意味する。
【００２６】
これらの組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２７】
活性成分として本発明の化合物のみを含む薬学的組成物においては、これらの組成物を投与するための方法にはさらに、別の薬剤を被験体に投与する工程が含まれる場合がある。このような薬剤としては、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子およびストレプトキナーゼ）、抗炎症薬、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、またはそれらのレセプターに対する抗体、あるいはそれらに結合するタンパク質が含まれるが、これらに限定はされない）、ケモカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、サイトカイン（インターロイキン−１レセプターアンタゴニストまたはアナキンラが含まれるが、これらに限定はされない）、成長因子、免疫調節因子（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバミン酸塩、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、およびｒＥＰＯ）プロスタグランジン、あるいは、抗血管過増殖性の化合物が挙げられるが、これらに限定はされない。第２の薬剤が使用される場合には、第２の薬剤は、別々の投与形態として投与することができるか、または、本発明の化合物または組成物と一緒に１つの投与形態の一部として投与することができるかの、いずれかである。
【００２８】
上記組成物中に存在する化合物の量は、疾患の重篤度またはＩＣＥの阻害、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、もしくは他の生体マーカーのレベル、あるいは、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、もしくは他の生体マーカーの活性において検出可能な低下を生じるために十分でなければならない。
【００２９】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物に利用される場合は、これらの塩は、無機もしくは有機の酸または塩基から誘導されることが好ましい。このような酸性塩には以下が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩、カンホルスルホナート、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を含む塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ならびにアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸を含む塩などが挙げられる。
【００３０】
また、塩基性窒素を含む基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）；ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）；長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）；ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化することができる。それによって、水溶性または油溶性、あるいは水分散性または油分散性産物が得られる。
【００３１】
本発明の組成物および方法で利用される化合物はまた、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基を結合させることによって修飾することができる。このような修飾は当該分野で公知であり、これには、所定の生物学的システム（例えば、血液、リンパ系、または中枢神経系）への生物学的浸透を増大させる修飾、経口による有効性を高めるための修飾、注射による投与を可能にするための溶解度を増大させる修飾、代謝を変化させる修飾、および／または排出速度を変化させる修飾が含まれる。
【００３２】
好ましい実施形態にしたがうと、本発明の組成物は、被験体または患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）への薬剤の投与のために処方される。このような薬学的組成物は、被験体における自己炎症性疾患を緩和、処置または予防するために使用され、これには、ＩＣＥを阻害する化合物と薬学的に受容可能なキャリアが含まれる。
【００３３】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口で、非経口に、噴霧吸入によって、局所的に、直腸から、鼻腔に、舌下に、膣に、または埋め込まれたレザーバーによって投与することができる。用語「非経口に」には、本明細書中で使用される場合は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内への注射および注入技術が含まれる。組成物は、経口投与されるかまたは静脈内に投与されることが好ましい。
【００３４】
本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性懸濁液である場合も、また、油性懸濁液である場合もある。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌の注射可能な調製物はまた、毒性のない非経口用の受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）である場合もある。中でも、使用することができる受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張性の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的については、任意のブレンドされた不揮発性油を使用することができ、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、それらが自然界に存在している薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油およびヒマシ油）であるので、特に、それらのポリオキシエチレン化されたバージョンにおいて、注射用物質の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液にはまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤（これらは、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投与形態の処方に一般的に使用されている））も含まれる場合がある。他の一般的に使用されている界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤または生体利用可能なエンハンサー（これらは、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用されている））もまた、処方の目的のために使用することができる。
【００３５】
固体のキャリアが使用される場合は、調製物は、硬ゼラチンカプセルに入れられた錠剤の形態、粉末またはペレットの形態、あるいは、トローチ剤または薬用キャンディーの形態にすることができる。固体のキャリアの量は、例えば、約２５ｍｇから８００ｍｇまで、好ましくは、約２５ｍｇから４００ｍｇまでで変化させることができる。液体のキャリアが使用される場合には、調製物は、例えば、シロップ剤、乳濁物、軟ゼラチンカプセル、滅菌の注射可能な液体（例えば、アンプルまたは非水性の液体懸濁液の形態）にすることができる。組成物がカプセル剤の形態である場合には、任意の日常的に行われているカプセル化が適しており、例えば、硬ゼラチンカプセル殻の中で上記のキャリアが使用される。
【００３６】
シロップ処方物は、香味剤または着色剤を含む液体のキャリア（例えば、エタノール、グリセリン、または水）中の化合物の懸濁液または溶液から構成され得る。エアゾール調製物は、液体のキャリア（例えば、水、エタノール、またはグリセリン）中の化合物の溶液または懸濁液から構成され得；一方、粉末の乾燥エアゾールにおいては、調製物には、例えば、湿潤剤が含まれ得る。
【００３７】
本発明の処方物には、有効成分が、それについての１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア（単数または複数）、および状況に応じて任意の他の治療用成分（単数または複数）と一緒に含まれる。キャリア（単数または複数）は処方物の他の成分と適合性であり、そしてそのレシピエントに対して有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。
【００３８】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口によって受容される投与形態（これには、カプセル剤、錠剤、および水性の懸濁液または溶液が含まれるが、これらに限定はされない）で経口投与することができる。経口で使用される錠剤の場合には、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、通常添加されている。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性の懸濁液が経口での使用に必要である場合には、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と混合される。所望される場合には、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた添加される場合がある。
【００３９】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与される場合もある。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬剤を放出する適切な刺激性のない賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質としては、ココアバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４０】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的に局所投与によって容易に接近することができる領域または臓器が含まれる場合には、局所投与される場合もある。これには、眼疾患、皮膚疾患、または下部腸管の疾患が含まれる。適切な局所用処方物は、これらの領域または臓器のそれぞれについて容易に調製される。
【００４１】
下部腸管への局所投与は、直腸用の坐剤処方物（上記を参照のこと）で、または適切な浣腸剤処方物で行うことができる。局所用の経皮パッチもまた使用することができる。
【００４２】
局所投与については、薬学的組成物は、１つ以上のキャリアの中に懸濁させられたかまたは溶解させられた活性成分を含む適切な軟膏に処方される場合がある。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、および水が挙げられるが、これらに限定はされない。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアの中に懸濁させられたかまたは溶解させられた活性成分を含む、適切なローション剤またはクリーム剤に処方することができる。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４３】
眼科的な使用については、薬学的組成物は、等張性のｐＨが調節された滅菌の生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨが調節された滅菌の生理食塩水中の溶液として、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム）を伴うかまたは伴わないかのいずれかで、処方される場合がある。あるいは、眼科的な使用については、薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏に処方される場合がある。
【００４４】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻腔エアゾールまたは吸入によって投与される場合もある。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知である技術にしたがって調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を高めるための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および／または当該分野で公知の他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００４５】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤の形態および特性が、混合される活性成分の量、投与経路、および他の周知の変数によって決定されることは、当業者であれば理解できるであろう。
【００４６】
上記化合物および組成物はまた、特定の疾患に関係する治療への応用にも有用である。
【００４７】
このような特定の疾患としては、クリオピリンが関係している周期性症候群（Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ、家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患）を含む）、家族性地中海熱、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群のような自己炎症性症候群が挙げられる。まだ決定されていない遺伝的根拠がその根底にある他の自己炎症性症候群としては、全身発症性若年性突発性関節炎（ｓｏＪＩＡ）（スティル病としても知られている）およびマクロファージ活性化症候群を挙げることができる。
【００４８】
本発明の化合物は、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の放出を阻害することができ、したがって、本明細書中に記載されている特定の疾患のいくつかの生理学的作用を阻害またはブロックするために有用であり得る。
【００４９】
本発明はまた、（１）細胞からのＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の放出を阻害すること、そして／または（２）ヒトを含む哺乳動物での異常に高いＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の組織レベルの望ましくない有害な毒性作用または致死作用を防ぐことによる、特定の疾患（特に、自己炎症性疾患）を処置するための治療方法にも関する。この方法には、哺乳動物に、有効ＩＣＥ阻害量の１つ以上のＩＣＥ／ＣＥＤ−３インヒビターを投与する工程が含まれる。この方法はまた、以下を含む罹患しやすい特定の疾患の予防的処置または予防のためにも使用することができる：Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群および関連する症候群、例えば、クリオピリンが関係している周期性症候群、寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ、家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群、全身発症性若年性突発性関節炎、スティル病、およびマクロファージ活性化症候群。本発明によって、それが必要なヒトを含む哺乳動物に、有効量のそのような化合物を投与することによってこれらの障害を処置するための方法が提供される。
【００５０】
化合物は、これらの環境のそれぞれにおいて、ＩＣＥを阻害すること、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の放出をブロックすること、あるいはＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）レベルおよび活性を低下させること、さらには、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の過剰なレベルの病態生理学的作用を低下させることによって、特定の疾患の停止または解決を直接促進し、そして正常な機能の回復を促進する。まとめると、これらの作用は、特定の疾患を処置することにおけるそれらの新規の使用に関する。
【００５１】
ＩＣＥの阻害は、当該分野で公知であり、本明細書中にさらに十分に記載される方法によって測定することができる。
【００５２】
句「ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の放出の阻害」は以下を意味する：
ａ）ヒトのような哺乳動物におけるインビボでのＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８のレベルの低下；
ｂ）インビトロまたはインビボでのＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）のレベルのダウンレギュレーション；あるいは、
ｃ）ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の合成の直接的な阻害、または、インビボもしくはインビトロの翻訳後事象の阻害、ならびに、ＩＬ−１αの間接的な阻害による、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）活性のダウンレギュレーション。
【００５３】
これらの化合物は、単球、マクロファージ、神経細胞、内皮細胞、上皮細胞、間質細胞（例えば、線維芽細胞、骨格筋細胞、平滑筋細胞、心筋細胞）、および多くの他のタイプの細胞による、ＩＬ−１の放出（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の放出）を阻害することに有用であり得る。
【００５４】
用語「症状」または「状態」は、被験体において有害な生物学的結果を生じる任意の疾患、障害、または作用を意味する。
【００５５】
患者の血液または細胞中、あるいは細胞培養物中（すなわち、細胞または細胞培養倍地中）のＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）のレベルは、例えば、活性なＩＬ−１βおよびＩＬ−１８（ＩＬ−１αが含まれるが、これらに限定はされない）の存在の結果として生じることが公知である、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１８への、あるいは他のタンパク質への免疫特異的結合をアッセイすることによって決定することができる。このような方法は当該分野で公知である。例えば、使用できる免疫アッセイとしては、競合アッセイシステムおよび非競合アッセイシステム、ウェスタンブロット、放射免疫測定、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定）、「サンドイッチ」免疫測定、免疫沈降測定、沈殿反応、ゲル拡散沈殿反応、免疫拡散法、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射定量測定法、蛍光免疫測定法、プロテインＡ免疫測定法、および標識された抗体を使用するＦＣＡＳ分析が挙げられるが、これらに限定はされない。このようなアッセイは当該分野で周知である（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら，編，１９９４、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと（これはその全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。
【００５６】
競合結合アッセイはまた、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βタンパク質およびＩＬ−１８タンパク質）のレベルを決定するためにも使用することができる。競合結合アッセイの１つの例は、放射免疫測定であり、これには、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）を発現する細胞に由来する標識された（例えば、３Ｈまたは１２５Ｉ）タンパク質の、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１８抗体との、漸増量の未標識のＩＬ−１βまたはＩＬ−１８の存在下でのインキュベーションと、標識されたＩＬ−１βまたはＩＬ−１８に結合したＩＬ−１βまたはＩＬ−１８抗体の検出が含まれる。特定の抗原についての目的の抗体の親和性と、結合解離速度は、Ｓｃａｔｃｈａｒｄプロット分析によるデータから決定することができる。第２の抗体との競合もまた、放射免疫測定を使用して決定することができる。この場合、抗原は、標識された化合物（例えば、３Ｈまたは１２５Ｉ）に結合させられた目的の抗体とともに、漸増量の未標識の二次抗体の存在下でインキュベートされる。
【００５７】
ＩＬ−１βまたはＩＬ−１８のレベルは活性によってアッセイすることもでき、例えば、ＩＬ−１レベルは、サイトカイン様ＩＬ−１βもしくはＩＬ−１８、または成長因子の生体活性レベルを決定することができる細胞株によってアッセイすることができる。１つの実施形態にしたがうと、生物学的試料中の生体活性ＩＬ−１βのレベルは、遺伝子操作された細胞株をイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシドとともにインキュベートすることによって検出される。細胞株は、試験される試料とともにインキュベートされ、細胞株の中の細胞死が青色の強度を決定することによってモニターされる。これは、試験される試料中の生体活性サイトカインまたは成長因子の指標である。患者の血清のＩＬ−１活性のアッセイについては、例えば、Ｂｕｒｎｓ（１９９４）２０（１）：４０−４４もまた参照のこと。
【００５８】
約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間、好ましくは、約０．５から約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日の間、そして最も好ましくは、約１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の活性成分化合物の投与レベルが、単剤療法に有用である。
【００５９】
別の実施形態においては、約２から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間、好ましくは、約６から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間、そして最も好ましくは、約２５から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の活性成分化合物の投与レベルが、単剤療法に有用である。
【００６０】
