色調変化の改善されたミゾリビン錠剤
【課題】医薬現場の今後要求される可能性のある種々の要求に合致する、さらに優れたミゾリビンを含有する錠剤を提供する。
【解決手段】有効成分としてミゾリビンを含有する芯体と、該芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤とから構成され、崩壊時間が３０分以内である無包装状態で色調変化の改善されたミゾリビン錠剤。
【解決手段】有効成分としてミゾリビンを含有する芯体と、該芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤とから構成され、崩壊時間が３０分以内である無包装状態で色調変化の改善されたミゾリビン錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無包装状態で色調変化の改善されたミゾリビン錠剤及びミゾリビン錠剤の色調変化の改善方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミゾリビン［化学名：４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト］は、腎移植における拒否反応の抑制などの免疫抑制作用、ループス腎炎、慢性関節リウマチなどの治療薬として優れた薬剤である。ミゾリビンの物性や製造法は、特公昭４９−１２７２０号公報、又は特公平６−１５５５６号公報で報告されており、ミゾリビンは経口用錠剤として既に販売されている。
市販されている錠剤は、白色の素錠であり、この素錠は、ＰＴＰ・アルミピローを施された包装形態において、長期間の保存安定性が確認されており、特別な変化は確認されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、医薬現場の今後要求される可能性のある種々の要求に合致する、さらに優れたミゾリビンを含有する錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前述のとおり、市販されている錠剤は、長期間の保存安定性が確認されており、通常の使用状況においては、特に問題視すべき課題はない。
しかし、本発明者らは、近年多くの病院施設で、省力化や服薬のコンプライアンスの向上などを目的として、自動錠剤分包機等を利用した、錠剤・カプセル剤のOne Unit Dose （１回服用量処方）への分包が実施される可能性を考慮したときに、従来のミゾリビン錠剤において、何か問題となることがないかについて、抜本的な検討を行った。
【０００５】
仮に、自動錠剤分包機でOne Unit Dose への分包を実施しようとする場合には、錠剤のＰＴＰ包装等をはずして無包装状態にせざるを得ず、さらに、場合によっては、長期間にわたり自動錠剤分包機内に保存される本来は許されないケースも起こる可能性が考えられる。そこで、従来のミゾリビン錠剤に関して、このような状況が適用された場合であっても、問題が生じないか否かを検討した。
その結果、本発明者らは、このような無包装状態の保存で錠剤が変色し得るとの検討結果を新たに得た。すなわち、従来のミゾリビン錠剤は、温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度の環境条件下に設置された自動錠剤分包機内に無包装状態で４週間保存したとき、錠剤が変色するという知見を得た。
【０００６】
このような無包装状態での自動錠剤分包機保存で錠剤が変色する原因究明に関して、本発明者らは、当初、自動錠剤分包機のカセット樹脂成分の影響を考えて、樹脂成分と従来のミゾリビン錠剤との接触試験を行ったが、必ずしも影響がないとの結論を得た。さらに、上述の自動錠剤分包機が設置されている外部環境と同一の条件、すなわち、温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度での恒温恒湿噐中での安定性試験においても、従来のミゾリビン錠剤は変色が認められなかった。自動錠剤分包機は、錠剤の品質保持のための遮光や防湿などの一般的な変質要因への配慮はなされており、同一の条件であるにもかかわらず、自動錠剤分包機の内部と外部においては、前者が変色し、後者は変色しないとの結果であった。したがって、自動錠剤分包機内での錠剤の変色は、通常考えられる温度、湿度、光などの変質要因以外であると推測された。
【０００７】
そして、多数の実験を繰り返し、遂に本発明者らは、この変色原因は窒素酸化物が重要な役割を果たしており、ミゾリビンに特異的であることを見出した。
本発明者らは、かかる問題を解決するために、自動錠剤分包機内および窒素酸化物雰囲気中での保存試験を行い、無包装状態で変色を防止するミゾリビン含有錠剤を得るべく鋭意検討を行った。その結果、従来の素錠を薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤で被覆することで変色を防止することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、有効成分としてミゾリビンを含有する芯体と、該芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤とから構成され、崩壊時間が３０分以内である無包装状態で色調変化の改善されたミゾリビン錠剤である。
【０００８】
本発明のミゾリビン錠剤は、例えば、該錠剤を約２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下に４週間放置した前後における芯体表面の色調変化として、色差計の測定におけるΔＥが３以内であることが好ましい。さらに、該錠剤を約２５ｐｐｍの窒素酸化物の雰囲気下に１時間放置した前後における芯体表面の色調変化として、色差計の測定におけるΔＥが３以内であることが特に好ましい。
また、本発明は、有効成分としてミゾリビンを含有する芯体に、薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤を被覆して崩壊時間を３０分以内とすることよりなる無包装状態でのミゾリビン錠剤の色調変化改善方法である。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いられるミゾリビン［化学名：４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト］は、腎移植における拒否反応の抑制などの免疫抑制作用、ループス腎炎、慢性関節リウマチなどの優れた治療薬で、その製造法は、前述のとおり公知である。ミゾリビンとしては、一水和物であってもよいが、特に、無水物であることが好ましい。無水物としては、特公平６−１５５５６号公報にて報告されているとおり、Ａ型無水物とＢ型無水物が知られているが、いずれであってもよく、特に好ましくは、Ｂ型無水物が例示される。また、上記文献の他、「日本薬局方外医薬品規格１９９７」復刻版にも、ミゾリビンの無水物が記載されている。
【００１０】
本発明に用いられるミゾリビンを含有する芯体は、ミゾリビンを有効成分として含有すればよく、その構成は特に限定されないが、ミゾリビン単独の場合の他、ミゾリビンと薬学的に許容される担体とから調製されていてもよい。この薬学的に許容される担体としては、ミゾリビンと経時的に相互作用を起こさなければ特に限定されないが、例えば、無水乳糖、マンニット、無水リン酸カルシウム、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムなどが好ましい例として挙げられ、無水乳糖、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムの組み合わせが特に好ましい例として挙げられる。そして、通常のとおり、ミゾリビンと薬学的に許容される担体とを混合し、直接打錠するか、または適宜造粒した後打錠する、または粒子径の大きい核の表面にミゾリビンをまぶした後、打錠する等により調製された通常の素錠が例示される。前記の粒子径の大きい核は、薬学的に許容される担体を１種又は数種類を含んでいればよく、例えば、結晶セルロース（例えば、旭化成工業株式会社製、商品名、セルフィア）、球形顆粒（例えば、フロイント産業製、商品名、ノンパレル）が挙げられる。また、造粒法として、湿式造粒法であってもよいが、通常は乾式造粒法を用いることが好ましい。従来市販されているミゾリビン錠剤は、この素錠の典型的な例であり、これを利用することが簡便であって好ましい。
【００１１】
この芯体に存在する有効成分のミゾリビンは、適応症、症状、患者に対して、変更可能であるが、通常は１〜１００ｍｇが例示され、好ましくは２５〜５０ｍｇが例示される。
