自由エネルギー差予測方法及びシミュレーション装置
【課題】 本発明の課題は、溶媒中での高分子化合物と化合物の結合に関する自由エネルギー差の計算を高速化することを目的とする。
【解決手段】 上記課題は、コンピュータが化合物間の自由エネルギー差を予測する自由エネルギー差予測方法であって、該コンピュータが、記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定し、第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間することを特徴とする自由エネルギー差予測方法により達成される。
【解決手段】 上記課題は、コンピュータが化合物間の自由エネルギー差を予測する自由エネルギー差予測方法であって、該コンピュータが、記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定し、第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間することを特徴とする自由エネルギー差予測方法により達成される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶媒中の高分子化合物と候補化合物の結合に関する自由エネルギー差の計算を高速化することに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、分子シミュレーションを用いて分子設計を行うことがなされている。分子シミュレーションの主要な問題はその計算量であり、計算量を効率的に行い高速化する工夫がなされている。
【０００３】
例えば、基底関数として少なくとも２階以上の導関数にまで連続なものを採用し、当該レベルにおいて格子点のペア（又は粒子のペア）のいずれかの格子点（又は粒子）も、１段階上位であってより粗いレベルの格子の格子点に重なっている場合には、ひとつ上位レベルでのペアのエネルギーが必ず当該レベルの正しいエネルギー値と一致するようした上位レベルの格子点に対する電荷決定方法等が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−８００４４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
計算機を用いた薬の開発（計算創薬）では、依然として、その計算時間及び計算機資源が実験と比べて高価である。そのため、実験では得られないミクロスコピックな現象の理解を行うためでしかなく、現在、実験に比肩しうるデータを出そうとすると、一試薬あたり３２０ＣＰＵで５日間の計算量が必要であり容易ではないと言った問題がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
開示の技術は、コンピュータが化合物間の自由エネルギー差を予測する自由エネルギー差予測方法であって、該コンピュータが、記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定し、第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間することを特徴とする自由エネルギー差予測方法のように構成される。
【０００７】
また、上記課題を解決するための手段として、コンピュータによって実現されるシミュレーション装置、コンピュータに上記処理を実行させるための自由エネルギー差予測プログラム、及び、その自由エネルギー差予測プログラムを記録した記録媒体とすることもできる。
【発明の効果】
【０００８】
開示の技術では、溶媒中の高分子化合物と候補化合物の結合に関する自由エネルギー差の計算を高速化することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】結合強度を説明するための図である。
【図２】第２エネルギー差を説明するための図である。
【図３】λ間隔の結合強度と計算量との関係を示すグラフ図である。
【図４】微分値を用いて結合強度と計算量との関係を示す図である。
【図５】本実施例に係る、分割した領域毎の計算方法を説明するための図である。
【図６】創薬シミュレータのハードウェア構成を示すブロック図である。
【図７】本実施例に係る創薬シミュレータの機能構成例を示す図である。
【図８】創薬シミュレータによって行われる結合強度を求めるためのシミュレーションを説明するためのフローチャート図である。
【図９】計算精度の対比を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて説明する。先ず、標的タンパク質に対する医薬候補化合物の結合強度について、図１及び図２で説明する。標的タンパク質とは、疾患に関与する体内機能物質であり、候補化合物とは標的タンパク質に対して結合の強い化合物であり、結合することによって標的タンパク質の機能が阻害されると考えられ医薬品となりうる化合物である。
【００１１】
図１は、結合強度を説明するための図である。図１において、水５内（溶媒中）で標的タンパク質３と候補化合物４とが分離している非結合状態２ａと、水５内で標的タンパク質３と候補化合物４とが結合している結合状態２ｂとが示される。標的タンパク質３と候補化合物４との結合強度ΔＧは、非結合状態２ａと結合状態２ｂとの相対自由エネルギー差（以下、単にエネルギー差と言う）で表される。
【００１２】
結合強度ΔＧは、更に、第１エネルギー差ΔＧ１と第２エネルギー差ΔＧ２との加算によって得られる。第１エネルギー差ΔＧ１は、非結合状態２ａと、水５内の候補化合物４が真空６に取り出された状態２ｃとの部分エネルギー差を示す。第２エネルギー差ΔＧ２は、結合状態２ｂと状態２ｃとの部分エネルギー差を示す。
【００１３】
創薬シミュレータ１００によって結合強度をシミュレーション（ＭＤ：Molecular Dynamics）する医薬品候補は、予め絞り込まれた凡そ１００の候補化合物であるが、一つの医薬品候補に対して、第１エネルギー差ΔＧ１のシミュレーション時間が１日程であるのに対して、第２エネルギー差ΔＧ２の値が収束するまでのシミュレーション時間は凡そ２週間を要する。
【００１４】
図２は、第２エネルギー差を説明するための図である。図２において、λは、０（ゼロ）のときに結合状態２ｂを示し、１のときに状態２ｃを示す結合定数である。候補化合物４とその周囲の原子との相互作用の強度を表す指標であり、λが０のときには生来の相互作用であり、λが１のときには、相互作用がない状態を表している。０≦λ≦１の範囲におけるλ０からλｎまでのλ間隔でエネルギー差Δｇ（λｉ，ｉ+１）ｋｃａｌ／ｍｏｌ（ｉ＝０、１、・・・、ｎ−１）を算出し、下記に示すように、合計した値が第２エネルギー差ΔＧ２となる。
【００１５】
【数１】
【００１６】
図３は、λ間隔の結合強度と計算量との関係を示すグラフ図である。図３中、横軸にλを示し、左縦軸にはλ間隔のエネルギー差Δｇ（λｉ，ｉ+１）を示し、右縦軸には計算量を示す。また、丸印８ａが各λ間隔で収束したエネルギー差Δｇを示し、破線８ｂが計算量を示す。
【００１７】
図３において、λの値が凡そ０．６より小さい、つまり、結合状態２ｂに近い場合には、標的タンパク質３と候補化合物４間のエネルギー変化が少なく収束し易いため凡そ１日の計算量で済む。一方、より非結合状態２ａに近づいたλの値が凡そ０．７から０．９の領域７では、エネルギー差Δｇが大きく変化するため、必要な精度を得るためには緻密にλ間隔をとる必要があり、また、収束時間も要する等により、計算時間が非常に長くなる。
【００１８】
そこで、発明者は、図３に示すλ間隔の結合強度に関して、微分値Δｇ／Δλで結合強度を表すことにより、特異点のない滑らかなプロットを得ることができ、また、λ＝１では正確に０になることに着目した。
【００１９】
図４は、微分値を用いて結合強度と計算量との関係を示す図である。図４中、横軸にλを示し、左縦軸にはλ間隔のエネルギー差Δｇの微分値Δｇ（λｉ，ｉ+１）／Δλｉ，ｉ+１を示し、右縦軸には計算量を示す。
【００２０】
図４を参照すると、丸印８'ａがλ間隔のエネルギー差Δｇの微分値Δｇ／Δλを示し、特異点のない滑らかなプロットであることが分かる。また、λ＝１では正確に０となっている。この微分値０（ゼロ）を超える領域において、計算量が急激に増大することが分かる。この計算量が急激に増大する領域が、計算値が収束し難い領域である。
【００２１】
従って、本実施例では、この微分値を用いてλの領域を３つに分け、計算値が収束し難い領域７'の値を前後の領域から予測する。
【００２２】
図５は、本実施例に係る、分割した領域毎の計算方法を説明するための図である。図５中、横軸及び縦軸は図４と同様であるのでその説明を省略する。図５において、微分値が０（ゼロ）となるλの値をλ１とし、微分値がピークとなった後に所定値以下となるλの値をλ２とする。本実施例では、λが０からエネルギー差Δｇの微分値が０（ゼロ）となるλ１までの領域Ａ（０≦λ≦λ１）と、エネルギー差Δｇの微分値が０（ゼロ）より大、かつ、ピーク後に所定値以下となるλ２までの領域Ｂ（λ１＜λ＜λ２）と、エネルギー差Δｇの微分値がピーク後に所定値以下となるλ２からλが１までの領域Ｃ（λ２≦λ≦１）とに分割する。
【００２３】
領域Ａ内では、結合状態２ｂと状態２ｃ間の第２エネルギー差ΔＧ２を計算する。領域Ｃ内では、予め計算しておいた非結合状態２ａと状態２ｃ間の第１エネルギー差ΔＧ１を代用する。第１エネルギー差ΔＧ１は、この領域Ｃ内において、第２エネルギー差ΔＧ２と略同様の値を示すからである。領域Ｂ内では、領域Ａと領域Ｃの値から３次元スプライン関数等を用いて近似して補間する。