本発明の１つの実施形態にしたがうと、活性成分である本発明の化合物は、１回の投与について約２０ｍｇから約１０，０００ｍｇの間の用量で被験体に投与される。別の実施形態においては、活性成分である本発明の化合物は、１回の投与について約３００ｍｇから約２，４００ｍｇの間の用量で被験体に投与される。本発明のなお別の実施形態においては、活性成分である本発明の化合物は、１回の投与について約６００ｍｇから約１，８００ｍｇの間の用量で被験体に投与される。好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、１回の投与について約９００ｍｇの用量で被験体に投与される。
【００６１】
通常、本発明の薬学的組成物は、１日に約１回から５回、あるいは、持続注入として投与される。このような投与は、長期治療または救急治療として使用することができる。単回投与形態を生産するためにキャリア物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、および特定の投与の態様に応じて様々である。典型的な調製物には、約５％から約９５％（ｗ／ｗ）の活性のある化合物が含まれる。好ましくは、このような調製物には、約２０％から約８０％の活性のある化合物が含まれる。
【００６２】
本発明の組成物に本発明の化合物と１つ以上の別の治療薬の組み合わせが含まれる場合は、化合物と別の薬剤のいずれもが単剤療法レジメンにおいて通常投与される投与量の約１０％から約８０％の間の投与量レベルで存在しなければならない。
【００６３】
患者の症状が改善すると、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持量が、必要に応じて投与される場合がある。続いて、投与量または投与頻度、あるいはそれらの両方を、改善された症状が維持されるレベルにまで、症状の関数として、減少させることができる。症状が所望されるレベルにまで緩和されると、処置を中断することができる。しかし、疾患が再発または疾患の症状が現れた場合には、患者に長期間の断続的な処置が必要な場合もある。
【００６４】
任意の特定の患者についての特異的な投与量および処置レジメンは、使用される特異的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌療法、投与のタイミング、排出速度、薬剤の組み合わせ、および処置を行う医師の判断、ならびに処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の要因によって様々であることが理解されるべきである。活性成分の量はまた、特定の化合物、および存在する場合には、組成物中の他の治療薬にも依存して変化する。
【００６５】
したがって、被験体の疾患を緩和、処置、または予防するための本発明の方法には、本明細書中に記載される任意の化合物、薬学的組成物、または組み合わせを被験体に投与する工程が含まれる。
【００６６】
好ましい実施形態においては、本発明によって、上記の疾患の１つを有している哺乳動物を処置する方法が提供される。この方法には、前記哺乳動物に、上記の薬学的に受容可能な組成物を投与する工程が含まれる。この実施形態において、患者に別の治療薬も投与される場合には、これは、本発明の化合物と一緒に１つの投与形態において送達される場合も、また、別々の投与形態として送達される場合もある。別々の投与形態として投与される場合には、他の治療薬は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の投与の前に、同じタイミングで、またはその投与後に、投与することができる。
【００６７】
本発明の疾患を処置するための化合物または組成物を同定するための方法には、特定の疾患（単数または複数）の作用を緩和する、および／または本発明の特定の疾患（単数または複数）を有している患者の症状を改善するそれらの能力について、複数の化合物または組成物をスクリーニングするための方法が含まれる。本発明の１つの実施形態にしたがうと、高速スクリーニングを、マイクロタイタープレート中の複数のウェルに培養物中の細胞を入れること、個々のウェルに種々の化合物または組成物を添加すること、および対照ウェル中の細胞培養物中に存在するレベルまたは活性に対して、個々の細胞培養物中でのＩＣＥ阻害および／またはＩＬ−１レベルおよび／または活性を比較することによって行うことができる。本発明にしたがう比較工程に有用な対照としては、化合物または組成物で処理されていない細胞または被験体、およびＩＣＥの阻害または活性に対する影響がないことが公知である化合物または組成物で処理した細胞または被験体が挙げられる。本発明の１つの実施形態にしたがうと、化合物または組成物の添加後のデータの回収および分析までの、プレートへの細胞の添加を含む工程を機械によって行うように、高速スクリーニングが自動化される。本発明の比較工程に有用な機器、例えば、標識された目的物（例えば、放射標識された目的物、蛍光標識された目的物、もしくは着色された目的物）またはそれ自体が検出可能である目的物を検出することができる機器は、市販されており、そして／または当該分野で公知である。したがって、本明細書中で開示される特定の疾患の処置に有用な本発明の化合物および組成物は、迅速に、そして効率よくスクリーニングすることができる。
【００６８】
本発明の別の実施形態においては、被験体の自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための化合物または組成物を同定するための方法には、前記被験体に、ＩＣＥを阻害する化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を投与する工程と、化合物での処置の前および後に被験体におけるＩＣＥ阻害を比較する工程が含まれる。別の実施形態においては、本発明により、被験体の自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための化合物または組成物を同定するための方法が提供される。この方法には、前記被験体に、ＩＣＥを阻害する化合物またはこの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程と、前記化合物での処置の前および後に、前記被験体における自己炎症性疾患についての生体マーカーを比較する工程が含まれる。
【００６９】
用語「生体マーカー」は、物理的、機能的、または生化学的指標であり、例えば、生理学的プロセスまたは疾患プロセスの特定の代謝産物の存在である。本発明にしたがうと、炎症についての特定の生体マーカーを、本明細書中に列挙されている自己炎症性疾患の患者のＩＣＥを阻害する化合物に対する応答を評価するために使用することができる。これらの炎症についての生体マーカーとしては、インターロイキン−１、インターロイキン−６（全て自己炎症性疾患）、インターロイキン−８（全て自己炎症性疾患）、インターロイキン−１８、血清アミロイドＡ、Ｃ反応性タンパク質、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、ハプトグロビン、ＴＮＦα、免疫グロブリン（特に、ＩｇＤ）、フェリチン、白血球数、血小板数、およびヘモグロビンが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００７０】
したがって、本発明によってはまた、自己炎症性疾患を有している被験体において、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーの減少させるための方法が提供される。この方法には、前記被験体に、ＩＣＥを阻害する化合物または前記化合物を含む薬学的組成物を投与する工程が含まれる。１つの実施形態においては、被験体における化合物または組成物の血漿濃度は、本発明で教示されるＩＣ５０値とほぼ等しいかまたはそれ以上である（例えば、実施例１８および１９を参照のこと）。別の実施形態においては、被験体中の化合物または組成物の血漿濃度は、約０．２μＭから約５０μＭの間、または約０．８μＭから約６μＭの間である。なお別の実施形態においては、被験体におけるＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーの減少は、（ａ）前記化合物または組成物での処置前または処置後の前記被験体におけるＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーの濃度を、（ｂ）前記化合物または組成物での処置の間の前記被験体におけるＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーの濃度に対して比較することによって測定される。本発明にしたがうと、被験体におけるＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーの減少の割合は、（ａ）少なくとも約５０％から約１００％の減少；（ｂ）少なくとも約５０％から約９０％の減少；および（ｃ）少なくとも約６０％から約９０％の減少からなる群より選択される。
【００７１】
本明細書中に開示される全ての出願、特許、および参考文献は、引用により本明細書中に組み入れられる。本発明がさらに十分に理解されるように、以下の代表的な、そして試験的な実施例が示される。これらの実施例は説明の目的のためのものにすぎず、決して本発明の範囲の限定とは解釈されない。
【実施例】
【００７２】
（実施例１）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸）
【００７３】
【化９】
方法Ａ：（Ｓ）−（１−フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【００７４】
【化１０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチルピペコレートハイドロクロライド（１ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェノチアジンカルボニルクロライド（１．４５７ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（２．０２ｍｌ，１１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６時間撹拌し、その後酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させた。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１５％酢酸エチル）によって精製し、無色の油状物として副題の化合物を得、これを静置すると結晶化した（１．８２３ｇ，８９％）：
【００７５】
【化１１】
方法Ｂ：（Ｓ）−（１−フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸
【００７６】
【化１２】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−（１−フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．９１２ｇ）および水（８ｍｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（３．７１ｍｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。水相を酸性にし、酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して白色の固形物として副題の化合物を得た（０．７０９ｇ，８１％）：
【００７７】
【化１３】
方法Ｃ：［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７８】
【化１４】
（Ｓ）−（１−フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（２３３ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９８ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８８ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、その後ＥＤＣ（１３９ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間の間に室温まで温め、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）によって精製し、薄ピンク色の泡状物質として副題の化合物を得た（２９４ｍｇ，８２％）：
【００７９】
【化１５】
方法Ｄ：［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８０】
【化１６】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９４ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ）−３（１Ｈ）−オン（３４４ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。得られた混合物を２時間かけて室温まで温め、酢酸エチルで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との１：１混合物に注いだ。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）によって精製し、ピンク色の泡状物質として副題の化合物を得た（２２０ｍｇ，７５％）：
【００８１】
【化１７】
【００８２】
【化１８】
方法Ｅ：［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸
【００８３】
【化１９】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温で０．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣を乾燥ＤＣＭ中に溶解した。過剰なトリフルオロ酢酸を除去するために、このプロセスを数回繰り返した。この粘性物質をＨＰＬＣグレードの水で２回凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物を得た（７７ｍｇ，６６％）：
【００８４】
【化２０−１】
【００８５】
【化２０−２】
（実施例２）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛［１−（２−クロロフェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【００８６】
【化２１−１】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、２−クロロフェノチアジンカルボニルクロライドからこれを調製した（７３ｍｇ，６９％）：
【００８７】
【化２１−２】
【００８８】
【化２１−３】
（実施例３）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛［１−（３−クロロフェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【００８９】
【化２２】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、３−クロロフェノチアジンカルボニルクロライドからこれを調製した（１０８ｍｇ，６５％）：
【００９０】
【化２３】
（実施例４）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛［１−（３，４−ジクロロフェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【００９１】
【化２４】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、３，４−ジクロロフェノチアジンカルボニルクロライドからこれを調製した（９１ｍｇ，６６％）：
【００９２】
【化２５】
（実施例５）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛［１−（２，６−ジクロロフェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【００９３】
【化２６】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、２．７ｇのジクロロフェノチアジンカルボニルクロライドからこれを調製した（９１ｍｇ，７０％）：
【００９４】
【化２７】
（実施例６）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛［１−（カルバゾール−９−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【００９５】
【化２８】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、９−カルバゾールカルボニルクロライドからこれを調製した（１８０ｍｇ，７５％）：
【００９６】
【化２９】
（実施例７）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛［１−（６Ｈ−フェナントリジン−５−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸）
【００９７】
【化３０】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、９，１０−ジヒドロフェナントリジンカルボニルクロライドからこれを調製した（１１５ｍｇ，６１％）：
【００９８】
【化３１−１】
【００９９】
【化３１−２】
（実施例８）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物１））
【０１００】
【化３２】
方法Ａ：
（２Ｓ）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０１】
【化３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（０．１７ｇ）の溶液を、アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルハイドロクロライド（０．２２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ）およびＨＯＢＴ（０．４１ｇ）に添加し、その後０℃に冷却し、次いで反応混合物をＥＤＣ ＨＣｌ（０．３２ｇ）で処理した。冷却浴を除き、この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈した。そしてこれを水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）によって精製し、無色の油状物として副題の化合物を得た（０．２６３ｇ，７３％）：
【０１０２】
【化３４】
方法Ｂ：
［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０３】
【化３５】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５７ｇ）の溶液を０℃に冷却し、その後、トリフルオロ酢酸を滴下し、そして反応混合物を室温まで温めて２時間撹拌し、その後減圧下で蒸発させた。この残渣をジクロロメタン（２回）およびトルエン（２回）と共に同時蒸発させると、必要とされる（２Ｓ）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸が残り、これをさらに精製することなく使用した（０．４０ｇ）。
【０１０４】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸および３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５４ｇ）の溶液を０℃に冷却し、その後ＤＭＡＰ（０．１５１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．１６ｇ）およびＥＤＣ ＨＣｌ（０．２３ｇ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％メタノール）によって精製し、無色の固形物として副題の化合物を得た（０．３８６ｇ，９７％）：
【０１０５】
【化３６】
方法Ｃ：
［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０６】
【化３７】
ジクロロメタン中の［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８１ｇ）の溶液を０℃に冷却し、その後１，１，１トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（０．４７６ｇ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、その後さらに１，１，１トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ）を添加し、次いで反応混合物を９０分間撹拌して、その後減圧下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＳＯ４水溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液との１：１混合物で洗浄した。この有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％メタノール）によって精製し、無色の泡状物質として副題の化合物を得た（３１９ｍｇ，８４％）：
【０１０７】
【化３８】
方法Ｄ：
化合物１
【０１０８】
【化３９】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ）の溶液を０℃に冷却し、その後トリフルオロ酢酸を滴下した。そして反応混合物を室温まで温めて２時間撹拌し、その後減圧下で蒸発させた。この残渣をジクロロメタン（２回）と共に同時蒸発させてエーテルのもとで粉砕し、無色の固形物として表題化合物を得た（０．３５ｇ）：
【０１０９】
【化４０】
（実施例９）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物２））
【０１１０】
【化４１】
方法Ａ〜Ｄにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸からこれを調製した（１４２ｍｇ，最終工程に対して９０％）：（ＴＦＡ塩として単離した化合物）灰色がかった白色の固形物；
【０１１１】
【化４２】
（実施例１０）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリルアミノ（ｂｕｔｙｒｙｌａｍｉｎｏ）｝−４−オキソ−ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物３））
【０１１２】
【化４３】
方法Ａ〜Ｄにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸からこれを調製した（１４７ｍｇ、最終工程に対して６４％）：
【０１１３】
【化４４】