芯体の形状は特に限定されないが、例えば、円柱や多角柱又は球状が例示される。円柱等の底面においては、曲率面を有することが好ましい。また、円柱等の厚さは、その底面の直径又は一辺より小さい場合が好ましい。
この芯体の大きさは、服用の利便性などを考慮すると、例えば、底面の最大径や厚さ又は錠剤の立体としての最大長が約５〜１１ｍｍであることが好ましい。また、一般的には錠剤の底面の最大径として約５〜１０ｍｍ、厚さ約１．５〜４．５ｍｍ、重量約５０〜４００ｍｇが例示され、好ましくは最大径約６〜８．５ｍｍ、厚さ約２〜４ｍｍ、重量約１００〜２５０ｍｇが挙げられる。
【００１２】
また、本発明において用いられる、芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤とは、例えば、廣川書店発行の医薬品の開発、第１２巻、製剤素材Ι、第２章、２．１．５コーティング剤の項に例示されるとおり、薬学的に許容されるものであって、セルロース系又は合成高分子系の高分子物質を指し、錠剤や顆粒の被覆に使用される主要素材であり、糖衣で使用される糖衣基剤である白糖、乳糖、マンニットなどの糖類は包含されていない。前述の高分子物質としては、分子量が５００以上、好ましくは１０００以上、特に好ましくは１００００以上が例示される。
【００１３】
このフィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、信越化学製、商品名、ＴＣ−５分子量：約１３０００〜６８０００）、メチルセルロース（例えば、信越化学製、商品名、メトローズＳＭ）、エチルセルロース（例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍ．製、商品名、エトセル分子量：約７７１８０）、エチルセルロース水分散液（例えば、旭化成工業製、商品名、アクアコート）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本曹達製、商品名、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられ、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、これらのフィルムコーティング基剤から１種または２種以上が選択される。
【００１４】
また、前述の被覆に使用されるフィルムコーティング基剤の物性や目的に合わせて、その他の物質を添加することができ、例えば、可塑剤、分散剤、着色剤であるマクロゴール４０００（例えば、日本曹達製、商品名、日曹ポリエチレングリコール＃４０００）、マクロゴール６０００、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、酸化チタン、タルク、ステアリン酸、タール色素、三二酸化鉄などの薬学的に許容される担体を適宜選択して、前述のフィルムコーティング基剤と組み合わせて被覆するのに使用できる。
【００１５】
上述の有効成分としてミゾリビンを含有する芯体を、薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤にて被覆する方法としては、フィルムコーティング基剤を分散、溶解した溶液を、前記芯体に、スプレー等の公知の方法にて被覆する方法が好ましい例として挙げられる。この場合、一般的には噴霧ガン、パン及び送風機などが付属している被覆装置を用いることが好ましく、例えば、パウレック製被覆装置（商品名；ドリアコーター）が好ましい例として挙げられる。
用いる溶媒やスプレー量により異なるが、送風温度６０〜９０℃の範囲で素錠に薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤を被覆することが好ましい。
【００１６】
フィルムコーティング基剤を分散、溶解するための溶媒は、薬学的に許容される溶媒であればよく、水、エタノール、アセトン、塩化メチレンなどが例示され、好ましくは水、エタノール、アセトンが挙げられる。芯体に被覆するフィルムコーティング基剤を分散、溶解した後の溶液濃度は、芯体または装置の特性により変化するが、一般的には、フィルムコーティング基剤は１〜２０％（ｗ／ｖ％）が例示され、通常、５〜１０％が好ましい例として挙げられる。また、ミゾリビンを含有する芯体を薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤で被覆する方法としては、該芯体にフィルムコーティング基剤をまぶし打錠する方法も場合によっては採用できる。
【００１７】
本発明における前述の薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤は、有効成分としてミゾリビンを含有する芯体の重量に対して、被覆するフィルムコーティング基剤の合計重量が１〜２０％、好ましくは２〜１０％の範囲で被覆することが望ましい。
ミゾリビンを含有する芯体を被覆するに際して、単なる薬学的に許容される担体を用いて被覆した場合には、必ずしも本発明の効果が確認されなかった。
まず、比較例２で例示したように、ミゾリビン錠剤（素錠）に蔗糖、アラビアゴム、ゼラチン、沈降炭酸カルシウムを溶解、分散した被覆懸濁水溶液で被覆錠剤を製造し、変色の有無を確認したところ、芯体の変色が認められた。この結果より、被覆方法又は被覆材料として糖衣は好ましくないことが判明した。
【００１８】
一方、実施例２に示すとおり、ミゾリビン錠剤（素錠）に、５０％含水エタノール２００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、商品名、ＴＣ−５）８ｇを溶解し、これに酸化チタン２ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇ被覆を施し、１錠２１５ｍｇの被覆錠剤を調製した。この薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤による被覆錠剤は、本発明における無包装状態での色調変化を評価したところ、色調変化に有意な改善が認められた。
【００１９】
本発明の錠剤の崩壊性に関しては、第１３改正日本薬局方・一般試験法の崩壊試験法にて実施することができる。すなわち、試験液に水を用い、素錠では崩壊時間が３０分以内であれば適合し、適当なコーティング剤で剤皮を施した錠剤では、崩壊時間が６０分以内であれば適合する規定である。本発明のミゾリビン錠剤は、上記崩壊試験法の崩壊時間は６０分以内、特に好ましくは３０分以内、さらに好ましくは１５分以内が例示される。
また、本発明のミゾリビン錠剤は、服用後の生体内での溶解、吸収を考慮した時、第１３改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（第２法）で試験液に水を用い、パドルの回転数、５０回転で試験をした時には、４５分後の溶出率が８０％以上が好ましく、さらに好ましくは３０分後の溶出率が８０％以上が例示される。
【００２０】
かくして、本発明の無包装状態で色調変化が改善されたミゾリビン錠剤が調製される。本発明のミゾリビン錠剤は、病院等の自動錠剤分包機内で無包装状態で保存しても色調変化することがなく、従来の素錠より保存安定性の優れた製剤を提供することが可能になった。
本発明における無包装状態のミゾリビン錠剤の色調変化について、本発明に適合するか否かを評価するために、以下の評価方法が用いられる。また場合によっては、適宜、窒素酸化物の量を測定し、例えば、窒素酸化物として約２０ｐｐｂの雰囲気下となし、４週間保存した前後の色調変化を評価することもできる。
【００２１】
色調変化の評価
飽和亜硝酸ナトリウム水溶液２０μｌと硫酸１００μｌを、シリコン栓をした１０ｍｌ共栓試験管内で室温で反応させて窒素酸化物を発生させる。発生させた窒素酸化物をシリンジで５ｍｌ採取し、あらかじめミゾリビン錠剤を入れシリコン栓をした１００ｍｌ三角フラスコに静かに注入し、１時間放置する。この方法においては、通常は、窒素酸化物として約２５ｐｐｍの雰囲気となる。
色差は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、前述した保存条件で保存した試験前後の試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により、下記式１で色差（ΔＥ）を求める。錠剤表面の色調変化の判定に関しては、表１の色差ＮＢＳ単位を参考にし、変化していない基準をΔＥが３以下とした。なお、色調変化の判定における錠剤表面とは、芯体表面を指し、被覆ミゾリビン錠剤においては、被覆担体を除去した芯体表面に適用される。
