薬剤微粒子
薬剤の微粒子を有する担体粒子を含有する医薬組成物が記載される。薬剤微粒子は例えば昇華により担体粒子上に沈着される。これらの医薬組成物の好適な例は、吸入又は注射による投与に適している。例えばカルシトリオール組成物の吸入により嚢胞性線維症を有する患者の肺感染を治療する方法も記載される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮特許出願第６０／７８９，１９７号（２００６年４月３日出願）と米国仮特許出願第６０／８５４，７７８号（２００６年１０月２６日出願）（これらはそれぞれその全体が本明細書で援用される）の優先権を主張する。
発明の分野
【０００２】
本発明は、薬剤、特に難水溶性の薬剤の微粒子に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの重要な薬剤は難水溶性のため、経口バイオアベイラビリティが低い。この問題を克服するために、多くのアプローチが提唱されている。幾つかのアプローチが使用されているが、あまり商業的には成功しておらず、それらのアプローチはそれぞれ欠点と限界を有している。
【０００４】
難水溶性の薬剤のバイオアベイラビリティは、薬剤の粒子サイズを低下させて表面積を増加させることにより改良される。粉砕、高圧均一化、噴霧乾燥、水−有機溶媒混合物中の溶液の凍結乾燥、及び無機溶媒の溶液の凍結乾燥が試みられている。原理的にサイズの低下は一般にバイオアベイラビリティを改良するのに適用されるが、例えば高エネルギー粉砕によりサイズ低下を達成するには特殊な装置が必要であり、必ずしも適用できるわけではない。高圧均一化は特殊な装置を必要とし、そして有機溶媒を必要とするが、これは粉砕された生成物に残存することがある。噴霧乾燥もまた溶媒を必要とし、一般により大きなサイズの粒子を生成する。
【０００５】
上記方法の多くは、溶媒除去により粒子を生成することを必要とし、これは次に溶液の濃縮を必要とする。溶液濃縮中に溶質分子（これは溶液中では、統計的に個々の分子に分離しており、小さい塊又は凝集物である）が互いに引き合ってより大きな凝集物を形成する。溶質薬剤が最終的に沈降すると、比較的大きな結晶が形成される。
【０００６】
凍結乾燥（凍結乾燥）は、溶質を比較的静止したまま維持しながら溶媒を除去し、従って塊又は凝集物の拡大を抑制するという利点を有する。溶媒が除去されると、生成する結晶が小さいか又は物質は非晶質となり、凍結溶液状態での分子の分離を反映している。より希薄な溶液を凍結乾燥することにより、分子の分離を改良することができ、そして凝集物生成をさらに抑制することができるが、より多くの溶媒を除去するのに必要なエネルギーが増加する。通常、凍結乾燥は遅くてエネルギー消費型のプロセスであり、普通は高真空装置を必要とする。さらに形成された結晶は遊離状態で凝集する傾向があり、凍結乾燥が行ったことをもとに戻してしまう。時にはこの傾向は添加剤により克服できることもあるが、これらの添加剤はシステム全体に適合する必要がある。
【０００７】
非晶質又はナノ粒子物質は粉末としてのブロック流動性に乏しく、これらをカプセルに充填できるようにする調製作業を必要とする。これらの問題は克服できないものではないが、システムの有用性にさらなる制限を加えることになる。既存の限界の多くは、本発明の好適な実施態様により克服される。
【０００８】
難水溶性の薬剤を含む薬剤を呼吸系を介して患者に投与（すなわち薬剤を循環系又は疾患部位にに送る）することが好ましい場合がある。これは、吸入投与又は吸入送達と呼ぶことができる。
【０００９】
吸入投与のために粒子のサイズは重要であると報告されている。例えば、Howard C. Anse, Ph.D. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, p.384 (Donna Bolado, ed., 7th ed.)を参照。
【００１０】
乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製品として使用される活性薬剤成分の粒子サイズ分布は、吸入される組成物の空気力学的性能にとって決定的に重要であると考えられている。一般に５μｍ未満のサイズを有する粒子のみが、所望の肺の奥まで浸透するのに有効である。このため活性成分は一般的に、ジェットミルを使用して粒子サイズが小さくされる。
【００１１】
難水溶性薬剤などの薬剤は、皮下又は静脈内注射により投与することがしばしば好ましい。薬剤が難水溶性の場合（典型的に注射剤の好適なビヒクル）、薬剤は懸濁物又は分散物として投与する必要があり、ここで粒子サイズが再度重要な考慮事項となる。
【００１２】
すなわち、特に吸入又は注射による投与のために、１０μｍ未満、特に１μｍ未満のサイズを有する薬剤粒子を製造し送達するためのより簡便な一般的に適用可能な手段に対するニーズがある。
【００１３】
嚢胞性繊維症（ＣＦ）は、世界中で約１００，０００人が罹患している寿命を短縮させる疾患である。肺機能消失の多くは緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のような病原体の肺への慢性感染が原因であり、その他は感染と炎症の循環が原因である。抗生物質を用いて継続治療を行っても微生物を完全に排除できず、従って抵抗性株となる（L. Saiman et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Oct. 2001, p. 2838-2844、及びその中の参考文献を参照）。薬剤を経口的に投与しても、標的組織中に薬剤濃度は充分高くならない場合がある。トブラマイシンのような薬剤を用いる吸入による薬剤の直接肺送達により、ある程度の改善が得られている。しかし市販のトブラマイシンのネブライザー製剤も実験的乾燥粉末吸入製剤も、充分量の薬剤を肺の深部に到達させて完全駆除を行うことができないため、耐性を引き起こす。
【００１４】
カテリジジンペプチドは、ＣＦ病原体を阻害するのに有効であることが証明されている内因性抗生物質である。これらのペプチドは、肺感染の吸入治療法のための薬剤として研究されている（同上）。ペプチド薬剤は、商業的生産が困難であり、取り扱いが困難であり、特に肺送達については毒性プロファイルが不明である。
【００１５】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）の投与が抗微生物ペプチドの遺伝子発現のインデューサーであり、かつ緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のような抗生物質耐性病原体を治療する候補となり得ることが最近証明された（Tian-Tian Wang et al., The Journal of Immunology 2004, 173:29909-2912）。
【００１６】
カルシトリオールはカルシウムホメオスタシスに対するその作用がよく知られてり、約０．５〜２μgの用量で低カルシウム血症を治療するのに使用されている。より大きな用量の薬剤は、低カルシウム血症の重症の有害作用を引き起こさすことがある。一方、充分な用量が肺に達して、抗微生物ペプチドのin situでの産生を誘導するためには、薬剤の経口投与が比較的高くなければならない。従って全身性副作用を最小にしながら、充分な濃度のカルシトリオールを肺の深部まで到達させて抗微生物ペプチドを誘導する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
通常肺感染は経口抗生物質で治療されているが、そのような薬剤を吸入により肺に直接送達するための多くの研究がなされている。利用可能な１つの物質は、トブラマイシンのネブライザー製剤である（PDR 60th ed. 2006 page 1015）。アジロマイシンのネブライザー製剤についての研究も文献で見られる（A. J. Hickey et al. Journal of Aerosol Medicine, Volume 19, No. 1, 2006, pg. 54-60）。カルシトリオールは水には極めて溶けにくいため、ネブライザー製剤に特に適しているということはない。エマルジョンを調製してそれをネブライザーにより投与することが考えられるが、その場合肺に投与できる適切な界面活性剤が必要である。さらにカルシトリオールの用量は比較的少なく、エマルジョンの安定性と均一性を確保することが困難である。抗微生物ペプチド合成の誘導に必要な低用量のカルシトリオールは、カルシトリオールを乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）の候補とするであろう。再度２つの問題が存在する：いったん投与されても、カルシトリオールの不溶性のためにこれが利用できないものになることと、充分な量を肺の深部に送達する必要があることは、いつもＤＰＩの問題である。
【００１８】
明らかに、抗微生物ペプチドをコードする遺伝子の発現を誘導するカルシトリオールのような化合物の肺投与の新しい方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の概要
本発明の１つの態様は、微粉化された薬剤微粒子を有する微粉化医薬担体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、微粉化された薬剤微粒子を有する医薬担体を含む吸入投与用医薬組成物に関し、ここで薬剤微粒子は約２μｍ以下のｄ50値を有する。
【００２１】
本発明の別の態様は、約２μｍ以下のｄ50値を有する非機械的に微粉化された薬剤微粒子を有する注射溶液又は懸濁液への再構成に適した医薬担体を含む、注射投与用の医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、ａ）薬剤と溶融した昇華性担体との組合せを少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上に適用し、この組合せを瞬間冷凍により固化して固溶体を得ることにより、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を生成する工程と、ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて、薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面に沈着させる工程とを含む、医薬組成物の製造法に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、ａ）薬剤と溶融した昇華性担体との組合せを少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上に適用し、この組合せを瞬間冷凍により固化して固溶体を得ることにより、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を生成する工程と、ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて、薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面上に沈着させる工程とを含む、医薬組成物の製造法に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、ａ）微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を提供する工程と、ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させ、こうして薬剤の微粉化微粒子を微粉化医薬担体粒子の表面に沈着させる工程とを含む方法により調製された医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明の別の態様において本発明は、ａ）薬剤と溶融した昇華性担体との組合せを少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上に適用し、この組合せを瞬間冷凍により固化して固溶体を得ることにより、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を生成する工程と、ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて、薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面上に沈着させる工程とを含む方法により調製された医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、例えば乾燥粉末、定量投与、又はネブライザーを含む公知の吸入療法（肺投与）の任意の方法により、抗微生物ペプチドの遺伝子発現を誘導する物質を肺に送達することにより、嚢胞性繊維症における肺感染を治療する方法である。
【００２７】
本発明の別の態様においてペプチド遺伝子発現のインデューサーは、直径が約３０００ｎｍ未満の微粒子として存在する。
【００２８】
ある態様においてインデューサーはカルシトリオールである。
【００２９】
本発明の別の態様は、吸入療法の任意の方法により、抗生物質又は抗真菌剤とともにインデューサーを肺に送達して、嚢胞性繊維症における肺感染を治療する方法を含む。
【００３０】
別の態様において本方法は、アジスロマイシンとともにカルシトリオールを肺に送達することを含む。
【００３１】
ある態様において本方法は、カルシトリオールとアジスロマイシンの両方が、直径が好ましくは３０００ｎｍ未満、さらに好ましくは１０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、乾燥粉末吸入器による送達を含む。
【００３２】
本発明の別の態様は、カルシトリオールが好ましくは直径が３０００ｎｍ未満、さらに好ましくは１０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、乾燥粉末吸入器によりカルシトリオールを肺に送達するためのカルシトリオールの組成物を含む。
【００３３】
本発明の別の態様は、アジスロマイシンが好ましくは直径が３０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、アジスロマイシンを含む肺送達用組成物を含む。
【００３４】
ある態様においてカルシトリオール及び／又は抗生物質粒子は、機械的には微粉化されない。ある態様において粒子は昇華微粉化により調製される。
【００３５】
本発明の別の態様は、（ｉ）アジスロマイシンを昇華性溶媒に溶解させて溶液を生成し、（ii）溶液に担体を混合し、（iii）少なくとも１つの追加の医薬添加剤を任意に加え、（iv）担体上で溶液を固溶体に固化し、及び（ｖ）固相から昇華性溶媒を昇華させる、ことを含む肺投与用アジスロマイシンを調製する方法を含む。
【００３６】
本発明の別の態様は、カルシトリオールが直径３０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、カルシトリオールを含む組成物を含む。
【００３７】
本発明の別の態様は、アジスロマイシンが好ましくは直径３０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、アジスロマイシンを含む組成物を含む。
【００３８】
本発明の別の態様は、アジスロマイシンとカルシトリオールとが直径が３０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、アジスロマイシンとカルシトリオールとを含む組成物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明は、昇華微粉化技術を使用して医薬組成物を製造する方法に関する。昇華微粉化の一般的方法は、同時係属の本出願人による米国特許出願第１０／４００，１００号（この公報（ＵＳ２００３／０２２４０５９）はその全体が本明細書で援用される）に開示されている。本公報は、昇華性担体（特にメントール）中で薬剤の固溶体を生成する工程と、昇華により固溶体から昇華性担体を除去する工程とを含む。
【００４０】