【００２４】
本実施例では、最初の候補化合物については全領域を通してλ間隔でシミュレーションを行い、λ間隔のエネルギー差Δｇの微分値Δｇ／Δλを取得する。丸印８'ａは、全領域を通してλ間隔でシミュレーションを行った結果（第２エネルギー差ΔＧ２）を示している。
【００２５】
次の候補化合物から、領域Ａ、Ｂ、及びＣに応じた計算を行う。影付き丸印９ａは、領域Ａ内の第２エネルギー差ΔＧ２を示す。影付き丸印９ｃは、代用したこの候補化合物の非結合状態２ａと状態２ｃ間の第１エネルギー差ΔＧ１を示す。影付き丸印９ｂは、領域Ａと領域Ｂの値から３次元スプライン関数等を用いて補間した値を示している。
【００２６】
このようにして、標的タンパク質に対する候補化合物の結合強度予測を行う創薬シミュレータは、図６に示すようなハードウェア構成を有する。図６は、創薬シミュレータのハードウェア構成を示すブロック図である。
【００２７】
図６において、創薬シミュレータ１００は、コンピュータによって制御される端末であって、ＣＰＵ（Central Processing Unit）１１と、メモリユニット１２と、表示ユニット１３と、出力ユニット１４と、入力ユニット１５と、通信ユニット１６と、記憶装置１７と、ドライバ１８とを有し 、システムバスＢに接続される。
【００２８】
ＣＰＵ１１は、メモリユニット１２に格納されたプログラムに従って創薬シミュレータ１００を制御する。メモリユニット１２には、ＲＡＭ（Random Access Memory）及びＲＯＭ（Read-Only Memory）等が用いられ、ＣＰＵ１１にて実行されるプログラム、ＣＰＵ１１での処理に必要なデータ、ＣＰＵ１１での処理にて得られたデータ等を格納する。また、メモリユニット１２の一部の領域が、ＣＰＵ１１での処理に利用されるワークエリアとして割り付けられている。
【００２９】
表示ユニット１３は、ＣＰＵ１１の制御のもとに必要な各種情報を表示する。出力ユニット１４は、プリンタ等を有し、利用者からの指示に応じて各種情報を出力するために用いられる。入力ユニット１５は、マウス、キーボード等を有し、利用者が創薬シミュレータ１００が処理を行なうための必要な各種情報を入力するために用いられる。通信ユニット１６は、例えばインターネット、ＬＡＮ（Local Area Network）等に接続し、外部装置との間の通信制御をするための装置である。記憶装置１７には、例えば、ハードディスクユニットが用いられ、各種処理を実行するプログラム等のデータを格納する。
【００３０】
創薬シミュレータ１００によって行われる処理を実現するプログラムは、例えば、ＣＤ−ＲＯＭ（Compact Disc Read-Only Memory）等の記憶媒体１９によって創薬シミュレータ１００に提供される。即ち、プログラムが保存された記憶媒体１９がドライバ１８にセットされると、ドライバ１８が記憶媒体１９からプログラムを読み出し、その読み出されたプログラムがシステムバスＢを介して記憶装置１７にインストールされる。そして、プログラムが起動されると、記憶装置１７にインストールされたプログラムに従ってＣＰＵ１１がその処理を開始する。尚、プログラムを格納する媒体としてＣＤ−ＲＯＭに限定するものではなく、コンピュータが読み取り可能な媒体であればよい。コンピュータ読取可能な記憶媒体として、ＣＤ−ＲＯＭの他に、ＤＶＤディスク、ＵＳＢメモリ等の可搬型記録媒体、フラッシュメモリ等の半導体メモリであっても良い。
【００３１】
また、創薬シミュレータ１００によって行われる処理を実現するプログラムが、通信ユニット１６を介して外部装置から提供されてもよい。
【００３２】
本実施例に係る創薬シミュレータ１００は、図７に示すような機能構成を有する。図７は、本実施例に係る創薬シミュレータの機能構成例を示す図である。図７において、創薬シミュレータ１００は、分子構造入力部３１と、第１エネルギー差計算部３２と、第２エネルギー差計算部３３と、領域分割部３４と、領域Ａ計算部３５と、領域Ｃ代用部３６と、領域Ｂ補間部３７と、結合強度計算部３８とを有する。各部３１〜３８は、ＣＰＵ１１が対応するプログラムを実行することによって実現される。
【００３３】
また、創薬シミュレータ１００は、標的タンパク質データ４０と、候補化合物リスト４１と、Δｇ１リスト４２と、Δｇ１微分値リスト４２−２と、Δｇ２リスト４３と、Δｇ２参照値４４と、境界λデータ４５と、結合強度データ４６とを記憶部５０に記憶する。記憶部５０は、メモリユニット１２又は／及び記憶装置１７の一部に相当する。
【００３４】
分子構造入力部３１は、利用者が創薬シミュレータ１００へ標的タンパク質及び候補化合物の分子構造を入力すると、標的タンパク質の分子構造を示す標的タンパク質データ４０を記憶部５０に記憶すると共に、候補化合物の識別情報毎に入力された候補化合物の分子構造を示す候補化合物リスト４１を記憶部５０に記憶する処理部である。
【００３５】
第１エネルギー差計算部３２は、候補化合物リスト４１を参照して、各候補化合物の分子構造と標的タンパク質データ４０で示される標的タンパク質の高分子構造とに基づいて、λ間隔毎に第１エネルギー差Δｇ１を計算する処理部である。λ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１は、候補化合物の識別情報に対応させて、記憶部５０内のΔｇ１リスト４２に記憶される。
【００３６】
第２エネルギー差計算部３３は、最初の候補化合物の分子構造と標的タンパク質データ４０とに基づいて、領域Ａ、Ｂ、Ｃの全領域に対してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算する処理部である。計算されたλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２は、最初の候補化合物の識別情報に対応付けて記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に格納される。また、第２エネルギー差計算部３３は、最初の候補化合物の第２エネルギー差Δｇ２の微分値をλ間隔毎に計算してΔｇ２参照値４４として記憶部５０に記憶する。
【００３７】
領域分割部３４は、Δｇ２参照値４３を参照して、微分値が０（ゼロ）となるλ１及びλ２を特定し、λ１及びλ２を示す境界λデータ４５を記憶部５０に記憶する。
【００３８】
領域Ａ計算部３５は、候補化合物リスト４１を参照して得られる最初の候補化合物以外の候補化合物毎の分子構造と標的タンパク質データ４０とに基づいて、０≦λ≦λ１の領域Ａの第２エネルギー差Δｇ２を計算する処理部である。計算された第２エネルギー差Δｇ２は、候補化合物の識別情報に対応付けて領域Ａのλ間隔毎に記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に追加して格納される。また、領域Ａ計算部３５は、領域Ａ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値をλ間隔毎に計算してΔｇ２微分値リスト４３−２に格納する。
【００３９】
領域Ｃ代用部３６は、第１エネルギー差計算部３２によって計算された候補化合物と標的タンパク質データ４０との領域Ｃにおける第１エネルギー差Δｇ１を、Δｇ１リスト４２から取得して代用する処理部である。Δｇ１リスト４２から取得した第１エネルギー差Δｇ１は、候補化合物の識別情報に対応させて領域Ｃのλ間隔毎にΔｇ２リストに追加して格納される。また、領域Ｃ代用部３６は、領域Ｃ内の第１エネルギー差Δｇ１の微分値をλ間隔毎に計算してΔｇ１微分値リスト４２−２に格納する。
【００４０】
領域Ｂ補間部３７は、Δｇ２微分値リスト４３−２から領域Ａのλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２の微分値と、Δｇ１微分値リスト４２−２から領域Ｃのλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１の微分値とを参照し、領域Ｂ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値を３次元スプライン関数等を用いて補間する処理部である。領域Ｂ補間部３７は、領域Ｂの境界となるλ１とλ２の時の微分値から領域Ｂ内を予測して補間する。
【００４１】
また、領域Ｂ補間部３７は、補間した領域Ｂ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値から、領域Ｂのλ間隔毎に第２エネルギー差Δｇ２を逆算して（微分値に対応するλ間隔を乗算して）、候補化合物の識別情報に対応付けて領域Ｂのλ間隔毎に記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に追加して格納する。
【００４２】
結合強度計算部３８は、候補化合物毎に、Δｇ１リスト４２を参照してλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１の合計値を計算することによって第１エネルギー差ΔＧ１を求め、また、Δｇ２リスト４３を参照してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２の合計値を計算することによって第２エネルギー差ΔＧ２を求め、更に、第１エネルギー差ΔＧ１と第２エネルギー差ΔＧ２とを合算して結合強度を計算する処理部である。合算することによって求めた結合強度は、候補化合物の識別情報に対応させて結合強度データ４６として記憶部５０に格納される。候補化合物リスト４１の全ての候補化合物に対して結合強度が算出された際には、利用者の要求に応じて、結合強度データ４６を結合強度の強さ順等でソートし、表示ユニット１３に表示させるようにしてもよい。