【００２２】
【数１】
【００２３】
【表１】
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
次に、参考例、実施例、比較例、実験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これら実施例になんら制約されるものではない。
（参考例）
特公平６−１５５５６号公報の比較例１と同様に製造した精製ミゾリビン一水和物結晶５．０ｇを、無水エタノール５０ｍｌに懸濁し、攪拌しながら沸騰水浴中で６０分間還流させた。その後、氷水中で６０分間冷却し、析出した結晶を４０℃、一晩真空乾燥してミゾリビン無水物結晶４．６１ｇ（水分量０．１１％）を得た。
【００２５】
（比較例１）
参考例と同様に製造したミゾリビン無水物３５０ｇ、無水乳糖（ＤＭＶ製、商品名、無水乳糖）８８２ｇ、結晶セルロース（旭化成工業製、商品名、アビセルＰＨ１０１）１４０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）７０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）１４ｇをＶ型混合機で混合し、乾式造粒機（フロイント産業製、ローラーコンパクターＴＦ−ＭＩＮＩ）を用い、乾式造粒した後、整粒機で破砕した。この造粒粉体にステアリン酸マグネシウム１４ｇを加え混合し、直径８．５ｍｍの円形杵で打錠してミゾリビンを５０ｍｇ含有する１錠２１０ｍｇの錠剤（素錠）を得た（厚さ約３ｍｍ）。得られた錠剤の平均崩壊時間は、５分であった。なお、崩壊時間は、第１３改正日本薬局方、一般試験法で試験液に水を用いて実施し、試料６個の平均の崩壊時間を平均崩壊時間とした。
【実施例１】
【００２６】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、５０％含水エタノール２００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、商品名、ＴＣ−５）８ｇを溶解し、これに酸化チタン２ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇ（素錠重量に対して１．９％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２１５ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、６．５分であった（厚さ約３ｍｍ）。
【実施例２】
【００２７】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、５０％含水エタノール４００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、商品名、ＴＣ−５）１６ｇを溶解し、これに酸化チタン４ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で１０ｍｇ（素錠重量に対して３．８％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２２０ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、１５分であった。
【実施例３】
【００２８】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、７０％含水エタノール４００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、商品名、ＴＣ−５）１４ｇ、エチルセルロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍ．製、商品名、エトセル）２ｇを溶解し、これに酸化チタン４ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇ（素錠重量に対して１．９％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２１５ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、６．６分であった。
【実施例４】
【００２９】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、１０％含水エタノール２００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、商品名、ＴＣ−５）５．４ｇとクエン酸トリエチル０．６ｇを溶解し、これにエチルセルロース分散液（旭化成工業、商品名、アクアコート）０．８ｇ、タルク ２．４ｇ、酸化チタン０．８ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で４ｍｇ（素錠重量に対して１．１％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２１４ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、５分であった。
【００３０】
（実験例１）
飽和亜硝酸ナトリウム水溶液２０μｌと硫酸１００μｌとを、シリコン栓をした１０ｍｌ共栓試験管内で室温で反応させて窒素酸化物を発生させた。発生させた窒素酸化物をシリンジで５ｍｌ採取し、あらかじめ比較例１及び実施例１〜４のミゾリビン錠剤を入れたシリコン栓をした１００ｍｌ三角フラスコに静かに注入し、１時間放置し、変色試験を行った。変色試験実施前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表２に示す。
【００３１】
また、上記三角フラスコ内の窒素酸化物をパッシブガスチューブ（柴田科学器械工業株式会社製）を用いて１時間捕集し、窒素酸化物濃度をザルツマン法で測定した時、窒素酸化物濃度は約２５ｐｐｍであった。
窒素酸化物濃度を測定するザルツマン法の操作方法は、以下に示すとおりである。捕集した窒素酸化物を水で脱離させ、その水溶液１ｍｌと水４ｍｌを混合し、スルファニルアミド溶液０．５ｍｌを加えて混合後、室温に１５分間放置する。次に、ナフチルエチレンジアミン溶液０．５ｍｌを加えて混合後、室温に３０分放置した後、水を対照に５５０ｎｍにおける吸光度を測定する。
【００３２】
【表２】
【００３３】
表２の結果から明らかなように、比較例１の従来のミゾリビン錠は窒素酸化物により特異的な著しい色調変化を示したのに対し、実施例１〜４の錠剤は、ΔＥが３以下でほとんど色調変化（変色）は認められなかった。このことより、実施例１〜４の被覆された錠剤は、約２５ｐｐｍの窒素酸化物雰囲気中で変色防止の効果があることが確認された。
【００３４】
（実験例２）
比較例１及び実施例１〜４で得られたミゾリビン錠剤を温度３０℃、湿度７５％相対湿度の恒温恒湿器に４週間保存した。保存前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】
【００３６】
この結果から明らかなように、比較例１の従来のミゾリビン錠は、温度３０℃、湿度７５％相対湿度の苛酷条件では、４週間保存で色調変化を示したのに対し、実施例１〜４の錠剤は、ΔＥが３以下でほとんど色調変化（変色）は認められなかった。このことより、実施例１〜４の被覆された本発明のミゾリビン錠剤は、温度３０℃、湿度７５％相対湿度の４週間保存という従来の素錠が変色する条件においても、変色防止の効果があることが確認された。
【００３７】
（実験例３）
比較例１及び実施例１の錠剤を温度２５℃、湿度５０％相対湿度の恒温恒湿器に４週間保存した。保存前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表４に示す。
【００３８】
【表４】
比較例１の従来のミゾリビン錠及び実施例１の被覆ミゾリビン錠を温度２５℃、湿度５０％相対湿度の恒温恒湿器に４週間保存したときには、色調変化は認められなかった。
【００３９】
（実験例４）
比較例１及び実施例１の錠剤を温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度の環境条件下に置かれた自動錠剤分包機内に装置が稼働している状態で４週間保存した。保存前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表５に示す。
また、この時の自動錠剤分包機の内部及び外部の２箇所ずつにパッシブガスチューブを設置し、窒素酸化物を２４時間捕集し、窒素酸化物濃度をザルツマン法で測定した。