本発明は、薬理活性物質（例えば薬剤）の微粒子と、及び薬剤微粒子の製造とを提供する。本発明はまた、薬理活性物質を投与するための薬剤送達ビヒクルと、かかる薬剤送達ビヒクルの製造法とを提供し、ここで送達ビヒクルは薬剤の微粒子を有する少なくとも１つの医薬担体粒子を含む。
【００４１】
本発明の薬剤送達ビヒクルは、経口送達、吸入送達、鼻内送達、及び注射送達に有用である。吸入送達は、乾燥粉末吸入、定量吸入、及びネブライザー送達を含む。
【００４２】
吸入による投与（送達）は、疾患の部位が肺である局所的肺症状の治療のために使用することができ、これは、肺での吸収を介して全システムに薬剤を送達する（全身性投与）方法として使用することができる。吸入によく適した組成物は、所望の空気力学的流動性を示し、肺の所望の部分での侵入と沈着を促進する空気力学的直径を有する薬剤粒子を有するものである。
【００４３】
注射による投与（注射送達）は、静脈内、皮下、筋肉内、及び病巣内注射を含む。注射に適した組成物は、容易に溶液（例えば、水、食塩水、又は水エタノール溶液中）中で再構成され、安定な懸濁物を生成するものである。
【００４４】
本発明の医薬中の薬剤の微粒子は後述するように生成され、一般に約５０ｎｍ〜最大約１０μｍのオーダーの平均寸法を有する。薬剤微粒子は好ましくはｄ50が３μｍ以下であり、例えば約０．０５、約１、約２、約３μｍ、及びこれらの範囲、例えば約０．０５〜約２、約１〜約３などである。本発明の微粒子は通常の形（例えば本質的に球形）又は普通ではない形を有することもできる。微粒子は結晶性でも、又は少なくとも部分的に非晶質でもよい。好ましくは微粒子は少なくとも部分的に非晶質である。
【００４５】
本明細書において、測定量に関連して用語「約」は、測定を行っており、測定の目的及び使用される器具の測定精度に合ったレベルの注意を払っている当業者により予測されるような、測定量の通常の変動を意味する。
【００４６】
本発明の実施において任意の薬理活性物質（薬剤）を使用することができる。しかし水溶性の低い薬剤（難水溶性の薬剤）及びバイオアベイラビリティが比較的低い薬剤が好適であり、難水溶性の薬剤を用いることにより本発明の利点がより充分に実現される。本発明の目的において、薬剤が水１ミリリットルにつき約２０ｍｇ未満の溶解度を有する場合、その薬剤は水溶性が低いと見なされる。水溶性の低い薬剤の例には、少し例を挙げると、フェノフィブレート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、パクリタキセル、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オクスフェンダゾール、プロクアゾン、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、及びグリブリドがある。さらなる例には、ドセタキセル、他の細胞毒性剤、リスペリドン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、他のステロイド剤、サルブタモール、テルブタリン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、フォルモテロール、サルメテロール、及びチオトロピウムがある。水溶液の低い他の薬剤は当業者に公知である。吸入により投与すると、好適な薬剤粒子は非毒性であり、肺で充分に可溶性であり、血漿中で有効レベルの薬剤を与える。注射投与すると、好適な癌患者は非毒性であり、関連する体液中で完全に可溶性である（すなわち、少なくとも９９重量％）。
【００４７】
本発明の送達ビヒクルを製造するのに有用な医薬担体粒子は食用物質から作られ、当該分野で公知である。好適な担体粒子は微粒子である。有用な医薬担体粒子の例には、ノンパリール（non-pariel）ペレット、典型的には直径約０．１ｍｍ〜約２ｍｍの粒子で、例えばデンプン、微結晶セルロース粒子、乳糖粒子、又は特に糖粒子から製造される。適切な糖粒子（ペレット、例えばノンパリール１０３、ヌコア（Nu-core）、ヌパリール（Nu-pariel））は、３５〜４０メッシュから１８〜１４メッシュのサイズで市販されている。
【００４８】
本発明の好適な実施態様の注射又は吸入経路による投与（送達）において、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、及びマンニトールの粒子は注射又は吸入用途に好適な医薬担体であり、乳糖粒子が最も好ましい。吸入投与のさらに好適な実施態様において、微粉化乳糖は薬剤粒子の担体として使用され、そのまま最終製品に処理されるか又はかかる処理の前に別の医薬担体とさらに混合されてから処理される。吸入及び／又は注射により投与される組成物に適した他の有用な医薬担体粒子は当業者に公知である。
【００４９】
特に好適な実施態様において微粉化乳糖は、累積容量に基づいて粒子サイズ分布ｄ50が１０μｍ以下であり、例えば約２〜８、又は約６〜７であり、及びｄ90が１５μｍ以下であり、好ましくは約１０μｍ以下である。別の好適な実施態様において微粉化乳糖はｄ90が５μｍ未満である。用語「ｄ50」及び「ｄ90」は当該分野で公知である。例えば、通常認められた方法（例えばレーザー回折法）により試験する時、９μｍのｄ90は、９０％（容量）の粒子が９ミクロン以下のサイズを有することを意味する；５μｍのｄ50は、５０％（容量）の粒子が５ミクロン以下のサイズを有することを意味する。ｄ50とｄ90値は当該分野で公知の種々の方法（例えばレーザー回折）により測定することができる。例えばレーザー回折の適切な方法は公知であり、種々の供給源（例えば、Malvern Instruments（U.K.））から得ることができる。本明細書において用語「平均粒子サイズ」はｄ50値を意味する。
【００５０】
本明細書に記載の例において乳糖のｄ50及びｄ90値は、Hydro 2000S測定セルを取り付けたMalvern Mastersizer 2000を使用して、エタノール溶媒（屈折率１．３６）中の乳糖の適切な屈折率（すなわち１．５）を用いて得られた。レーザー回折による粒子サイズの測定で使用される具体的なパラメータ（例えば、粒子屈折率、分散剤屈折率、及び吸収値）は、使用される溶媒と測定される具体的な粒子に依存することを当業者は理解しているであろう。例えばフルチカゾンと乳糖製剤の粒子サイズを、レーザー回折により水を溶媒として測定すると、粒子屈折率は１．５００であり、吸収は０であり、分散剤の屈折率は１．３３０である。適切なｄ50及びｄ90値を有する乳糖粒子は、例えばFriesland Food DomoからLactohale（登録商標）として市販されている。
【００５１】
微粉化乳糖にミクロン以下の粒子を結合させると、呼吸中に薬剤粒子が吐き出されるのを防ぎ、一方、溶解性が上昇するため薬剤の局所的作用と全身吸収が利用しやすくなる。多くの用途で、微粉化担体に結合されたミクロン以下の粒子の最適サイズは、呼吸中の薬剤粒子の排出を防ぐのに充分な動力学的エネルギーを与えるが、肺ではなく主要な気道（すなわち気管支）に粒子が沈着するほどの動力学的エネルギーではない。
【００５２】
本発明の薬剤又は薬理活性物質の微粒子は、好ましくは昇華性担体中の薬剤の固溶体から昇華性担体を除去することにより得られる。薬剤又は薬理活性物質は分離した分子として固溶体中の昇華性担体とともに存在してもよく、又は数百、数千、又はそれ以上の分子の凝集物で存在してもよい。この薬剤は、最終的に充分小さく分離した微粒子が得られるように、分散しているか又は充分に小さければよい。好ましくは固溶体中の薬剤又は薬理活性物質は、昇華性担体中に溶解される。
【００５３】
本発明の実施に有用な好適な昇華性担体は、容易に到達可能な温度で薬剤と固溶体を形成し、固溶体の融点以上の温度まで固溶体を加熱することなく、例えば昇華により固溶体から除去することができる。昇華性担体は融点以下で測定可能な蒸気圧を有する。好適な昇華性担体はその通常の融点より約１０℃又はそれ以上低い温度で、少なくとも約１０パスカルさらに好ましくは少なくとも約５０パスカルの蒸気圧を有する。好ましくは昇華性担体は、約−１０℃〜約２００℃、さらに好ましくは約２０℃〜約６０℃、最も好ましくは約４０℃〜約５０℃の融点を有する。好ましくは昇華性担体は、米国の食品医薬品局により安全であると一般的に認められる（すなわちＧＲＡＳ）として分類されている物質である。適切な昇華性担体の例には、メントール、チモール、樟脳、ｔ−ブタノール、トリクロロ−ｔ−ブタノール、イミダゾール、クマリン、酢酸（氷酢酸）、ジメチルスルホン、尿素、バニリン、カンフェン、サリチルアミド、及び２−アミノピリジンがある。メントールが特に好ましい昇華性担体である。
【００５４】
本発明の固溶体は、ランダムに格子点を占める独特な化学種からなる侵入型又は置換型の真に均一結晶相として存在するか、昇華性担体中の分離した分子の分散物もしくは分子の凝集物でもよい。
【００５５】
固溶体は、薬剤と溶融した昇華性担体を一緒にし、次にこの組合せ物を固溶体の融点より低い温度まで冷却することにより製造することができる。
【００５６】
好ましくは固溶体は、薬剤と溶融した昇華性担体を一緒にし、この組合せ物を少なくとも１つの医薬担体粒子（好ましくは、微粉化した医薬担体粒子）に添加し、そしてこの組合せ物を固化させて、医薬担体粒子の表面で固溶体を得ることにより、生成される。
【００５７】
固化は好ましくは瞬間冷凍により行われる。瞬間冷凍は好ましくは、液体窒素と、医薬担体粒子の表面上にある薬剤と溶融した昇華性担体の組合せとを混合することを含む。あるいは瞬間冷凍は好ましくは、医薬担体粒子の表面上にある薬剤と溶融した昇華性担体の組合せを液体窒素中に注ぐことを含む。最も好適な実施態様において薬剤と昇華性担体の組合せを有する医薬担体粒子の流れが、液体窒素の流れと同時に、薬剤用ミルのふるいに流される。医薬担体粒子上に沈着される薬剤と昇華性担体の組合せは瞬間冷凍され、その直後に生成物は粉砕される。
【００５８】
固溶体はまた、有機溶媒中の薬剤と昇華性担体を組合せ、有機溶媒を蒸発させて昇華性担体中の薬剤の固溶体を得ることにより生成することができる。エタノールは本発明の実施で使用できる好適な有機溶媒の例である。
【００５９】
固溶体はまた、薬剤と分散物を形成する化合物又はポリマーを含むことができる。固溶体に添加される好適な化合物には、界面活性剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び昇華性担体を適切な温度で固化させるかかるグレードと量のポロキサマーがある。好適な実施態様においてＰＥＧ１０００又はそれ以上が、ポロキサマーの添加有り又は無しで使用される。さらに好適な実施態様においてＰＥＧ６０００又はポロキサマー４０７が使用され、最も好適な実施態様においてＰＥＧ６０００とポロキサマー４０７の両方が製剤で使用される。
【００６０】
好適な実施態様において固溶体は、少なくとも１つの医薬担体粒子、好ましくは複数の医薬担体粒子の表面上、さらに好ましくは複数の微粉化した医薬担体粒子の上で形成される。例えば薬剤と担体の溶融した組合せを医薬担体粒子の表面に適用することができ、ここでこれは冷却されて医薬担体粒子の表面上に固溶体を生成する。固溶体はまた、溶媒、薬剤、及び昇華性担体の組合せを、少なくとも１つの、好ましくは複数の医薬担体粒子に適用して、有機溶媒を蒸発させて固体を得ることにより、医薬担体粒子の表面に形成することもできる。
【００６１】
溶媒が使用されない場合、適用は昇華性担体の融点より高い温度で行われる。薬剤と昇華性担体は溶媒と組合わされる場合、適用は薬剤と昇華性担体が溶媒中で溶液のままであるような温度で行われる。
【００６２】
本発明の微粒子は、上記したように作成した固溶体から、固溶体の融点より低い温度で昇華性担体を除去することにより形成される。固溶体は昇華性担体を除去する方法中に、固溶体を保存するためにその融点より低い温度で維持すべきである。昇華性担体は、例えば流動床ドライヤー中で空気好ましくは加熱空気の流れの中で、医薬担体粒子上に沈着された固溶体を適宜処理することにより除去することができる。
【００６３】
固溶体（医薬担体粒子上に被覆されているか又は被覆されていない）からの昇華性担体の除去は、本発明の微粒子を生成させる。
【００６４】
本発明の別の実施態様において薬剤の微粒子又は薬剤の微粒子を有する医薬担体粒子は医薬組成物に調製され、これは剤形、特に経口固体剤形、例えば当該分野で公知のカプセル、圧縮錠剤、乾燥粉末吸入器、定量投与吸入器、又はネブライザーにおける吸入剤形用のカプセル又は他の容器、注射溶液又は懸濁液への再構成のためのバイアル又は他の容器における粉末、粉末ベッドもしくは顆粒、及び注射用の再構成された溶液又は懸濁液にされる。注射は、例えば静脈内、皮下、筋肉内、又は病巣内注射でもよい。
【００６５】
本発明に従って作成した薬剤の微粒子を有する医薬担体粒子は優れたバルク流動性を有し、直接、単独で、又は薬剤を持たない他の担体粒子とともに使用して、カプセル剤形を製造することができる。必要であれば、カプセル剤を製造する時、希釈剤（例えば乳糖、マンニトール、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウム）を微粒子を有する医薬担体粒子と一緒に調製することができる。
【００６６】
吸入製剤の説明では、粒子の「空気力学的直径」を参照することがしばしば有用である。本明細書において空気力学的直径は、エアゾル剤の粒子の挙動サイズを意味する。具体的にはこれは、空気力学的に試験物質の粒子のように挙動する単位密度の球の直径である。空気力学的直径は、異なるサイズ、形、及び密度の粒子を比較するために、及びかかる粒子が呼吸器管のどこに沈着するかを予測するために使用される。この用語は、実際の直径（これ自体は呼吸器管内の沈着を決定しない）の代表値である「光学的」、「実測の」、又は「幾何学的」直径と比較して使用される。
【００６７】
製剤の空気力学サイズ分布及び／又は粒子サイズ分布の説明において、空気動力学的中央粒子径（mass median aerodynamic diameter；MMAD）は、５０重量％の粒子が空気動力学的中央粒子径より小さく、５０％の粒子がこれより大きい時の数である。幾何学的標準偏差（「ＧＳＤ」）は、ＭＭＡＤと直径サイズ分布の８４％又は１６％との比に等しい無次元数である（例えば、ＭＭＡＤ＝２ｍ；８４％＝４ｍ；ＧＳＤ＝４／２＝２．０）。ＧＳＤとともにＭＭＡＤは、粒子の重量とサイズに基づいてエアゾルの粒子サイズ分布を統計的に説明するのに使用することができる。空気力学的サイズ分布を測定するための適切な方法と器具は当該分野で公知であり、例えば多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）がある。
【００６８】
本明細書に記載の例では空気力学的サイズ分布は、Copley Scientificから供給されたMSP Corp.のNew Generator Impactor（NGI）を流速１００リットル／分、サンプリング時間２．４秒でPCH Cyclohalerとともに使用して得られた。
【００６９】
微粒子用量（「ＦＰＤ」）は、例えばＭＳＬＩ又はＭＧＩ試験で示されるような供給用量で微粒子（一般に５μｍ未満）中に存在する活性薬剤成分の量を意味する。
【００７０】
微粒子率は、微粒子用量と供給用量との比を意味する。一般的に当業者により肺の奥深くに到達すると推定されているのは、ある用量中の活性薬剤成分のこの比率（パーセント）である。
【００７１】
本発明はさらに、日和見肺感染に罹っている嚢胞性線維症患者のかかる感染を吸入療法により治療するための肺送達用の組合せであって、微粒子、特に平均寸法が約３０００ｎｍ、好ましくは約１０００ｎｍ未満のビタミンＤ化合物の微粒子、特に医薬担体粒子に沈着したか又は運搬されるカルシトリオール又はそのプロドラッグを含む上記組合せを提供する。この組合せはまた、抗真菌剤又は抗微生物剤を含む。
【００７２】
本発明はまた、抗微生物ペプチドをコードする遺伝子、好ましくはヒト遺伝子のインビボ発現を誘導することができる化合物（本明細書においてインデューサー化合物と呼ぶ）の微粒子と；医薬担体粒子と；場合により、抗微生物剤又は抗真菌剤の少なくとも１つ又は両方との組合せを提供する。この組合せはそのまま又は医薬組成物の一部として使用され、好ましくは３０００ｎｍより小さく、さらに好ましくは１０００ｎｍより小さい（粒子が大きい方が有効性は低い）微粒子の形のインデューサー化合物を肺に送達することができる。
【００７３】