【００４３】
図８は、創薬シミュレータによって行われる結合強度を求めるためのシミュレーションを説明するためのフローチャート図である。図８において、創薬シミュレータ１００内では、第１エネルギー差計算部３２は、記憶部５０に格納されている標的タンパク質データ４０から標的タンパク質の高分子構造を読み込み、候補化合物リスト４１から候補化合物の分子構造を１つ読み込み（ステップＳ１１）、λ間隔毎に第１エネルギー差Δｇ１を計算する（ステップＳ１２）。第１エネルギー差計算部３２は、計算したλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１を、候補化合物の識別情報に対応させて、記憶部５０内のΔｇ１リスト４２に記憶する。
【００４４】
そして、最初の候補化合物であるか否かが判断される（ステップＳ１３）。候補化合物リスト４１の先頭に格納されている候補化合物であるか否かをチェックすることによって最初の候補化合物であるか否かを判断できる。最初の候補化合物である場合には、第２エネルギー差計算部３３が、最初の候補化合物の分子構造と標的タンパク質データ４０とに基づいて、領域Ａ、Ｂ、Ｃの全領域に対してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算する（ステップＳ１４）。第２エネルギー差計算部３３は、計算したλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を、最初の候補化合物の識別情報に対応付けて記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に出力する。また、第２エネルギー差計算部３３は、最初の候補化合物の全領域における各第２エネルギー差Δｇ２の微分値を計算して、計算したλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２の微分値を示すΔｇ２参照値４４を記憶部５０に格納する。
【００４５】
次に、領域分割部３４は、記憶部５０に格納されているΔｇ２参照値４３を参照して、λ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２の微分値のうち０（ゼロ）となるλ１及びλ２を特定し、λ１及びλ２を示す境界λデータ４５を記憶部５０に格納する（ステップＳ１５）。
【００４６】
一方、ステップＳ１３において、最初の候補化合物でないと判断した場合には、領域Ａ計算部３５によって、第１エネルギー差計算部３２が候補化合物リスト４１から読み込んだ候補化合物の分子構造と標的タンパク質データ４０で示される標的タンパク質の高分子構造とに基づいて、領域Ａの第２エネルギー差Δｇ２をλ間隔毎に計算する（ステップＳ１８）。領域Ａ計算部３５は、境界λデータ４５からλ１を取得して０≦λ≦λ１の領域Ａを特定し、特定した領域Ａ内でλ間隔毎に第２エネルギー差Δｇ２を計算し、候補化合物の識別情報に対応付けて領域Ａのλ間隔毎に記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に追加して格納する。
【００４７】
また、領域Ａ計算部３５は、領域Ａ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値をλ間隔毎に計算して領域Ａのλ間隔毎に第２エネルギー差Δｇ２の微分値をΔｇ２微分値リスト４３−２に格納する。
【００４８】
次に、領域Ｃ代用部３６は、第１エネルギー差計算部３２によって計算された候補化合物と標的タンパク質データ４０との領域Ｃにおける第１エネルギー差Δｇ１を、Δｇ１リスト４２から取得して代用する（ステップＳ１９）。領域Ｃ代用部３６は、境界λデータ４５からλ２を取得してλ２≦λ≦１の領域Ｃを特定し、特定した領域Ｃ内でλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１をΔｇ１リスト４２から取得する。取得したλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１は、候補化合物の識別情報に対応させてΔＧ２リスト４３に格納される。
【００４９】
また、領域Ｃ代用部３６は、Δｇ１リスト４２から取得したλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１の微分値を計算して領域Ｃのλ間隔毎にΔｇ１微分値リスト４２−２に格納する。
【００５０】
領域Ａと領域Ｃにおける微分値を取得した後、領域Ｂ補間部３７は、領域Ａのλ１に対応する第２エネルギー差Δｇ２の微分値を参照し、領域Ｃのλ２に対応する第２エネルギー差Δｇ２の微分値を参照することによって、領域Ｂ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値を３次元スプライン関数等を用いて補間する（ステップＳ２０）。
【００５１】
領域Ｂ補間部３７は、補間した領域Ｂ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値から、領域Ｂのλ間隔毎に第２エネルギー差Δｇ２を逆算して、候補化合物の識別情報に対応付けて領域Ｂのλ間隔毎に記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に追加して格納する。
【００５２】
最初の候補化合物に対して全領域で第２エネルギー差Δｇ２を計算して領域を分割した後、又は、最初の候補化合物以外の候補化合物に対して分割した領域Ａ、Ｂ、Ｃ毎の処理をした後、結合強度計算部３８は、Δｇ１リスト４２を参照してλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１の合計値を計算することによって第１エネルギー差ΔＧ１を求め、また、Δｇ２リスト４３を参照してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２の合計値を計算することによって第２エネルギー差ΔＧ２を求め、更に、第１エネルギー差ΔＧ１と第２エネルギー差ΔＧ２とを合算して結合強度を計算する（ステップＳ１６）。結合強度計算部３８は、求めた結合強度を候補化合物の識別情報に対応させて記憶部５０内の結合強度データ４６に追加して格納する。
【００５３】
そして、候補化合物リスト４１の全ての候補化合物に対して処理を終了したか否かを判断する（ステップＳ１７）。終了した場合、創薬シミュレータ１００による結合強度を求めるためのシミュレーションを終了する。
【００５４】
ステップＳ１７において、全ての候補化合物に対して処理を終了していないと判断した場合、創薬シミュレータ１００は、候補化合物リスト４１の次の候補化合物の結合強度を求めるためにステップＳ１１へ戻る。
【００５５】
上述したように、本実施例に係る創薬シミュレータ１００では、最初の候補化合物以外の候補化合物に対しては、ステップＳ１８、Ｓ１９、及びＳ２０での処理６０を行うため、全ての候補化合物に対して処理負荷の大きいλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算することがないため、シミュレーション処理に要する時間を大幅に短縮することができる。
【００５６】
例えば、１００個の候補化合物が処理対象であった場合、最初の候補化合物に対しては、ステップＳ１４での全領域に対してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算するものの、残り９９の候補化合物に対しては、処理６０における領域毎の対応となる。従って、図５の破線９ｄで例示されるように、領域Ｂ及び領域Ｃに対してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算するシミュレーションを不要とすることができる。
【００５７】
本実施例が適用されない（ステップＳ１５及び処理６０が無い）場合には、一つの候補化合物に対して凡そ１日を要するステップＳ１２によるλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１を計算するためのシミュレーションを１００通り行うと、
１日×１００通り＝ １００日
必要となる。また、一つの候補化合物に対して凡そ１５日を要するステップＳ１４によるλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算するためのシミュレーションを１００通り行うと、
１５日×１００通り＝１５００日
必要となる。従って、合計（１００日＋１５００日）で１６００日を要する。
【００５８】
一方、本実施例が適用された（ステップＳ１５及び処理６０を含めて実行した）場合には、ステップＳ１２によるシミュレーションの所要日数は１００日と同様であるが、ステップＳ１４によるシミュレーションは、最初の候補化合物のみであるので、
１５日× １通り＝ １５日
となり、凡そ１日を要する処理６０は残りの９９個の候補化合物に対して行われ、
１日× ９９通り＝ ９９日
必要となる。従って、合計（１００日＋１５日＋９９日）で２１４日を要する。本実施例が適用されない場合と比べて、大幅に処理日数を削減できることが分かる。