この結果を表６に示す。
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
【００４２】
実験例３の従来のミゾリビン錠を温度２５℃、湿度５０％相対湿度に４週間保存したときには、色調変化は認められなかった。それに対し、実験例４では、同様の条件である温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度の環境条件下に置かれた自動錠剤分包機内で４週間保存した時には、比較例１の従来のミゾリビン錠剤は色調変化が認められたが、本発明の実施例１のミゾリビン錠剤には、色調変化が観察されなかった。これは、表６の結果から明らかのように何らかの理由で装置の内部で窒素酸化物濃度が高まっており、それに起因し、自動錠剤分包機内で保存した従来のミゾリビン錠剤に色調変化が起こったと考えられた。
実験例３、４及び表６から考えて、約２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下４週間保存においても、本発明のミゾリビン錠剤は色調変化が認められない。
【００４３】
（比較例２）
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、蔗糖８５０ｇ、ゼラチン５ｇ、アラビアゴム２０ｇ、沈降炭酸カルシウム１０００ｇを精製水４５０ｇに加温分散、溶解した液を、糖衣パン（菊水製作所製、ＮＯ１６０−Ｓ）を用いて１８０ｍｇ被覆を施し被覆錠剤を得た。
上記被覆錠剤を調製後、温度２５℃、湿度５０％の条件により４週間保存したところ、被覆錠剤の芯体表面の色調は、被覆前後において、大きな色調変化が認められ、被覆方法として糖衣は好ましくないことが判明した。この結果を表７に示す。
【００４４】
【表７】
【００４５】
（実験例５）
比較例１及び実施例２で得られた錠剤を第１３改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（第２法）で試験液に水を用い、パドルの回転数：５０回転で溶出試験を実施した（溶出率は６個の平均値）。
この結果、比較例１の錠剤の溶出率は、１５分後６２％、３０分後９３％、４５分後９８％を示し、実施例２の錠剤の溶出率は、１５分後６６％、３０分後９４％、４５分後９８％であった。
比較例１及び実施例２の錠剤は、同様の溶出プロファイルを示し、３０分後には約９０％（少なくとも８０％以上）の溶出率を示す、速やかに溶解する錠剤であった。
【００４６】
（発明の効果）
本発明によれば、無包装状態で色調変化が著しく改善されたミゾリビン錠剤を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無包装状態で色調変化の改善されたミゾリビン錠剤及びミゾリビン錠剤の色調変化の改善方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミゾリビン［化学名：４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト］は、腎移植における拒否反応の抑制などの免疫抑制作用、ループス腎炎、慢性関節リウマチなどの治療薬として優れた薬剤である。ミゾリビンの物性や製造法は、特公昭４９−１２７２０号公報、又は特公平６−１５５５６号公報で報告されており、ミゾリビンは経口用錠剤として既に販売されている。
市販されている錠剤は、白色の素錠であり、この素錠は、ＰＴＰ・アルミピローを施された包装形態において、長期間の保存安定性が確認されており、特別な変化は確認されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、医薬現場の今後要求される可能性のある種々の要求に合致する、さらに優れたミゾリビンを含有する錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前述のとおり、市販されている錠剤は、長期間の保存安定性が確認されており、通常の使用状況においては、特に問題視すべき課題はない。
しかし、本発明者らは、近年多くの病院施設で、省力化や服薬のコンプライアンスの向上などを目的として、自動錠剤分包機等を利用した、錠剤・カプセル剤のOne Unit Dose （１回服用量処方）への分包が実施される可能性を考慮したときに、従来のミゾリビン錠剤において、何か問題となることがないかについて、抜本的な検討を行った。
【０００５】
仮に、自動錠剤分包機でOne Unit Dose への分包を実施しようとする場合には、錠剤のＰＴＰ包装等をはずして無包装状態にせざるを得ず、さらに、場合によっては、長期間にわたり自動錠剤分包機内に保存される本来は許されないケースも起こる可能性が考えられる。そこで、従来のミゾリビン錠剤に関して、このような状況が適用された場合であっても、問題が生じないか否かを検討した。
その結果、本発明者らは、このような無包装状態の保存で錠剤が変色し得るとの検討結果を新たに得た。すなわち、従来のミゾリビン錠剤は、温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度の環境条件下に設置された自動錠剤分包機内に無包装状態で４週間保存したとき、錠剤が変色するという知見を得た。
【０００６】
このような無包装状態での自動錠剤分包機保存で錠剤が変色する原因究明に関して、本発明者らは、当初、自動錠剤分包機のカセット樹脂成分の影響を考えて、樹脂成分と従来のミゾリビン錠剤との接触試験を行ったが、必ずしも影響がないとの結論を得た。さらに、上述の自動錠剤分包機が設置されている外部環境と同一の条件、すなわち、温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度での恒温恒湿噐中での安定性試験においても、従来のミゾリビン錠剤は変色が認められなかった。自動錠剤分包機は、錠剤の品質保持のための遮光や防湿などの一般的な変質要因への配慮はなされており、同一の条件であるにもかかわらず、自動錠剤分包機の内部と外部においては、前者が変色し、後者は変色しないとの結果であった。したがって、自動錠剤分包機内での錠剤の変色は、通常考えられる温度、湿度、光などの変質要因以外であると推測された。
【０００７】
そして、多数の実験を繰り返し、遂に本発明者らは、この変色原因は窒素酸化物が重要な役割を果たしており、ミゾリビンに特異的であることを見出した。
本発明者らは、かかる問題を解決するために、自動錠剤分包機内および窒素酸化物雰囲気中での保存試験を行い、無包装状態で変色を防止するミゾリビン含有錠剤を得るべく鋭意検討を行った。その結果、従来の素錠を薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤で被覆することで変色を防止することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、有効成分としてミゾリビンを含有する芯体と、該芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤とから構成され、崩壊時間が３０分以内である無包装状態で色調変化の改善されたミゾリビン錠剤である。
【０００８】
本発明のミゾリビン錠剤は、例えば、該錠剤を約２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下に４週間放置した前後における芯体表面の色調変化として、色差計の測定におけるΔＥが３以内であることが好ましい。さらに、該錠剤を約２５ｐｐｍの窒素酸化物の雰囲気下に１時間放置した前後における芯体表面の色調変化として、色差計の測定におけるΔＥが３以内であることが特に好ましい。
また、本発明は、有効成分としてミゾリビンを含有する芯体に、薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤を被覆して崩壊時間を３０分以内とすることよりなる無包装状態でのミゾリビン錠剤の色調変化改善方法である。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いられるミゾリビン［化学名：４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト］は、腎移植における拒否反応の抑制などの免疫抑制作用、ループス腎炎、慢性関節リウマチなどの優れた治療薬で、その製造法は、前述のとおり公知である。ミゾリビンとしては、一水和物であってもよいが、特に、無水物であることが好ましい。無水物としては、特公平６−１５５５６号公報にて報告されているとおり、Ａ型無水物とＢ型無水物が知られているが、いずれであってもよく、特に好ましくは、Ｂ型無水物が例示される。また、上記文献の他、「日本薬局方外医薬品規格１９９７」復刻版にも、ミゾリビンの無水物が記載されている。