（実施例１１）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−３−｛２−［１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチルブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸（化合物４））
【０１１４】
【化４５】
方法Ａ〜Ｄにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸からこれを調製した（８０ｇ、最終工程に対して８５％）：白色粉末、
【０１１５】
【化４６】
（実施例１２）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチルブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（化合物５））
【０１１６】
【化４７】
方法Ａ〜Ｄにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸からこれを調製した（９０ｍｇ、最終工程に対して８７％）：白色粉末、
【０１１７】
【化４８】
（実施例１３）
【０１１８】
【化４９】
（［３Ｓ／Ｒ（２Ｓ）］−３−［２−（カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
方法Ａ：（４Ｓ）−ベンジル−３−ペンタノイル−オキサゾリジン−２−オン
【０１１９】
【化５０】
−７８℃の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４（Ｓ）−（−）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１０ｇ，５６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２３．７０ｍｌ，５９．２６ｍｍｏｌ）で撹拌しながら処理した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後バレリルクロライド（７．５７ｍｌ，６２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１５時間かけて周囲温度まで温め、その後、ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘性物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘキサン中、１０％ ＥｔＯＡｃ）によってこれを精製し、無色の油状物として副題の化合物（１４．６１ｇ，９９％）を得た：
【０１２０】
【化５１】
方法Ｂ：［４Ｓ（３Ｒ）］−３−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２１】
【化５２】
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（４Ｓ）−ベンジル−３−ペンタノイル−オキサゾリジン−２−オン（１４．２０ｇ，５４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５９．８０ｍｌ，５９．７７ｍｍｏｌ）で１０分間にわたって撹拌しながら処理した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（１０．４３ｍｌ，７０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物をさらに−７８℃で３．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで希釈してＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘性物質を得た。静置すると白色固形物が形成され、これを４０／６０ ＤＣＭ／ヘキサンで再結晶化して白色の固形物として副題の化合物を得た（１４．６２ｇ，７２％）：
【０１２２】
【化５３】
方法Ｃ：（２Ｒ）−２−プロピル−コハク酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２３】
【化５４】
−２０℃のＴＨＦ（８０ｍｌ）中のベンジルアルコール（４．６２ｍｌ，４４．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１３．３６ｍｌ，３３．４８ｍｍｏｌ）で撹拌しながら処理した。この反応混合物を４０分かけて−５℃まで温め、その後ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の［４Ｓ（３Ｒ）］−３−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．３８ｇ，２２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１５時間かけて周囲温度まで温め、ＮＨ４Ｃｌ溶液および酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。この有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘性物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘキサン中、１１％ ＥｔＯＡｃ）によってこれを精製し、無色の油状物として副題の化合物を得た（４．５６ｇ，６７％）：
【０１２４】
【化５５】
方法Ｄ：（２Ｒ）−２−プロピル−コハク酸１−ベンジルエステル
【０１２５】
【化５６】
０℃の無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−プロピル−コハク酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５６ｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を３時間にわたって周囲温度に温め、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＤＣＭ中に溶解し、その後再度濃縮した。過剰なトリフルオロ酢酸を除去するためにこのプロセスを数回繰り返すと、粘性物質として副題の化合物が残った（３．７０ｇ，９９％）：
【０１２６】
【化５７】
方法Ｅ：（２Ｒ）−２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸ベンジルエステル
【０１２７】
【化５８】
−７８℃の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のカルバゾール（２．４９ｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液（１４．８８ｍｌ，１４．８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間にわたって周囲温度まで温め、再度−７８℃に冷却した。
【０１２８】
０℃の無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−プロピル−コハク酸１−ベンジルエステル（３．７０ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、オキサリルクロライド（１．４３ｍｌ，１６．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１４滴）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。この残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、前もって−７８℃に調製したカルバゾールのリチウムアニオンに添加した。反応混合物を４０時間にわたって周囲温度に温め、その後ＮＨ４Ｃｌ溶液、酢酸エチルで希釈し、そして２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続的に洗浄した。この有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘性物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘキサン中、１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して半固体／油状物として副題の化合物を得た（４．５０ｇ，７６％）。この化合物もまたカルバゾールを含んでいた：
【０１２９】
【化５９】
方法Ｆ：（２Ｒ）−２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸
【０１３０】
【化６０】
ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸ベンジルエステル（４．５０ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、炭素上１０％Ｐｄ（約４００ｍｇ）で処理し、次いで反応混合物を水素雰囲気下に配置した。１時間後、炭素上１０％Ｐｄ（約３００ｍｇ）をさらに添加し、撹拌しながら反応混合物を水素下にさらに３時間配置した。その後、この反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して白色の固形物として副題の化合物を得た（２．９４ｇ，８４％）。この化合物もまたカルバゾールを含んでいた：
【０１３１】
【化６１】
方法Ｇ：［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ，（２Ｒ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３２】
【化６２】
（２Ｒ）−２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸（２．９４ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０７ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４１ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３４ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、その後ＥＤＣ（２．００ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間の間に室温まで温め、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘキサン中、３３％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、泡状物質として副題の化合物を得た（２．５１ｇ，５３％）：
【０１３３】
【化６３】
方法Ｈ：［３Ｓ／Ｒ，（２Ｒ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３４】
【化６４】
無水ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ，（２Ｒ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５１ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２．３５ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。得られた混合物を３時間０℃に保ち、ＤＣＭで希釈し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続的に洗浄した。この有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘキサン中、２５％酢酸エチル）によって精製し、灰色がかった白色の固形物として副題の化合物を得た（１．４３７ｇ，５７％）：
【０１３５】
【化６５】
方法Ｉ：［３Ｓ／Ｒ，（２Ｒ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０１３６】
【化６６】
無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の［３Ｓ／Ｒ，（２Ｒ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＴＦＡ（１０ｍｌ）の溶液で撹拌しながら処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。減圧下でこの混合物を濃縮し、次いで残渣を乾燥ＤＣＭ中に溶解した。過剰なトリフルオロ酢酸を除去するためにこのプロセスを数回繰り返した。Ｅｔ２Ｏ／４０／６０ヘキサンでこの灰色がかった白色の固形物を再結晶化して、白色の粉末として表題化合物を得た（７１ｍｇ）：
【０１３７】
【化６７】
（実施例１４）
【０１３８】
【化６８】
（［３Ｓ／Ｒ（２Ｓ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−３−メチル−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
方法Ａ〜Ｉに記載したものと類似の手順を使用して、これを調製した。この生成物を白色の粉末として単離した（最終工程に対して７１％）：
【０１３９】
【化６９】
（生物学的方法）
（実施例１５）
ＩＣＥの阻害は、当該分野で公知の方法によって測定することができる。
【０１４０】
ＭＷＳ、ＦＣＵ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、全身発症性若年性突発性関節炎、スティル病、およびマクロファージ活性化症候群、ならびに他の自己炎症性疾患、症状、または症候群の処置におけるＩＣＥインヒビターの有効性は、２つの試験によって明らかにすることができる：
（実施例１６）
血液試料を、ＭＷＳ、ＦＣＵ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、全身発症性若年性突発性関節炎、スティル病、およびマクロファージ活性化症候群、あるいは、他の自己炎症性疾患または症状を有している患者から採取し、そして全血としてインビトロで培養するか、または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の調製のために処理する。ＩＬ−１βの生産を、通常の刺激しない条件下で、またはリポ多糖、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ニゲリシン、またはミリスチン酸ホルボールのような刺激物質の存在下で評価する。ＩＣＥインヒビターを、１〜１００，０００ｎＭの濃度で培養物に添加して、ＭＷＳ、ＦＣＵ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、全身発症性若年性突発性関節炎、スティル病、およびマクロファージ活性化症候群、あるいは、他の自己炎症性疾患、症状、または症候群を有している患者由来の細胞によるＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８の生産を阻害するそれらの能力を明らかにする。
【０１４１】
（実施例１７）
ＭＷＳ、ＦＣＵ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、全身発症性若年性突発性関節炎、スティル病、およびマクロファージ活性化症候群、あるいは、他の自己炎症性疾患または症状の患者を臨床試験に登録して、ＩＣＥインヒビターでの処置を受けさせる。薬剤を、適切な経路（経口、静脈内、皮下など）により、１〜４回／日の投与頻度で１０〜１０，０００ｍｇの用量で投与するか、または必要に応じて、疾患、症状、または症候群の症候および他の兆候を制御するように投与する。処置期間は、１日以上の周期的な使用から、患者の生存期間の終わりまでの毎日の使用までの範囲であり得る。効力は、発熱、蕁麻疹、関節痛、漿膜炎、全身性アミロイドーシス、強い急性期反応、および罹患組織の中での顕著な好中球のような、臨床的な兆候および症状を減少させるそれらの能力によって明らかにされる。
【０１４２】
（実施例１８）
（健常である対照と比較したＦＣＡＳ患者のＰＢＭＣからのＬＰＳによって刺激されるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の放出の化合物７による阻害）
クリオピリン（ＦＣＡＳにおいて突然変異しているＣＡＩＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質）は、ＩＣＥ／カスパーゼ−１の活性化と、ｐｒｏ−ＩＬ−１βから活性なＩＬ−１βへのそのプロセシング、さらには，ｐｒｏ−ＩＬ−１８から活性なＩＬ−１８へのそのプロセシングを調節する。突然変異したクリオピリンタンパク質は、ＩＣＥ／カスパーゼ−１と異なるように相互作用し、そしてＩＣＥインヒビター化合物のＩＣＥ／カスパーゼ−１との相互作用を変化させる様式でＩＣＥ／カスパーゼ−１の立体構造を変化させることができ、これによって、ＩＣＥの活性化、ならびにＩＬ−１βおよびＩＬ−１８のプロセシングを阻害する化合物の能力を低下させると予想することができる。したがって、本実施例の実験を、化合物７がＦＣＡＳ患者の細胞内でＩＣＥを阻害できることを確認するために行った。
【０１４３】
３つの家族によるＦＣＡＳ患者を、健常である対照と一緒に試験した。ＦＣＡＳ患者は３種類の異なるＣＩＡＳ１遺伝子突然変異を発現していた。５人の関係のある患者（母親、２人の娘、女である孫、および別の男性の血縁者）は、クリオピリンの中に共通するＬ３５３Ｐの祖先から受け継がれている突然変異を有していた。これは、以前に記載されている（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ ＲＦ，Ｄｏｌｅｎ ＷＫ，Ｈｏｆｆｍａｎ ＨＭ．Ａ ｌａｒｇｅ ｋｉｎｄｒｅｄ ｗｉｔｈ ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｏｌｄ ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３；９０（２）：２３３−７）。他の患者は、報告されていない新しい突然変異を有していた。２人の患者（母親と娘）は、ＣＩＡＳ１遺伝子の１９７６位のヌクレオチドにＴからＡへの変異を有しており、これによってクリオピリンにおいてＭ６５９Ｋ置換が生じていた。１人の患者は、ＣＩＡＳ１遺伝子の１５７３位のヌクレオチドにＧからＡへの変異を有しており、これによって、報告されていないＥ５２５Ｋアミノ酸置換が生じており、さらに、様々な表現形を有している幾人かの患者においては、以前に記載されたＶ１９８Ｍのバリエーションが含まれていたが、これは正常な対照にも含まれていた。全ての突然変異は、ＮＢＳ（ＮＡＣＨＴ）ドメインまたはＮＢＳ関連ドメインをコードするエキソン３の中に位置しており、全てが、他のこれまでに報告されている突然変異から３アミノ酸以内に存在しており、突然変異のホットスポットを示唆している試験と一致していた（Ｎｅｖｅｎ Ｂ，Ｃａｌｌｅｂａｕｔ Ｉ，Ｐｒｉｅｕｒ ＡＭ，Ｆｅｌｄｍａｎｎ Ｊ，Ｂｏｄｅｍｅｒ Ｃ，Ｌｅｐｏｒｅ Ｌ，Ｄｅｒｆａｌｖｉ Ｂ，Ｂｅｎｊａｐｏｎｐｉｔａｋ Ｓ，Ｖｅｓｅｌｙ Ｒ，Ｓａｕｖａｉｎ ＭＪ，Ｏｅｒｔｌｅ Ｓ，Ａｌｌｅｎ Ｒ，Ｍｏｒｇａｎ Ｇ，Ｂｏｒｋｈａｒｄｔ Ａ，Ｈｉｌｌ Ｃ，Ｇａｒｄｎｅｒ−Ｍｅｄｗｉｎ Ｊ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ａ，ｄｅ Ｓａｉｎｔ Ｂａｓｉｌｅ Ｇ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＩＡＳ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ＣＩＮＣＡ／ＮＯＭＩＤ，ＭＷＳ，ａｎｄ ＦＣＵ．Ｂｌｏｏｄ．２００４；１０３（７）：２８０９−１５）。
【０１４４】
全血試料をＦＣＡＳ患者から、そして健常であるボランティアの対照から採取し、インビトロで培養した。ＩＬ−１βの生産を、通常の刺激しない条件下で、ならびに１０〜１０，０００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲のリポ多糖の存在下で評価した。化合物７を３０〜３０，０００ｎＭの濃度で培養物に添加して、ＦＣＡＳ患者または健常であるボランティア由来の細胞によるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の生産を阻害するその能力を観察した。図１は、これらの実験の結果を示す。
【０１４５】
さらに詳細に、図１Ａにおいては、ＦＣＡＳ患者および正常な対照に由来するＰＢＭＣを漸増濃度の化合物７（０．０３〜３０μＭ）の存在下で１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳと共に２４時間インキュベートした。細胞培養培地中のＩＬ−１βをＥＬＩＳＡによって測定し、個々の被験体についての結果を、化合物７を含まない条件下でのＩＬ−１βの放出のレベルに対して正規化した。結果を、３人のＦＣＡＳ患者と５人の対照患者について、平均±ＳＥＭで報告した。ＬＰＳで刺激したＩＬ−１βは化合物７によって阻害され、正常な被験体由来のＰＢＭＣの効力と極めて似た効力を有していた（ＩＣ５０値は約１μＭ）。
【０１４６】
図１Ｂには、化合物７を含まない条件、または１０μＭの化合物７の存在下での２４時間のＬＰＳに対する暴露後の、ＦＣＡＳ患者または対照被験体由来のＰＢＭＣによるＩＬ−１βの放出を示す。結果は、７人のＦＣＡＳ患者と５人の対照患者について、平均±ＳＥＭで報告した。ＬＰＳは、正常な被験体よりもＦＣＡＳ患者由来のＰＢＭＣによるＩＬ−１βの放出の量をより多く刺激し、ＦＣＡＳ患者のＰＢＭＣは、より低い濃度のＬＰＳに対して反応した。それにもかかわらず、ＬＰＳで刺激したＩＬ−１βは、正常な被験体由来のＰＢＭＣと同様に、１０μＭの化合物７によって阻害された。
【０１４７】
図１Ｃは、化合物７を含まない条件、または１０μＭの化合物７の存在下での２４時間のＬＰＳに対する暴露後の、ＦＣＡＳ患者または対照被験体由来のＰＢＭＣによるＩＬ−１８の放出を示す。結果は、３人のＦＣＡＳ患者と３人の対照患者について、平均±ＳＥＭで報告する。ＬＰＳは、正常な被験体よりもＦＣＡＳ患者由来のＰＢＭＣによるＩＬ−１８の放出の量をより多く刺激し、ＦＣＡＳ患者のＰＢＭＣは、より低い濃度のＬＰＳに対して反応した。それにもかかわらず、ＬＰＳで刺激したＩＬ−１８は、正常な被験体由来のＰＢＭＣと同じ程度に、１０μＭの化合物７によって阻害された。
【０１４８】
これらのデータは、ＦＣＡＳ患者が、ＬＰＳでの刺激に対してＩＬ−１βとＩＬ−１８の両方の分泌について明らかな過敏反応性を示したことを明らかにしているが、これらのサイトカインの基底分泌の増加、またはｐｒｏ−ＩＬ−１βの基底レベルまたは刺激されたｐｒｏ−ＩＬ−１βレベルの変化についての証拠はない。化合物７は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の分泌をブロックし（図１）、これは、ＦＣＡＳ被験体および対照被験体由来のＬＰＳで刺激した細胞においては同等の効力であった。さらに、本明細書中に示したＦＣＡＳ患者のデータは、ＦＣＡＳ患者のＣＡＩＳ１遺伝子とそれがコードするクリオピリンタンパク質の突然変異によっては、ＩＣＥインヒビター様の化合物７に対するＩＣＥ／カスパーゼ−１の感度は変わらないことを示唆している。