この組合せはまた、製造又は保存中にこの組合せ又はその一部を安定化させるために添加剤（例えば抗酸化剤）のような他の成分を含有することもできる。この組合せはまた、医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を含むか又は医薬組成物に調製することもできる。
【００７４】
当業者であれば、抗微生物性タンパク質をコードする遺伝子の発現を誘導することができる多くの化合物を知っており、そのすべてが本発明の範囲内である。ビタミンＤ化合物、特に抗微生物性タンパク質をコードする遺伝子の発現を誘導することができるカルシトリオール又はその類似体もしくはプロドラッグは、本発明の実施において好適なインデューサー化合物である。
【００７５】
カルシトリオールは以下の構造を有する。
【化１】
【００７６】
ある実施態様においてインデューサー化合物（好ましくはカルシトリオール）は、好ましくは昇華微粉化により生成される、好ましくは３０００ｎｍより小さく、さらに好ましくは１０００ｎｍより小さいサイズの微粒子として前記組合せ中に存在する。
【００７７】
カルシトリオールは抗微生物ペプチドを生成するための遺伝子発現を誘導するため、抗生物質活性の作用の開始が遅延することがある。また微生物感染の背後に日和見真菌感染があることもある。従って本発明のある実施態様において、肺への送達のためのカルシトリオールは抗生物質又は抗真菌剤と一緒にされる。ある実施態様においてこの組合せは、当該分野で公知のような抗微生物剤を含む。アジスロマイシンは、この使用のため及び本発明の他の実施態様に好適な抗微生物剤である。
【００７８】
嚢胞性線維症の肺感染を治療する方法は、吸入法、例えば乾燥粉末、定量投与、又はネブライザーのいずれかによりカルシトリオールを肺に送達することを含む。本発明の好適な実施態様においてカルシトリオールは、ナノ粒子として、すなわち３０００ｎｍより小さい粒子、さらに好ましくは１０００ｎｍより小さいサイズの微粒子として送達されるであろう。小さい粒子は肺中により深く運搬され、ネブライザー治療では届かない肺の部分も治療すると考えられる。同時に、より小さい粒子はカルシトリオールを肺内に溶解していくが、大きなタンパク質は溶解性が低いかほとんど不溶性であろう。しかし環境及び取り扱いによる分解に対するカルシトリオールの感受性を考慮すると、記載の粒子サイズを有するカルシトリオールを製造することは簡単なことではない。
【００７９】
本発明の組合せは、上記した昇華微粉化の方法により作成することができる。この方法は、光、酸素、及び特に熱により容易に分解されるカルシトリオールのようなインデューサーで使用するのに特に有利である。
【００８０】
本発明の方法での使用に適した昇華性溶媒及び医薬担体粒子は上記した。本発明のこの実施態様において乳糖は好適な担体粒子であり、５μｍ〜５００μｍ、さらに好ましくは約５０〜１５０μｍの粒子サイズを有する。
【００８１】
好適な実施態様において組合せは、インデューサー化合物（例えばカルシトリオール）と抗微生物組成物（例えばアジスロマイシン）との両方を含む。より好適な実施態様においてカルシトリオールとアジスロマイシンは、これらの２つの薬剤を一緒に昇華性溶媒に溶解し、乳糖もしくは他の許容されている賦形剤担体上で昇華微粉化を行うことにより、ＤＰＩ用に調製され、その結果両方の薬剤はナノスケール薬剤として存在する。より好適な実施態様において両方の薬剤は、３０００ｎｍ未満、さらに好ましくは２０００ｎｍ未満、最も好ましくは約１０００ｎｍ未満のサイズで存在する。ある好適な実施態様において製剤に抗酸化剤が添加され、別の好適な実施態様において許容される界面活性剤が単独で又は抗酸化剤とともに加えられる。
【００８２】
別の実施態様において本発明は、乾燥粉末吸入によりカルシトリオールを肺に送達するためのカルシトリオールの組合せ又は組成物を提供する。ある実施態様においてカルシトリオールは、許容される担体物質（例えば乳糖）上に沈着される。医薬担体は微粉化されるか、又は微粉化担体との混合物中にある。カルシトリオールの用量は好ましくは０．１〜１０マイクログラム、さらに好ましくは０．５〜５マイクログラム、最も好ましくは約２マイクログラムのカルシトリオールである。好適な実施態様においてカルシトリオールは直径が３０００ｎｍ未満の粒子として存在し、より好適な実施態様では粒子サイズが２０００ｎｍ未満、最も好ましくは１０００ｎｍ未満である。医薬担体上にカルシトリオールを調製するための好適な方法は、上記したように昇華微粉化法である。好適な実施態様において組成物はさらに、抗生物質又は抗真菌剤を含む。より好適な実施態様において抗生物質はまた、３０００ｎｍ未満、２０００ｎｍ未満、又は１０００ｎｍ未満の粒子である。より好適な実施態様において抗生物質はアジスロマイシンである。最も好ましい実施態様においてカルシトリオールとアジスロマイシンは乳糖上で一緒に昇華微粉化され、ここで両方とも平均粒子サイズは１０００ｎｍ未満である。カルシトリオールの好適な用量は０．１〜１０マイクログラム、さらに好ましくは０．５〜５マイクログラム、最も好ましくは約２マイクログラムのカルシトリオールであり、アジスロマイシンの好適な用量は５〜２０ｍｇ、最も好ましくは約１０〜１５ｍｇである。抗酸化剤と界面活性剤は任意の添加剤である。
【００８３】
本発明の組合せはまた他の添加剤を含有してもよい。これらの任意の医薬添加剤には、吸入投与用にそれを含有する組合せ又は医薬組成物の適切性を改良するように、抗酸化剤と界面活性剤、すなわち表面張力や接触角度のような性質を修飾する化合物を含む。本発明の好適な実施態様において固化工程は、好ましくは液体窒素と混合することにより又は液体窒素中に注ぎ入れることにより、溶液を瞬間冷凍して行われる。本発明の最も好適な実施態様において、カルシトリオールと他の添加剤とが溶解している溶融溶媒との担体の溶融混合物の流れが、液体窒素の流れと同時に医薬ミルのふるいに流される。溶融溶媒は瞬間冷凍され、その直後に生成物が粉砕される。最も好適な実施態様において抗生物質又は抗真菌剤は、カルシトリオールとともに溶融した昇華性溶媒に加えられる。最も好適な実施態様においてこの抗生物質はアジスロマイシンである。
【００８４】
別の実施態様において本発明は、アジスロマイシンが好ましくは直径３０００ｎｍ未満の粒子として存在するアジスロマイシンを含む組成物を含む。本発明はまた、乾燥粉末吸入により肺にアジスロマイシンを送達するためのアジスロマイシンの組合せ又は組成物を含む。ある実施態様においてアジスロマイシンは許容される担体物質（例えば乳糖）上に沈着される。医薬担体は微粉化されるか、又は微粉化担体との混合物中でもよい。
【００８５】
以下の番号を付けた例は本発明の好適な実施態様のいくつかを例示する。
【００８６】
第１の実施態様において本発明は、日和見肺感染に罹っている嚢胞性線維症患者のかかる感染を吸入療法により治療するための肺送達用の組合せであって、この組合せは、微粒子、特に平均寸法が約３０００ｎｍ、好ましくは約１０００ｎｍ未満のビタミンＤ化合物の微粒子、特に医薬担体粒子に沈着したか又は運搬されるカルシトリオール又はそのプロドラッグを含む上記組合せを提供する。この組合せは好ましくは、抗真菌剤又は抗微生物剤も含む。
【００８７】
第２の実施態様において本発明は、ビタミンＤ化合物が１，２５−ジヒドロキシカルシフェロールとしても知られているカルシトリオールである第１の実施態様の組合せを提供する。
【００８８】
第３の実施態様において本発明は、微粒子が昇華微粉化の方法により生成される第１又は第２の実施態様のいずれかの組合せに関し、ここで微粒子は、昇華性担体、特にメントール、ｔ−ブタノール、又はメントールとｔ−ブタノールの混合物をビタミンＤ化合物の固溶体から昇華させることにより、及び任意に、昇華性担体中の１つ又はそれ以上の抗微生物剤、抗細菌剤、抗真菌剤、又はこれらの組合せの固溶体を昇華することにより生成される。
【００８９】
第４及び第５の実施態様において本発明は、昇華性担体がメントールである第３の実施態様の組合せに関し、抗微生物剤、特にアジスロマイシン（第４の実施態様）を含むか、又は抗真菌剤（第５の態様）を含む。
【００９０】
第６の実施態様において本発明は、担体粒子が糖粒子、好ましくは乳糖粒子である第１〜第５の実施態様のいずれの組合せを提供する。
【００９１】
第７の実施態様において本発明は、嚢胞性線維症を有し日和見肺感染に罹っている患者の日和見肺感染を、患者に本発明の実施態様の組合せを単独又は医薬組成物で投与することにより治療する方法に関する。
【００９２】
第８の実施態様において本発明は、嚢胞性線維症に罹っている哺乳動物特にヒトに、吸入により投与するのに適した組合せを製造する方法であって、その組合せは日和見肺感染を治療するのに有効であり、その方法は、昇華性担体好ましくはメントール中のビタミンＤ化合物好ましくはカルシトリオールの固溶体を提供する工程（該固溶体は抗微生物剤、抗真菌剤、又は両方を含む）と、昇華により昇華性担体を除去する工程とを含むことを特徴とする上記方法を提供する。
【００９３】
第９の実施態様において本発明は、提供される固溶体が瞬間冷凍により例えば溶融溶液を液体窒素又は固体二酸化炭素（これ自体が昇華する）と組合せることにより、得られる第８の実施態様の方法を提供する。抗微生物ペプチドをコードする遺伝子の発現を誘導する他の化合物は、本発明においてその任意の実施態様でビタミンＤ化合物の代わりに使用することができる。
【００９４】
本発明をさらに以下の限定的でない例を用いて例示する。
【実施例１】
【００９５】
実施例１−メントール中の選択された薬剤の溶解度
【００９６】
以下の一般的方法を、いくつかの薬剤とメントール担体を用いて繰り返した。
【００９７】
メントール（１０グラム）を攪拌ホットプレート上で磁気攪拌しながら溶融させ、次に表１に示す所望の温度まで加熱した。所望の薬剤を少量ずつ（約０．１グラム）加え、攪拌して清澄な溶液を得た。所望の薬剤をメントールに溶けなくなるまで少しずつ加えた。まだ清澄な溶液を与えるメントール溶融物に加えた物質の重量を、記載の温度での活性薬剤の溶解度とした。結果を表１に示す。
【表１】
【実施例２】
【００９８】
実施例２−「メントール微粉化」によるフェノフィブレートの溶解の改良
【００９９】
メントール（５０グラム）をジャケット付き反応槽中で６０℃に加熱した。溶融後、溶融物を１００ｒｐｍで攪拌した。フェノフィブレート（２５グラム）を加え、混合物を完全に溶解するまで６０℃で１００ｒｐｍで攪拌した。微結晶セルロース（Avicel ph102、５５グラム）を溶融物に加え、混合物を３０分攪拌した。次に熱源を除去し、塊を１００ｒｐｍでさらに３０分攪拌して室温まで冷却した。
【０１００】
得られた塊を６．３５ｍｍふるいでQuadro Comilミルで１３００ｒｐｍで粉砕した。粉砕した生成物を２５℃まで冷却し、再度１．４ｍｍふるいで粉砕して、フェノフィブレートがメントールに溶解され微結晶セルロース上に被覆された粉末を得た。
【０１０１】
粉末を流動床ドライヤー（AeromaticモデルSTREA1）に移し、ここでメントールを３０〜３２℃でファンを７〜８Ｎｍ3／時間で３時間乾燥することにより除去した。粉末（６２グラム）が得られた。この粉末は、微結晶セルロース上に沈着された微粉化フェノフィブレートであった。
【０１０２】
１００ｍｇのフェノフィブレートを含有するこの粉末試料を、USP Apparatus II溶解テスターで水中０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）９００ｍｌで３７℃、１００ｒｐｍで溶解について試験した。溶解媒体中のフェノフィブレートをHypersil(R) ODSカラムのＨＰＬＣで２８６ｎｍでのＵＶ検出を用いて試験した。結果を表２に示す。メントール法により微粉化したフェノフィブレートは２時間で１００％の溶解を与えた。フェノフィブレート（対照、メントールから沈着されていない）と微結晶セルロースとの同等の単純な組合せは、３時間で４０．２％の溶解を与え、一方微結晶セルロースと混合した機械的に微粉化したフェノフィブレート含量は３時間で７２．１％の溶解を与えた。
【表２】
【実施例３】
【０１０３】
実施例３−「メントール微粉化」による塩化オキシブチニンの溶解の改良
【０１０４】
メントール（８０グラム）を溶融し、塩化オキシブチニン（８グラム）と微結晶セルロース（８９．５グラム）を加え、実施例２のように処理して、微結晶セルロース上の微粉化塩化オキシブチニンの粉末を得た。
【０１０５】
この粉末（１００ｍｇの活性薬剤を含有する粉末試料）から塩化オキシブチニンの溶解をUSP Apparatus II溶解テスターで１００ｍｌの５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．８）で３７℃、５０ｒｐｍで試験した。溶解試料のオキシブチニン含量を２２５ｎｍで分光光度計により測定した。結果を表３に示す。溶解は３時間で７９．２％に達した。塩化オキシブチニン含量とメントール微粉化法で処理しなかった微結晶セルロースとの同等の単純な組合せは、３時間で２２．１％の溶解を与えた。
【表３】
【実施例４】
【０１０６】
実施例４−メントール微粉化によるリスペリドンの溶解の改良
【０１０７】
メントール（５０グラム）を溶融し、リスペリドン（４．５グラム）と微結晶セルロース（６２．５グラム）を加え、実施例２の方法に従って処理した。得られた粉末（５０ｍｇのリスペリドンを含有する）をUSP Apparatus II溶解テスターで９００ｍｌの水を使用して３７℃、１００ｐｍで試験した。溶解試料中のリスペリドンの濃度を分光光度計を使用して２４０ｎｍで測定した。
【０１０８】
メントール微粉化粉末と、対照のリスペリドンと微結晶セルロース（メントールのように処理していない）の単純な組合せとの溶解の結果を表４に示す。メントールで沈着したリスペリドンは３０分で１００％の溶解を与え、一方対照混合物は３０分で３１．９％で３時間で６４．７％を与えた。
【表４】
【実施例５】
【０１０９】
実施例５−メントール微粉化によるシクロスポリンの溶解の改良
【０１１０】
メントール（８０グラム）を溶融し、シクロスポリン（２０グラム）と微結晶セルロース（１００グラム）を加え、実施例２のように処理した。この粉末の試料（１０ｍｇのメントール微粉化シクロスポリンを含有する）をUSP Apparatus II溶解テスターで９００ｍｌの水中の溶解について３７℃、１００ｐｍで測定した。溶解試料中のシクロスポリン含量を分光光学的に２１５ｎｍで測定した。メントール沈着物質とシクロスポリンと微結晶セルロース（メントールのように処理していない）の対照混合物の溶解を表５に示す。
【０１１１】
メントールから沈着したシクロスポリンを有する粉末からのシクロスポリンの溶解は、対照（単純な組合せ）の約２倍であり、最大溶解はより短い時間で達成された。
【表５】
【実施例６】
【０１１２】
実施例６（比較）−メントール微粉化によるイトラコナゾール中の改良の試み
【０１１３】
メントール（９２グラム）を実施例２のように溶融させた。イトラコナゾール（３．６グラム）を加え、溶融物中によく混合した。イトラコナゾールは６０℃でメタノール中の溶解度がわずかに１％であるため、溶液は生成されなかった（表１を参照）。メタノール中のイトラコナゾールの懸濁液に微結晶セルロース（９０グラム）を加え、混合物を実施例２のように処理した。０．１Ｎ ＨＣｌ ９００ｍｌ中に１００ｍｇの薬剤を含有する粉末試料から、USP Apparatus II溶解テスターを使用して３７℃、１００ｐｍでイトラコナゾールの溶解を測定した。溶解したイトラコナゾールを２５１ｎｍで分光光学的に測定した。溶解の結果を表６に示す。溶解は３０分で約８％であり、３時間で同じであった。イトラコナゾールと微結晶セルロース（メントールのように沈着していない）の対照単純混合物は本質的に同じ結果（３時間で７．８％）を与えた。
【表６】
【実施例７】
【０１１４】
実施例７−メントール微粉化ドセタキセルの溶解
【０１１５】
メントール（５．０ｇ）をホットプレート上で溶融させた。ＰＥＧ６０００（５０ｍｇ）とポロキサマー４０７（５０ｍｇ）を加え、均一溶液を得た。ドセタキセル（１００ｍｇ）を加え、混合物中に完全に溶解した（注：ドセタキセルは添加剤無しでもメントール溶融物中で可溶性なため、所望であれば添加の順序を変えて、まずドセタキセルをメントールに溶解し、次にＰＥＧ６０００とポロキサマー４０７を加えてもよい）。乳糖（１．０ｇ）を加え、攪拌してほぼ均一の懸濁液を得た。こうして得られた懸濁液をフリーザーに入れて、乳糖担体と混合した固溶体を得た。乳糖の代わりに微結晶セルロースを使用した別の試料を調製した。機械的に粗く粉砕した後、固体を真空オーブン又は凍結乾燥機に入れ、２０〜４０度の温度でメントールを除去した。乳糖又は微結晶セルロース上のメントールで微粉化したドセタキセルの粉末を得た。