【００１０】
本発明に用いられるミゾリビンを含有する芯体は、ミゾリビンを有効成分として含有すればよく、その構成は特に限定されないが、ミゾリビン単独の場合の他、ミゾリビンと薬学的に許容される担体とから調製されていてもよい。この薬学的に許容される担体としては、ミゾリビンと経時的に相互作用を起こさなければ特に限定されないが、例えば、無水乳糖、マンニット、無水リン酸カルシウム、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムなどが好ましい例として挙げられ、無水乳糖、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムの組み合わせが特に好ましい例として挙げられる。そして、通常のとおり、ミゾリビンと薬学的に許容される担体とを混合し、直接打錠するか、または適宜造粒した後打錠する、または粒子径の大きい核の表面にミゾリビンをまぶした後、打錠する等により調製された通常の素錠が例示される。前記の粒子径の大きい核は、薬学的に許容される担体を１種又は数種類を含んでいればよく、例えば、結晶セルロース（例えば、旭化成工業株式会社製、商品名、セルフィア）、球形顆粒（例えば、フロイント産業製、商品名、ノンパレル）が挙げられる。また、造粒法として、湿式造粒法であってもよいが、通常は乾式造粒法を用いることが好ましい。従来市販されているミゾリビン錠剤は、この素錠の典型的な例であり、これを利用することが簡便であって好ましい。
【００１１】
この芯体に存在する有効成分のミゾリビンは、適応症、症状、患者に対して、変更可能であるが、通常は１〜１００ｍｇが例示され、好ましくは２５〜５０ｍｇが例示される。
芯体の形状は特に限定されないが、例えば、円柱や多角柱又は球状が例示される。円柱等の底面においては、曲率面を有することが好ましい。また、円柱等の厚さは、その底面の直径又は一辺より小さい場合が好ましい。
この芯体の大きさは、服用の利便性などを考慮すると、例えば、底面の最大径や厚さ又は錠剤の立体としての最大長が約５〜１１ｍｍであることが好ましい。また、一般的には錠剤の底面の最大径として約５〜１０ｍｍ、厚さ約１．５〜４．５ｍｍ、重量約５０〜４００ｍｇが例示され、好ましくは最大径約６〜８．５ｍｍ、厚さ約２〜４ｍｍ、重量約１００〜２５０ｍｇが挙げられる。
【００１２】
また、本発明において用いられる、芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤とは、例えば、廣川書店発行の医薬品の開発、第１２巻、製剤素材Ι、第２章、２．１．５コーティング剤の項に例示されるとおり、薬学的に許容されるものであって、セルロース系又は合成高分子系の高分子物質を指し、錠剤や顆粒の被覆に使用される主要素材であり、糖衣で使用される糖衣基剤である白糖、乳糖、マンニットなどの糖類は包含されていない。前述の高分子物質としては、分子量が５００以上、好ましくは１０００以上、特に好ましくは１００００以上が例示される。
【００１３】
このフィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、信越化学製、商品名、ＴＣ−５分子量：約１３０００〜６８０００）、メチルセルロース（例えば、信越化学製、商品名、メトローズＳＭ）、エチルセルロース（例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍ．製、商品名、エトセル分子量：約７７１８０）、エチルセルロース水分散液（例えば、旭化成工業製、商品名、アクアコート）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本曹達製、商品名、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられ、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、これらのフィルムコーティング基剤から１種または２種以上が選択される。
【００１４】
また、前述の被覆に使用されるフィルムコーティング基剤の物性や目的に合わせて、その他の物質を添加することができ、例えば、可塑剤、分散剤、着色剤であるマクロゴール４０００（例えば、日本曹達製、商品名、日曹ポリエチレングリコール＃４０００）、マクロゴール６０００、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、酸化チタン、タルク、ステアリン酸、タール色素、三二酸化鉄などの薬学的に許容される担体を適宜選択して、前述のフィルムコーティング基剤と組み合わせて被覆するのに使用できる。
【００１５】
上述の有効成分としてミゾリビンを含有する芯体を、薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤にて被覆する方法としては、フィルムコーティング基剤を分散、溶解した溶液を、前記芯体に、スプレー等の公知の方法にて被覆する方法が好ましい例として挙げられる。この場合、一般的には噴霧ガン、パン及び送風機などが付属している被覆装置を用いることが好ましく、例えば、パウレック製被覆装置（商品名；ドリアコーター）が好ましい例として挙げられる。
用いる溶媒やスプレー量により異なるが、送風温度６０〜９０℃の範囲で素錠に薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤を被覆することが好ましい。
【００１６】
フィルムコーティング基剤を分散、溶解するための溶媒は、薬学的に許容される溶媒であればよく、水、エタノール、アセトン、塩化メチレンなどが例示され、好ましくは水、エタノール、アセトンが挙げられる。芯体に被覆するフィルムコーティング基剤を分散、溶解した後の溶液濃度は、芯体または装置の特性により変化するが、一般的には、フィルムコーティング基剤は１〜２０％（ｗ／ｖ％）が例示され、通常、５〜１０％が好ましい例として挙げられる。また、ミゾリビンを含有する芯体を薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤で被覆する方法としては、該芯体にフィルムコーティング基剤をまぶし打錠する方法も場合によっては採用できる。
【００１７】
本発明における前述の薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤は、有効成分としてミゾリビンを含有する芯体の重量に対して、被覆するフィルムコーティング基剤の合計重量が１〜２０％、好ましくは２〜１０％の範囲で被覆することが望ましい。
ミゾリビンを含有する芯体を被覆するに際して、単なる薬学的に許容される担体を用いて被覆した場合には、必ずしも本発明の効果が確認されなかった。
まず、比較例２で例示したように、ミゾリビン錠剤（素錠）に蔗糖、アラビアゴム、ゼラチン、沈降炭酸カルシウムを溶解、分散した被覆懸濁水溶液で被覆錠剤を製造し、変色の有無を確認したところ、芯体の変色が認められた。この結果より、被覆方法又は被覆材料として糖衣は好ましくないことが判明した。
【００１８】
一方、実施例２に示すとおり、ミゾリビン錠剤（素錠）に、５０％含水エタノール２００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、商品名、ＴＣ−５）８ｇを溶解し、これに酸化チタン２ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇ被覆を施し、１錠２１５ｍｇの被覆錠剤を調製した。この薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤による被覆錠剤は、本発明における無包装状態での色調変化を評価したところ、色調変化に有意な改善が認められた。
【００１９】
本発明の錠剤の崩壊性に関しては、第１３改正日本薬局方・一般試験法の崩壊試験法にて実施することができる。すなわち、試験液に水を用い、素錠では崩壊時間が３０分以内であれば適合し、適当なコーティング剤で剤皮を施した錠剤では、崩壊時間が６０分以内であれば適合する規定である。本発明のミゾリビン錠剤は、上記崩壊試験法の崩壊時間は６０分以内、特に好ましくは３０分以内、さらに好ましくは１５分以内が例示される。