【０１４９】
（実施例１９）
（漸増濃度の化合物７（０．０３〜１０μＭ）の存在下で１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳとともに２４時間インキュベートした４人のＭＷＳ患者由来のＰＢＭＣからのＬＰＳによって刺激されたＩＬ−１βの放出の化合物７による阻害）
実施例１８に記載したように、突然変異したクリオピリンタンパク質は、ＩＣＥ／カスパーゼ−１と異なるように相互作用し、そしてＩＣＥインヒビター化合物のＩＣＥ／カスパーゼ−１との相互作用を変化させる様式でＩＣＥ／カスパーゼ−１の立体構造を変化させることができ、これによって、ＩＣＥの活性化、ならびにＩＬ−１βおよびＩＬ−１８のプロセシングを阻害する化合物の能力を低下させると予想することができる。したがって、本実施例の実験を、化合物７がＭＷＳ患者の細胞内でＩＣＥを阻害できることを確認するために行った。
【０１５０】
４人のＭＷＳ患者について試験を行い、これらのうちの３人は、２６２位にアルギニンからトリプトファンへの置換（Ｒ２６２Ｗ）を有しており、１人は、３５０位にスレオニンからメチオニンへの突然変異（Ｔ３５０Ｍ）を有していた。
【０１５１】
全血試料を、ＭＷＳ患者から採取し、インビトロで培養した。ＩＬ−１βの生産を、通常の刺激しない条件下で、および１０〜１０，０００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲のリポ多糖の存在下で評価した。化合物７を３０〜１０，０００ｎＭの濃度で培養物に添加して、ＭＷＳ患者または健常であるボランティア由来の細胞によるＩＬ−１βの生産を阻害するその能力を観察した。図２は、これらの実験の結果を示す。
【０１５２】
さらに詳細に、図２においては、細胞培養培地中のＩＬ−１βをＥＬＩＳＡによって測定し、個々の被験体についての結果を、化合物７を含まない条件下でのＩＬ−１βの放出のレベルに対して正規化した。結果を、４人のＭＷＳ患者のそれぞれについて別々に報告した。ＭＷＳ患者由来のＰＢＭＣによるＬＰＳで刺激されたＩＬ−１βの放出は、化合物７によって阻害され、正常な被験体由来のＰＢＭＣの効力と似た効力を有していた（実施例１８で観察したものと同様）このことは、これらのＭＷＳ患者のクリオピリン突然変異によっては、化合物７の活性な代謝産物（化合物８）のＩＣＥ／カスパーゼ−１との相互作用の効力を変化させる様式では、ＩＣＥ／カスパーゼの活性化は変わらないことを示している。
【０１５３】
（実施例２０）
（錠剤の処方）
以下の実施例２１で使用する化合物７の錠剤の組成を、表１に提供する。製剤を、１錠につき３００ｍｇの化合物７を提供するように処方した。
【０１５４】
（表１:化合物７の３００ｍｇの錠剤の組成）
【０１５５】
【表１】
（実施例２１）
（１４日間にわたって１日３回経口投与した９００ｍｇの化合物７に対する４人のＭＷＳ患者の臨床反応）
４人のＭＷＳ患者を非盲検臨床試験に登録して、化合物７での処置を受けさせた。これらのＭＷＳ患者のうち３人は２６２位にアルギニンからトリプトファンへの置換（Ｒ２６２Ｗ）を有しており、１人の患者は、３５０位にスレオニンからメチオニンへの突然変異（Ｔ３５０Ｍ）を有していた。
【０１５６】
化合物７を、１４日間にわたって１日３回、９００ｍｇの用量で経口投与した。ＭＷＳ患者における化合物７の坑炎症活性は、処置期間の間の血清インターロイキン−１８、アミロイドＡ、およびＣ反応性タンパク質のレベルの顕著な低下によって明らかになった（図３を参照のこと）。化合物７の臨床上の有効性は、発疹、発熱／悪寒、関節痛／筋肉痛、眼の不快感、疲労を含む症状の合計として図３に示す、患者によって報告された臨床症状の減少によって明らかになった（図３を参照のこと）。化合物７はまた、１４日間の処置の間に、４人の患者によって良好な耐容性が示された。
【０１５７】
具体的には、図３Ａでは、血清インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）を、化合物７での処置の前（−９日目および０日目（第１基準））、処置の間（０日目（第２基準）、７日目、および１４日目（第１基準））、ならびに処置後（１４日目（第２基準）および２１日目）に測定した。平均すると、血清ＩＬ−１８のレベルは、１４日目には５５％低下した。４人の患者からのデータを、平均±ＳＥＭで報告した。血清ＩＬ−１８の基底レベルは１７０〜３７０ｐｇ／ｍＬであり、これは健常である対照被験体において通常観察されるレベルと比較してわずかに高いだけであった。
【０１５８】
図３Ｂにおいては、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）とＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を、化合物７での処置の前、処置の間、および処置後に測定し、ＳＡＡおよびＣＲＰの量は、それぞれ、平均で、７５％および６５％減少した。ＳＡＡの基底レベルは１５０〜６５０ｍｇ／Ｌであり、ＣＲＰは２０〜９０ｍｇ／Ｌであった。これらはいずれも、健常である対照被験体と比較すると大幅に高かった。
【０１５９】
図３Ｃは、自己報告された患者の症状についての合計スコアが、平均すると処置の間に６０％低下したことを示している。個々の症状（発疹、発熱／悪寒、関節痛／筋肉痛、眼の不快感、疲労）を、患者自身によって、ない（０）、ごくわずか（１）、軽度（２）、中度（３）、または重症（４）として毎日評価させ、合計スコアを個々の症状のスコアの合計として計算した（０〜２０の範囲）。患者は、処置の開始時には軽度〜中度の症状を有しており（スコア１０〜１５）、これは、化合物７での処置の間にごくわずかであるレベル（約５のスコア）にまで低下した。
【０１６０】
したがって、この実施例においては、本発明者らは、ＩＣＥ／カスパーゼ−１インヒビターである化合物７が、自己炎症性疾患、特に、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群の処置に有効であり、有用であることを明らかにした。その理由は、化合物７の投与によって、血清インターロイキン−１８、血清アミロイドＡ、および血清Ｃ反応性タンパク質を含む炎症のマーカーが低下し、そして患者が経験したＭＷＳの症状が軽減したからである。
【０１６１】
本発明者らは本発明の多数の実施形態について記載したが、本発明者らによる基本的な実施例を、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として提示される特定のな実施形態によるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｃは、健常なボランティアと比較した、ＦＣＡＳ患者由来の全血によるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の生産の化合物７によるインビトロでの阻害を示す。実施例１８を参照のこと。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｃは、健常なボランティアと比較した、ＦＣＡＳ患者由来の全血によるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の生産の化合物７によるインビトロでの阻害を示す。実施例１８を参照のこと。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｃは、健常なボランティアと比較した、ＦＣＡＳ患者由来の全血によるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の生産の化合物７によるインビトロでの阻害を示す。実施例１８を参照のこと。
【図２】図２は、ＭＷＳ患者由来の全血によるＩＬ−１βの生産の化合物７によるインビトロでの阻害を示す。実施例１９を参照のこと。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｃは、１日３回投与した９００ｍｇの化合物７での１４日間の処置に対するＭＷＳ患者の臨床反応を示す。図３Ａにおいては、血清インターロイキン−１８が、１４日目に平均で５５％減少した。図３Ｂにおいては、血清の急性期反応物質である血清アミロイドタンパク質Ａ（ＳＡＡ）とＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が、それぞれ、平均すると７５％および６５％減少した。図３Ｃにおいては、自己報告による患者の総合的な症状が、平均すると処置の間に６０％軽減した。実施例２１を参照のこと。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｃは、１日３回投与した９００ｍｇの化合物７での１４日間の処置に対するＭＷＳ患者の臨床反応を示す。図３Ａにおいては、血清インターロイキン−１８が、１４日目に平均で５５％減少した。図３Ｂにおいては、血清の急性期反応物質である血清アミロイドタンパク質Ａ（ＳＡＡ）とＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が、それぞれ、平均すると７５％および６５％減少した。図３Ｃにおいては、自己報告による患者の総合的な症状が、平均すると処置の間に６０％軽減した。実施例２１を参照のこと。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｃは、１日３回投与した９００ｍｇの化合物７での１４日間の処置に対するＭＷＳ患者の臨床反応を示す。図３Ａにおいては、血清インターロイキン−１８が、１４日目に平均で５５％減少した。図３Ｂにおいては、血清の急性期反応物質である血清アミロイドタンパク質Ａ（ＳＡＡ）とＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が、それぞれ、平均すると７５％および６５％減少した。図３Ｃにおいては、自己報告による患者の総合的な症状が、平均すると処置の間に６０％軽減した。実施例２１を参照のこと。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／５７４，９９３号（２００４年５月２７日出願）について米国特許法第１１９条（ｅ）の下の優先権を主張し、この米国出願の開示は、本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
自己炎症性疾患は、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）（家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎｄ Ａｒｔｉｃｕｌａｒ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群（Ｂｌａｕ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む関連する症状のグループである（非特許文献１）。
【０００３】
これらの症状は、異なる遺伝的特性と表現形の特性を有しているが、それらの臨床所見の一定の特徴（発熱、蕁麻疹、関節痛、漿膜炎、よく見られる合併症としての全身性アミロイドーシス、強い急性期反応、および罹患組織の中での顕著な好中球増加を含む）は共通している。
【０００４】
これらの症状は、細胞によるシグナル伝達に関係している種々のタンパク質（特に、インターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ、別名カスパーゼ−１）の活性化の調節に関係しているタンパク質）をコードする遺伝子の中の突然変異によって引き起こされる。ＩＣＥは、不活性な前駆体であるプロ−インターロイキン−１β（ｐｒｏ−ＩＬ−１β）を活性なサイトカインであるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）に、さらには、ｐｒｏ−ＩＬ−１８を成熟した活性なＩＬ−１８に変換するプロテアーゼである。これらの調節遺伝子およびタンパク質のうち、例としては、遺伝子ＣＡＩＳ１であり、これは、タンパク質であるクリオピリン（ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ）をコードする。この遺伝子の突然変異、およびクリオピリンの変化によって、ＩＣＥの活性化が変化し、結果として、ｐｒｏ−ＩＬ−１βからＩＬ−１βへのプロセシングが生じ、そしてＭＷＳおよびＦＣＡＳを引き起こす（非特許文献２）。
【０００５】
ＭＷＳの（ならびに、ＦＣＡＳ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、および他の自己炎症性疾患および症状において推定される）病因におけるＩＬ−１βの重要な役割は、ＭＷＳの患者が組み換え体であるヒトインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト（ｒｈｕＩＬ−１Ｒａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ））での処置に反応し、臨床的な炎症症状の劇的な、迅速な、そして持続性の軽減、血清アミロイドＡ（急性期炎症反応物質）の減少、およびアミロイドの尿中排泄を伴うことの実証によって説明される。この処置は有効ではあるが、この治療薬を毎日注射することが必要であるとの理由から、その使用には限界がある。
【０００６】
アナキンラに反応した完全な臨床的改善は、ＩＬ−１が疾患状態の根底にある重要な炎症性サイトカインであり、そして、このような疾患状態が、実際には、その根底にある遺伝的な根拠がまだ決定されていない自己炎症性症候群であるということを示すものであり得る。例としては、全身発症性（ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｏｎｓｅｔ）若年性突発性関節炎（ｓｏＪＩＡ）（スティル病としても知られている）およびマクロファージ活性化症候群が挙げられる。本発明にはまた、これらの適応症も含まれる。
【０００７】
本発明には、ＩＣＥ／カスパーゼ−１について選択的であるか、または他のカスパーゼ（２〜１４）の範囲に対して広く活性であるかにはかかわらず、ＩＣＥ／カスパーゼ−１のインヒビターの使用が記載される。ＩＣＥを阻害すること、およびＩＬ−１βの生産を阻害することによるこの処置によって、ＭＷＳ、ＦＣＡＳ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、および他の自己炎症性疾患、症状、または症候群の兆候および他の疾患の症状を軽減できるであろう。
【非特許文献１】Ｇｕｍｕｃｉｏら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００２年，第２０巻，Ｓ−４５−Ｓ−５３
【非特許文献２】Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２００１年，第２９巻，ｐ．３０１−３０５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アナキンラは、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性寒冷自己炎症性症候群、高ＩｇＤ症候群、および全身発症性若年性突発性関節炎の処置に有効であることが示されているが、アナキンラはタンパク質であり、したがって、これは、理想的な薬剤学的性質は有していない。したがって、特定の疾患を処置するためには、低分子であり、経口によって活性があるＩＣＥインヒビターが必要である。このような化合物は、ＩＣＥが役割を担っている上記の疾患状態の処置に極めて有効である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、自己炎症性疾患と関係している特定の疾患（時々、自己炎症性発熱症候群と呼ばれる）、クリオピリンが関係している周期性症候群、ならびに、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）（家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群のような関連する症候群を処置するための化合物に関する。本発明はまた、アナキンラに反応して完全な臨床的改善を示す特定の疾患を処置するための化合物にも関する。本発明はまた、上記の疾患を処置するための方法にも関係する。
【００１０】
本発明はまた、これらの疾患の処置に有用な薬剤を同定するための方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明により、本明細書中で開示される化合物と、その薬学的に受容可能な誘導体が提供される。これらは、自己炎症性症候群および関連する症状（これには、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）（家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群を含むがこれらに限定はされない）、さらには、全身発症性若年性突発性関節炎（スティル病としても知られている）およびマクロファージ活性化症候群を伴う特定の疾患の緩和、処置、および／または予防に特に有効である。これらの疾患に付随する症候としては、発熱、蕁麻疹、関節痛、漿膜炎、全身性アミロイドーシス、強い急性期反応、および罹患組織の中での顕著な好中球増加が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００１２】
本発明の化合物は、哺乳動物におけるこれらの疾患状態を処置するために使用することができる。ＩＣＥを阻害する任意の化合物を、本発明の方法および組成物において使用することができる。このような化合物には、ＩＣＥを選択的に阻害するこれらの化合物、およびカスパーゼまたはＩＣＥ／ＣＥＤ−３ファミリーの中の１つ以上の酵素を阻害する化合物が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物は、ＩＣＥを阻害し、そして／またはＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）のレベルを低下させる。これらの化合物は、例えば、ＩＣＥを阻害するそれらの能力、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８の生産、ＩＬ−１および／またはＩＬ−１８のレベルの調節、ならびに／あるいは、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８活性に影響を与えるそれらの能力についてアッセイすることができる。これらの活性のそれぞれを試験するためのアッセイは当該分野で公知である（本明細書中の実施例、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９９／４７５４５、またはＷＯ０１／９００６３を参照のこと）。したがって、これらの化合物は、本明細書中に示されるＩＣＥおよび／またはＩＬ−１によって媒介される疾患の複数の事象を標的化し阻害することができる。
【００１４】
本発明と組み合わせて使用することができる化合物としては、以下の文献に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定はされない：
【００１５】
【数１】
２００１年４月に行われたカリフォルニア州サンディエゴ（米国）での米国化学会（ＡＣＳ）会議、
【００１６】
【数２】
【００１７】
【数３】
（本明細書中で示されるように、これらは全てが引用により本明細書中に組み入れられる）。１つの実施形態においては、本発明で使用される化合物としては、
【００１８】
【数４】
２００１年４月に行われたカリフォルニア州サンディエゴ（米国）での米国化学会（ＡＣＳ）会議、
【００１９】
【数５】
に記載されているものが挙げられる。別の実施形態においては、本発明で使用される化合物としては、
【００２０】
【数６】
に記載されているものが挙げられる。あるいは、本発明で使用される化合物としては、
【００２１】
【数７】
に記載されているものが挙げられる。好ましい化合物は、本明細書中の特許請求の範囲に記載されているものである。これらの化合物は、当業者に公知の方法、および本明細書中に記載されている文献に開示されている方法によって得ることができる。
【００２２】
したがって、本発明の薬学的組成物および方法は、インビトロまたはインビボでの、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、および他の生体マーカーのレベル、ならびに／または活性の制御に有用である。本発明の組成物および方法は、したがって、インビボでのＩＬ−１β、ＩＬ−１８、および他の生体マーカーのレベルの制御に、ならびに、特定の症状（本明細書中に記載される疾患、障害、または作用を含む）の進行、重篤度、または作用を処置するかまたは減少させるために有用である。
【００２３】
別の実施形態にしたがうと、本発明により、上記のような本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体（例えば、塩）と薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物が提供される。
【００２４】
別の実施形態にしたがうと、本発明の組成物にはさらに、別の治療薬が含まれる場合がある。このような薬剤としては、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子およびストレプトキナーゼ）、抗炎症薬、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、またはそれらのレセプターに対する抗体、あるいはそれらに結合するタンパク質が含まれるが、これらに限定はされない）、ケモカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、サイトカイン（インターロイキン−１レセプターアンタゴニストまたはアナキンラが含まれるが、これらに限定はされない）、成長因子、免疫調節因子（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバミン酸塩、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、およびｒＥＰＯ）、プロスタグランジン、あるいは、抗血管過増殖性の化合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２５】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、そしてその薬学的活性を損なうことのない、毒性のないキャリアを意味する。
【００２６】
これらの組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２７】
活性成分として本発明の化合物のみを含む薬学的組成物においては、これらの組成物を投与するための方法にはさらに、別の薬剤を被験体に投与する工程が含まれる場合がある。このような薬剤としては、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子およびストレプトキナーゼ）、抗炎症薬、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカインアンタゴニスト（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、またはそれらのレセプターに対する抗体、あるいはそれらに結合するタンパク質が含まれるが、これらに限定はされない）、ケモカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、サイトカイン（インターロイキン−１レセプターアンタゴニストまたはアナキンラが含まれるが、これらに限定はされない）、成長因子、免疫調節因子（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバミン酸塩、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、およびｒＥＰＯ）プロスタグランジン、あるいは、抗血管過増殖性の化合物が挙げられるが、これらに限定はされない。第２の薬剤が使用される場合には、第２の薬剤は、別々の投与形態として投与することができるか、または、本発明の化合物または組成物と一緒に１つの投与形態の一部として投与することができるかの、いずれかである。