【０１１６】
これらの粉末からのドセタキセルの溶解を、乳糖上の２％ ＰＶＰで顆粒化したドセタキセルＡＰＩの溶解に対して試験した。溶解は９００ｍｌの１３％エタノール水溶液中でUSP Apparatus II溶解テスターで３７℃、５０ｒｐｍで測定した。結果を表７と図１に示す。
【表７】
【実施例８】
【０１１７】
実施例８：メントール微粉化を使用して作成したベクロメタゾンの吸入製剤
【０１１８】
ここに記載した実験では、Beclomethasone cyclocaps 400μgの製造についてメントール微粉化を行った。通常の製造法では、微粉化活性成分は高剪断ミキサーで乳糖一水和物（これは担体として使用される）と混合される。粉末混合物を硬シェルカプセルに充填する。
【０１１９】
通常の方法で製造した生成物の微粒子の空気力学評価を、メントール微粉化後に得られたベクロメタゾン原料を含有するカプセルと比較する。この実験で以下の物質を使用した。
・ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、Sicor Italy、バッチＰ３０４７３６、レーザー粒子サイズ分布：ｄ10＝１μｍ、ｄ50＝２μｍ、ｄ90＝３μｍ；
・乳糖一水和物微粒、Borculo The Netherlands、レーザー粒子サイズ分布：ｄ50＝５μｍ、ｄ90＝９μｍ；
・乳糖一水和物 ＤＭＶ The Netherlands、広い分布。
【０１２０】
使用される一般的方法は以下の通りである。具体的な実施例を以下に記載する。
【０１２１】
一般的方法：
【０１２２】
５０℃の水浴を使用してＬ−メントールを溶解する。溶融したメントール中でベクロメタゾンの原料を溶解する。微粉化した乳糖一水和物（Microfine、Borculo）を加え、均一になるまで混合する。懸濁液を室温まで冷却する。得られた混合物を粉砕する。凍結乾燥機中で昇華して混合物からメントールを除去する。
【０１２３】
メントール微粉化後に得られたベクロメタゾン粒子を有する微粉化乳糖一水和物を用いて、１バッチのBeclomethasone cyclocaps 400μgを調製する。通常のシクロ乳糖混合物（乳糖一水和物 ＤＭＶ）を用いて調製を完了する。総バッチサイズ４００ｇ（＝１６，０００カプセル）。
【０１２４】
粉末混合物をサイズ３の硬シェルカプセルに充填する。カプセルを密封する。両方の調製物の力価と微粒子用量（ＦＰＤ）を測定する。結果を比較する。
【０１２５】
具体的な実験の詳細は以下の通りである。
【０１２６】
具体的実施例
７５．０ｇのＬ−メントールを水浴を使用して５０℃で溶融させた。７．５ｇ量のベクロメタゾン二プロピオン酸塩を秤量し、溶融メントール中に溶解させた。清澄な溶液が得られた後、４０．８ｇの微粉化乳糖一水和物を分散させた。懸濁液を室温で固化させ、次におろしふるい（１．５ｍｍ）を使用して粉砕した。粉末をガラストレイに充填し、凍結乾燥機に入れた。表８に記載のプログラムを使用してメントールを昇華させた。
【表８】
【０１２７】
バッチＩＤ６０１．１６の調製：凍結乾燥ベクロメタゾン／微粉化乳糖一水和物混合物を通常のシクロ乳糖（非微粉化）混合物と高剪断ミキサー中で混合した。混合前にすべての成分をあらかじめ０．７ｍｍふるいでふるいにかけた。粉末混合物をサイズ３のゼラチンカプセルに充填した。各カプセルは２５ｍｇの粉末混合物を含有した。生成物の組成を表９に示す。カプセルをゼラチンバンドで密封し、２５℃／６０％ＲＨで２４時間保存した。
【０１２８】
バッチＩＤ６０１．０１５、Beclomethasone cyclocaps 400μgの調製：メントール微粉化法で使用した微粉化乳糖の量を補償するために、追加の微粉化乳糖一水和物を用いて通常のベクロメタゾン混合物を作成した。活性成分をまず微粉化乳糖一水和物と用手法で混合し、次に通常シクロ乳糖と高剪断混合した。混合前にすべての成分をあらかじめ０．７ｍｍふるいでふるいにかけた。２５ｍｇの粉末混合物をサイズ３のゼラチンカプセルに充填した。カプセルを密封後、２５℃／６０％ＲＨで２４時間保存した。
【表９】
【０１２９】
両方のバッチの力価と微粒子用量（ＦＰＤ）を測定した。
【０１３０】
図２は、両方のバッチの二重測定による空気力学的サイズ分布を示す。表１０は両方のバッチの分析結果を示す。空気力学的サイズ分布は、Copley Scientificから供給されたMSP Corp.のNew Generator Impactor（NGI）を使用して、流速１００リットル／分、サンプリング時間２．４秒でPCH Cyclohalerとともに使用して得られた。
【０１３１】
メントール微粉化活性物質を含有するカプセルの力価は少し低かった。これは、溶液の調製に不慣れなためかも知れない。このために、これらのカプセルの微粒子用量も小さかった。しかし測定は方法の実行可能性を示す。
【０１３２】
結果は、ＦＰＤはまた微粉化乳糖の粒子サイズ分布（ＰＳＤ）により制限されることを示す。ベクロメタゾン原料は乳糖に強く結合する。
【表１０】
【実施例９】
【０１３３】
実施例９：ビーグル犬における乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）により送達されるフルチカゾンの肺送達と全身性送達の比較
【０１３４】
Ａ：乳糖上のプロピオン酸フルチカゾンの製造
【０１３５】
１００ｇの溶融メントール（６０℃）に０．５ｇのＨＰＣＬＦを加えた。清澄な溶液が生成するまで、混合物を攪拌した。この加熱溶液に０．５ｇのプロピオン酸フルチカゾン（Teva API-Sicor Mexico）粉末を加え、ほとんど清澄な溶液が生成するまで溶液を２時間攪拌した。４．０ｇの微粉化乳糖粉末（Teva API ｄ（０．１）１．９９μ、ｄ（０．５）６．６５μ、ｄ（０．９）１４．６３μ）を加え、乳糖の均一懸濁液が得られるまで１０分間攪拌した。
【０１３６】
懸濁液を冷却し、液体窒素中で粗く粉砕した。メントール昇華のために固体をトレイに入れた（３５℃、０．２ｍｂａｒで１３時間、３８℃、０．２ｍｂａｒで４時間）。昇華物中残存メントール含量は０．１％ｗ／ｗを超えなかった。
【０１３７】
昇華物（１．０ｇ）を吸入用の４．０ｇの乳糖（Respitose SV003、DMV）と混合装置中で１分間混合した。混合した粉末をまず１５０μ、次に７５μの金属ふるいでサイズ分別した。混合とふるいプロセスを繰り返した。最終生成物は１２．５ｍｇの粉末混合物中で２５０μｇのプロピオン酸フルチカゾンを含有した。
【０１３８】
試料を水に分散し乳糖を溶解（Mastersizer 2000、Malvern）後の活性物の粒子サイズ分布は、ｄ（０．１）０．０７μｍ、ｄ（０．５）０．１６μｍ、及びｄ（０．９）１．９μｍであった。
【０１３９】
粉末をカプセル（ゼラチン、サイズ３）に充填した後、生成物の性質をNGI Impactor（Cyclohaler）で調べた。
供給用量：１９６μg
プレセパレーターを通過した総活性物：１０９μg
微粒子画分≦５μｍ：８３．１μg
【０１４０】
Ｂ：肺沈着と血漿中薬物動態の試験
本試験の目的は、ビーグル犬の肺組織と血液中の、２５０μgのプロピオン酸フルチカゾンの調製物と市販の製品 Fixotide Diskus ２５０μgとの相対的バイオアベイラビリティを比較することであった。両方の場合に、薬剤調製物（粉末）を気管内チューブを介して吸入経路により送達した。肺沈着と以後の肺からの全身性吸収について新しい調製物を市販の製品に対して試験した。
【０１４１】
肺沈着は、この薬剤の改良された送達の尺度となり、全身性吸収は、「昇華微粉化」プロセスにより処理した時薬剤について得られる肺からの改良された全身性吸収のモデルとなる。この改良された調製物（ＤＰＩ用の乳糖上のプロピオン酸フルチカゾン−Teva）の製造は、上記セクションＡに記載されている。
【０１４２】
試験施設：チャールズリバーラボラトリーズ（Charles River Laboratories、Tranent、Edinburgh、UK）。
【０１４３】
試験した製品：
１）試験
ａ）活性成分−プロピオン酸フルチカゾン
ｂ）説明−ＤＰＩ用の乳糖上のプロピオン酸フルチカゾン−Teva、ガラスバイアル中の粉末
ｃ）薬剤含量−１２．５ｍｇの粉末につき２５０μｇ
ｄ）バッチ番号−ＭＰＬ−８０
２）参照
ａ）活性成分−プロピオン酸フルチカゾン
ｂ）説明−Fixotide Diskus ２５０μg（ＧＳＫ）（ブリスターから取り出す）
ｃ）薬剤含量−１２．５ｍｇの粉末につき２５０μｇ
ｄ）バッチ番号−０８０６
【０１４４】
試験動物の数：４〜６ヶ月齢の５匹のオスのビーグル犬、それぞれ６〜８ｋｇ、２群に分ける（動物１〜５ 試験、動物６〜１０ 参照）
【０１４５】
試験計画−
【表１１】
【０１４６】
投与：麻酔下で気管内チューブ挿管により、吸入投与を行った。試験する調製物を皿に秤量し、そこから気管内チューブを介して気管支まで挿入したPennCentury（登録商標）送達器具を介して薬剤を肺に投与した。試験調製物と参照調製物のそれぞれ１２．５ｍｇを、呼吸の開始と一致する自動ソレノイドバルブを使用して投与した。フェーズＡでは各イヌにその群の調製物を投与し、血液試料を採取した。１０日間の回復／ウォッシュアウト期間後、フェーズＢでイヌに同じ方法で再投与して肺沈着を調べた。各投与後、送達器具を取り外し、１０ｍｌの酢酸緩衝液：メタノール：アセトニトリル（４０：３０：３０）で洗浄した。洗浄液を採取し、分析して投与用量のうち送達器具中に残った割合を調べた。このデータを使用して、薬物動態計算で投与用量について補正した。
【０１４７】
血液サンプリング：投与前、投与終了（約５分）、１０、１５、３０、６０分、２、４、８、２４時間に１．５ｍｌの全血試料を適切な静脈から採取して、リチウムヘパリンチューブに移した。３０００ｒｐｍ、４℃で１５分遠心分離して血漿を分離した。認証されたＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析するまで−８０℃で血漿を凍結した。
【０１４８】
肺サンプリング：フェーズＢで調製物投与の５分後、フェノバルビトンナトリウムの静脈内過量投与と次の主要な血管の切断により、動物を安楽死させた。肺を取り出し、肺葉に分離し、均一にし、認証されたＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析するまで−８０℃で血漿を凍結保存した。
【０１４９】
結果：
【０１５０】
表１１は、吸入により試験調製物を投与された動物の血漿中のフルチカゾンレベルの分析から得られた結果を時間の関数として示し、表１２は、参照調製物を投与された動物についての同じデータを示す。表１３は、表１１と１２のデータから計算された薬物動態パラメータを示す。
【表１２】
【０１５１】
【表１３】
【０１５２】
【表１４】
【０１５３】
表１１と１２の比較は、試験調製物からのフルチカゾンの吸収は全実験を通して血漿中の高い薬剤レベルを与えることを明瞭に示す。特に顕著なことは５分時点での比較であり、参照調製物はフルチカゾンの吸収を示さないのに、試験調製物はかなりの吸収を示す。これらの結果は、試験調製物が参照調製物よりも肺の深部でより利用し易くかつより可溶性であることを意味する。
【０１５４】
表１１と１２のデータの定性的解釈は、表１３の計算された薬物動態パラメータにより行われる。試験調製物は参照調製物より多くの薬剤を器具から送達した（１９０μｇ対１４０μｇ）。試験調製物の曲線下の面積（ＡＵＣ）は参照調製物の２倍以上（０．７９１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ対０．３２１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）であり、最大濃度（Ｃｍａｘ）は３倍以上であった（０．４７２ｎｇ／ｍｌ対０．１３６ｎｇ／ｍｌ）。
【０１５５】
表１４は試験調製物を投与されたイヌの肺の種々の肺葉中のフルチカゾンのデータを集めたものであり、表１５は参照調製物を投与されたイヌの同じデータを示す。
【表１５】
【０１５６】
【表１６】
【０１５７】
これらの２つの表に示したデータは再度、参照調製物に対する試験調製物の顕著な利点を示す。各肺葉において、参照調製物と比較して試験調製物の２〜３倍の利点があった。試験調製物の総肺沈着は、５匹のイヌのうち４匹について１２〜１８μｇであり、１匹はわずかに２．４μｇの沈着であった。参照調製物について値は３〜９μｇであった。試験調製物の総肺沈着の平均値は１２．２μｇ（１匹の低値を無視すると１４．７μｇ）であり、参照調製物について肺沈着の平均は５．２μｇであった。従って試験調製物は参照調製物の２倍以上の肺沈着を有する。
【実施例１０】
【０１５８】
実施例１０：抗酸化剤を有するメントール中のカルシトリオール
【０１５９】
メントール（１２グラム）を５０℃で溶融させ、窒素流を１時間パージした。抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシトルエン（２６７ｍｇ）とブチル化ヒドロキシアニソール（２６７ｍｇ）をメントール溶融物に加えた。メントール溶融物を窒素下ですべての抗酸化剤が溶解するまで攪拌した。溶融にカルシトリオール（２６７ｍｇ）を加え、これを窒素下ですべてが溶解するまで攪拌した。容器を気密密閉した。室温（ＲＴ、約２５℃）まで冷却すると、容器中でメントール溶液が固化した。得られた生成物を容器中で−２０℃で保存した。
【実施例１１】
【０１６０】
実施例１１：メントール中のアジスロマイシン
【０１６１】
メントール（１０グラム）を攪拌ホットプレート上で磁気攪拌しながら溶融させ、次に表１に示す所望の温度まで加熱した。アジスロマイシンを少量ずつ（０．１グラム）加え、攪拌して清澄な溶液を得た。これ以上薬剤がメントール中に溶解しなくなるまで薬剤を少量ずつ加えた。まだ清澄な溶液を与えたメントール溶融物に加えた物質の重量を、記載の温度で活性薬剤の溶解度とした。アジスロマイシンについての結果を以下に示す。
【表１７】
【実施例１２】
【０１６２】
実施例１２：吸入用の乳糖上のアジスロマイシン
表１７の２つの調製物は以下のように調製した。
【０１６３】
メントールを攪拌して溶融させた。ヒドロキシプロピルセルロースＬＦとアジスロマイシンを加え、すべてが溶解するまで混合物を攪拌した。乳糖画分を加え、均一な懸濁液が得られるまで攪拌した。混合物を液体窒素流とともに粉砕機のふるい上に注ぐことにより瞬間冷凍し、凍結溶液を小さく粉砕した（＜１ｍｍ）。凍結乾燥機中で混合物からメントールを昇華させた。
【表１８】
【０１６４】
乳糖とＨＰＣが溶解するがアジスロマイシンが固体状態で留まるようにアジスロマイシン飽和水中で、粒子サイズ用Malvernレーザー光分散装置中で、粒子サイズについて２つのバッチを試験した。粒子はまた「New Generation Impactor」（ＮＧＩ）器具上で測定し、ここで器具の種々のステージプレート上でＨＰＬＣにより総ＦＰＦを測定した。ＮＧＩは吸入のモデルとなり、ここで生成物を「Cyclohaler」ＤＰＩ装置に充填し、空気流中で試験した。結果を表１８に示す。
【表１９】
【０１６５】
両方のバッチのアジスロマイシンは、マイクロメートルサイズの粒子を生成し、粒子の５０％はそれぞれ５．２又は６．６μｍより小さかった。より大きな比のメントールで処理された物質は、より小さい粒子画分を与えた。溶液の粒子サイズ測定の結果は、固相状態ＮＧＩ結果に反映され、バッチ１はバッチ２より小さい粒子の割合が大きかった。
【実施例１３】
【０１６６】
表１９に示した調製物は実施例１２に示した方法と同じ方法により製造される。より小さい粒子を得るためにメントールの量を増やす。乳糖を加える前に、カルシトリオールと抗酸化剤を加える。製造される調製物は、２５ｍｇの乳糖の各ＤＰＩ用量について２．５ｍｇのアジスロマイシンと２μｇのカルシトリオールを含有する。
【表２０】
【０１６７】