また、本発明のミゾリビン錠剤は、服用後の生体内での溶解、吸収を考慮した時、第１３改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（第２法）で試験液に水を用い、パドルの回転数、５０回転で試験をした時には、４５分後の溶出率が８０％以上が好ましく、さらに好ましくは３０分後の溶出率が８０％以上が例示される。
【００２０】
かくして、本発明の無包装状態で色調変化が改善されたミゾリビン錠剤が調製される。本発明のミゾリビン錠剤は、病院等の自動錠剤分包機内で無包装状態で保存しても色調変化することがなく、従来の素錠より保存安定性の優れた製剤を提供することが可能になった。
本発明における無包装状態のミゾリビン錠剤の色調変化について、本発明に適合するか否かを評価するために、以下の評価方法が用いられる。また場合によっては、適宜、窒素酸化物の量を測定し、例えば、窒素酸化物として約２０ｐｐｂの雰囲気下となし、４週間保存した前後の色調変化を評価することもできる。
【００２１】
色調変化の評価
飽和亜硝酸ナトリウム水溶液２０μｌと硫酸１００μｌを、シリコン栓をした１０ｍｌ共栓試験管内で室温で反応させて窒素酸化物を発生させる。発生させた窒素酸化物をシリンジで５ｍｌ採取し、あらかじめミゾリビン錠剤を入れシリコン栓をした１００ｍｌ三角フラスコに静かに注入し、１時間放置する。この方法においては、通常は、窒素酸化物として約２５ｐｐｍの雰囲気となる。
色差は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、前述した保存条件で保存した試験前後の試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により、下記式１で色差（ΔＥ）を求める。錠剤表面の色調変化の判定に関しては、表１の色差ＮＢＳ単位を参考にし、変化していない基準をΔＥが３以下とした。なお、色調変化の判定における錠剤表面とは、芯体表面を指し、被覆ミゾリビン錠剤においては、被覆担体を除去した芯体表面に適用される。
【００２２】
【数１】
【００２３】
【表１】
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
次に、参考例、実施例、比較例、実験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これら実施例になんら制約されるものではない。
（参考例）
特公平６−１５５５６号公報の比較例１と同様に製造した精製ミゾリビン一水和物結晶５．０ｇを、無水エタノール５０ｍｌに懸濁し、攪拌しながら沸騰水浴中で６０分間還流させた。その後、氷水中で６０分間冷却し、析出した結晶を４０℃、一晩真空乾燥してミゾリビン無水物結晶４．６１ｇ（水分量０．１１％）を得た。
【００２５】
（比較例１）
参考例と同様に製造したミゾリビン無水物３５０ｇ、無水乳糖（ＤＭＶ製、商品名、無水乳糖）８８２ｇ、結晶セルロース（旭化成工業製、商品名、アビセルＰＨ１０１）１４０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製、商品名、ＥＣＧ−５０５）７０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学製、商品名、ステアリン酸マグネシウム）１４ｇをＶ型混合機で混合し、乾式造粒機（フロイント産業製、ローラーコンパクターＴＦ−ＭＩＮＩ）を用い、乾式造粒した後、整粒機で破砕した。この造粒粉体にステアリン酸マグネシウム１４ｇを加え混合し、直径８．５ｍｍの円形杵で打錠してミゾリビンを５０ｍｇ含有する１錠２１０ｍｇの錠剤（素錠）を得た（厚さ約３ｍｍ）。得られた錠剤の平均崩壊時間は、５分であった。なお、崩壊時間は、第１３改正日本薬局方、一般試験法で試験液に水を用いて実施し、試料６個の平均の崩壊時間を平均崩壊時間とした。
【実施例１】
【００２６】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、５０％含水エタノール２００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、商品名、ＴＣ−５）８ｇを溶解し、これに酸化チタン２ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇ（素錠重量に対して１．９％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２１５ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、６．５分であった（厚さ約３ｍｍ）。
【実施例２】
【００２７】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、５０％含水エタノール４００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、商品名、ＴＣ−５）１６ｇを溶解し、これに酸化チタン４ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で１０ｍｇ（素錠重量に対して３．８％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２２０ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、１５分であった。
【実施例３】
【００２８】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、７０％含水エタノール４００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、商品名、ＴＣ−５）１４ｇ、エチルセルロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍ．製、商品名、エトセル）２ｇを溶解し、これに酸化チタン４ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で５ｍｇ（素錠重量に対して１．９％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２１５ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、６．６分であった。
【実施例４】
【００２９】
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、１０％含水エタノール２００ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学、商品名、ＴＣ−５）５．４ｇとクエン酸トリエチル０．６ｇを溶解し、これにエチルセルロース分散液（旭化成工業、商品名、アクアコート）０．８ｇ、タルク ２．４ｇ、酸化チタン０．８ｇを分散させた液をコーティング機（パウレック製、ドリアコーターＤＲＣ−３００）で４ｍｇ（素錠重量に対して１．１％のフィルムコーティング基剤を含有）被覆を施し、１錠２１４ｍｇの被覆錠剤を得た。得られた錠剤の平均崩壊時間は、５分であった。
【００３０】
（実験例１）
飽和亜硝酸ナトリウム水溶液２０μｌと硫酸１００μｌとを、シリコン栓をした１０ｍｌ共栓試験管内で室温で反応させて窒素酸化物を発生させた。発生させた窒素酸化物をシリンジで５ｍｌ採取し、あらかじめ比較例１及び実施例１〜４のミゾリビン錠剤を入れたシリコン栓をした１００ｍｌ三角フラスコに静かに注入し、１時間放置し、変色試験を行った。変色試験実施前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表２に示す。
【００３１】
また、上記三角フラスコ内の窒素酸化物をパッシブガスチューブ（柴田科学器械工業株式会社製）を用いて１時間捕集し、窒素酸化物濃度をザルツマン法で測定した時、窒素酸化物濃度は約２５ｐｐｍであった。
窒素酸化物濃度を測定するザルツマン法の操作方法は、以下に示すとおりである。捕集した窒素酸化物を水で脱離させ、その水溶液１ｍｌと水４ｍｌを混合し、スルファニルアミド溶液０．５ｍｌを加えて混合後、室温に１５分間放置する。次に、ナフチルエチレンジアミン溶液０．５ｍｌを加えて混合後、室温に３０分放置した後、水を対照に５５０ｎｍにおける吸光度を測定する。
【００３２】
【表２】
【００３３】
表２の結果から明らかなように、比較例１の従来のミゾリビン錠は窒素酸化物により特異的な著しい色調変化を示したのに対し、実施例１〜４の錠剤は、ΔＥが３以下でほとんど色調変化（変色）は認められなかった。このことより、実施例１〜４の被覆された錠剤は、約２５ｐｐｍの窒素酸化物雰囲気中で変色防止の効果があることが確認された。