【００２８】
上記組成物中に存在する化合物の量は、疾患の重篤度またはＩＣＥの阻害、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、もしくは他の生体マーカーのレベル、あるいは、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、もしくは他の生体マーカーの活性において検出可能な低下を生じるために十分でなければならない。
【００２９】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物に利用される場合は、これらの塩は、無機もしくは有機の酸または塩基から誘導されることが好ましい。このような酸性塩には以下が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩、カンホルスルホナート、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を含む塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ならびにアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸を含む塩などが挙げられる。
【００３０】
また、塩基性窒素を含む基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）；ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）；長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）；ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化することができる。それによって、水溶性または油溶性、あるいは水分散性または油分散性産物が得られる。
【００３１】
本発明の組成物および方法で利用される化合物はまた、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基を結合させることによって修飾することができる。このような修飾は当該分野で公知であり、これには、所定の生物学的システム（例えば、血液、リンパ系、または中枢神経系）への生物学的浸透を増大させる修飾、経口による有効性を高めるための修飾、注射による投与を可能にするための溶解度を増大させる修飾、代謝を変化させる修飾、および／または排出速度を変化させる修飾が含まれる。
【００３２】
好ましい実施形態にしたがうと、本発明の組成物は、被験体または患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）への薬剤の投与のために処方される。このような薬学的組成物は、被験体における自己炎症性疾患を緩和、処置または予防するために使用され、これには、ＩＣＥを阻害する化合物と薬学的に受容可能なキャリアが含まれる。
【００３３】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口で、非経口に、噴霧吸入によって、局所的に、直腸から、鼻腔に、舌下に、膣に、または埋め込まれたレザーバーによって投与することができる。用語「非経口に」には、本明細書中で使用される場合は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内への注射および注入技術が含まれる。組成物は、経口投与されるかまたは静脈内に投与されることが好ましい。
【００３４】
本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性懸濁液である場合も、また、油性懸濁液である場合もある。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌の注射可能な調製物はまた、毒性のない非経口用の受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）である場合もある。中でも、使用することができる受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張性の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的については、任意のブレンドされた不揮発性油を使用することができ、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、それらが自然界に存在している薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油およびヒマシ油）であるので、特に、それらのポリオキシエチレン化されたバージョンにおいて、注射用物質の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液にはまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤（これらは、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投与形態の処方に一般的に使用されている））も含まれる場合がある。他の一般的に使用されている界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤または生体利用可能なエンハンサー（これらは、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用されている））もまた、処方の目的のために使用することができる。
【００３５】
固体のキャリアが使用される場合は、調製物は、硬ゼラチンカプセルに入れられた錠剤の形態、粉末またはペレットの形態、あるいは、トローチ剤または薬用キャンディーの形態にすることができる。固体のキャリアの量は、例えば、約２５ｍｇから８００ｍｇまで、好ましくは、約２５ｍｇから４００ｍｇまでで変化させることができる。液体のキャリアが使用される場合には、調製物は、例えば、シロップ剤、乳濁物、軟ゼラチンカプセル、滅菌の注射可能な液体（例えば、アンプルまたは非水性の液体懸濁液の形態）にすることができる。組成物がカプセル剤の形態である場合には、任意の日常的に行われているカプセル化が適しており、例えば、硬ゼラチンカプセル殻の中で上記のキャリアが使用される。
【００３６】
シロップ処方物は、香味剤または着色剤を含む液体のキャリア（例えば、エタノール、グリセリン、または水）中の化合物の懸濁液または溶液から構成され得る。エアゾール調製物は、液体のキャリア（例えば、水、エタノール、またはグリセリン）中の化合物の溶液または懸濁液から構成され得；一方、粉末の乾燥エアゾールにおいては、調製物には、例えば、湿潤剤が含まれ得る。
【００３７】
本発明の処方物には、有効成分が、それについての１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア（単数または複数）、および状況に応じて任意の他の治療用成分（単数または複数）と一緒に含まれる。キャリア（単数または複数）は処方物の他の成分と適合性であり、そしてそのレシピエントに対して有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。
【００３８】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口によって受容される投与形態（これには、カプセル剤、錠剤、および水性の懸濁液または溶液が含まれるが、これらに限定はされない）で経口投与することができる。経口で使用される錠剤の場合には、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、通常添加されている。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性の懸濁液が経口での使用に必要である場合には、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と混合される。所望される場合には、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた添加される場合がある。
【００３９】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与される場合もある。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬剤を放出する適切な刺激性のない賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質としては、ココアバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４０】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的に局所投与によって容易に接近することができる領域または臓器が含まれる場合には、局所投与される場合もある。これには、眼疾患、皮膚疾患、または下部腸管の疾患が含まれる。適切な局所用処方物は、これらの領域または臓器のそれぞれについて容易に調製される。
【００４１】
下部腸管への局所投与は、直腸用の坐剤処方物（上記を参照のこと）で、または適切な浣腸剤処方物で行うことができる。局所用の経皮パッチもまた使用することができる。
【００４２】
局所投与については、薬学的組成物は、１つ以上のキャリアの中に懸濁させられたかまたは溶解させられた活性成分を含む適切な軟膏に処方される場合がある。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、および水が挙げられるが、これらに限定はされない。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアの中に懸濁させられたかまたは溶解させられた活性成分を含む、適切なローション剤またはクリーム剤に処方することができる。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００４３】
眼科的な使用については、薬学的組成物は、等張性のｐＨが調節された滅菌の生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨが調節された滅菌の生理食塩水中の溶液として、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム）を伴うかまたは伴わないかのいずれかで、処方される場合がある。あるいは、眼科的な使用については、薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏に処方される場合がある。
【００４４】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻腔エアゾールまたは吸入によって投与される場合もある。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知である技術にしたがって調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を高めるための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および／または当該分野で公知の他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００４５】
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤の形態および特性が、混合される活性成分の量、投与経路、および他の周知の変数によって決定されることは、当業者であれば理解できるであろう。
【００４６】
上記化合物および組成物はまた、特定の疾患に関係する治療への応用にも有用である。
【００４７】
このような特定の疾患としては、クリオピリンが関係している周期性症候群（Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ、家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患）を含む）、家族性地中海熱、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群のような自己炎症性症候群が挙げられる。まだ決定されていない遺伝的根拠がその根底にある他の自己炎症性症候群としては、全身発症性若年性突発性関節炎（ｓｏＪＩＡ）（スティル病としても知られている）およびマクロファージ活性化症候群を挙げることができる。
【００４８】
本発明の化合物は、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の放出を阻害することができ、したがって、本明細書中に記載されている特定の疾患のいくつかの生理学的作用を阻害またはブロックするために有用であり得る。
【００４９】
本発明はまた、（１）細胞からのＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の放出を阻害すること、そして／または（２）ヒトを含む哺乳動物での異常に高いＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の組織レベルの望ましくない有害な毒性作用または致死作用を防ぐことによる、特定の疾患（特に、自己炎症性疾患）を処置するための治療方法にも関する。この方法には、哺乳動物に、有効ＩＣＥ阻害量の１つ以上のＩＣＥ／ＣＥＤ−３インヒビターを投与する工程が含まれる。この方法はまた、以下を含む罹患しやすい特定の疾患の予防的処置または予防のためにも使用することができる：Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群および関連する症候群、例えば、クリオピリンが関係している周期性症候群、寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ、家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群、全身発症性若年性突発性関節炎、スティル病、およびマクロファージ活性化症候群。本発明によって、それが必要なヒトを含む哺乳動物に、有効量のそのような化合物を投与することによってこれらの障害を処置するための方法が提供される。
【００５０】
化合物は、これらの環境のそれぞれにおいて、ＩＣＥを阻害すること、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の放出をブロックすること、あるいはＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）レベルおよび活性を低下させること、さらには、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の過剰なレベルの病態生理学的作用を低下させることによって、特定の疾患の停止または解決を直接促進し、そして正常な機能の回復を促進する。まとめると、これらの作用は、特定の疾患を処置することにおけるそれらの新規の使用に関する。
【００５１】
ＩＣＥの阻害は、当該分野で公知であり、本明細書中にさらに十分に記載される方法によって測定することができる。
【００５２】
句「ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）の放出の阻害」は以下を意味する：
ａ）ヒトのような哺乳動物におけるインビボでのＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８のレベルの低下；
ｂ）インビトロまたはインビボでのＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）のレベルのダウンレギュレーション；あるいは、
ｃ）ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の合成の直接的な阻害、または、インビボもしくはインビトロの翻訳後事象の阻害、ならびに、ＩＬ−１αの間接的な阻害による、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）活性のダウンレギュレーション。
【００５３】
これらの化合物は、単球、マクロファージ、神経細胞、内皮細胞、上皮細胞、間質細胞（例えば、線維芽細胞、骨格筋細胞、平滑筋細胞、心筋細胞）、および多くの他のタイプの細胞による、ＩＬ−１の放出（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の放出）を阻害することに有用であり得る。
【００５４】
用語「症状」または「状態」は、被験体において有害な生物学的結果を生じる任意の疾患、障害、または作用を意味する。
【００５５】
患者の血液または細胞中、あるいは細胞培養物中（すなわち、細胞または細胞培養倍地中）のＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）のレベルは、例えば、活性なＩＬ−１βおよびＩＬ−１８（ＩＬ−１αが含まれるが、これらに限定はされない）の存在の結果として生じることが公知である、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１８への、あるいは他のタンパク質への免疫特異的結合をアッセイすることによって決定することができる。このような方法は当該分野で公知である。例えば、使用できる免疫アッセイとしては、競合アッセイシステムおよび非競合アッセイシステム、ウェスタンブロット、放射免疫測定、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定）、「サンドイッチ」免疫測定、免疫沈降測定、沈殿反応、ゲル拡散沈殿反応、免疫拡散法、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射定量測定法、蛍光免疫測定法、プロテインＡ免疫測定法、および標識された抗体を使用するＦＣＡＳ分析が挙げられるが、これらに限定はされない。このようなアッセイは当該分野で周知である（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら，編，１９９４、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと（これはその全体が引用により本明細書中に組み入れられる））。
【００５６】
競合結合アッセイはまた、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βタンパク質およびＩＬ−１８タンパク質）のレベルを決定するためにも使用することができる。競合結合アッセイの１つの例は、放射免疫測定であり、これには、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８）を発現する細胞に由来する標識された（例えば、３Ｈまたは１２５Ｉ）タンパク質の、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１８抗体との、漸増量の未標識のＩＬ−１βまたはＩＬ−１８の存在下でのインキュベーションと、標識されたＩＬ−１βまたはＩＬ−１８に結合したＩＬ−１βまたはＩＬ−１８抗体の検出が含まれる。特定の抗原についての目的の抗体の親和性と、結合解離速度は、Ｓｃａｔｃｈａｒｄプロット分析によるデータから決定することができる。第２の抗体との競合もまた、放射免疫測定を使用して決定することができる。この場合、抗原は、標識された化合物（例えば、３Ｈまたは１２５Ｉ）に結合させられた目的の抗体とともに、漸増量の未標識の二次抗体の存在下でインキュベートされる。
【００５７】
ＩＬ−１βまたはＩＬ−１８のレベルは活性によってアッセイすることもでき、例えば、ＩＬ−１レベルは、サイトカイン様ＩＬ−１βもしくはＩＬ−１８、または成長因子の生体活性レベルを決定することができる細胞株によってアッセイすることができる。１つの実施形態にしたがうと、生物学的試料中の生体活性ＩＬ−１βのレベルは、遺伝子操作された細胞株をイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシドとともにインキュベートすることによって検出される。細胞株は、試験される試料とともにインキュベートされ、細胞株の中の細胞死が青色の強度を決定することによってモニターされる。これは、試験される試料中の生体活性サイトカインまたは成長因子の指標である。患者の血清のＩＬ−１活性のアッセイについては、例えば、Ｂｕｒｎｓ（１９９４）２０（１）：４０−４４もまた参照のこと。
【００５８】
約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間、好ましくは、約０．５から約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日の間、そして最も好ましくは、約１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の活性成分化合物の投与レベルが、単剤療法に有用である。
【００５９】
別の実施形態においては、約２から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間、好ましくは、約６から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間、そして最も好ましくは、約２５から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の活性成分化合物の投与レベルが、単剤療法に有用である。
【００６０】
本発明の１つの実施形態にしたがうと、活性成分である本発明の化合物は、１回の投与について約２０ｍｇから約１０，０００ｍｇの間の用量で被験体に投与される。別の実施形態においては、活性成分である本発明の化合物は、１回の投与について約３００ｍｇから約２，４００ｍｇの間の用量で被験体に投与される。本発明のなお別の実施形態においては、活性成分である本発明の化合物は、１回の投与について約６００ｍｇから約１，８００ｍｇの間の用量で被験体に投与される。好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、１回の投与について約９００ｍｇの用量で被験体に投与される。
【００６１】
通常、本発明の薬学的組成物は、１日に約１回から５回、あるいは、持続注入として投与される。このような投与は、長期治療または救急治療として使用することができる。単回投与形態を生産するためにキャリア物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、および特定の投与の態様に応じて様々である。典型的な調製物には、約５％から約９５％（ｗ／ｗ）の活性のある化合物が含まれる。好ましくは、このような調製物には、約２０％から約８０％の活性のある化合物が含まれる。