混合した活性成分は０．８μｍのＤ（０．５）を有し、各活性成分は別々にＮＧＩ試験で＞５０％ ＦＰＦを有し、ここで各活性物質は種々のステージでＨＰＬＣにより別々に測定される。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】本発明の医薬組成物として調製されたドセタキセルの溶解度を、従来法で調製されたドセタキセルを含有する医薬組成物の溶解度と比較するグラフである。
【図２】本発明と、従来法とにより調製されたBeclomethasone cyclocaps（４００μg）の空気力学的サイズ分布を示す棒グラフである。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮特許出願第６０／７８９，１９７号（２００６年４月３日出願）と米国仮特許出願第６０／８５４，７７８号（２００６年１０月２６日出願）（これらはそれぞれその全体が本明細書で援用される）の優先権を主張する。
発明の分野
【０００２】
本発明は、薬剤、特に難水溶性の薬剤の微粒子に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの重要な薬剤は難水溶性のため、経口バイオアベイラビリティが低い。この問題を克服するために、多くのアプローチが提唱されている。幾つかのアプローチが使用されているが、あまり商業的には成功しておらず、それらのアプローチはそれぞれ欠点と限界を有している。
【０００４】
難水溶性の薬剤のバイオアベイラビリティは、薬剤の粒子サイズを低下させて表面積を増加させることにより改良される。粉砕、高圧均一化、噴霧乾燥、水−有機溶媒混合物中の溶液の凍結乾燥、及び無機溶媒の溶液の凍結乾燥が試みられている。原理的にサイズの低下は一般にバイオアベイラビリティを改良するのに適用されるが、例えば高エネルギー粉砕によりサイズ低下を達成するには特殊な装置が必要であり、必ずしも適用できるわけではない。高圧均一化は特殊な装置を必要とし、そして有機溶媒を必要とするが、これは粉砕された生成物に残存することがある。噴霧乾燥もまた溶媒を必要とし、一般により大きなサイズの粒子を生成する。
【０００５】
上記方法の多くは、溶媒除去により粒子を生成することを必要とし、これは次に溶液の濃縮を必要とする。溶液濃縮中に溶質分子（これは溶液中では、統計的に個々の分子に分離しており、小さい塊又は凝集物である）が互いに引き合ってより大きな凝集物を形成する。溶質薬剤が最終的に沈降すると、比較的大きな結晶が形成される。
【０００６】
凍結乾燥（凍結乾燥）は、溶質を比較的静止したまま維持しながら溶媒を除去し、従って塊又は凝集物の拡大を抑制するという利点を有する。溶媒が除去されると、生成する結晶が小さいか又は物質は非晶質となり、凍結溶液状態での分子の分離を反映している。より希薄な溶液を凍結乾燥することにより、分子の分離を改良することができ、そして凝集物生成をさらに抑制することができるが、より多くの溶媒を除去するのに必要なエネルギーが増加する。通常、凍結乾燥は遅くてエネルギー消費型のプロセスであり、普通は高真空装置を必要とする。さらに形成された結晶は遊離状態で凝集する傾向があり、凍結乾燥が行ったことをもとに戻してしまう。時にはこの傾向は添加剤により克服できることもあるが、これらの添加剤はシステム全体に適合する必要がある。
【０００７】
非晶質又はナノ粒子物質は粉末としてのブロック流動性に乏しく、これらをカプセルに充填できるようにする調製作業を必要とする。これらの問題は克服できないものではないが、システムの有用性にさらなる制限を加えることになる。既存の限界の多くは、本発明の好適な実施態様により克服される。
【０００８】
難水溶性の薬剤を含む薬剤を呼吸系を介して患者に投与（すなわち薬剤を循環系又は疾患部位にに送る）することが好ましい場合がある。これは、吸入投与又は吸入送達と呼ぶことができる。
【０００９】
吸入投与のために粒子のサイズは重要であると報告されている。例えば、Howard C. Anse, Ph.D. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, p.384 (Donna Bolado, ed., 7th ed.)を参照。
【００１０】
乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製品として使用される活性薬剤成分の粒子サイズ分布は、吸入される組成物の空気力学的性能にとって決定的に重要であると考えられている。一般に５μｍ未満のサイズを有する粒子のみが、所望の肺の奥まで浸透するのに有効である。このため活性成分は一般的に、ジェットミルを使用して粒子サイズが小さくされる。
【００１１】
難水溶性薬剤などの薬剤は、皮下又は静脈内注射により投与することがしばしば好ましい。薬剤が難水溶性の場合（典型的に注射剤の好適なビヒクル）、薬剤は懸濁物又は分散物として投与する必要があり、ここで粒子サイズが再度重要な考慮事項となる。
【００１２】
すなわち、特に吸入又は注射による投与のために、１０μｍ未満、特に１μｍ未満のサイズを有する薬剤粒子を製造し送達するためのより簡便な一般的に適用可能な手段に対するニーズがある。
【００１３】
嚢胞性繊維症（ＣＦ）は、世界中で約１００，０００人が罹患している寿命を短縮させる疾患である。肺機能消失の多くは緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のような病原体の肺への慢性感染が原因であり、その他は感染と炎症の循環が原因である。抗生物質を用いて継続治療を行っても微生物を完全に排除できず、従って抵抗性株となる（L. Saiman et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Oct. 2001, p. 2838-2844、及びその中の参考文献を参照）。薬剤を経口的に投与しても、標的組織中に薬剤濃度は充分高くならない場合がある。トブラマイシンのような薬剤を用いる吸入による薬剤の直接肺送達により、ある程度の改善が得られている。しかし市販のトブラマイシンのネブライザー製剤も実験的乾燥粉末吸入製剤も、充分量の薬剤を肺の深部に到達させて完全駆除を行うことができないため、耐性を引き起こす。
【００１４】
カテリジジンペプチドは、ＣＦ病原体を阻害するのに有効であることが証明されている内因性抗生物質である。これらのペプチドは、肺感染の吸入治療法のための薬剤として研究されている（同上）。ペプチド薬剤は、商業的生産が困難であり、取り扱いが困難であり、特に肺送達については毒性プロファイルが不明である。
【００１５】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）の投与が抗微生物ペプチドの遺伝子発現のインデューサーであり、かつ緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のような抗生物質耐性病原体を治療する候補となり得ることが最近証明された（Tian-Tian Wang et al., The Journal of Immunology 2004, 173:29909-2912）。
【００１６】
カルシトリオールはカルシウムホメオスタシスに対するその作用がよく知られてり、約０．５〜２μgの用量で低カルシウム血症を治療するのに使用されている。より大きな用量の薬剤は、低カルシウム血症の重症の有害作用を引き起こさすことがある。一方、充分な用量が肺に達して、抗微生物ペプチドのin situでの産生を誘導するためには、薬剤の経口投与が比較的高くなければならない。従って全身性副作用を最小にしながら、充分な濃度のカルシトリオールを肺の深部まで到達させて抗微生物ペプチドを誘導する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
通常肺感染は経口抗生物質で治療されているが、そのような薬剤を吸入により肺に直接送達するための多くの研究がなされている。利用可能な１つの物質は、トブラマイシンのネブライザー製剤である（PDR 60th ed. 2006 page 1015）。アジロマイシンのネブライザー製剤についての研究も文献で見られる（A. J. Hickey et al. Journal of Aerosol Medicine, Volume 19, No. 1, 2006, pg. 54-60）。カルシトリオールは水には極めて溶けにくいため、ネブライザー製剤に特に適しているということはない。エマルジョンを調製してそれをネブライザーにより投与することが考えられるが、その場合肺に投与できる適切な界面活性剤が必要である。さらにカルシトリオールの用量は比較的少なく、エマルジョンの安定性と均一性を確保することが困難である。抗微生物ペプチド合成の誘導に必要な低用量のカルシトリオールは、カルシトリオールを乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）の候補とするであろう。再度２つの問題が存在する：いったん投与されても、カルシトリオールの不溶性のためにこれが利用できないものになることと、充分な量を肺の深部に送達する必要があることは、いつもＤＰＩの問題である。
【００１８】
明らかに、抗微生物ペプチドをコードする遺伝子の発現を誘導するカルシトリオールのような化合物の肺投与の新しい方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の概要
本発明の１つの態様は、微粉化された薬剤微粒子を有する微粉化医薬担体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、微粉化された薬剤微粒子を有する医薬担体を含む吸入投与用医薬組成物に関し、ここで薬剤微粒子は約２μｍ以下のｄ50値を有する。
【００２１】
本発明の別の態様は、約２μｍ以下のｄ50値を有する非機械的に微粉化された薬剤微粒子を有する注射溶液又は懸濁液への再構成に適した医薬担体を含む、注射投与用の医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、ａ）薬剤と溶融した昇華性担体との組合せを少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上に適用し、この組合せを瞬間冷凍により固化して固溶体を得ることにより、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を生成する工程と、ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて、薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面に沈着させる工程とを含む、医薬組成物の製造法に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、ａ）薬剤と溶融した昇華性担体との組合せを少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上に適用し、この組合せを瞬間冷凍により固化して固溶体を得ることにより、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を生成する工程と、ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて、薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面上に沈着させる工程とを含む、医薬組成物の製造法に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、ａ）微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を提供する工程と、ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させ、こうして薬剤の微粉化微粒子を微粉化医薬担体粒子の表面に沈着させる工程とを含む方法により調製された医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明の別の態様において本発明は、ａ）薬剤と溶融した昇華性担体との組合せを少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上に適用し、この組合せを瞬間冷凍により固化して固溶体を得ることにより、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を生成する工程と、ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて、薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面上に沈着させる工程とを含む方法により調製された医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、例えば乾燥粉末、定量投与、又はネブライザーを含む公知の吸入療法（肺投与）の任意の方法により、抗微生物ペプチドの遺伝子発現を誘導する物質を肺に送達することにより、嚢胞性繊維症における肺感染を治療する方法である。
【００２７】
本発明の別の態様においてペプチド遺伝子発現のインデューサーは、直径が約３０００ｎｍ未満の微粒子として存在する。
【００２８】
ある態様においてインデューサーはカルシトリオールである。
【００２９】
本発明の別の態様は、吸入療法の任意の方法により、抗生物質又は抗真菌剤とともにインデューサーを肺に送達して、嚢胞性繊維症における肺感染を治療する方法を含む。
【００３０】
別の態様において本方法は、アジスロマイシンとともにカルシトリオールを肺に送達することを含む。
【００３１】
ある態様において本方法は、カルシトリオールとアジスロマイシンの両方が、直径が好ましくは３０００ｎｍ未満、さらに好ましくは１０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、乾燥粉末吸入器による送達を含む。
【００３２】
本発明の別の態様は、カルシトリオールが好ましくは直径が３０００ｎｍ未満、さらに好ましくは１０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、乾燥粉末吸入器によりカルシトリオールを肺に送達するためのカルシトリオールの組成物を含む。
【００３３】
本発明の別の態様は、アジスロマイシンが好ましくは直径が３０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、アジスロマイシンを含む肺送達用組成物を含む。
【００３４】
ある態様においてカルシトリオール及び／又は抗生物質粒子は、機械的には微粉化されない。ある態様において粒子は昇華微粉化により調製される。
【００３５】
本発明の別の態様は、（ｉ）アジスロマイシンを昇華性溶媒に溶解させて溶液を生成し、（ii）溶液に担体を混合し、（iii）少なくとも１つの追加の医薬添加剤を任意に加え、（iv）担体上で溶液を固溶体に固化し、及び（ｖ）固相から昇華性溶媒を昇華させる、ことを含む肺投与用アジスロマイシンを調製する方法を含む。
【００３６】
本発明の別の態様は、カルシトリオールが直径３０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、カルシトリオールを含む組成物を含む。
【００３７】
本発明の別の態様は、アジスロマイシンが好ましくは直径３０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、アジスロマイシンを含む組成物を含む。
【００３８】
本発明の別の態様は、アジスロマイシンとカルシトリオールとが直径が３０００ｎｍ未満の粒子として存在することを特徴とする、アジスロマイシンとカルシトリオールとを含む組成物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明は、昇華微粉化技術を使用して医薬組成物を製造する方法に関する。昇華微粉化の一般的方法は、同時係属の本出願人による米国特許出願第１０／４００，１００号（この公報（ＵＳ２００３／０２２４０５９）はその全体が本明細書で援用される）に開示されている。本公報は、昇華性担体（特にメントール）中で薬剤の固溶体を生成する工程と、昇華により固溶体から昇華性担体を除去する工程とを含む。
【００４０】