【００３４】
（実験例２）
比較例１及び実施例１〜４で得られたミゾリビン錠剤を温度３０℃、湿度７５％相対湿度の恒温恒湿器に４週間保存した。保存前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】
【００３６】
この結果から明らかなように、比較例１の従来のミゾリビン錠は、温度３０℃、湿度７５％相対湿度の苛酷条件では、４週間保存で色調変化を示したのに対し、実施例１〜４の錠剤は、ΔＥが３以下でほとんど色調変化（変色）は認められなかった。このことより、実施例１〜４の被覆された本発明のミゾリビン錠剤は、温度３０℃、湿度７５％相対湿度の４週間保存という従来の素錠が変色する条件においても、変色防止の効果があることが確認された。
【００３７】
（実験例３）
比較例１及び実施例１の錠剤を温度２５℃、湿度５０％相対湿度の恒温恒湿器に４週間保存した。保存前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表４に示す。
【００３８】
【表４】
比較例１の従来のミゾリビン錠及び実施例１の被覆ミゾリビン錠を温度２５℃、湿度５０％相対湿度の恒温恒湿器に４週間保存したときには、色調変化は認められなかった。
【００３９】
（実験例４）
比較例１及び実施例１の錠剤を温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度の環境条件下に置かれた自動錠剤分包機内に装置が稼働している状態で４週間保存した。保存前後の色差（ΔＥ）は、色差計（CLR-7100F ；島津製作所）を用い、試料のＬ（明度）及びａ、ｂ（色相彩度）の差により求めた。
この結果を表５に示す。
また、この時の自動錠剤分包機の内部及び外部の２箇所ずつにパッシブガスチューブを設置し、窒素酸化物を２４時間捕集し、窒素酸化物濃度をザルツマン法で測定した。
この結果を表６に示す。
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
【００４２】
実験例３の従来のミゾリビン錠を温度２５℃、湿度５０％相対湿度に４週間保存したときには、色調変化は認められなかった。それに対し、実験例４では、同様の条件である温度２５℃、湿度５０％付近の相対湿度の環境条件下に置かれた自動錠剤分包機内で４週間保存した時には、比較例１の従来のミゾリビン錠剤は色調変化が認められたが、本発明の実施例１のミゾリビン錠剤には、色調変化が観察されなかった。これは、表６の結果から明らかのように何らかの理由で装置の内部で窒素酸化物濃度が高まっており、それに起因し、自動錠剤分包機内で保存した従来のミゾリビン錠剤に色調変化が起こったと考えられた。
実験例３、４及び表６から考えて、約２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下４週間保存においても、本発明のミゾリビン錠剤は色調変化が認められない。
【００４３】
（比較例２）
比較例１と同様の方法で調製したミゾリビン錠剤（素錠）に、蔗糖８５０ｇ、ゼラチン５ｇ、アラビアゴム２０ｇ、沈降炭酸カルシウム１０００ｇを精製水４５０ｇに加温分散、溶解した液を、糖衣パン（菊水製作所製、ＮＯ１６０−Ｓ）を用いて１８０ｍｇ被覆を施し被覆錠剤を得た。
上記被覆錠剤を調製後、温度２５℃、湿度５０％の条件により４週間保存したところ、被覆錠剤の芯体表面の色調は、被覆前後において、大きな色調変化が認められ、被覆方法として糖衣は好ましくないことが判明した。この結果を表７に示す。
【００４４】
【表７】
【００４５】
（実験例５）
比較例１及び実施例２で得られた錠剤を第１３改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（第２法）で試験液に水を用い、パドルの回転数：５０回転で溶出試験を実施した（溶出率は６個の平均値）。
この結果、比較例１の錠剤の溶出率は、１５分後６２％、３０分後９３％、４５分後９８％を示し、実施例２の錠剤の溶出率は、１５分後６６％、３０分後９４％、４５分後９８％であった。
比較例１及び実施例２の錠剤は、同様の溶出プロファイルを示し、３０分後には約９０％（少なくとも８０％以上）の溶出率を示す、速やかに溶解する錠剤であった。
【００４６】
（発明の効果）
本発明によれば、無包装状態で色調変化が著しく改善されたミゾリビン錠剤を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてミゾリビン［化学名：４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト］無水物を含有する芯体と、該芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤とから構成され、崩壊時間が３０分以内であることを特徴とする、無包装状態で２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下に４週間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔＥが３以内となるミゾリビン錠剤。
【請求項２】
錠剤を無包装状態で２５ｐｐｍの窒素酸化物の雰囲気下に１時間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔＥが３以内である請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択された１種または２種以上を含有する請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
有効成分としてミゾリビンを含有する芯体においてその最大長が５〜１１ｍｍ、芯体の重量に対して被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤の合計重量が１〜２０％で、且つ被覆された錠剤の４５分後の溶出率が８０％以上である請求項１から３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
ミゾリビン無水物が、無水エタノールから析出させたミゾリビン無水物である請求項１から４のいずれかに記載の錠剤。
【請求項６】
ミゾリビン無水物を含有する芯体を、薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤で被覆して崩壊時間が３０分以内のミゾリビン錠剤とすることを特徴とするミゾリビン錠剤の製造方法であって、該錠剤を無包装状態で２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下に４週間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔＥが３以内となるミゾリビン錠剤の製造方法。
【請求項７】
ミゾリビン錠剤が、無包装状態で２５ｐｐｍの窒素酸化物の雰囲気下に１時間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔＥが３以下となる請求項６に記載のミゾリビン錠剤の製造方法。
【請求項８】
芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択された１種または２種以上を用いる請求項６または７に記載のミゾリビン錠剤の製造方法。
【請求項９】
ミゾリビン無水物を含有する芯体において、その最大長が５〜１１ｍｍ、芯体の重量に対して被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤の合計重量が１〜２０％で、且つ被覆された錠剤の４５分後の溶出率が８０％以上とする請求項６から８のいずれかに記載のミゾリビン錠剤の製造方法。
【請求項１０】
ミゾリビン無水物が、無水エタノールから析出させたミゾリビン無水物である請求項６から９のいずれかに記載のミゾリビン錠剤の製造方法。
【請求項１１】
ミゾリビン含有医薬組成物を窒素酸化物が混入した雰囲気下で保存する方法であって、該方法は、ミゾリビン無水物含有芯体を用意し、該芯体を薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤で被覆することで、該医薬組成物をその崩壊時間が３０分以内のミゾリビン錠剤とし、無包装状態の該ミゾリビン錠剤として保存することを特徴とする、前記方法。
【請求項１２】