【００６２】
本発明の組成物に本発明の化合物と１つ以上の別の治療薬の組み合わせが含まれる場合は、化合物と別の薬剤のいずれもが単剤療法レジメンにおいて通常投与される投与量の約１０％から約８０％の間の投与量レベルで存在しなければならない。
【００６３】
患者の症状が改善すると、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持量が、必要に応じて投与される場合がある。続いて、投与量または投与頻度、あるいはそれらの両方を、改善された症状が維持されるレベルにまで、症状の関数として、減少させることができる。症状が所望されるレベルにまで緩和されると、処置を中断することができる。しかし、疾患が再発または疾患の症状が現れた場合には、患者に長期間の断続的な処置が必要な場合もある。
【００６４】
任意の特定の患者についての特異的な投与量および処置レジメンは、使用される特異的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌療法、投与のタイミング、排出速度、薬剤の組み合わせ、および処置を行う医師の判断、ならびに処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の要因によって様々であることが理解されるべきである。活性成分の量はまた、特定の化合物、および存在する場合には、組成物中の他の治療薬にも依存して変化する。
【００６５】
したがって、被験体の疾患を緩和、処置、または予防するための本発明の方法には、本明細書中に記載される任意の化合物、薬学的組成物、または組み合わせを被験体に投与する工程が含まれる。
【００６６】
好ましい実施形態においては、本発明によって、上記の疾患の１つを有している哺乳動物を処置する方法が提供される。この方法には、前記哺乳動物に、上記の薬学的に受容可能な組成物を投与する工程が含まれる。この実施形態において、患者に別の治療薬も投与される場合には、これは、本発明の化合物と一緒に１つの投与形態において送達される場合も、また、別々の投与形態として送達される場合もある。別々の投与形態として投与される場合には、他の治療薬は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の投与の前に、同じタイミングで、またはその投与後に、投与することができる。
【００６７】
本発明の疾患を処置するための化合物または組成物を同定するための方法には、特定の疾患（単数または複数）の作用を緩和する、および／または本発明の特定の疾患（単数または複数）を有している患者の症状を改善するそれらの能力について、複数の化合物または組成物をスクリーニングするための方法が含まれる。本発明の１つの実施形態にしたがうと、高速スクリーニングを、マイクロタイタープレート中の複数のウェルに培養物中の細胞を入れること、個々のウェルに種々の化合物または組成物を添加すること、および対照ウェル中の細胞培養物中に存在するレベルまたは活性に対して、個々の細胞培養物中でのＩＣＥ阻害および／またはＩＬ−１レベルおよび／または活性を比較することによって行うことができる。本発明にしたがう比較工程に有用な対照としては、化合物または組成物で処理されていない細胞または被験体、およびＩＣＥの阻害または活性に対する影響がないことが公知である化合物または組成物で処理した細胞または被験体が挙げられる。本発明の１つの実施形態にしたがうと、化合物または組成物の添加後のデータの回収および分析までの、プレートへの細胞の添加を含む工程を機械によって行うように、高速スクリーニングが自動化される。本発明の比較工程に有用な機器、例えば、標識された目的物（例えば、放射標識された目的物、蛍光標識された目的物、もしくは着色された目的物）またはそれ自体が検出可能である目的物を検出することができる機器は、市販されており、そして／または当該分野で公知である。したがって、本明細書中で開示される特定の疾患の処置に有用な本発明の化合物および組成物は、迅速に、そして効率よくスクリーニングすることができる。
【００６８】
本発明の別の実施形態においては、被験体の自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための化合物または組成物を同定するための方法には、前記被験体に、ＩＣＥを阻害する化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を投与する工程と、化合物での処置の前および後に被験体におけるＩＣＥ阻害を比較する工程が含まれる。別の実施形態においては、本発明により、被験体の自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための化合物または組成物を同定するための方法が提供される。この方法には、前記被験体に、ＩＣＥを阻害する化合物またはこの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程と、前記化合物での処置の前および後に、前記被験体における自己炎症性疾患についての生体マーカーを比較する工程が含まれる。
【００６９】
用語「生体マーカー」は、物理的、機能的、または生化学的指標であり、例えば、生理学的プロセスまたは疾患プロセスの特定の代謝産物の存在である。本発明にしたがうと、炎症についての特定の生体マーカーを、本明細書中に列挙されている自己炎症性疾患の患者のＩＣＥを阻害する化合物に対する応答を評価するために使用することができる。これらの炎症についての生体マーカーとしては、インターロイキン−１、インターロイキン−６（全て自己炎症性疾患）、インターロイキン−８（全て自己炎症性疾患）、インターロイキン−１８、血清アミロイドＡ、Ｃ反応性タンパク質、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、ハプトグロビン、ＴＮＦα、免疫グロブリン（特に、ＩｇＤ）、フェリチン、白血球数、血小板数、およびヘモグロビンが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００７０】
したがって、本発明によってはまた、自己炎症性疾患を有している被験体において、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーの減少させるための方法が提供される。この方法には、前記被験体に、ＩＣＥを阻害する化合物または前記化合物を含む薬学的組成物を投与する工程が含まれる。１つの実施形態においては、被験体における化合物または組成物の血漿濃度は、本発明で教示されるＩＣ５０値とほぼ等しいかまたはそれ以上である（例えば、実施例１８および１９を参照のこと）。別の実施形態においては、被験体中の化合物または組成物の血漿濃度は、約０．２μＭから約５０μＭの間、または約０．８μＭから約６μＭの間である。なお別の実施形態においては、被験体におけるＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーの減少は、（ａ）前記化合物または組成物での処置前または処置後の前記被験体におけるＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーの濃度を、（ｂ）前記化合物または組成物での処置の間の前記被験体におけるＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーの濃度に対して比較することによって測定される。本発明にしたがうと、被験体におけるＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーの減少の割合は、（ａ）少なくとも約５０％から約１００％の減少；（ｂ）少なくとも約５０％から約９０％の減少；および（ｃ）少なくとも約６０％から約９０％の減少からなる群より選択される。
【００７１】
本明細書中に開示される全ての出願、特許、および参考文献は、引用により本明細書中に組み入れられる。本発明がさらに十分に理解されるように、以下の代表的な、そして試験的な実施例が示される。これらの実施例は説明の目的のためのものにすぎず、決して本発明の範囲の限定とは解釈されない。
【実施例】
【００７２】
（実施例１）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸）
【００７３】
【化９】
方法Ａ：（Ｓ）−（１−フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【００７４】
【化１０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチルピペコレートハイドロクロライド（１ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェノチアジンカルボニルクロライド（１．４５７ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（２．０２ｍｌ，１１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６時間撹拌し、その後酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させた。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１５％酢酸エチル）によって精製し、無色の油状物として副題の化合物を得、これを静置すると結晶化した（１．８２３ｇ，８９％）：
【００７５】
【化１１】
方法Ｂ：（Ｓ）−（１−フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸
【００７６】
【化１２】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−（１−フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．９１２ｇ）および水（８ｍｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（３．７１ｍｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。水相を酸性にし、酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して白色の固形物として副題の化合物を得た（０．７０９ｇ，８１％）：
【００７７】
【化１３】
方法Ｃ：［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７８】
【化１４】
（Ｓ）−（１−フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（２３３ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９８ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８８ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、その後ＥＤＣ（１３９ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間の間に室温まで温め、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％酢酸エチル）によって精製し、薄ピンク色の泡状物質として副題の化合物を得た（２９４ｍｇ，８２％）：
【００７９】
【化１５】
方法Ｄ：［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８０】
【化１６】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９４ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ）−３（１Ｈ）−オン（３４４ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。得られた混合物を２時間かけて室温まで温め、酢酸エチルで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との１：１混合物に注いだ。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）によって精製し、ピンク色の泡状物質として副題の化合物を得た（２２０ｍｇ，７５％）：
【００８１】
【化１７】
【００８２】
【化１８】
方法Ｅ：［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸
【００８３】
【化１９】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛［１−（フェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温で０．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣を乾燥ＤＣＭ中に溶解した。過剰なトリフルオロ酢酸を除去するために、このプロセスを数回繰り返した。この粘性物質をＨＰＬＣグレードの水で２回凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物を得た（７７ｍｇ，６６％）：
【００８４】
【化２０−１】
【００８５】
【化２０−２】
（実施例２）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛［１−（２−クロロフェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【００８６】
【化２１−１】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、２−クロロフェノチアジンカルボニルクロライドからこれを調製した（７３ｍｇ，６９％）：
【００８７】
【化２１−２】
【００８８】
【化２１−３】
（実施例３）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛［１−（３−クロロフェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【００８９】
【化２２】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、３−クロロフェノチアジンカルボニルクロライドからこれを調製した（１０８ｍｇ，６５％）：
【００９０】
【化２３】
（実施例４）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛［１−（３，４−ジクロロフェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【００９１】
【化２４】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、３，４−ジクロロフェノチアジンカルボニルクロライドからこれを調製した（９１ｍｇ，６６％）：
【００９２】
【化２５】
（実施例５）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛［１−（２，６−ジクロロフェノチアジン−１０−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【００９３】
【化２６】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、２．７ｇのジクロロフェノチアジンカルボニルクロライドからこれを調製した（９１ｍｇ，７０％）：
【００９４】
【化２７】
（実施例６）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛［１−（カルバゾール−９−カルボニル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−４−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
【００９５】
【化２８】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、９−カルバゾールカルボニルクロライドからこれを調製した（１８０ｍｇ，７５％）：
【００９６】
【化２９】
（実施例７）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−オキソ−３−｛［１−（６Ｈ−フェナントリジン−５−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタン酸）
【００９７】
【化３０】
方法Ａ〜Ｅにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、９，１０−ジヒドロフェナントリジンカルボニルクロライドからこれを調製した（１１５ｍｇ，６１％）：
【００９８】
【化３１−１】
【００９９】
【化３１−２】
（実施例８）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物１））
【０１００】
【化３２】
方法Ａ：
（２Ｓ）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０１】
【化３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（０．１７ｇ）の溶液を、アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルハイドロクロライド（０．２２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ）およびＨＯＢＴ（０．４１ｇ）に添加し、その後０℃に冷却し、次いで反応混合物をＥＤＣ ＨＣｌ（０．３２ｇ）で処理した。冷却浴を除き、この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈した。そしてこれを水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）によって精製し、無色の油状物として副題の化合物を得た（０．２６３ｇ，７３％）：
【０１０２】
【化３４】
方法Ｂ：
［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０３】
【化３５】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５７ｇ）の溶液を０℃に冷却し、その後、トリフルオロ酢酸を滴下し、そして反応混合物を室温まで温めて２時間撹拌し、その後減圧下で蒸発させた。この残渣をジクロロメタン（２回）およびトルエン（２回）と共に同時蒸発させると、必要とされる（２Ｓ）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸が残り、これをさらに精製することなく使用した（０．４０ｇ）。
【０１０４】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸および３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５４ｇ）の溶液を０℃に冷却し、その後ＤＭＡＰ（０．１５１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．１６ｇ）およびＥＤＣ ＨＣｌ（０．２３ｇ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％メタノール）によって精製し、無色の固形物として副題の化合物を得た（０．３８６ｇ，９７％）：
【０１０５】
【化３６】
方法Ｃ：
［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０６】
【化３７】
ジクロロメタン中の［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８１ｇ）の溶液を０℃に冷却し、その後１，１，１トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（０．４７６ｇ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、その後さらに１，１，１トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ）を添加し、次いで反応混合物を９０分間撹拌して、その後減圧下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＳＯ４水溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液との１：１混合物で洗浄した。この有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％メタノール）によって精製し、無色の泡状物質として副題の化合物を得た（３１９ｍｇ，８４％）：
【０１０７】
【化３８】
方法Ｄ：
化合物１
【０１０８】
【化３９】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ）の溶液を０℃に冷却し、その後トリフルオロ酢酸を滴下した。そして反応混合物を室温まで温めて２時間撹拌し、その後減圧下で蒸発させた。この残渣をジクロロメタン（２回）と共に同時蒸発させてエーテルのもとで粉砕し、無色の固形物として表題化合物を得た（０．３５ｇ）：
【０１０９】
【化４０】
（実施例９）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物２））
【０１１０】
【化４１】
方法Ａ〜Ｄにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸からこれを調製した（１４２ｍｇ，最終工程に対して９０％）：（ＴＦＡ塩として単離した化合物）灰色がかった白色の固形物；
【０１１１】
【化４２】
（実施例１０）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリルアミノ（ｂｕｔｙｒｙｌａｍｉｎｏ）｝−４−オキソ−ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物３））
【０１１２】
【化４３】
方法Ａ〜Ｄにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸からこれを調製した（１４７ｍｇ、最終工程に対して６４％）：
【０１１３】
【化４４】
（実施例１１）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−５−フルオロ−３−｛２−［１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチルブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸（化合物４））
【０１１４】
【化４５】
方法Ａ〜Ｄにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸からこれを調製した（８０ｇ、最終工程に対して８５％）：白色粉末、
【０１１５】
【化４６】