本発明は、薬理活性物質（例えば薬剤）の微粒子と、及び薬剤微粒子の製造とを提供する。本発明はまた、薬理活性物質を投与するための薬剤送達ビヒクルと、かかる薬剤送達ビヒクルの製造法とを提供し、ここで送達ビヒクルは薬剤の微粒子を有する少なくとも１つの医薬担体粒子を含む。
【００４１】
本発明の薬剤送達ビヒクルは、経口送達、吸入送達、鼻内送達、及び注射送達に有用である。吸入送達は、乾燥粉末吸入、定量吸入、及びネブライザー送達を含む。
【００４２】
吸入による投与（送達）は、疾患の部位が肺である局所的肺症状の治療のために使用することができ、これは、肺での吸収を介して全システムに薬剤を送達する（全身性投与）方法として使用することができる。吸入によく適した組成物は、所望の空気力学的流動性を示し、肺の所望の部分での侵入と沈着を促進する空気力学的直径を有する薬剤粒子を有するものである。
【００４３】
注射による投与（注射送達）は、静脈内、皮下、筋肉内、及び病巣内注射を含む。注射に適した組成物は、容易に溶液（例えば、水、食塩水、又は水エタノール溶液中）中で再構成され、安定な懸濁物を生成するものである。
【００４４】
本発明の医薬中の薬剤の微粒子は後述するように生成され、一般に約５０ｎｍ〜最大約１０μｍのオーダーの平均寸法を有する。薬剤微粒子は好ましくはｄ50が３μｍ以下であり、例えば約０．０５、約１、約２、約３μｍ、及びこれらの範囲、例えば約０．０５〜約２、約１〜約３などである。本発明の微粒子は通常の形（例えば本質的に球形）又は普通ではない形を有することもできる。微粒子は結晶性でも、又は少なくとも部分的に非晶質でもよい。好ましくは微粒子は少なくとも部分的に非晶質である。
【００４５】
本明細書において、測定量に関連して用語「約」は、測定を行っており、測定の目的及び使用される器具の測定精度に合ったレベルの注意を払っている当業者により予測されるような、測定量の通常の変動を意味する。
【００４６】
本発明の実施において任意の薬理活性物質（薬剤）を使用することができる。しかし水溶性の低い薬剤（難水溶性の薬剤）及びバイオアベイラビリティが比較的低い薬剤が好適であり、難水溶性の薬剤を用いることにより本発明の利点がより充分に実現される。本発明の目的において、薬剤が水１ミリリットルにつき約２０ｍｇ未満の溶解度を有する場合、その薬剤は水溶性が低いと見なされる。水溶性の低い薬剤の例には、少し例を挙げると、フェノフィブレート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、パクリタキセル、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オクスフェンダゾール、プロクアゾン、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、及びグリブリドがある。さらなる例には、ドセタキセル、他の細胞毒性剤、リスペリドン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、他のステロイド剤、サルブタモール、テルブタリン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、フォルモテロール、サルメテロール、及びチオトロピウムがある。水溶液の低い他の薬剤は当業者に公知である。吸入により投与すると、好適な薬剤粒子は非毒性であり、肺で充分に可溶性であり、血漿中で有効レベルの薬剤を与える。注射投与すると、好適な癌患者は非毒性であり、関連する体液中で完全に可溶性である（すなわち、少なくとも９９重量％）。
【００４７】
本発明の送達ビヒクルを製造するのに有用な医薬担体粒子は食用物質から作られ、当該分野で公知である。好適な担体粒子は微粒子である。有用な医薬担体粒子の例には、ノンパリール（non-pariel）ペレット、典型的には直径約０．１ｍｍ〜約２ｍｍの粒子で、例えばデンプン、微結晶セルロース粒子、乳糖粒子、又は特に糖粒子から製造される。適切な糖粒子（ペレット、例えばノンパリール１０３、ヌコア（Nu-core）、ヌパリール（Nu-pariel））は、３５〜４０メッシュから１８〜１４メッシュのサイズで市販されている。
【００４８】
本発明の好適な実施態様の注射又は吸入経路による投与（送達）において、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、及びマンニトールの粒子は注射又は吸入用途に好適な医薬担体であり、乳糖粒子が最も好ましい。吸入投与のさらに好適な実施態様において、微粉化乳糖は薬剤粒子の担体として使用され、そのまま最終製品に処理されるか又はかかる処理の前に別の医薬担体とさらに混合されてから処理される。吸入及び／又は注射により投与される組成物に適した他の有用な医薬担体粒子は当業者に公知である。
【００４９】
特に好適な実施態様において微粉化乳糖は、累積容量に基づいて粒子サイズ分布ｄ50が１０μｍ以下であり、例えば約２〜８、又は約６〜７であり、及びｄ90が１５μｍ以下であり、好ましくは約１０μｍ以下である。別の好適な実施態様において微粉化乳糖はｄ90が５μｍ未満である。用語「ｄ50」及び「ｄ90」は当該分野で公知である。例えば、通常認められた方法（例えばレーザー回折法）により試験する時、９μｍのｄ90は、９０％（容量）の粒子が９ミクロン以下のサイズを有することを意味する；５μｍのｄ50は、５０％（容量）の粒子が５ミクロン以下のサイズを有することを意味する。ｄ50とｄ90値は当該分野で公知の種々の方法（例えばレーザー回折）により測定することができる。例えばレーザー回折の適切な方法は公知であり、種々の供給源（例えば、Malvern Instruments（U.K.））から得ることができる。本明細書において用語「平均粒子サイズ」はｄ50値を意味する。
【００５０】
本明細書に記載の例において乳糖のｄ50及びｄ90値は、Hydro 2000S測定セルを取り付けたMalvern Mastersizer 2000を使用して、エタノール溶媒（屈折率１．３６）中の乳糖の適切な屈折率（すなわち１．５）を用いて得られた。レーザー回折による粒子サイズの測定で使用される具体的なパラメータ（例えば、粒子屈折率、分散剤屈折率、及び吸収値）は、使用される溶媒と測定される具体的な粒子に依存することを当業者は理解しているであろう。例えばフルチカゾンと乳糖製剤の粒子サイズを、レーザー回折により水を溶媒として測定すると、粒子屈折率は１．５００であり、吸収は０であり、分散剤の屈折率は１．３３０である。適切なｄ50及びｄ90値を有する乳糖粒子は、例えばFriesland Food DomoからLactohale（登録商標）として市販されている。
【００５１】
微粉化乳糖にミクロン以下の粒子を結合させると、呼吸中に薬剤粒子が吐き出されるのを防ぎ、一方、溶解性が上昇するため薬剤の局所的作用と全身吸収が利用しやすくなる。多くの用途で、微粉化担体に結合されたミクロン以下の粒子の最適サイズは、呼吸中の薬剤粒子の排出を防ぐのに充分な動力学的エネルギーを与えるが、肺ではなく主要な気道（すなわち気管支）に粒子が沈着するほどの動力学的エネルギーではない。
【００５２】
本発明の薬剤又は薬理活性物質の微粒子は、好ましくは昇華性担体中の薬剤の固溶体から昇華性担体を除去することにより得られる。薬剤又は薬理活性物質は分離した分子として固溶体中の昇華性担体とともに存在してもよく、又は数百、数千、又はそれ以上の分子の凝集物で存在してもよい。この薬剤は、最終的に充分小さく分離した微粒子が得られるように、分散しているか又は充分に小さければよい。好ましくは固溶体中の薬剤又は薬理活性物質は、昇華性担体中に溶解される。
【００５３】
本発明の実施に有用な好適な昇華性担体は、容易に到達可能な温度で薬剤と固溶体を形成し、固溶体の融点以上の温度まで固溶体を加熱することなく、例えば昇華により固溶体から除去することができる。昇華性担体は融点以下で測定可能な蒸気圧を有する。好適な昇華性担体はその通常の融点より約１０℃又はそれ以上低い温度で、少なくとも約１０パスカルさらに好ましくは少なくとも約５０パスカルの蒸気圧を有する。好ましくは昇華性担体は、約−１０℃〜約２００℃、さらに好ましくは約２０℃〜約６０℃、最も好ましくは約４０℃〜約５０℃の融点を有する。好ましくは昇華性担体は、米国の食品医薬品局により安全であると一般的に認められる（すなわちＧＲＡＳ）として分類されている物質である。適切な昇華性担体の例には、メントール、チモール、樟脳、ｔ−ブタノール、トリクロロ−ｔ−ブタノール、イミダゾール、クマリン、酢酸（氷酢酸）、ジメチルスルホン、尿素、バニリン、カンフェン、サリチルアミド、及び２−アミノピリジンがある。メントールが特に好ましい昇華性担体である。
【００５４】
本発明の固溶体は、ランダムに格子点を占める独特な化学種からなる侵入型又は置換型の真に均一結晶相として存在するか、昇華性担体中の分離した分子の分散物もしくは分子の凝集物でもよい。
【００５５】
固溶体は、薬剤と溶融した昇華性担体を一緒にし、次にこの組合せ物を固溶体の融点より低い温度まで冷却することにより製造することができる。
【００５６】
好ましくは固溶体は、薬剤と溶融した昇華性担体を一緒にし、この組合せ物を少なくとも１つの医薬担体粒子（好ましくは、微粉化した医薬担体粒子）に添加し、そしてこの組合せ物を固化させて、医薬担体粒子の表面で固溶体を得ることにより、生成される。
【００５７】
固化は好ましくは瞬間冷凍により行われる。瞬間冷凍は好ましくは、液体窒素と、医薬担体粒子の表面上にある薬剤と溶融した昇華性担体の組合せとを混合することを含む。あるいは瞬間冷凍は好ましくは、医薬担体粒子の表面上にある薬剤と溶融した昇華性担体の組合せを液体窒素中に注ぐことを含む。最も好適な実施態様において薬剤と昇華性担体の組合せを有する医薬担体粒子の流れが、液体窒素の流れと同時に、薬剤用ミルのふるいに流される。医薬担体粒子上に沈着される薬剤と昇華性担体の組合せは瞬間冷凍され、その直後に生成物は粉砕される。
【００５８】
固溶体はまた、有機溶媒中の薬剤と昇華性担体を組合せ、有機溶媒を蒸発させて昇華性担体中の薬剤の固溶体を得ることにより生成することができる。エタノールは本発明の実施で使用できる好適な有機溶媒の例である。
【００５９】
固溶体はまた、薬剤と分散物を形成する化合物又はポリマーを含むことができる。固溶体に添加される好適な化合物には、界面活性剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び昇華性担体を適切な温度で固化させるかかるグレードと量のポロキサマーがある。好適な実施態様においてＰＥＧ１０００又はそれ以上が、ポロキサマーの添加有り又は無しで使用される。さらに好適な実施態様においてＰＥＧ６０００又はポロキサマー４０７が使用され、最も好適な実施態様においてＰＥＧ６０００とポロキサマー４０７の両方が製剤で使用される。
【００６０】
好適な実施態様において固溶体は、少なくとも１つの医薬担体粒子、好ましくは複数の医薬担体粒子の表面上、さらに好ましくは複数の微粉化した医薬担体粒子の上で形成される。例えば薬剤と担体の溶融した組合せを医薬担体粒子の表面に適用することができ、ここでこれは冷却されて医薬担体粒子の表面上に固溶体を生成する。固溶体はまた、溶媒、薬剤、及び昇華性担体の組合せを、少なくとも１つの、好ましくは複数の医薬担体粒子に適用して、有機溶媒を蒸発させて固体を得ることにより、医薬担体粒子の表面に形成することもできる。
【００６１】
溶媒が使用されない場合、適用は昇華性担体の融点より高い温度で行われる。薬剤と昇華性担体は溶媒と組合わされる場合、適用は薬剤と昇華性担体が溶媒中で溶液のままであるような温度で行われる。
【００６２】
本発明の微粒子は、上記したように作成した固溶体から、固溶体の融点より低い温度で昇華性担体を除去することにより形成される。固溶体は昇華性担体を除去する方法中に、固溶体を保存するためにその融点より低い温度で維持すべきである。昇華性担体は、例えば流動床ドライヤー中で空気好ましくは加熱空気の流れの中で、医薬担体粒子上に沈着された固溶体を適宜処理することにより除去することができる。
【００６３】
固溶体（医薬担体粒子上に被覆されているか又は被覆されていない）からの昇華性担体の除去は、本発明の微粒子を生成させる。
【００６４】
本発明の別の実施態様において薬剤の微粒子又は薬剤の微粒子を有する医薬担体粒子は医薬組成物に調製され、これは剤形、特に経口固体剤形、例えば当該分野で公知のカプセル、圧縮錠剤、乾燥粉末吸入器、定量投与吸入器、又はネブライザーにおける吸入剤形用のカプセル又は他の容器、注射溶液又は懸濁液への再構成のためのバイアル又は他の容器における粉末、粉末ベッドもしくは顆粒、及び注射用の再構成された溶液又は懸濁液にされる。注射は、例えば静脈内、皮下、筋肉内、又は病巣内注射でもよい。
【００６５】
本発明に従って作成した薬剤の微粒子を有する医薬担体粒子は優れたバルク流動性を有し、直接、単独で、又は薬剤を持たない他の担体粒子とともに使用して、カプセル剤形を製造することができる。必要であれば、カプセル剤を製造する時、希釈剤（例えば乳糖、マンニトール、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウム）を微粒子を有する医薬担体粒子と一緒に調製することができる。
【００６６】
吸入製剤の説明では、粒子の「空気力学的直径」を参照することがしばしば有用である。本明細書において空気力学的直径は、エアゾル剤の粒子の挙動サイズを意味する。具体的にはこれは、空気力学的に試験物質の粒子のように挙動する単位密度の球の直径である。空気力学的直径は、異なるサイズ、形、及び密度の粒子を比較するために、及びかかる粒子が呼吸器管のどこに沈着するかを予測するために使用される。この用語は、実際の直径（これ自体は呼吸器管内の沈着を決定しない）の代表値である「光学的」、「実測の」、又は「幾何学的」直径と比較して使用される。
【００６７】
製剤の空気力学サイズ分布及び／又は粒子サイズ分布の説明において、空気動力学的中央粒子径（mass median aerodynamic diameter；MMAD）は、５０重量％の粒子が空気動力学的中央粒子径より小さく、５０％の粒子がこれより大きい時の数である。幾何学的標準偏差（「ＧＳＤ」）は、ＭＭＡＤと直径サイズ分布の８４％又は１６％との比に等しい無次元数である（例えば、ＭＭＡＤ＝２ｍ；８４％＝４ｍ；ＧＳＤ＝４／２＝２．０）。ＧＳＤとともにＭＭＡＤは、粒子の重量とサイズに基づいてエアゾルの粒子サイズ分布を統計的に説明するのに使用することができる。空気力学的サイズ分布を測定するための適切な方法と器具は当該分野で公知であり、例えば多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）がある。
【００６８】
本明細書に記載の例では空気力学的サイズ分布は、Copley Scientificから供給されたMSP Corp.のNew Generator Impactor（NGI）を流速１００リットル／分、サンプリング時間２．４秒でPCH Cyclohalerとともに使用して得られた。
【００６９】
微粒子用量（「ＦＰＤ」）は、例えばＭＳＬＩ又はＭＧＩ試験で示されるような供給用量で微粒子（一般に５μｍ未満）中に存在する活性薬剤成分の量を意味する。
【００７０】
微粒子率は、微粒子用量と供給用量との比を意味する。一般的に当業者により肺の奥深くに到達すると推定されているのは、ある用量中の活性薬剤成分のこの比率（パーセント）である。
【００７１】
本発明はさらに、日和見肺感染に罹っている嚢胞性線維症患者のかかる感染を吸入療法により治療するための肺送達用の組合せであって、微粒子、特に平均寸法が約３０００ｎｍ、好ましくは約１０００ｎｍ未満のビタミンＤ化合物の微粒子、特に医薬担体粒子に沈着したか又は運搬されるカルシトリオール又はそのプロドラッグを含む上記組合せを提供する。この組合せはまた、抗真菌剤又は抗微生物剤を含む。
【００７２】
本発明はまた、抗微生物ペプチドをコードする遺伝子、好ましくはヒト遺伝子のインビボ発現を誘導することができる化合物（本明細書においてインデューサー化合物と呼ぶ）の微粒子と；医薬担体粒子と；場合により、抗微生物剤又は抗真菌剤の少なくとも１つ又は両方との組合せを提供する。この組合せはそのまま又は医薬組成物の一部として使用され、好ましくは３０００ｎｍより小さく、さらに好ましくは１０００ｎｍより小さい（粒子が大きい方が有効性は低い）微粒子の形のインデューサー化合物を肺に送達することができる。