【００５９】
図９は、計算精度の対比を示す図である。図９では、標的タンパク質と候補化合物間との各候補化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤについて、実験値、本実施例が適用されていない場合の計算値Ａ、及び本実施例を適用した場合の計算値Ｂを示している。結合強度は、相対自由エネルギー差（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）で表される。
【００６０】
実験値と計算値Ａとの相関係数Ｒは０．９５であったのに対して、実験値と本実施例を適用した場合の計算値Ｂとの相関係数Ｒは０．９８となり、より精度が改善していることが分かる。本実施例に係る創薬シミュレータ１００によるシミュレーションによって、溶媒中の標的タンパク質と薬剤候補化合物との自由エネルギー差計算を高速化することができる。また、他の高分子化合物と候補化合物との自由エネルギー差計算においても同様に高速化が可能である。
【００６１】
上述したように、本実施例によれば、結合定数λをパラメータにして２つの状態（非結合状態２ａ及び結合状態２ｂ）を定義し、２つの状態間の自由エネルギー差を各Δλｉ間のΔＧｉの和として求める際に、計算値の収束の遅い領域（領域Ｂ）を３次元スプライン関数で補間する。従って、処理日数を削減すると共に、計算精度をより改善させることができる。
【００６２】
本実施例は、タンパク質、ＤＮＡ（Deoxyribo Nucleic Acid）、ＲＮＡ（Ribo Nucleic Acid）、有機化合物などが溶媒中で相互に非共有結合を行う場合の自由エネルギー差をシミュレーションで予測するために必要な計算機資源を減少させることができる。
【００６３】
本発明は、具体的に開示された実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲から逸脱することなく、種々の変形や変更が可能である。
【００６４】
以上の実施例を含む実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
コンピュータが化合物間の自由エネルギー差を予測する自由エネルギー差予測方法であって、該コンピュータが、
記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域（領域Ｂ）を特定し、
第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する
ことを特徴とする自由エネルギー差予測方法。
（付記２）
前記コンピュータが、
前記変化領域の前領域において、前記結合定数の値毎に前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を計算し、
前記記憶部に格納される、前記結合定数の値毎に前記第２候補化合物の溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を参照することによって、前記変化領域の後領域に対して、該溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を代用する
ことを特徴とする付記１記載の自由エネルギー差予測方法。
（付記３）
前記コンピュータが、
前記記憶部に格納される前記溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を参照して該部分自由エネルギー差の合算値を計算し、前記前領域、前記変化領域、及び前記後領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差の合算値を計算し、該２つの合算値を加算することによって、前記標的化合物と前記第２候補化合物間の相対自由エネルギー差を計算することを特徴とする付記２記載の自由エネルギー差予測方法。
（付記４）
前記コンピュータが、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差の微分値に基づいて、前記近似関数を用いて前記変化領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を補間し、該補間した微分値から逆算することによって該変化領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を求めることを特徴とする付記１乃至３のいずれか一項記載の自由エネルギー差予測方法。
（付記５）
化合物間の自由エネルギー差を予測するシミュレーション装置であって、
標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を記憶した記憶部と、
前記記憶部に格納される前記部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定する特定手段と、
第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する補間手段と
を有することを特徴とするシミュレーション装置。
（付記６）
記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域（領域Ｂ）を特定し、
前記第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する、
処理をコンピュータに実行させることを特徴とする自由エネルギー差予測プログラム。
（付記７）
記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定し、
前記第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する、
処理をコンピュータに実行させるための自由エネルギー差予測プログラムを記憶したコンピュータ読取可能な記憶媒体。
【符号の説明】
【００６５】
２ａ 非結合状態
２ｂ 結合状態
２ｃ 状態
３ 標的タンパク質
４ 候補化合物
５ 水
６ 真空
１１ ＣＰＵ
１２ メモリユニット
１３ 表示ユニット
１４ 出力ユニット
１５ 入力ユニット
１６ 通信ユニット
１７ 記憶装置
１８ ドライバ
１９ 記憶媒体
３１ 分子構造入力部
３２ 第１エネルギー差計算部
３３ 第２エネルギー差計算部
３４ 領域分割部
３５ 領域Ａ計算部
３６ 領域Ｃ代用部
３７ 領域Ｂ補間部
３８ 結合強度計算部
４０ 標的タンパク質データ
４１ 候補化合物リスト
４２ Δｇ１リスト
４２−２ Δｇ１微分値リスト
４３ Δｇ２リスト
４３−２ Δｇ２微分値リスト
４４ Δｇ２参照値（微分値）
４５ 境界λデータ
４６ 結合強度データ
５０ 記憶部
１００ 創薬シミュレータ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶媒中の高分子化合物と候補化合物の結合に関する自由エネルギー差の計算を高速化することに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、分子シミュレーションを用いて分子設計を行うことがなされている。分子シミュレーションの主要な問題はその計算量であり、計算量を効率的に行い高速化する工夫がなされている。
【０００３】
例えば、基底関数として少なくとも２階以上の導関数にまで連続なものを採用し、当該レベルにおいて格子点のペア（又は粒子のペア）のいずれかの格子点（又は粒子）も、１段階上位であってより粗いレベルの格子の格子点に重なっている場合には、ひとつ上位レベルでのペアのエネルギーが必ず当該レベルの正しいエネルギー値と一致するようした上位レベルの格子点に対する電荷決定方法等が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−８００４４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
計算機を用いた薬の開発（計算創薬）では、依然として、その計算時間及び計算機資源が実験と比べて高価である。そのため、実験では得られないミクロスコピックな現象の理解を行うためでしかなく、現在、実験に比肩しうるデータを出そうとすると、一試薬あたり３２０ＣＰＵで５日間の計算量が必要であり容易ではないと言った問題がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
開示の技術は、コンピュータが化合物間の自由エネルギー差を予測する自由エネルギー差予測方法であって、該コンピュータが、記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定し、第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間することを特徴とする自由エネルギー差予測方法のように構成される。
【０００７】
また、上記課題を解決するための手段として、コンピュータによって実現されるシミュレーション装置、コンピュータに上記処理を実行させるための自由エネルギー差予測プログラム、及び、その自由エネルギー差予測プログラムを記録した記録媒体とすることもできる。
【発明の効果】
【０００８】
開示の技術では、溶媒中の高分子化合物と候補化合物の結合に関する自由エネルギー差の計算を高速化することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】結合強度を説明するための図である。