前記窒素酸化物が混入した雰囲気が、自動錠剤分包機内で発生する雰囲気である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ミゾリビン錠剤が、該ミゾリビン錠剤を２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下に４週間放置した条件下において、当該放置後のミゾリビン錠剤中の芯体表面と放置前のミゾリビン錠剤中の芯体表面を色差計で測定した際に、その色差ΔＥが３以内となるミゾリビン錠剤であることを特徴とする請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ミゾリビン錠剤が、該ミゾリビン錠剤を２５ｐｐｍの窒素酸化物の雰囲気下に１時間放置した条件下において、当該放置後のミゾリビン錠剤中の芯体表面と放置前のミゾリビン錠剤中の芯体表面を色差計で測定した際に、その色差ΔＥが３以内となるミゾリビン錠剤であることを特徴とする請求項１１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択された１種または２種以上を用いる請求項１１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ミゾリビン無水物含有芯体の最大長が５〜１１ｍｍであり、該芯体の重量に対して被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤の合計重量が１〜２０％であって、且つ当該被覆された錠剤の４５分後の溶出率が８０％以上である、請求項１１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ミゾリビン無水物が、無水エタノールから析出させたミゾリビン無水物である請求項１１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
有効成分としてミゾリビン［化学名：４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト］無水物を含有する芯体と、該芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤とから構成され、崩壊時間が３０分以内であることを特徴とする、無包装状態で２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下に４週間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔＥが３以内となるミゾリビン錠剤。
【請求項２】
錠剤を無包装状態で２５ｐｐｍの窒素酸化物の雰囲気下に１時間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔＥが３以内である請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択された１種または２種以上を含有する請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
有効成分としてミゾリビンを含有する芯体においてその最大長が５〜１１ｍｍ、芯体の重量に対して被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤の合計重量が１〜２０％で、且つ被覆された錠剤の４５分後の溶出率が８０％以上である請求項１から３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
ミゾリビン無水物が、無水エタノールから析出させたミゾリビン無水物である請求項１から４のいずれかに記載の錠剤。
【請求項６】
ミゾリビン無水物を含有する芯体を、薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤で被覆して崩壊時間が３０分以内のミゾリビン錠剤とすることを特徴とするミゾリビン錠剤の製造方法であって、該錠剤を無包装状態で２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下に４週間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔＥが３以内となるミゾリビン錠剤の製造方法。
【請求項７】
ミゾリビン錠剤が、無包装状態で２５ｐｐｍの窒素酸化物の雰囲気下に１時間放置した後における放置前との芯体表面の色調変化として、色差計の測定における色差ΔＥが３以下となる請求項６に記載のミゾリビン錠剤の製造方法。
【請求項８】
芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択された１種または２種以上を用いる請求項６または７に記載のミゾリビン錠剤の製造方法。
【請求項９】
ミゾリビン無水物を含有する芯体において、その最大長が５〜１１ｍｍ、芯体の重量に対して被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤の合計重量が１〜２０％で、且つ被覆された錠剤の４５分後の溶出率が８０％以上とする請求項６から８のいずれかに記載のミゾリビン錠剤の製造方法。
【請求項１０】
ミゾリビン無水物が、無水エタノールから析出させたミゾリビン無水物である請求項６から９のいずれかに記載のミゾリビン錠剤の製造方法。
【請求項１１】
ミゾリビン含有医薬組成物を窒素酸化物が混入した雰囲気下で保存する方法であって、該方法は、ミゾリビン無水物含有芯体を用意し、該芯体を薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤で被覆することで、該医薬組成物をその崩壊時間が３０分以内のミゾリビン錠剤とし、無包装状態の該ミゾリビン錠剤として保存することを特徴とする、前記方法。
【請求項１２】
前記窒素酸化物が混入した雰囲気が、自動錠剤分包機内で発生する雰囲気である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ミゾリビン錠剤が、該ミゾリビン錠剤を２０ｐｐｂの窒素酸化物の雰囲気下に４週間放置した条件下において、当該放置後のミゾリビン錠剤中の芯体表面と放置前のミゾリビン錠剤中の芯体表面を色差計で測定した際に、その色差ΔＥが３以内となるミゾリビン錠剤であることを特徴とする請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ミゾリビン錠剤が、該ミゾリビン錠剤を２５ｐｐｍの窒素酸化物の雰囲気下に１時間放置した条件下において、当該放置後のミゾリビン錠剤中の芯体表面と放置前のミゾリビン錠剤中の芯体表面を色差計で測定した際に、その色差ΔＥが３以内となるミゾリビン錠剤であることを特徴とする請求項１１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記芯体を被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択された１種または２種以上を用いる請求項１１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ミゾリビン無水物含有芯体の最大長が５〜１１ｍｍであり、該芯体の重量に対して被覆する薬学的に許容されるフィルムコーティング基剤の合計重量が１〜２０％であって、且つ当該被覆された錠剤の４５分後の溶出率が８０％以上である、請求項１１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ミゾリビン無水物が、無水エタノールから析出させたミゾリビン無水物である請求項１１から１６のいずれかに記載の方法。
【公開番号】特開２００７−２６９８１４（Ｐ２００７−２６９８１４Ａ）
【公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１６２１３１（Ｐ２００７−１６２１３１）
【出願日】平成１９年６月２０日（２００７．６．２０）
【分割の表示】特願２００１−１６４７３（Ｐ２００１−１６４７３）の分割
【原出願日】平成１３年１月２５日（２００１．１．２５）
【出願人】（３０３０４６２９９）旭化成ファーマ株式会社 (105)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２０日（２００７．６．２０）
【分割の表示】特願２００１−１６４７３（Ｐ２００１−１６４７３）の分割
【原出願日】平成１３年１月２５日（２００１．１．２５）
【出願人】（３０３０４６２９９）旭化成ファーマ株式会社 (105)
【Ｆターム（参考）】
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