【００７３】
この組合せはまた、製造又は保存中にこの組合せ又はその一部を安定化させるために添加剤（例えば抗酸化剤）のような他の成分を含有することもできる。この組合せはまた、医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を含むか又は医薬組成物に調製することもできる。
【００７４】
当業者であれば、抗微生物性タンパク質をコードする遺伝子の発現を誘導することができる多くの化合物を知っており、そのすべてが本発明の範囲内である。ビタミンＤ化合物、特に抗微生物性タンパク質をコードする遺伝子の発現を誘導することができるカルシトリオール又はその類似体もしくはプロドラッグは、本発明の実施において好適なインデューサー化合物である。
【００７５】
カルシトリオールは以下の構造を有する。
【化１】
【００７６】
ある実施態様においてインデューサー化合物（好ましくはカルシトリオール）は、好ましくは昇華微粉化により生成される、好ましくは３０００ｎｍより小さく、さらに好ましくは１０００ｎｍより小さいサイズの微粒子として前記組合せ中に存在する。
【００７７】
カルシトリオールは抗微生物ペプチドを生成するための遺伝子発現を誘導するため、抗生物質活性の作用の開始が遅延することがある。また微生物感染の背後に日和見真菌感染があることもある。従って本発明のある実施態様において、肺への送達のためのカルシトリオールは抗生物質又は抗真菌剤と一緒にされる。ある実施態様においてこの組合せは、当該分野で公知のような抗微生物剤を含む。アジスロマイシンは、この使用のため及び本発明の他の実施態様に好適な抗微生物剤である。
【００７８】
嚢胞性線維症の肺感染を治療する方法は、吸入法、例えば乾燥粉末、定量投与、又はネブライザーのいずれかによりカルシトリオールを肺に送達することを含む。本発明の好適な実施態様においてカルシトリオールは、ナノ粒子として、すなわち３０００ｎｍより小さい粒子、さらに好ましくは１０００ｎｍより小さいサイズの微粒子として送達されるであろう。小さい粒子は肺中により深く運搬され、ネブライザー治療では届かない肺の部分も治療すると考えられる。同時に、より小さい粒子はカルシトリオールを肺内に溶解していくが、大きなタンパク質は溶解性が低いかほとんど不溶性であろう。しかし環境及び取り扱いによる分解に対するカルシトリオールの感受性を考慮すると、記載の粒子サイズを有するカルシトリオールを製造することは簡単なことではない。
【００７９】
本発明の組合せは、上記した昇華微粉化の方法により作成することができる。この方法は、光、酸素、及び特に熱により容易に分解されるカルシトリオールのようなインデューサーで使用するのに特に有利である。
【００８０】
本発明の方法での使用に適した昇華性溶媒及び医薬担体粒子は上記した。本発明のこの実施態様において乳糖は好適な担体粒子であり、５μｍ〜５００μｍ、さらに好ましくは約５０〜１５０μｍの粒子サイズを有する。
【００８１】
好適な実施態様において組合せは、インデューサー化合物（例えばカルシトリオール）と抗微生物組成物（例えばアジスロマイシン）との両方を含む。より好適な実施態様においてカルシトリオールとアジスロマイシンは、これらの２つの薬剤を一緒に昇華性溶媒に溶解し、乳糖もしくは他の許容されている賦形剤担体上で昇華微粉化を行うことにより、ＤＰＩ用に調製され、その結果両方の薬剤はナノスケール薬剤として存在する。より好適な実施態様において両方の薬剤は、３０００ｎｍ未満、さらに好ましくは２０００ｎｍ未満、最も好ましくは約１０００ｎｍ未満のサイズで存在する。ある好適な実施態様において製剤に抗酸化剤が添加され、別の好適な実施態様において許容される界面活性剤が単独で又は抗酸化剤とともに加えられる。
【００８２】
別の実施態様において本発明は、乾燥粉末吸入によりカルシトリオールを肺に送達するためのカルシトリオールの組合せ又は組成物を提供する。ある実施態様においてカルシトリオールは、許容される担体物質（例えば乳糖）上に沈着される。医薬担体は微粉化されるか、又は微粉化担体との混合物中にある。カルシトリオールの用量は好ましくは０．１〜１０マイクログラム、さらに好ましくは０．５〜５マイクログラム、最も好ましくは約２マイクログラムのカルシトリオールである。好適な実施態様においてカルシトリオールは直径が３０００ｎｍ未満の粒子として存在し、より好適な実施態様では粒子サイズが２０００ｎｍ未満、最も好ましくは１０００ｎｍ未満である。医薬担体上にカルシトリオールを調製するための好適な方法は、上記したように昇華微粉化法である。好適な実施態様において組成物はさらに、抗生物質又は抗真菌剤を含む。より好適な実施態様において抗生物質はまた、３０００ｎｍ未満、２０００ｎｍ未満、又は１０００ｎｍ未満の粒子である。より好適な実施態様において抗生物質はアジスロマイシンである。最も好ましい実施態様においてカルシトリオールとアジスロマイシンは乳糖上で一緒に昇華微粉化され、ここで両方とも平均粒子サイズは１０００ｎｍ未満である。カルシトリオールの好適な用量は０．１〜１０マイクログラム、さらに好ましくは０．５〜５マイクログラム、最も好ましくは約２マイクログラムのカルシトリオールであり、アジスロマイシンの好適な用量は５〜２０ｍｇ、最も好ましくは約１０〜１５ｍｇである。抗酸化剤と界面活性剤は任意の添加剤である。
【００８３】
本発明の組合せはまた他の添加剤を含有してもよい。これらの任意の医薬添加剤には、吸入投与用にそれを含有する組合せ又は医薬組成物の適切性を改良するように、抗酸化剤と界面活性剤、すなわち表面張力や接触角度のような性質を修飾する化合物を含む。本発明の好適な実施態様において固化工程は、好ましくは液体窒素と混合することにより又は液体窒素中に注ぎ入れることにより、溶液を瞬間冷凍して行われる。本発明の最も好適な実施態様において、カルシトリオールと他の添加剤とが溶解している溶融溶媒との担体の溶融混合物の流れが、液体窒素の流れと同時に医薬ミルのふるいに流される。溶融溶媒は瞬間冷凍され、その直後に生成物が粉砕される。最も好適な実施態様において抗生物質又は抗真菌剤は、カルシトリオールとともに溶融した昇華性溶媒に加えられる。最も好適な実施態様においてこの抗生物質はアジスロマイシンである。
【００８４】
別の実施態様において本発明は、アジスロマイシンが好ましくは直径３０００ｎｍ未満の粒子として存在するアジスロマイシンを含む組成物を含む。本発明はまた、乾燥粉末吸入により肺にアジスロマイシンを送達するためのアジスロマイシンの組合せ又は組成物を含む。ある実施態様においてアジスロマイシンは許容される担体物質（例えば乳糖）上に沈着される。医薬担体は微粉化されるか、又は微粉化担体との混合物中でもよい。
【００８５】
以下の番号を付けた例は本発明の好適な実施態様のいくつかを例示する。
【００８６】
第１の実施態様において本発明は、日和見肺感染に罹っている嚢胞性線維症患者のかかる感染を吸入療法により治療するための肺送達用の組合せであって、この組合せは、微粒子、特に平均寸法が約３０００ｎｍ、好ましくは約１０００ｎｍ未満のビタミンＤ化合物の微粒子、特に医薬担体粒子に沈着したか又は運搬されるカルシトリオール又はそのプロドラッグを含む上記組合せを提供する。この組合せは好ましくは、抗真菌剤又は抗微生物剤も含む。
【００８７】
第２の実施態様において本発明は、ビタミンＤ化合物が１，２５−ジヒドロキシカルシフェロールとしても知られているカルシトリオールである第１の実施態様の組合せを提供する。
【００８８】
第３の実施態様において本発明は、微粒子が昇華微粉化の方法により生成される第１又は第２の実施態様のいずれかの組合せに関し、ここで微粒子は、昇華性担体、特にメントール、ｔ−ブタノール、又はメントールとｔ−ブタノールの混合物をビタミンＤ化合物の固溶体から昇華させることにより、及び任意に、昇華性担体中の１つ又はそれ以上の抗微生物剤、抗細菌剤、抗真菌剤、又はこれらの組合せの固溶体を昇華することにより生成される。
【００８９】
第４及び第５の実施態様において本発明は、昇華性担体がメントールである第３の実施態様の組合せに関し、抗微生物剤、特にアジスロマイシン（第４の実施態様）を含むか、又は抗真菌剤（第５の態様）を含む。
【００９０】
第６の実施態様において本発明は、担体粒子が糖粒子、好ましくは乳糖粒子である第１〜第５の実施態様のいずれの組合せを提供する。
【００９１】
第７の実施態様において本発明は、嚢胞性線維症を有し日和見肺感染に罹っている患者の日和見肺感染を、患者に本発明の実施態様の組合せを単独又は医薬組成物で投与することにより治療する方法に関する。
【００９２】
第８の実施態様において本発明は、嚢胞性線維症に罹っている哺乳動物特にヒトに、吸入により投与するのに適した組合せを製造する方法であって、その組合せは日和見肺感染を治療するのに有効であり、その方法は、昇華性担体好ましくはメントール中のビタミンＤ化合物好ましくはカルシトリオールの固溶体を提供する工程（該固溶体は抗微生物剤、抗真菌剤、又は両方を含む）と、昇華により昇華性担体を除去する工程とを含むことを特徴とする上記方法を提供する。
【００９３】
第９の実施態様において本発明は、提供される固溶体が瞬間冷凍により例えば溶融溶液を液体窒素又は固体二酸化炭素（これ自体が昇華する）と組合せることにより、得られる第８の実施態様の方法を提供する。抗微生物ペプチドをコードする遺伝子の発現を誘導する他の化合物は、本発明においてその任意の実施態様でビタミンＤ化合物の代わりに使用することができる。
【００９４】
本発明をさらに以下の限定的でない例を用いて例示する。
【実施例１】
【００９５】
実施例１−メントール中の選択された薬剤の溶解度
【００９６】
以下の一般的方法を、いくつかの薬剤とメントール担体を用いて繰り返した。
【００９７】
メントール（１０グラム）を攪拌ホットプレート上で磁気攪拌しながら溶融させ、次に表１に示す所望の温度まで加熱した。所望の薬剤を少量ずつ（約０．１グラム）加え、攪拌して清澄な溶液を得た。所望の薬剤をメントールに溶けなくなるまで少しずつ加えた。まだ清澄な溶液を与えるメントール溶融物に加えた物質の重量を、記載の温度での活性薬剤の溶解度とした。結果を表１に示す。
【表１】
【実施例２】
【００９８】
実施例２−「メントール微粉化」によるフェノフィブレートの溶解の改良
【００９９】
メントール（５０グラム）をジャケット付き反応槽中で６０℃に加熱した。溶融後、溶融物を１００ｒｐｍで攪拌した。フェノフィブレート（２５グラム）を加え、混合物を完全に溶解するまで６０℃で１００ｒｐｍで攪拌した。微結晶セルロース（Avicel ph102、５５グラム）を溶融物に加え、混合物を３０分攪拌した。次に熱源を除去し、塊を１００ｒｐｍでさらに３０分攪拌して室温まで冷却した。
【０１００】
得られた塊を６．３５ｍｍふるいでQuadro Comilミルで１３００ｒｐｍで粉砕した。粉砕した生成物を２５℃まで冷却し、再度１．４ｍｍふるいで粉砕して、フェノフィブレートがメントールに溶解され微結晶セルロース上に被覆された粉末を得た。
【０１０１】
粉末を流動床ドライヤー（AeromaticモデルSTREA1）に移し、ここでメントールを３０〜３２℃でファンを７〜８Ｎｍ3／時間で３時間乾燥することにより除去した。粉末（６２グラム）が得られた。この粉末は、微結晶セルロース上に沈着された微粉化フェノフィブレートであった。
【０１０２】
１００ｍｇのフェノフィブレートを含有するこの粉末試料を、USP Apparatus II溶解テスターで水中０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）９００ｍｌで３７℃、１００ｒｐｍで溶解について試験した。溶解媒体中のフェノフィブレートをHypersil(R) ODSカラムのＨＰＬＣで２８６ｎｍでのＵＶ検出を用いて試験した。結果を表２に示す。メントール法により微粉化したフェノフィブレートは２時間で１００％の溶解を与えた。フェノフィブレート（対照、メントールから沈着されていない）と微結晶セルロースとの同等の単純な組合せは、３時間で４０．２％の溶解を与え、一方微結晶セルロースと混合した機械的に微粉化したフェノフィブレート含量は３時間で７２．１％の溶解を与えた。
【表２】
【実施例３】
【０１０３】
実施例３−「メントール微粉化」による塩化オキシブチニンの溶解の改良
【０１０４】
メントール（８０グラム）を溶融し、塩化オキシブチニン（８グラム）と微結晶セルロース（８９．５グラム）を加え、実施例２のように処理して、微結晶セルロース上の微粉化塩化オキシブチニンの粉末を得た。
【０１０５】
この粉末（１００ｍｇの活性薬剤を含有する粉末試料）から塩化オキシブチニンの溶解をUSP Apparatus II溶解テスターで１００ｍｌの５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．８）で３７℃、５０ｒｐｍで試験した。溶解試料のオキシブチニン含量を２２５ｎｍで分光光度計により測定した。結果を表３に示す。溶解は３時間で７９．２％に達した。塩化オキシブチニン含量とメントール微粉化法で処理しなかった微結晶セルロースとの同等の単純な組合せは、３時間で２２．１％の溶解を与えた。
【表３】
【実施例４】
【０１０６】
実施例４−メントール微粉化によるリスペリドンの溶解の改良
【０１０７】
メントール（５０グラム）を溶融し、リスペリドン（４．５グラム）と微結晶セルロース（６２．５グラム）を加え、実施例２の方法に従って処理した。得られた粉末（５０ｍｇのリスペリドンを含有する）をUSP Apparatus II溶解テスターで９００ｍｌの水を使用して３７℃、１００ｐｍで試験した。溶解試料中のリスペリドンの濃度を分光光度計を使用して２４０ｎｍで測定した。
【０１０８】
メントール微粉化粉末と、対照のリスペリドンと微結晶セルロース（メントールのように処理していない）の単純な組合せとの溶解の結果を表４に示す。メントールで沈着したリスペリドンは３０分で１００％の溶解を与え、一方対照混合物は３０分で３１．９％で３時間で６４．７％を与えた。
【表４】
【実施例５】
【０１０９】
実施例５−メントール微粉化によるシクロスポリンの溶解の改良
【０１１０】
メントール（８０グラム）を溶融し、シクロスポリン（２０グラム）と微結晶セルロース（１００グラム）を加え、実施例２のように処理した。この粉末の試料（１０ｍｇのメントール微粉化シクロスポリンを含有する）をUSP Apparatus II溶解テスターで９００ｍｌの水中の溶解について３７℃、１００ｐｍで測定した。溶解試料中のシクロスポリン含量を分光光学的に２１５ｎｍで測定した。メントール沈着物質とシクロスポリンと微結晶セルロース（メントールのように処理していない）の対照混合物の溶解を表５に示す。
【０１１１】
メントールから沈着したシクロスポリンを有する粉末からのシクロスポリンの溶解は、対照（単純な組合せ）の約２倍であり、最大溶解はより短い時間で達成された。
【表５】
【実施例６】
【０１１２】
実施例６（比較）−メントール微粉化によるイトラコナゾール中の改良の試み
【０１１３】
メントール（９２グラム）を実施例２のように溶融させた。イトラコナゾール（３．６グラム）を加え、溶融物中によく混合した。イトラコナゾールは６０℃でメタノール中の溶解度がわずかに１％であるため、溶液は生成されなかった（表１を参照）。メタノール中のイトラコナゾールの懸濁液に微結晶セルロース（９０グラム）を加え、混合物を実施例２のように処理した。０．１Ｎ ＨＣｌ ９００ｍｌ中に１００ｍｇの薬剤を含有する粉末試料から、USP Apparatus II溶解テスターを使用して３７℃、１００ｐｍでイトラコナゾールの溶解を測定した。溶解したイトラコナゾールを２５１ｎｍで分光光学的に測定した。溶解の結果を表６に示す。溶解は３０分で約８％であり、３時間で同じであった。イトラコナゾールと微結晶セルロース（メントールのように沈着していない）の対照単純混合物は本質的に同じ結果（３時間で７．８％）を与えた。
【表６】
【実施例７】
【０１１４】
実施例７−メントール微粉化ドセタキセルの溶解
【０１１５】
メントール（５．０ｇ）をホットプレート上で溶融させた。ＰＥＧ６０００（５０ｍｇ）とポロキサマー４０７（５０ｍｇ）を加え、均一溶液を得た。ドセタキセル（１００ｍｇ）を加え、混合物中に完全に溶解した（注：ドセタキセルは添加剤無しでもメントール溶融物中で可溶性なため、所望であれば添加の順序を変えて、まずドセタキセルをメントールに溶解し、次にＰＥＧ６０００とポロキサマー４０７を加えてもよい）。乳糖（１．０ｇ）を加え、攪拌してほぼ均一の懸濁液を得た。こうして得られた懸濁液をフリーザーに入れて、乳糖担体と混合した固溶体を得た。乳糖の代わりに微結晶セルロースを使用した別の試料を調製した。機械的に粗く粉砕した後、固体を真空オーブン又は凍結乾燥機に入れ、２０〜４０度の温度でメントールを除去した。乳糖又は微結晶セルロース上のメントールで微粉化したドセタキセルの粉末を得た。