【図２】第２エネルギー差を説明するための図である。
【図３】λ間隔の結合強度と計算量との関係を示すグラフ図である。
【図４】微分値を用いて結合強度と計算量との関係を示す図である。
【図５】本実施例に係る、分割した領域毎の計算方法を説明するための図である。
【図６】創薬シミュレータのハードウェア構成を示すブロック図である。
【図７】本実施例に係る創薬シミュレータの機能構成例を示す図である。
【図８】創薬シミュレータによって行われる結合強度を求めるためのシミュレーションを説明するためのフローチャート図である。
【図９】計算精度の対比を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて説明する。先ず、標的タンパク質に対する医薬候補化合物の結合強度について、図１及び図２で説明する。標的タンパク質とは、疾患に関与する体内機能物質であり、候補化合物とは標的タンパク質に対して結合の強い化合物であり、結合することによって標的タンパク質の機能が阻害されると考えられ医薬品となりうる化合物である。
【００１１】
図１は、結合強度を説明するための図である。図１において、水５内（溶媒中）で標的タンパク質３と候補化合物４とが分離している非結合状態２ａと、水５内で標的タンパク質３と候補化合物４とが結合している結合状態２ｂとが示される。標的タンパク質３と候補化合物４との結合強度ΔＧは、非結合状態２ａと結合状態２ｂとの相対自由エネルギー差（以下、単にエネルギー差と言う）で表される。
【００１２】
結合強度ΔＧは、更に、第１エネルギー差ΔＧ１と第２エネルギー差ΔＧ２との加算によって得られる。第１エネルギー差ΔＧ１は、非結合状態２ａと、水５内の候補化合物４が真空６に取り出された状態２ｃとの部分エネルギー差を示す。第２エネルギー差ΔＧ２は、結合状態２ｂと状態２ｃとの部分エネルギー差を示す。
【００１３】
創薬シミュレータ１００によって結合強度をシミュレーション（ＭＤ：Molecular Dynamics）する医薬品候補は、予め絞り込まれた凡そ１００の候補化合物であるが、一つの医薬品候補に対して、第１エネルギー差ΔＧ１のシミュレーション時間が１日程であるのに対して、第２エネルギー差ΔＧ２の値が収束するまでのシミュレーション時間は凡そ２週間を要する。
【００１４】
図２は、第２エネルギー差を説明するための図である。図２において、λは、０（ゼロ）のときに結合状態２ｂを示し、１のときに状態２ｃを示す結合定数である。候補化合物４とその周囲の原子との相互作用の強度を表す指標であり、λが０のときには生来の相互作用であり、λが１のときには、相互作用がない状態を表している。０≦λ≦１の範囲におけるλ０からλｎまでのλ間隔でエネルギー差Δｇ（λｉ，ｉ+１）ｋｃａｌ／ｍｏｌ（ｉ＝０、１、・・・、ｎ−１）を算出し、下記に示すように、合計した値が第２エネルギー差ΔＧ２となる。
【００１５】
【数１】
【００１６】
図３は、λ間隔の結合強度と計算量との関係を示すグラフ図である。図３中、横軸にλを示し、左縦軸にはλ間隔のエネルギー差Δｇ（λｉ，ｉ+１）を示し、右縦軸には計算量を示す。また、丸印８ａが各λ間隔で収束したエネルギー差Δｇを示し、破線８ｂが計算量を示す。
【００１７】
図３において、λの値が凡そ０．６より小さい、つまり、結合状態２ｂに近い場合には、標的タンパク質３と候補化合物４間のエネルギー変化が少なく収束し易いため凡そ１日の計算量で済む。一方、より非結合状態２ａに近づいたλの値が凡そ０．７から０．９の領域７では、エネルギー差Δｇが大きく変化するため、必要な精度を得るためには緻密にλ間隔をとる必要があり、また、収束時間も要する等により、計算時間が非常に長くなる。
【００１８】
そこで、発明者は、図３に示すλ間隔の結合強度に関して、微分値Δｇ／Δλで結合強度を表すことにより、特異点のない滑らかなプロットを得ることができ、また、λ＝１では正確に０になることに着目した。
【００１９】
図４は、微分値を用いて結合強度と計算量との関係を示す図である。図４中、横軸にλを示し、左縦軸にはλ間隔のエネルギー差Δｇの微分値Δｇ（λｉ，ｉ+１）／Δλｉ，ｉ+１を示し、右縦軸には計算量を示す。
【００２０】
図４を参照すると、丸印８'ａがλ間隔のエネルギー差Δｇの微分値Δｇ／Δλを示し、特異点のない滑らかなプロットであることが分かる。また、λ＝１では正確に０となっている。この微分値０（ゼロ）を超える領域において、計算量が急激に増大することが分かる。この計算量が急激に増大する領域が、計算値が収束し難い領域である。
【００２１】
従って、本実施例では、この微分値を用いてλの領域を３つに分け、計算値が収束し難い領域７'の値を前後の領域から予測する。
【００２２】
図５は、本実施例に係る、分割した領域毎の計算方法を説明するための図である。図５中、横軸及び縦軸は図４と同様であるのでその説明を省略する。図５において、微分値が０（ゼロ）となるλの値をλ１とし、微分値がピークとなった後に所定値以下となるλの値をλ２とする。本実施例では、λが０からエネルギー差Δｇの微分値が０（ゼロ）となるλ１までの領域Ａ（０≦λ≦λ１）と、エネルギー差Δｇの微分値が０（ゼロ）より大、かつ、ピーク後に所定値以下となるλ２までの領域Ｂ（λ１＜λ＜λ２）と、エネルギー差Δｇの微分値がピーク後に所定値以下となるλ２からλが１までの領域Ｃ（λ２≦λ≦１）とに分割する。
【００２３】
領域Ａ内では、結合状態２ｂと状態２ｃ間の第２エネルギー差ΔＧ２を計算する。領域Ｃ内では、予め計算しておいた非結合状態２ａと状態２ｃ間の第１エネルギー差ΔＧ１を代用する。第１エネルギー差ΔＧ１は、この領域Ｃ内において、第２エネルギー差ΔＧ２と略同様の値を示すからである。領域Ｂ内では、領域Ａと領域Ｃの値から３次元スプライン関数等を用いて近似して補間する。
【００２４】
本実施例では、最初の候補化合物については全領域を通してλ間隔でシミュレーションを行い、λ間隔のエネルギー差Δｇの微分値Δｇ／Δλを取得する。丸印８'ａは、全領域を通してλ間隔でシミュレーションを行った結果（第２エネルギー差ΔＧ２）を示している。
【００２５】
次の候補化合物から、領域Ａ、Ｂ、及びＣに応じた計算を行う。影付き丸印９ａは、領域Ａ内の第２エネルギー差ΔＧ２を示す。影付き丸印９ｃは、代用したこの候補化合物の非結合状態２ａと状態２ｃ間の第１エネルギー差ΔＧ１を示す。影付き丸印９ｂは、領域Ａと領域Ｂの値から３次元スプライン関数等を用いて補間した値を示している。
【００２６】
このようにして、標的タンパク質に対する候補化合物の結合強度予測を行う創薬シミュレータは、図６に示すようなハードウェア構成を有する。図６は、創薬シミュレータのハードウェア構成を示すブロック図である。
【００２７】
図６において、創薬シミュレータ１００は、コンピュータによって制御される端末であって、ＣＰＵ（Central Processing Unit）１１と、メモリユニット１２と、表示ユニット１３と、出力ユニット１４と、入力ユニット１５と、通信ユニット１６と、記憶装置１７と、ドライバ１８とを有し 、システムバスＢに接続される。
【００２８】
ＣＰＵ１１は、メモリユニット１２に格納されたプログラムに従って創薬シミュレータ１００を制御する。メモリユニット１２には、ＲＡＭ（Random Access Memory）及びＲＯＭ（Read-Only Memory）等が用いられ、ＣＰＵ１１にて実行されるプログラム、ＣＰＵ１１での処理に必要なデータ、ＣＰＵ１１での処理にて得られたデータ等を格納する。また、メモリユニット１２の一部の領域が、ＣＰＵ１１での処理に利用されるワークエリアとして割り付けられている。
【００２９】
表示ユニット１３は、ＣＰＵ１１の制御のもとに必要な各種情報を表示する。出力ユニット１４は、プリンタ等を有し、利用者からの指示に応じて各種情報を出力するために用いられる。入力ユニット１５は、マウス、キーボード等を有し、利用者が創薬シミュレータ１００が処理を行なうための必要な各種情報を入力するために用いられる。通信ユニット１６は、例えばインターネット、ＬＡＮ（Local Area Network）等に接続し、外部装置との間の通信制御をするための装置である。記憶装置１７には、例えば、ハードディスクユニットが用いられ、各種処理を実行するプログラム等のデータを格納する。
【００３０】
創薬シミュレータ１００によって行われる処理を実現するプログラムは、例えば、ＣＤ−ＲＯＭ（Compact Disc Read-Only Memory）等の記憶媒体１９によって創薬シミュレータ１００に提供される。即ち、プログラムが保存された記憶媒体１９がドライバ１８にセットされると、ドライバ１８が記憶媒体１９からプログラムを読み出し、その読み出されたプログラムがシステムバスＢを介して記憶装置１７にインストールされる。そして、プログラムが起動されると、記憶装置１７にインストールされたプログラムに従ってＣＰＵ１１がその処理を開始する。尚、プログラムを格納する媒体としてＣＤ−ＲＯＭに限定するものではなく、コンピュータが読み取り可能な媒体であればよい。コンピュータ読取可能な記憶媒体として、ＣＤ−ＲＯＭの他に、ＤＶＤディスク、ＵＳＢメモリ等の可搬型記録媒体、フラッシュメモリ等の半導体メモリであっても良い。
【００３１】
また、創薬シミュレータ１００によって行われる処理を実現するプログラムが、通信ユニット１６を介して外部装置から提供されてもよい。
【００３２】