（実施例１２）
（［３Ｓ／Ｒ，（２Ｓ）］−３−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチルブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（化合物５））
【０１１６】
【化４７】
方法Ａ〜Ｄにおいて上記に記載したものと類似の手順を使用して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸からこれを調製した（９０ｍｇ、最終工程に対して８７％）：白色粉末、
【０１１７】
【化４８】
（実施例１３）
【０１１８】
【化４９】
（［３Ｓ／Ｒ（２Ｓ）］−３−［２−（カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
方法Ａ：（４Ｓ）−ベンジル−３−ペンタノイル−オキサゾリジン−２−オン
【０１１９】
【化５０】
−７８℃の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４（Ｓ）−（−）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１０ｇ，５６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２３．７０ｍｌ，５９．２６ｍｍｏｌ）で撹拌しながら処理した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後バレリルクロライド（７．５７ｍｌ，６２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１５時間かけて周囲温度まで温め、その後、ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘性物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘキサン中、１０％ ＥｔＯＡｃ）によってこれを精製し、無色の油状物として副題の化合物（１４．６１ｇ，９９％）を得た：
【０１２０】
【化５１】
方法Ｂ：［４Ｓ（３Ｒ）］−３−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２１】
【化５２】
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（４Ｓ）−ベンジル−３−ペンタノイル−オキサゾリジン−２−オン（１４．２０ｇ，５４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５９．８０ｍｌ，５９．７７ｍｍｏｌ）で１０分間にわたって撹拌しながら処理した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（１０．４３ｍｌ，７０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物をさらに−７８℃で３．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで希釈してＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘性物質を得た。静置すると白色固形物が形成され、これを４０／６０ ＤＣＭ／ヘキサンで再結晶化して白色の固形物として副題の化合物を得た（１４．６２ｇ，７２％）：
【０１２２】
【化５３】
方法Ｃ：（２Ｒ）−２−プロピル−コハク酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２３】
【化５４】
−２０℃のＴＨＦ（８０ｍｌ）中のベンジルアルコール（４．６２ｍｌ，４４．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１３．３６ｍｌ，３３．４８ｍｍｏｌ）で撹拌しながら処理した。この反応混合物を４０分かけて−５℃まで温め、その後ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の［４Ｓ（３Ｒ）］−３−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．３８ｇ，２２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１５時間かけて周囲温度まで温め、ＮＨ４Ｃｌ溶液および酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。この有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘性物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘキサン中、１１％ ＥｔＯＡｃ）によってこれを精製し、無色の油状物として副題の化合物を得た（４．５６ｇ，６７％）：
【０１２４】
【化５５】
方法Ｄ：（２Ｒ）−２−プロピル−コハク酸１−ベンジルエステル
【０１２５】
【化５６】
０℃の無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−プロピル−コハク酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５６ｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を３時間にわたって周囲温度に温め、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＤＣＭ中に溶解し、その後再度濃縮した。過剰なトリフルオロ酢酸を除去するためにこのプロセスを数回繰り返すと、粘性物質として副題の化合物が残った（３．７０ｇ，９９％）：
【０１２６】
【化５７】
方法Ｅ：（２Ｒ）−２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸ベンジルエステル
【０１２７】
【化５８】
−７８℃の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のカルバゾール（２．４９ｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液（１４．８８ｍｌ，１４．８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間にわたって周囲温度まで温め、再度−７８℃に冷却した。
【０１２８】
０℃の無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−プロピル−コハク酸１−ベンジルエステル（３．７０ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、オキサリルクロライド（１．４３ｍｌ，１６．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１４滴）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。この残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、前もって−７８℃に調製したカルバゾールのリチウムアニオンに添加した。反応混合物を４０時間にわたって周囲温度に温め、その後ＮＨ４Ｃｌ溶液、酢酸エチルで希釈し、そして２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続的に洗浄した。この有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘性物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘキサン中、１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して半固体／油状物として副題の化合物を得た（４．５０ｇ，７６％）。この化合物もまたカルバゾールを含んでいた：
【０１２９】
【化５９】
方法Ｆ：（２Ｒ）−２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸
【０１３０】
【化６０】
ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸ベンジルエステル（４．５０ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、炭素上１０％Ｐｄ（約４００ｍｇ）で処理し、次いで反応混合物を水素雰囲気下に配置した。１時間後、炭素上１０％Ｐｄ（約３００ｍｇ）をさらに添加し、撹拌しながら反応混合物を水素下にさらに３時間配置した。その後、この反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して白色の固形物として副題の化合物を得た（２．９４ｇ，８４％）。この化合物もまたカルバゾールを含んでいた：
【０１３１】
【化６１】
方法Ｇ：［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ，（２Ｒ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３２】
【化６２】
（２Ｒ）−２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸（２．９４ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０７ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４１ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３４ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、その後ＥＤＣ（２．００ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間の間に室温まで温め、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘキサン中、３３％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、泡状物質として副題の化合物を得た（２．５１ｇ，５３％）：
【０１３３】
【化６３】
方法Ｈ：［３Ｓ／Ｒ，（２Ｒ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３４】
【化６４】
無水ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ，（２Ｒ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５１ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２．３５ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。得られた混合物を３時間０℃に保ち、ＤＣＭで希釈し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続的に洗浄した。この有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０／６０ヘキサン中、２５％酢酸エチル）によって精製し、灰色がかった白色の固形物として副題の化合物を得た（１．４３７ｇ，５７％）：
【０１３５】
【化６５】
方法Ｉ：［３Ｓ／Ｒ，（２Ｒ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸
【０１３６】
【化６６】
無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の［３Ｓ／Ｒ，（２Ｒ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＴＦＡ（１０ｍｌ）の溶液で撹拌しながら処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。減圧下でこの混合物を濃縮し、次いで残渣を乾燥ＤＣＭ中に溶解した。過剰なトリフルオロ酢酸を除去するためにこのプロセスを数回繰り返した。Ｅｔ２Ｏ／４０／６０ヘキサンでこの灰色がかった白色の固形物を再結晶化して、白色の粉末として表題化合物を得た（７１ｍｇ）：
【０１３７】
【化６７】
（実施例１４）
【０１３８】
【化６８】
（［３Ｓ／Ｒ（２Ｓ）］−３−［２−（２−カルバゾール−９−イル−２−オキソ−エチル）−３−メチル−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
方法Ａ〜Ｉに記載したものと類似の手順を使用して、これを調製した。この生成物を白色の粉末として単離した（最終工程に対して７１％）：
【０１３９】
【化６９】
（生物学的方法）
（実施例１５）
ＩＣＥの阻害は、当該分野で公知の方法によって測定することができる。
【０１４０】
ＭＷＳ、ＦＣＵ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、全身発症性若年性突発性関節炎、スティル病、およびマクロファージ活性化症候群、ならびに他の自己炎症性疾患、症状、または症候群の処置におけるＩＣＥインヒビターの有効性は、２つの試験によって明らかにすることができる：
（実施例１６）
血液試料を、ＭＷＳ、ＦＣＵ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、全身発症性若年性突発性関節炎、スティル病、およびマクロファージ活性化症候群、あるいは、他の自己炎症性疾患または症状を有している患者から採取し、そして全血としてインビトロで培養するか、または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の調製のために処理する。ＩＬ−１βの生産を、通常の刺激しない条件下で、またはリポ多糖、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ニゲリシン、またはミリスチン酸ホルボールのような刺激物質の存在下で評価する。ＩＣＥインヒビターを、１〜１００，０００ｎＭの濃度で培養物に添加して、ＭＷＳ、ＦＣＵ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、全身発症性若年性突発性関節炎、スティル病、およびマクロファージ活性化症候群、あるいは、他の自己炎症性疾患、症状、または症候群を有している患者由来の細胞によるＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８の生産を阻害するそれらの能力を明らかにする。
【０１４１】
（実施例１７）
ＭＷＳ、ＦＣＵ、ＦＭＦ、ＣＩＮＣＡＳ、ＮＯＭＩＤ、ＴＲＡＰＳ、ＨＩＤＳ、全身発症性若年性突発性関節炎、スティル病、およびマクロファージ活性化症候群、あるいは、他の自己炎症性疾患または症状の患者を臨床試験に登録して、ＩＣＥインヒビターでの処置を受けさせる。薬剤を、適切な経路（経口、静脈内、皮下など）により、１〜４回／日の投与頻度で１０〜１０，０００ｍｇの用量で投与するか、または必要に応じて、疾患、症状、または症候群の症候および他の兆候を制御するように投与する。処置期間は、１日以上の周期的な使用から、患者の生存期間の終わりまでの毎日の使用までの範囲であり得る。効力は、発熱、蕁麻疹、関節痛、漿膜炎、全身性アミロイドーシス、強い急性期反応、および罹患組織の中での顕著な好中球のような、臨床的な兆候および症状を減少させるそれらの能力によって明らかにされる。
【０１４２】
（実施例１８）
（健常である対照と比較したＦＣＡＳ患者のＰＢＭＣからのＬＰＳによって刺激されるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の放出の化合物７による阻害）
クリオピリン（ＦＣＡＳにおいて突然変異しているＣＡＩＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質）は、ＩＣＥ／カスパーゼ−１の活性化と、ｐｒｏ−ＩＬ−１βから活性なＩＬ−１βへのそのプロセシング、さらには，ｐｒｏ−ＩＬ−１８から活性なＩＬ−１８へのそのプロセシングを調節する。突然変異したクリオピリンタンパク質は、ＩＣＥ／カスパーゼ−１と異なるように相互作用し、そしてＩＣＥインヒビター化合物のＩＣＥ／カスパーゼ−１との相互作用を変化させる様式でＩＣＥ／カスパーゼ−１の立体構造を変化させることができ、これによって、ＩＣＥの活性化、ならびにＩＬ−１βおよびＩＬ−１８のプロセシングを阻害する化合物の能力を低下させると予想することができる。したがって、本実施例の実験を、化合物７がＦＣＡＳ患者の細胞内でＩＣＥを阻害できることを確認するために行った。
【０１４３】
３つの家族によるＦＣＡＳ患者を、健常である対照と一緒に試験した。ＦＣＡＳ患者は３種類の異なるＣＩＡＳ１遺伝子突然変異を発現していた。５人の関係のある患者（母親、２人の娘、女である孫、および別の男性の血縁者）は、クリオピリンの中に共通するＬ３５３Ｐの祖先から受け継がれている突然変異を有していた。これは、以前に記載されている（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ ＲＦ，Ｄｏｌｅｎ ＷＫ，Ｈｏｆｆｍａｎ ＨＭ．Ａ ｌａｒｇｅ ｋｉｎｄｒｅｄ ｗｉｔｈ ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｏｌｄ ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３；９０（２）：２３３−７）。他の患者は、報告されていない新しい突然変異を有していた。２人の患者（母親と娘）は、ＣＩＡＳ１遺伝子の１９７６位のヌクレオチドにＴからＡへの変異を有しており、これによってクリオピリンにおいてＭ６５９Ｋ置換が生じていた。１人の患者は、ＣＩＡＳ１遺伝子の１５７３位のヌクレオチドにＧからＡへの変異を有しており、これによって、報告されていないＥ５２５Ｋアミノ酸置換が生じており、さらに、様々な表現形を有している幾人かの患者においては、以前に記載されたＶ１９８Ｍのバリエーションが含まれていたが、これは正常な対照にも含まれていた。全ての突然変異は、ＮＢＳ（ＮＡＣＨＴ）ドメインまたはＮＢＳ関連ドメインをコードするエキソン３の中に位置しており、全てが、他のこれまでに報告されている突然変異から３アミノ酸以内に存在しており、突然変異のホットスポットを示唆している試験と一致していた（Ｎｅｖｅｎ Ｂ，Ｃａｌｌｅｂａｕｔ Ｉ，Ｐｒｉｅｕｒ ＡＭ，Ｆｅｌｄｍａｎｎ Ｊ，Ｂｏｄｅｍｅｒ Ｃ，Ｌｅｐｏｒｅ Ｌ，Ｄｅｒｆａｌｖｉ Ｂ，Ｂｅｎｊａｐｏｎｐｉｔａｋ Ｓ，Ｖｅｓｅｌｙ Ｒ，Ｓａｕｖａｉｎ ＭＪ，Ｏｅｒｔｌｅ Ｓ，Ａｌｌｅｎ Ｒ，Ｍｏｒｇａｎ Ｇ，Ｂｏｒｋｈａｒｄｔ Ａ，Ｈｉｌｌ Ｃ，Ｇａｒｄｎｅｒ−Ｍｅｄｗｉｎ Ｊ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ａ，ｄｅ Ｓａｉｎｔ Ｂａｓｉｌｅ Ｇ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＩＡＳ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ＣＩＮＣＡ／ＮＯＭＩＤ，ＭＷＳ，ａｎｄ ＦＣＵ．Ｂｌｏｏｄ．２００４；１０３（７）：２８０９−１５）。
【０１４４】
全血試料をＦＣＡＳ患者から、そして健常であるボランティアの対照から採取し、インビトロで培養した。ＩＬ−１βの生産を、通常の刺激しない条件下で、ならびに１０〜１０，０００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲のリポ多糖の存在下で評価した。化合物７を３０〜３０，０００ｎＭの濃度で培養物に添加して、ＦＣＡＳ患者または健常であるボランティア由来の細胞によるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の生産を阻害するその能力を観察した。図１は、これらの実験の結果を示す。
【０１４５】
さらに詳細に、図１Ａにおいては、ＦＣＡＳ患者および正常な対照に由来するＰＢＭＣを漸増濃度の化合物７（０．０３〜３０μＭ）の存在下で１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳと共に２４時間インキュベートした。細胞培養培地中のＩＬ−１βをＥＬＩＳＡによって測定し、個々の被験体についての結果を、化合物７を含まない条件下でのＩＬ−１βの放出のレベルに対して正規化した。結果を、３人のＦＣＡＳ患者と５人の対照患者について、平均±ＳＥＭで報告した。ＬＰＳで刺激したＩＬ−１βは化合物７によって阻害され、正常な被験体由来のＰＢＭＣの効力と極めて似た効力を有していた（ＩＣ５０値は約１μＭ）。
【０１４６】
図１Ｂには、化合物７を含まない条件、または１０μＭの化合物７の存在下での２４時間のＬＰＳに対する暴露後の、ＦＣＡＳ患者または対照被験体由来のＰＢＭＣによるＩＬ−１βの放出を示す。結果は、７人のＦＣＡＳ患者と５人の対照患者について、平均±ＳＥＭで報告した。ＬＰＳは、正常な被験体よりもＦＣＡＳ患者由来のＰＢＭＣによるＩＬ−１βの放出の量をより多く刺激し、ＦＣＡＳ患者のＰＢＭＣは、より低い濃度のＬＰＳに対して反応した。それにもかかわらず、ＬＰＳで刺激したＩＬ−１βは、正常な被験体由来のＰＢＭＣと同様に、１０μＭの化合物７によって阻害された。
【０１４７】
図１Ｃは、化合物７を含まない条件、または１０μＭの化合物７の存在下での２４時間のＬＰＳに対する暴露後の、ＦＣＡＳ患者または対照被験体由来のＰＢＭＣによるＩＬ−１８の放出を示す。結果は、３人のＦＣＡＳ患者と３人の対照患者について、平均±ＳＥＭで報告する。ＬＰＳは、正常な被験体よりもＦＣＡＳ患者由来のＰＢＭＣによるＩＬ−１８の放出の量をより多く刺激し、ＦＣＡＳ患者のＰＢＭＣは、より低い濃度のＬＰＳに対して反応した。それにもかかわらず、ＬＰＳで刺激したＩＬ−１８は、正常な被験体由来のＰＢＭＣと同じ程度に、１０μＭの化合物７によって阻害された。
【０１４８】
これらのデータは、ＦＣＡＳ患者が、ＬＰＳでの刺激に対してＩＬ−１βとＩＬ−１８の両方の分泌について明らかな過敏反応性を示したことを明らかにしているが、これらのサイトカインの基底分泌の増加、またはｐｒｏ−ＩＬ−１βの基底レベルまたは刺激されたｐｒｏ−ＩＬ−１βレベルの変化についての証拠はない。化合物７は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の分泌をブロックし（図１）、これは、ＦＣＡＳ被験体および対照被験体由来のＬＰＳで刺激した細胞においては同等の効力であった。さらに、本明細書中に示したＦＣＡＳ患者のデータは、ＦＣＡＳ患者のＣＡＩＳ１遺伝子とそれがコードするクリオピリンタンパク質の突然変異によっては、ＩＣＥインヒビター様の化合物７に対するＩＣＥ／カスパーゼ−１の感度は変わらないことを示唆している。
【０１４９】
（実施例１９）
（漸増濃度の化合物７（０．０３〜１０μＭ）の存在下で１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳとともに２４時間インキュベートした４人のＭＷＳ患者由来のＰＢＭＣからのＬＰＳによって刺激されたＩＬ−１βの放出の化合物７による阻害）