本実施例に係る創薬シミュレータ１００は、図７に示すような機能構成を有する。図７は、本実施例に係る創薬シミュレータの機能構成例を示す図である。図７において、創薬シミュレータ１００は、分子構造入力部３１と、第１エネルギー差計算部３２と、第２エネルギー差計算部３３と、領域分割部３４と、領域Ａ計算部３５と、領域Ｃ代用部３６と、領域Ｂ補間部３７と、結合強度計算部３８とを有する。各部３１〜３８は、ＣＰＵ１１が対応するプログラムを実行することによって実現される。
【００３３】
また、創薬シミュレータ１００は、標的タンパク質データ４０と、候補化合物リスト４１と、Δｇ１リスト４２と、Δｇ１微分値リスト４２−２と、Δｇ２リスト４３と、Δｇ２参照値４４と、境界λデータ４５と、結合強度データ４６とを記憶部５０に記憶する。記憶部５０は、メモリユニット１２又は／及び記憶装置１７の一部に相当する。
【００３４】
分子構造入力部３１は、利用者が創薬シミュレータ１００へ標的タンパク質及び候補化合物の分子構造を入力すると、標的タンパク質の分子構造を示す標的タンパク質データ４０を記憶部５０に記憶すると共に、候補化合物の識別情報毎に入力された候補化合物の分子構造を示す候補化合物リスト４１を記憶部５０に記憶する処理部である。
【００３５】
第１エネルギー差計算部３２は、候補化合物リスト４１を参照して、各候補化合物の分子構造と標的タンパク質データ４０で示される標的タンパク質の高分子構造とに基づいて、λ間隔毎に第１エネルギー差Δｇ１を計算する処理部である。λ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１は、候補化合物の識別情報に対応させて、記憶部５０内のΔｇ１リスト４２に記憶される。
【００３６】
第２エネルギー差計算部３３は、最初の候補化合物の分子構造と標的タンパク質データ４０とに基づいて、領域Ａ、Ｂ、Ｃの全領域に対してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算する処理部である。計算されたλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２は、最初の候補化合物の識別情報に対応付けて記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に格納される。また、第２エネルギー差計算部３３は、最初の候補化合物の第２エネルギー差Δｇ２の微分値をλ間隔毎に計算してΔｇ２参照値４４として記憶部５０に記憶する。
【００３７】
領域分割部３４は、Δｇ２参照値４３を参照して、微分値が０（ゼロ）となるλ１及びλ２を特定し、λ１及びλ２を示す境界λデータ４５を記憶部５０に記憶する。
【００３８】
領域Ａ計算部３５は、候補化合物リスト４１を参照して得られる最初の候補化合物以外の候補化合物毎の分子構造と標的タンパク質データ４０とに基づいて、０≦λ≦λ１の領域Ａの第２エネルギー差Δｇ２を計算する処理部である。計算された第２エネルギー差Δｇ２は、候補化合物の識別情報に対応付けて領域Ａのλ間隔毎に記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に追加して格納される。また、領域Ａ計算部３５は、領域Ａ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値をλ間隔毎に計算してΔｇ２微分値リスト４３−２に格納する。
【００３９】
領域Ｃ代用部３６は、第１エネルギー差計算部３２によって計算された候補化合物と標的タンパク質データ４０との領域Ｃにおける第１エネルギー差Δｇ１を、Δｇ１リスト４２から取得して代用する処理部である。Δｇ１リスト４２から取得した第１エネルギー差Δｇ１は、候補化合物の識別情報に対応させて領域Ｃのλ間隔毎にΔｇ２リストに追加して格納される。また、領域Ｃ代用部３６は、領域Ｃ内の第１エネルギー差Δｇ１の微分値をλ間隔毎に計算してΔｇ１微分値リスト４２−２に格納する。
【００４０】
領域Ｂ補間部３７は、Δｇ２微分値リスト４３−２から領域Ａのλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２の微分値と、Δｇ１微分値リスト４２−２から領域Ｃのλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１の微分値とを参照し、領域Ｂ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値を３次元スプライン関数等を用いて補間する処理部である。領域Ｂ補間部３７は、領域Ｂの境界となるλ１とλ２の時の微分値から領域Ｂ内を予測して補間する。
【００４１】
また、領域Ｂ補間部３７は、補間した領域Ｂ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値から、領域Ｂのλ間隔毎に第２エネルギー差Δｇ２を逆算して（微分値に対応するλ間隔を乗算して）、候補化合物の識別情報に対応付けて領域Ｂのλ間隔毎に記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に追加して格納する。
【００４２】
結合強度計算部３８は、候補化合物毎に、Δｇ１リスト４２を参照してλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１の合計値を計算することによって第１エネルギー差ΔＧ１を求め、また、Δｇ２リスト４３を参照してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２の合計値を計算することによって第２エネルギー差ΔＧ２を求め、更に、第１エネルギー差ΔＧ１と第２エネルギー差ΔＧ２とを合算して結合強度を計算する処理部である。合算することによって求めた結合強度は、候補化合物の識別情報に対応させて結合強度データ４６として記憶部５０に格納される。候補化合物リスト４１の全ての候補化合物に対して結合強度が算出された際には、利用者の要求に応じて、結合強度データ４６を結合強度の強さ順等でソートし、表示ユニット１３に表示させるようにしてもよい。
【００４３】
図８は、創薬シミュレータによって行われる結合強度を求めるためのシミュレーションを説明するためのフローチャート図である。図８において、創薬シミュレータ１００内では、第１エネルギー差計算部３２は、記憶部５０に格納されている標的タンパク質データ４０から標的タンパク質の高分子構造を読み込み、候補化合物リスト４１から候補化合物の分子構造を１つ読み込み（ステップＳ１１）、λ間隔毎に第１エネルギー差Δｇ１を計算する（ステップＳ１２）。第１エネルギー差計算部３２は、計算したλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１を、候補化合物の識別情報に対応させて、記憶部５０内のΔｇ１リスト４２に記憶する。
【００４４】
そして、最初の候補化合物であるか否かが判断される（ステップＳ１３）。候補化合物リスト４１の先頭に格納されている候補化合物であるか否かをチェックすることによって最初の候補化合物であるか否かを判断できる。最初の候補化合物である場合には、第２エネルギー差計算部３３が、最初の候補化合物の分子構造と標的タンパク質データ４０とに基づいて、領域Ａ、Ｂ、Ｃの全領域に対してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算する（ステップＳ１４）。第２エネルギー差計算部３３は、計算したλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を、最初の候補化合物の識別情報に対応付けて記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に出力する。また、第２エネルギー差計算部３３は、最初の候補化合物の全領域における各第２エネルギー差Δｇ２の微分値を計算して、計算したλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２の微分値を示すΔｇ２参照値４４を記憶部５０に格納する。
【００４５】
次に、領域分割部３４は、記憶部５０に格納されているΔｇ２参照値４３を参照して、λ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２の微分値のうち０（ゼロ）となるλ１及びλ２を特定し、λ１及びλ２を示す境界λデータ４５を記憶部５０に格納する（ステップＳ１５）。
【００４６】
一方、ステップＳ１３において、最初の候補化合物でないと判断した場合には、領域Ａ計算部３５によって、第１エネルギー差計算部３２が候補化合物リスト４１から読み込んだ候補化合物の分子構造と標的タンパク質データ４０で示される標的タンパク質の高分子構造とに基づいて、領域Ａの第２エネルギー差Δｇ２をλ間隔毎に計算する（ステップＳ１８）。領域Ａ計算部３５は、境界λデータ４５からλ１を取得して０≦λ≦λ１の領域Ａを特定し、特定した領域Ａ内でλ間隔毎に第２エネルギー差Δｇ２を計算し、候補化合物の識別情報に対応付けて領域Ａのλ間隔毎に記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に追加して格納する。
【００４７】
また、領域Ａ計算部３５は、領域Ａ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値をλ間隔毎に計算して領域Ａのλ間隔毎に第２エネルギー差Δｇ２の微分値をΔｇ２微分値リスト４３−２に格納する。
【００４８】
次に、領域Ｃ代用部３６は、第１エネルギー差計算部３２によって計算された候補化合物と標的タンパク質データ４０との領域Ｃにおける第１エネルギー差Δｇ１を、Δｇ１リスト４２から取得して代用する（ステップＳ１９）。領域Ｃ代用部３６は、境界λデータ４５からλ２を取得してλ２≦λ≦１の領域Ｃを特定し、特定した領域Ｃ内でλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１をΔｇ１リスト４２から取得する。取得したλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１は、候補化合物の識別情報に対応させてΔＧ２リスト４３に格納される。
【００４９】
また、領域Ｃ代用部３６は、Δｇ１リスト４２から取得したλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１の微分値を計算して領域Ｃのλ間隔毎にΔｇ１微分値リスト４２−２に格納する。
【００５０】
領域Ａと領域Ｃにおける微分値を取得した後、領域Ｂ補間部３７は、領域Ａのλ１に対応する第２エネルギー差Δｇ２の微分値を参照し、領域Ｃのλ２に対応する第２エネルギー差Δｇ２の微分値を参照することによって、領域Ｂ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値を３次元スプライン関数等を用いて補間する（ステップＳ２０）。
【００５１】
領域Ｂ補間部３７は、補間した領域Ｂ内の第２エネルギー差Δｇ２の微分値から、領域Ｂのλ間隔毎に第２エネルギー差Δｇ２を逆算して、候補化合物の識別情報に対応付けて領域Ｂのλ間隔毎に記憶部５０内のΔｇ２リスト４３に追加して格納する。
【００５２】
最初の候補化合物に対して全領域で第２エネルギー差Δｇ２を計算して領域を分割した後、又は、最初の候補化合物以外の候補化合物に対して分割した領域Ａ、Ｂ、Ｃ毎の処理をした後、結合強度計算部３８は、Δｇ１リスト４２を参照してλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１の合計値を計算することによって第１エネルギー差ΔＧ１を求め、また、Δｇ２リスト４３を参照してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２の合計値を計算することによって第２エネルギー差ΔＧ２を求め、更に、第１エネルギー差ΔＧ１と第２エネルギー差ΔＧ２とを合算して結合強度を計算する（ステップＳ１６）。結合強度計算部３８は、求めた結合強度を候補化合物の識別情報に対応させて記憶部５０内の結合強度データ４６に追加して格納する。
【００５３】
そして、候補化合物リスト４１の全ての候補化合物に対して処理を終了したか否かを判断する（ステップＳ１７）。終了した場合、創薬シミュレータ１００による結合強度を求めるためのシミュレーションを終了する。
【００５４】
ステップＳ１７において、全ての候補化合物に対して処理を終了していないと判断した場合、創薬シミュレータ１００は、候補化合物リスト４１の次の候補化合物の結合強度を求めるためにステップＳ１１へ戻る。
【００５５】
上述したように、本実施例に係る創薬シミュレータ１００では、最初の候補化合物以外の候補化合物に対しては、ステップＳ１８、Ｓ１９、及びＳ２０での処理６０を行うため、全ての候補化合物に対して処理負荷の大きいλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算することがないため、シミュレーション処理に要する時間を大幅に短縮することができる。
【００５６】
例えば、１００個の候補化合物が処理対象であった場合、最初の候補化合物に対しては、ステップＳ１４での全領域に対してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算するものの、残り９９の候補化合物に対しては、処理６０における領域毎の対応となる。従って、図５の破線９ｄで例示されるように、領域Ｂ及び領域Ｃに対してλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算するシミュレーションを不要とすることができる。
【００５７】
本実施例が適用されない（ステップＳ１５及び処理６０が無い）場合には、一つの候補化合物に対して凡そ１日を要するステップＳ１２によるλ間隔毎の第１エネルギー差Δｇ１を計算するためのシミュレーションを１００通り行うと、
１日×１００通り＝ １００日
必要となる。また、一つの候補化合物に対して凡そ１５日を要するステップＳ１４によるλ間隔毎の第２エネルギー差Δｇ２を計算するためのシミュレーションを１００通り行うと、
１５日×１００通り＝１５００日
必要となる。従って、合計（１００日＋１５００日）で１６００日を要する。
【００５８】
一方、本実施例が適用された（ステップＳ１５及び処理６０を含めて実行した）場合には、ステップＳ１２によるシミュレーションの所要日数は１００日と同様であるが、ステップＳ１４によるシミュレーションは、最初の候補化合物のみであるので、
１５日× １通り＝ １５日
となり、凡そ１日を要する処理６０は残りの９９個の候補化合物に対して行われ、
１日× ９９通り＝ ９９日
必要となる。従って、合計（１００日＋１５日＋９９日）で２１４日を要する。本実施例が適用されない場合と比べて、大幅に処理日数を削減できることが分かる。
【００５９】
図９は、計算精度の対比を示す図である。図９では、標的タンパク質と候補化合物間との各候補化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤについて、実験値、本実施例が適用されていない場合の計算値Ａ、及び本実施例を適用した場合の計算値Ｂを示している。結合強度は、相対自由エネルギー差（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）で表される。
【００６０】
実験値と計算値Ａとの相関係数Ｒは０．９５であったのに対して、実験値と本実施例を適用した場合の計算値Ｂとの相関係数Ｒは０．９８となり、より精度が改善していることが分かる。本実施例に係る創薬シミュレータ１００によるシミュレーションによって、溶媒中の標的タンパク質と薬剤候補化合物との自由エネルギー差計算を高速化することができる。また、他の高分子化合物と候補化合物との自由エネルギー差計算においても同様に高速化が可能である。
【００６１】
上述したように、本実施例によれば、結合定数λをパラメータにして２つの状態（非結合状態２ａ及び結合状態２ｂ）を定義し、２つの状態間の自由エネルギー差を各Δλｉ間のΔＧｉの和として求める際に、計算値の収束の遅い領域（領域Ｂ）を３次元スプライン関数で補間する。従って、処理日数を削減すると共に、計算精度をより改善させることができる。
【００６２】
本実施例は、タンパク質、ＤＮＡ（Deoxyribo Nucleic Acid）、ＲＮＡ（Ribo Nucleic Acid）、有機化合物などが溶媒中で相互に非共有結合を行う場合の自由エネルギー差をシミュレーションで予測するために必要な計算機資源を減少させることができる。
【００６３】
本発明は、具体的に開示された実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲から逸脱することなく、種々の変形や変更が可能である。
【００６４】
以上の実施例を含む実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
コンピュータが化合物間の自由エネルギー差を予測する自由エネルギー差予測方法であって、該コンピュータが、
記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域（領域Ｂ）を特定し、
第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する
ことを特徴とする自由エネルギー差予測方法。
（付記２）
前記コンピュータが、
前記変化領域の前領域において、前記結合定数の値毎に前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を計算し、
前記記憶部に格納される、前記結合定数の値毎に前記第２候補化合物の溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を参照することによって、前記変化領域の後領域に対して、該溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を代用する
ことを特徴とする付記１記載の自由エネルギー差予測方法。
（付記３）
前記コンピュータが、
前記記憶部に格納される前記溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を参照して該部分自由エネルギー差の合算値を計算し、前記前領域、前記変化領域、及び前記後領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差の合算値を計算し、該２つの合算値を加算することによって、前記標的化合物と前記第２候補化合物間の相対自由エネルギー差を計算することを特徴とする付記２記載の自由エネルギー差予測方法。
（付記４）
前記コンピュータが、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差の微分値に基づいて、前記近似関数を用いて前記変化領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を補間し、該補間した微分値から逆算することによって該変化領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を求めることを特徴とする付記１乃至３のいずれか一項記載の自由エネルギー差予測方法。