実施例１８に記載したように、突然変異したクリオピリンタンパク質は、ＩＣＥ／カスパーゼ−１と異なるように相互作用し、そしてＩＣＥインヒビター化合物のＩＣＥ／カスパーゼ−１との相互作用を変化させる様式でＩＣＥ／カスパーゼ−１の立体構造を変化させることができ、これによって、ＩＣＥの活性化、ならびにＩＬ−１βおよびＩＬ−１８のプロセシングを阻害する化合物の能力を低下させると予想することができる。したがって、本実施例の実験を、化合物７がＭＷＳ患者の細胞内でＩＣＥを阻害できることを確認するために行った。
【０１５０】
４人のＭＷＳ患者について試験を行い、これらのうちの３人は、２６２位にアルギニンからトリプトファンへの置換（Ｒ２６２Ｗ）を有しており、１人は、３５０位にスレオニンからメチオニンへの突然変異（Ｔ３５０Ｍ）を有していた。
【０１５１】
全血試料を、ＭＷＳ患者から採取し、インビトロで培養した。ＩＬ−１βの生産を、通常の刺激しない条件下で、および１０〜１０，０００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲のリポ多糖の存在下で評価した。化合物７を３０〜１０，０００ｎＭの濃度で培養物に添加して、ＭＷＳ患者または健常であるボランティア由来の細胞によるＩＬ−１βの生産を阻害するその能力を観察した。図２は、これらの実験の結果を示す。
【０１５２】
さらに詳細に、図２においては、細胞培養培地中のＩＬ−１βをＥＬＩＳＡによって測定し、個々の被験体についての結果を、化合物７を含まない条件下でのＩＬ−１βの放出のレベルに対して正規化した。結果を、４人のＭＷＳ患者のそれぞれについて別々に報告した。ＭＷＳ患者由来のＰＢＭＣによるＬＰＳで刺激されたＩＬ−１βの放出は、化合物７によって阻害され、正常な被験体由来のＰＢＭＣの効力と似た効力を有していた（実施例１８で観察したものと同様）このことは、これらのＭＷＳ患者のクリオピリン突然変異によっては、化合物７の活性な代謝産物（化合物８）のＩＣＥ／カスパーゼ−１との相互作用の効力を変化させる様式では、ＩＣＥ／カスパーゼの活性化は変わらないことを示している。
【０１５３】
（実施例２０）
（錠剤の処方）
以下の実施例２１で使用する化合物７の錠剤の組成を、表１に提供する。製剤を、１錠につき３００ｍｇの化合物７を提供するように処方した。
【０１５４】
（表１:化合物７の３００ｍｇの錠剤の組成）
【０１５５】
【表１】
（実施例２１）
（１４日間にわたって１日３回経口投与した９００ｍｇの化合物７に対する４人のＭＷＳ患者の臨床反応）
４人のＭＷＳ患者を非盲検臨床試験に登録して、化合物７での処置を受けさせた。これらのＭＷＳ患者のうち３人は２６２位にアルギニンからトリプトファンへの置換（Ｒ２６２Ｗ）を有しており、１人の患者は、３５０位にスレオニンからメチオニンへの突然変異（Ｔ３５０Ｍ）を有していた。
【０１５６】
化合物７を、１４日間にわたって１日３回、９００ｍｇの用量で経口投与した。ＭＷＳ患者における化合物７の坑炎症活性は、処置期間の間の血清インターロイキン−１８、アミロイドＡ、およびＣ反応性タンパク質のレベルの顕著な低下によって明らかになった（図３を参照のこと）。化合物７の臨床上の有効性は、発疹、発熱／悪寒、関節痛／筋肉痛、眼の不快感、疲労を含む症状の合計として図３に示す、患者によって報告された臨床症状の減少によって明らかになった（図３を参照のこと）。化合物７はまた、１４日間の処置の間に、４人の患者によって良好な耐容性が示された。
【０１５７】
具体的には、図３Ａでは、血清インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）を、化合物７での処置の前（−９日目および０日目（第１基準））、処置の間（０日目（第２基準）、７日目、および１４日目（第１基準））、ならびに処置後（１４日目（第２基準）および２１日目）に測定した。平均すると、血清ＩＬ−１８のレベルは、１４日目には５５％低下した。４人の患者からのデータを、平均±ＳＥＭで報告した。血清ＩＬ−１８の基底レベルは１７０〜３７０ｐｇ／ｍＬであり、これは健常である対照被験体において通常観察されるレベルと比較してわずかに高いだけであった。
【０１５８】
図３Ｂにおいては、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）とＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を、化合物７での処置の前、処置の間、および処置後に測定し、ＳＡＡおよびＣＲＰの量は、それぞれ、平均で、７５％および６５％減少した。ＳＡＡの基底レベルは１５０〜６５０ｍｇ／Ｌであり、ＣＲＰは２０〜９０ｍｇ／Ｌであった。これらはいずれも、健常である対照被験体と比較すると大幅に高かった。
【０１５９】
図３Ｃは、自己報告された患者の症状についての合計スコアが、平均すると処置の間に６０％低下したことを示している。個々の症状（発疹、発熱／悪寒、関節痛／筋肉痛、眼の不快感、疲労）を、患者自身によって、ない（０）、ごくわずか（１）、軽度（２）、中度（３）、または重症（４）として毎日評価させ、合計スコアを個々の症状のスコアの合計として計算した（０〜２０の範囲）。患者は、処置の開始時には軽度〜中度の症状を有しており（スコア１０〜１５）、これは、化合物７での処置の間にごくわずかであるレベル（約５のスコア）にまで低下した。
【０１６０】
したがって、この実施例においては、本発明者らは、ＩＣＥ／カスパーゼ−１インヒビターである化合物７が、自己炎症性疾患、特に、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群の処置に有効であり、有用であることを明らかにした。その理由は、化合物７の投与によって、血清インターロイキン−１８、血清アミロイドＡ、および血清Ｃ反応性タンパク質を含む炎症のマーカーが低下し、そして患者が経験したＭＷＳの症状が軽減したからである。
【０１６１】
本発明者らは本発明の多数の実施形態について記載したが、本発明者らによる基本的な実施例を、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として提示される特定のな実施形態によるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｃは、健常なボランティアと比較した、ＦＣＡＳ患者由来の全血によるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の生産の化合物７によるインビトロでの阻害を示す。実施例１８を参照のこと。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｃは、健常なボランティアと比較した、ＦＣＡＳ患者由来の全血によるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の生産の化合物７によるインビトロでの阻害を示す。実施例１８を参照のこと。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｃは、健常なボランティアと比較した、ＦＣＡＳ患者由来の全血によるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の生産の化合物７によるインビトロでの阻害を示す。実施例１８を参照のこと。
【図２】図２は、ＭＷＳ患者由来の全血によるＩＬ−１βの生産の化合物７によるインビトロでの阻害を示す。実施例１９を参照のこと。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｃは、１日３回投与した９００ｍｇの化合物７での１４日間の処置に対するＭＷＳ患者の臨床反応を示す。図３Ａにおいては、血清インターロイキン−１８が、１４日目に平均で５５％減少した。図３Ｂにおいては、血清の急性期反応物質である血清アミロイドタンパク質Ａ（ＳＡＡ）とＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が、それぞれ、平均すると７５％および６５％減少した。図３Ｃにおいては、自己報告による患者の総合的な症状が、平均すると処置の間に６０％軽減した。実施例２１を参照のこと。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｃは、１日３回投与した９００ｍｇの化合物７での１４日間の処置に対するＭＷＳ患者の臨床反応を示す。図３Ａにおいては、血清インターロイキン−１８が、１４日目に平均で５５％減少した。図３Ｂにおいては、血清の急性期反応物質である血清アミロイドタンパク質Ａ（ＳＡＡ）とＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が、それぞれ、平均すると７５％および６５％減少した。図３Ｃにおいては、自己報告による患者の総合的な症状が、平均すると処置の間に６０％軽減した。実施例２１を参照のこと。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｃは、１日３回投与した９００ｍｇの化合物７での１４日間の処置に対するＭＷＳ患者の臨床反応を示す。図３Ａにおいては、血清インターロイキン−１８が、１４日目に平均で５５％減少した。図３Ｂにおいては、血清の急性期反応物質である血清アミロイドタンパク質Ａ（ＳＡＡ）とＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が、それぞれ、平均すると７５％および６５％減少した。図３Ｃにおいては、自己報告による患者の総合的な症状が、平均すると処置の間に６０％軽減した。実施例２１を参照のこと。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための方法であって、ＩＣＥを阻害する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
被験体におけるクリオピリンが関係している周期性症候群、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ、家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、ブラウ症候群、全身発症性若年性突発性関節炎（スティル病）、またはマクロファージ活性化症候群を緩和、処置、または予防するための方法であって、ＩＣＥを阻害する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３】
前記化合物が、ＷＯ００／５５１１４、ＷＯ００／５５１２７、ＷＯ００／６１５４２、ＷＯ００／６１５４２、ＷＯ０１／０５７７２、ＷＯ０１／１０３８３、ＷＯ０１／１６０９３、ＷＯ０１／４２２１６、ＷＯ０１／７２７０７、ＷＯ０１／９００７０、ＷＯ０１／９４３５１、米国特許公開番号２００３／００９２７０３、ＷＯ０２／０９４２６３、米国特許公開番号２００２／０１６９１７７、米国特許第６，１８４，２１０号、米国特許第６，１８４，２４４号、米国特許第６，１８７，７７１号、米国特許第６，１９７，７５０号、米国特許第６，２４２，４２２号、２００１年４月カリフォルニア州サンディエゴ（米国）での米国化学会（ＡＣＳ）会議、ＷＯ０２／２２６１１、米国特許公開番号２００２／００５８６３０、米国特許公開番号２００３／００９６７３７、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９９／４７５４５、およびＷＯ０１／９００６３のいずれかに記載されている化合物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９９／４７５４５、およびＷＯ０１／９００６３のいずれかに記載されている化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が以下および個々の立体異性体であり：
【化１】
該化合物は、以下を含む：
【化２】
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が以下および個々の立体異性体であり：
【化３】
該化合物は、以下を含む：
【化４】
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が以下および個々の立体異性体であり：
【化５】
該化合物は、以下を含む：
【化６】
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が以下および個々の立体異性体であり：
【化７】
該化合物は、以下を含む：
【化８】
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
被験体における自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための化合物を同定するための方法であって、ＩＣＥを阻害する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を投与する工程、および該化合物での処置の前および後の該被験体におけるＩＣＥの阻害を比較する工程を含む、方法。
【請求項１０】
被験体における自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための化合物を同定するための方法であって、ＩＣＥを阻害する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を投与する工程、および該化合物での処置の前および後の該被験体における該自己炎症性疾患についての生体マーカーを比較する工程を含む、方法。
【請求項１１】
前記生体マーカーは、インターロイキン−１β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１８、血清アミロイドＡ、Ｃ反応性タンパク質、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、ハプトグロビン、ＴＮＦα、免疫グロブリン、フェリチン、白血球数、血小板数、およびヘモグロビンからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＩＣＥを阻害する化合物と薬学的に受容可能なキャリアを含む、被験体における自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための薬学的組成物。
【請求項１３】
前記化合物が請求項３〜８のいずれか１項に記載されている化合物である、請求項１２に記載の薬学的組成物、または請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、以下：
（ａ）１回の投与について約３００ｍｇ〜約２，４００ｍｇの間；
（ｂ）１回の投与について約６００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの間；および
（ｃ）１回の投与について約９００ｍｇ
からなる群より選択される用量で前記被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、以下：
（ａ）１日あたり約２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の間；
（ｂ）１日あたり約６ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間；および
（ｃ）１日あたり約２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の間
からなる群より選択される用量で前記被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
自己炎症性疾患を有している被験体においてＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーを減少させるための方法であって、該被験体に、ＩＣＥを阻害する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１】
被験体における自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための方法であって、ＩＣＥを阻害する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
被験体におけるクリオピリンが関係している周期性症候群、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ、家族性寒冷蕁麻疹すなわちＦＣＵとしても知られている）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、慢性乳児神経性皮膚および間接症候群（ＣＩＮＣＡＳ）（別名新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ））、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、ブラウ症候群、全身発症性若年性突発性関節炎（スティル病）、またはマクロファージ活性化症候群を緩和、処置、または予防するための方法であって、ＩＣＥを阻害する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３】
前記化合物が、ＷＯ００／５５１１４、ＷＯ００／５５１２７、ＷＯ００／６１５４２、ＷＯ００／６１５４２、ＷＯ０１／０５７７２、ＷＯ０１／１０３８３、ＷＯ０１／１６０９３、ＷＯ０１／４２２１６、ＷＯ０１／７２７０７、ＷＯ０１／９００７０、ＷＯ０１／９４３５１、米国特許公開番号２００３／００９２７０３、ＷＯ０２／０９４２６３、米国特許公開番号２００２／０１６９１７７、米国特許第６，１８４，２１０号、米国特許第６，１８４，２４４号、米国特許第６，１８７，７７１号、米国特許第６，１９７，７５０号、米国特許第６，２４２，４２２号、２００１年４月カリフォルニア州サンディエゴ（米国）での米国化学会（ＡＣＳ）会議、ＷＯ０２／２２６１１、米国特許公開番号２００２／００５８６３０、米国特許公開番号２００３／００９６７３７、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９９／４７５４５、およびＷＯ０１／９００６３のいずれかに記載されている化合物である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９９／４７５４５、およびＷＯ０１／９００６３のいずれかに記載されている化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が以下および個々の立体異性体であり：
【化１】
該化合物は、以下を含む：
【化２】
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が以下および個々の立体異性体であり：
【化３】
該化合物は、以下を含む：
【化４】
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が以下および個々の立体異性体であり：
【化５】
該化合物は、以下を含む：
【化６】
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が以下および個々の立体異性体であり：
【化７】
該化合物は、以下を含む：
【化８】
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
被験体における自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための化合物を同定するための方法であって、ＩＣＥを阻害する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を投与する工程、および該化合物での処置の前および後の該被験体におけるＩＣＥの阻害を比較する工程を含む、方法。
【請求項１０】
被験体における自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための化合物を同定するための方法であって、ＩＣＥを阻害する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を投与する工程、および該化合物での処置の前および後の該被験体における該自己炎症性疾患についての生体マーカーを比較する工程を含む、方法。
【請求項１１】
前記生体マーカーは、インターロイキン−１β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１８、血清アミロイドＡ、Ｃ反応性タンパク質、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、ハプトグロビン、ＴＮＦα、免疫グロブリン、フェリチン、白血球数、血小板数、およびヘモグロビンからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＩＣＥを阻害する化合物と薬学的に受容可能なキャリアを含む、被験体における自己炎症性疾患を緩和、処置、または予防するための薬学的組成物。
【請求項１３】
前記化合物が請求項３〜８のいずれか１項に記載されている化合物である、請求項１２に記載の薬学的組成物、または請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、以下：
（ａ）１回の投与について約３００ｍｇ〜約２，４００ｍｇの間；
（ｂ）１回の投与について約６００ｍｇ〜約１，８００ｍｇの間；および
（ｃ）１回の投与について約９００ｍｇ
からなる群より選択される用量で前記被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、以下：
（ａ）１日あたり約２ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の間；
（ｂ）１日あたり約６ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間；および
（ｃ）１日あたり約２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の間
からなる群より選択される用量で前記被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
自己炎症性疾患を有している被験体においてＩＬ−１β、ＩＬ−１８、または他の生体マーカーを減少させるための方法であって、該被験体に、ＩＣＥを阻害する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【公表番号】特表２００８−５００３７４（Ｐ２００８−５００３７４Ａ）
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１５４５８（Ｐ２００７−５１５４５８）
【出願日】平成１７年５月２７日（２００５．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８９４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７８４６
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月２７日（２００５．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８９４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７８４６
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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