（付記５）
化合物間の自由エネルギー差を予測するシミュレーション装置であって、
標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を記憶した記憶部と、
前記記憶部に格納される前記部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定する特定手段と、
第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する補間手段と
を有することを特徴とするシミュレーション装置。
（付記６）
記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域（領域Ｂ）を特定し、
前記第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する、
処理をコンピュータに実行させることを特徴とする自由エネルギー差予測プログラム。
（付記７）
記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定し、
前記第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する、
処理をコンピュータに実行させるための自由エネルギー差予測プログラムを記憶したコンピュータ読取可能な記憶媒体。
【符号の説明】
【００６５】
２ａ 非結合状態
２ｂ 結合状態
２ｃ 状態
３ 標的タンパク質
４ 候補化合物
５ 水
６ 真空
１１ ＣＰＵ
１２ メモリユニット
１３ 表示ユニット
１４ 出力ユニット
１５ 入力ユニット
１６ 通信ユニット
１７ 記憶装置
１８ ドライバ
１９ 記憶媒体
３１ 分子構造入力部
３２ 第１エネルギー差計算部
３３ 第２エネルギー差計算部
３４ 領域分割部
３５ 領域Ａ計算部
３６ 領域Ｃ代用部
３７ 領域Ｂ補間部
３８ 結合強度計算部
４０ 標的タンパク質データ
４１ 候補化合物リスト
４２ Δｇ１リスト
４２−２ Δｇ１微分値リスト
４３ Δｇ２リスト
４３−２ Δｇ２微分値リスト
４４ Δｇ２参照値（微分値）
４５ 境界λデータ
４６ 結合強度データ
５０ 記憶部
１００ 創薬シミュレータ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータが化合物間の自由エネルギー差を予測する自由エネルギー差予測方法であって、該コンピュータが、
記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定し、
第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する
ことを特徴とする自由エネルギー差予測方法。
【請求項２】
前記コンピュータが、
前記変化領域の前領域において、前記結合定数の値毎に前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を計算し、
前記記憶部に格納される、前記結合定数の値毎に前記第２候補化合物の溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を参照することによって、前記変化領域の後領域に対して、該溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を代用する
ことを特徴とする請求項１記載の自由エネルギー差予測方法。
【請求項３】
前記コンピュータが、
前記記憶部に格納される前記溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を参照して該部分自由エネルギー差の合算値を計算し、前記前領域、前記変化領域、及び前記後領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差の合算値を計算し、該２つの合算値を加算することによって、前記標的化合物と前記第２候補化合物間の相対自由エネルギー差を計算することを特徴とする請求項２記載の自由エネルギー差予測方法。
【請求項４】
前記コンピュータが、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差の微分値に基づいて、前記近似関数を用いて前記変化領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を補間し、該補間した微分値から逆算することによって該変化領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を求めることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項記載の自由エネルギー差予測方法。
【請求項５】
化合物間の自由エネルギー差を予測するシミュレーション装置であって、
標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を記憶した記憶部と、
前記記憶部に格納される前記部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定する特定手段と、
第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する補間手段と
を有することを特徴とするシミュレーション装置。
【請求項１】
コンピュータが化合物間の自由エネルギー差を予測する自由エネルギー差予測方法であって、該コンピュータが、
記憶部に格納される、標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定し、
第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する
ことを特徴とする自由エネルギー差予測方法。
【請求項２】
前記コンピュータが、
前記変化領域の前領域において、前記結合定数の値毎に前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を計算し、
前記記憶部に格納される、前記結合定数の値毎に前記第２候補化合物の溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を参照することによって、前記変化領域の後領域に対して、該溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を代用する
ことを特徴とする請求項１記載の自由エネルギー差予測方法。
【請求項３】
前記コンピュータが、
前記記憶部に格納される前記溶媒中からの分離に係る部分自由エネルギー差を参照して該部分自由エネルギー差の合算値を計算し、前記前領域、前記変化領域、及び前記後領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差の合算値を計算し、該２つの合算値を加算することによって、前記標的化合物と前記第２候補化合物間の相対自由エネルギー差を計算することを特徴とする請求項２記載の自由エネルギー差予測方法。
【請求項４】
前記コンピュータが、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差の微分値に基づいて、前記近似関数を用いて前記変化領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を補間し、該補間した微分値から逆算することによって該変化領域の前記結合状態に係る部分自由エネルギー差を求めることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項記載の自由エネルギー差予測方法。
【請求項５】
化合物間の自由エネルギー差を予測するシミュレーション装置であって、
標的化合物と該標的化合物と結合する第１候補化合物間の結合状態を指定する結合定数の値毎の部分自由エネルギー差を記憶した記憶部と、
前記記憶部に格納される前記部分自由エネルギー差を参照することによって、前記結合定数の領域から前記部分自由エネルギー差が所定変化値以上となる変化領域を特定する特定手段と、
第２候補化合物の前記変化領域の前記部分自由エネルギー差を、前記前後領域について求めた前記部分自由エネルギー差に基づいて、近似関数を用いて補間する補間手段と
を有することを特徴とするシミュレーション装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２０１２−１９０４２３（Ｐ２０１２−１９０４２３Ａ）
【公開日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５８２８（Ｐ２０１１−５５８２８）
【出願日】平成２３年３月１４日（２０１１．３．１４）
【出願人】（０００００５２２３）富士通株式会社 (25,993)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月１４日（２０１１．３．１４）
【出願人】（０００００５２２３）富士通株式会社 (25,993)
【Ｆターム（参考）】
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