【０１１６】
これらの粉末からのドセタキセルの溶解を、乳糖上の２％ ＰＶＰで顆粒化したドセタキセルＡＰＩの溶解に対して試験した。溶解は９００ｍｌの１３％エタノール水溶液中でUSP Apparatus II溶解テスターで３７℃、５０ｒｐｍで測定した。結果を表７と図１に示す。
【表７】
【実施例８】
【０１１７】
実施例８：メントール微粉化を使用して作成したベクロメタゾンの吸入製剤
【０１１８】
ここに記載した実験では、Beclomethasone cyclocaps 400μgの製造についてメントール微粉化を行った。通常の製造法では、微粉化活性成分は高剪断ミキサーで乳糖一水和物（これは担体として使用される）と混合される。粉末混合物を硬シェルカプセルに充填する。
【０１１９】
通常の方法で製造した生成物の微粒子の空気力学評価を、メントール微粉化後に得られたベクロメタゾン原料を含有するカプセルと比較する。この実験で以下の物質を使用した。
・ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、Sicor Italy、バッチＰ３０４７３６、レーザー粒子サイズ分布：ｄ10＝１μｍ、ｄ50＝２μｍ、ｄ90＝３μｍ；
・乳糖一水和物微粒、Borculo The Netherlands、レーザー粒子サイズ分布：ｄ50＝５μｍ、ｄ90＝９μｍ；
・乳糖一水和物 ＤＭＶ The Netherlands、広い分布。
【０１２０】
使用される一般的方法は以下の通りである。具体的な実施例を以下に記載する。
【０１２１】
一般的方法：
【０１２２】
５０℃の水浴を使用してＬ−メントールを溶解する。溶融したメントール中でベクロメタゾンの原料を溶解する。微粉化した乳糖一水和物（Microfine、Borculo）を加え、均一になるまで混合する。懸濁液を室温まで冷却する。得られた混合物を粉砕する。凍結乾燥機中で昇華して混合物からメントールを除去する。
【０１２３】
メントール微粉化後に得られたベクロメタゾン粒子を有する微粉化乳糖一水和物を用いて、１バッチのBeclomethasone cyclocaps 400μgを調製する。通常のシクロ乳糖混合物（乳糖一水和物 ＤＭＶ）を用いて調製を完了する。総バッチサイズ４００ｇ（＝１６，０００カプセル）。
【０１２４】
粉末混合物をサイズ３の硬シェルカプセルに充填する。カプセルを密封する。両方の調製物の力価と微粒子用量（ＦＰＤ）を測定する。結果を比較する。
【０１２５】
具体的な実験の詳細は以下の通りである。
【０１２６】
具体的実施例
７５．０ｇのＬ−メントールを水浴を使用して５０℃で溶融させた。７．５ｇ量のベクロメタゾン二プロピオン酸塩を秤量し、溶融メントール中に溶解させた。清澄な溶液が得られた後、４０．８ｇの微粉化乳糖一水和物を分散させた。懸濁液を室温で固化させ、次におろしふるい（１．５ｍｍ）を使用して粉砕した。粉末をガラストレイに充填し、凍結乾燥機に入れた。表８に記載のプログラムを使用してメントールを昇華させた。
【表８】
【０１２７】
バッチＩＤ６０１．１６の調製：凍結乾燥ベクロメタゾン／微粉化乳糖一水和物混合物を通常のシクロ乳糖（非微粉化）混合物と高剪断ミキサー中で混合した。混合前にすべての成分をあらかじめ０．７ｍｍふるいでふるいにかけた。粉末混合物をサイズ３のゼラチンカプセルに充填した。各カプセルは２５ｍｇの粉末混合物を含有した。生成物の組成を表９に示す。カプセルをゼラチンバンドで密封し、２５℃／６０％ＲＨで２４時間保存した。
【０１２８】
バッチＩＤ６０１．０１５、Beclomethasone cyclocaps 400μgの調製：メントール微粉化法で使用した微粉化乳糖の量を補償するために、追加の微粉化乳糖一水和物を用いて通常のベクロメタゾン混合物を作成した。活性成分をまず微粉化乳糖一水和物と用手法で混合し、次に通常シクロ乳糖と高剪断混合した。混合前にすべての成分をあらかじめ０．７ｍｍふるいでふるいにかけた。２５ｍｇの粉末混合物をサイズ３のゼラチンカプセルに充填した。カプセルを密封後、２５℃／６０％ＲＨで２４時間保存した。
【表９】
【０１２９】
両方のバッチの力価と微粒子用量（ＦＰＤ）を測定した。
【０１３０】
図２は、両方のバッチの二重測定による空気力学的サイズ分布を示す。表１０は両方のバッチの分析結果を示す。空気力学的サイズ分布は、Copley Scientificから供給されたMSP Corp.のNew Generator Impactor（NGI）を使用して、流速１００リットル／分、サンプリング時間２．４秒でPCH Cyclohalerとともに使用して得られた。
【０１３１】
メントール微粉化活性物質を含有するカプセルの力価は少し低かった。これは、溶液の調製に不慣れなためかも知れない。このために、これらのカプセルの微粒子用量も小さかった。しかし測定は方法の実行可能性を示す。
【０１３２】
結果は、ＦＰＤはまた微粉化乳糖の粒子サイズ分布（ＰＳＤ）により制限されることを示す。ベクロメタゾン原料は乳糖に強く結合する。
【表１０】
【実施例９】
【０１３３】
実施例９：ビーグル犬における乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）により送達されるフルチカゾンの肺送達と全身性送達の比較
【０１３４】
Ａ：乳糖上のプロピオン酸フルチカゾンの製造
【０１３５】
１００ｇの溶融メントール（６０℃）に０．５ｇのＨＰＣＬＦを加えた。清澄な溶液が生成するまで、混合物を攪拌した。この加熱溶液に０．５ｇのプロピオン酸フルチカゾン（Teva API-Sicor Mexico）粉末を加え、ほとんど清澄な溶液が生成するまで溶液を２時間攪拌した。４．０ｇの微粉化乳糖粉末（Teva API ｄ（０．１）１．９９μ、ｄ（０．５）６．６５μ、ｄ（０．９）１４．６３μ）を加え、乳糖の均一懸濁液が得られるまで１０分間攪拌した。
【０１３６】
懸濁液を冷却し、液体窒素中で粗く粉砕した。メントール昇華のために固体をトレイに入れた（３５℃、０．２ｍｂａｒで１３時間、３８℃、０．２ｍｂａｒで４時間）。昇華物中残存メントール含量は０．１％ｗ／ｗを超えなかった。
【０１３７】
昇華物（１．０ｇ）を吸入用の４．０ｇの乳糖（Respitose SV003、DMV）と混合装置中で１分間混合した。混合した粉末をまず１５０μ、次に７５μの金属ふるいでサイズ分別した。混合とふるいプロセスを繰り返した。最終生成物は１２．５ｍｇの粉末混合物中で２５０μｇのプロピオン酸フルチカゾンを含有した。
【０１３８】
試料を水に分散し乳糖を溶解（Mastersizer 2000、Malvern）後の活性物の粒子サイズ分布は、ｄ（０．１）０．０７μｍ、ｄ（０．５）０．１６μｍ、及びｄ（０．９）１．９μｍであった。
【０１３９】
粉末をカプセル（ゼラチン、サイズ３）に充填した後、生成物の性質をNGI Impactor（Cyclohaler）で調べた。
供給用量：１９６μg
プレセパレーターを通過した総活性物：１０９μg
微粒子画分≦５μｍ：８３．１μg
【０１４０】
Ｂ：肺沈着と血漿中薬物動態の試験
本試験の目的は、ビーグル犬の肺組織と血液中の、２５０μgのプロピオン酸フルチカゾンの調製物と市販の製品 Fixotide Diskus ２５０μgとの相対的バイオアベイラビリティを比較することであった。両方の場合に、薬剤調製物（粉末）を気管内チューブを介して吸入経路により送達した。肺沈着と以後の肺からの全身性吸収について新しい調製物を市販の製品に対して試験した。
【０１４１】
肺沈着は、この薬剤の改良された送達の尺度となり、全身性吸収は、「昇華微粉化」プロセスにより処理した時薬剤について得られる肺からの改良された全身性吸収のモデルとなる。この改良された調製物（ＤＰＩ用の乳糖上のプロピオン酸フルチカゾン−Teva）の製造は、上記セクションＡに記載されている。
【０１４２】
試験施設：チャールズリバーラボラトリーズ（Charles River Laboratories、Tranent、Edinburgh、UK）。
【０１４３】
試験した製品：
１）試験
ａ）活性成分−プロピオン酸フルチカゾン
ｂ）説明−ＤＰＩ用の乳糖上のプロピオン酸フルチカゾン−Teva、ガラスバイアル中の粉末
ｃ）薬剤含量−１２．５ｍｇの粉末につき２５０μｇ
ｄ）バッチ番号−ＭＰＬ−８０
２）参照
ａ）活性成分−プロピオン酸フルチカゾン
ｂ）説明−Fixotide Diskus ２５０μg（ＧＳＫ）（ブリスターから取り出す）
ｃ）薬剤含量−１２．５ｍｇの粉末につき２５０μｇ
ｄ）バッチ番号−０８０６
【０１４４】
試験動物の数：４〜６ヶ月齢の５匹のオスのビーグル犬、それぞれ６〜８ｋｇ、２群に分ける（動物１〜５ 試験、動物６〜１０ 参照）
【０１４５】
試験計画−
【表１１】
【０１４６】
投与：麻酔下で気管内チューブ挿管により、吸入投与を行った。試験する調製物を皿に秤量し、そこから気管内チューブを介して気管支まで挿入したPennCentury（登録商標）送達器具を介して薬剤を肺に投与した。試験調製物と参照調製物のそれぞれ１２．５ｍｇを、呼吸の開始と一致する自動ソレノイドバルブを使用して投与した。フェーズＡでは各イヌにその群の調製物を投与し、血液試料を採取した。１０日間の回復／ウォッシュアウト期間後、フェーズＢでイヌに同じ方法で再投与して肺沈着を調べた。各投与後、送達器具を取り外し、１０ｍｌの酢酸緩衝液：メタノール：アセトニトリル（４０：３０：３０）で洗浄した。洗浄液を採取し、分析して投与用量のうち送達器具中に残った割合を調べた。このデータを使用して、薬物動態計算で投与用量について補正した。
【０１４７】
血液サンプリング：投与前、投与終了（約５分）、１０、１５、３０、６０分、２、４、８、２４時間に１．５ｍｌの全血試料を適切な静脈から採取して、リチウムヘパリンチューブに移した。３０００ｒｐｍ、４℃で１５分遠心分離して血漿を分離した。認証されたＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析するまで−８０℃で血漿を凍結した。
【０１４８】
肺サンプリング：フェーズＢで調製物投与の５分後、フェノバルビトンナトリウムの静脈内過量投与と次の主要な血管の切断により、動物を安楽死させた。肺を取り出し、肺葉に分離し、均一にし、認証されたＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析するまで−８０℃で血漿を凍結保存した。
【０１４９】
結果：
【０１５０】
表１１は、吸入により試験調製物を投与された動物の血漿中のフルチカゾンレベルの分析から得られた結果を時間の関数として示し、表１２は、参照調製物を投与された動物についての同じデータを示す。表１３は、表１１と１２のデータから計算された薬物動態パラメータを示す。
【表１２】
【０１５１】
【表１３】
【０１５２】
【表１４】
【０１５３】
表１１と１２の比較は、試験調製物からのフルチカゾンの吸収は全実験を通して血漿中の高い薬剤レベルを与えることを明瞭に示す。特に顕著なことは５分時点での比較であり、参照調製物はフルチカゾンの吸収を示さないのに、試験調製物はかなりの吸収を示す。これらの結果は、試験調製物が参照調製物よりも肺の深部でより利用し易くかつより可溶性であることを意味する。
【０１５４】
表１１と１２のデータの定性的解釈は、表１３の計算された薬物動態パラメータにより行われる。試験調製物は参照調製物より多くの薬剤を器具から送達した（１９０μｇ対１４０μｇ）。試験調製物の曲線下の面積（ＡＵＣ）は参照調製物の２倍以上（０．７９１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ対０．３２１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）であり、最大濃度（Ｃｍａｘ）は３倍以上であった（０．４７２ｎｇ／ｍｌ対０．１３６ｎｇ／ｍｌ）。
【０１５５】
表１４は試験調製物を投与されたイヌの肺の種々の肺葉中のフルチカゾンのデータを集めたものであり、表１５は参照調製物を投与されたイヌの同じデータを示す。
【表１５】
【０１５６】
【表１６】
【０１５７】
これらの２つの表に示したデータは再度、参照調製物に対する試験調製物の顕著な利点を示す。各肺葉において、参照調製物と比較して試験調製物の２〜３倍の利点があった。試験調製物の総肺沈着は、５匹のイヌのうち４匹について１２〜１８μｇであり、１匹はわずかに２．４μｇの沈着であった。参照調製物について値は３〜９μｇであった。試験調製物の総肺沈着の平均値は１２．２μｇ（１匹の低値を無視すると１４．７μｇ）であり、参照調製物について肺沈着の平均は５．２μｇであった。従って試験調製物は参照調製物の２倍以上の肺沈着を有する。
【実施例１０】
【０１５８】
実施例１０：抗酸化剤を有するメントール中のカルシトリオール
【０１５９】
メントール（１２グラム）を５０℃で溶融させ、窒素流を１時間パージした。抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシトルエン（２６７ｍｇ）とブチル化ヒドロキシアニソール（２６７ｍｇ）をメントール溶融物に加えた。メントール溶融物を窒素下ですべての抗酸化剤が溶解するまで攪拌した。溶融にカルシトリオール（２６７ｍｇ）を加え、これを窒素下ですべてが溶解するまで攪拌した。容器を気密密閉した。室温（ＲＴ、約２５℃）まで冷却すると、容器中でメントール溶液が固化した。得られた生成物を容器中で−２０℃で保存した。
【実施例１１】
【０１６０】
実施例１１：メントール中のアジスロマイシン
【０１６１】
メントール（１０グラム）を攪拌ホットプレート上で磁気攪拌しながら溶融させ、次に表１に示す所望の温度まで加熱した。アジスロマイシンを少量ずつ（０．１グラム）加え、攪拌して清澄な溶液を得た。これ以上薬剤がメントール中に溶解しなくなるまで薬剤を少量ずつ加えた。まだ清澄な溶液を与えたメントール溶融物に加えた物質の重量を、記載の温度で活性薬剤の溶解度とした。アジスロマイシンについての結果を以下に示す。
【表１７】
【実施例１２】
【０１６２】
実施例１２：吸入用の乳糖上のアジスロマイシン
表１７の２つの調製物は以下のように調製した。
【０１６３】
メントールを攪拌して溶融させた。ヒドロキシプロピルセルロースＬＦとアジスロマイシンを加え、すべてが溶解するまで混合物を攪拌した。乳糖画分を加え、均一な懸濁液が得られるまで攪拌した。混合物を液体窒素流とともに粉砕機のふるい上に注ぐことにより瞬間冷凍し、凍結溶液を小さく粉砕した（＜１ｍｍ）。凍結乾燥機中で混合物からメントールを昇華させた。
【表１８】
【０１６４】
乳糖とＨＰＣが溶解するがアジスロマイシンが固体状態で留まるようにアジスロマイシン飽和水中で、粒子サイズ用Malvernレーザー光分散装置中で、粒子サイズについて２つのバッチを試験した。粒子はまた「New Generation Impactor」（ＮＧＩ）器具上で測定し、ここで器具の種々のステージプレート上でＨＰＬＣにより総ＦＰＦを測定した。ＮＧＩは吸入のモデルとなり、ここで生成物を「Cyclohaler」ＤＰＩ装置に充填し、空気流中で試験した。結果を表１８に示す。
【表１９】
【０１６５】
両方のバッチのアジスロマイシンは、マイクロメートルサイズの粒子を生成し、粒子の５０％はそれぞれ５．２又は６．６μｍより小さかった。より大きな比のメントールで処理された物質は、より小さい粒子画分を与えた。溶液の粒子サイズ測定の結果は、固相状態ＮＧＩ結果に反映され、バッチ１はバッチ２より小さい粒子の割合が大きかった。
【実施例１３】
【０１６６】
表１９に示した調製物は実施例１２に示した方法と同じ方法により製造される。より小さい粒子を得るためにメントールの量を増やす。乳糖を加える前に、カルシトリオールと抗酸化剤を加える。製造される調製物は、２５ｍｇの乳糖の各ＤＰＩ用量について２．５ｍｇのアジスロマイシンと２μｇのカルシトリオールを含有する。
【表２０】
【０１６７】
混合した活性成分は０．８μｍのＤ（０．５）を有し、各活性成分は別々にＮＧＩ試験で＞５０％ ＦＰＦを有し、ここで各活性物質は種々のステージでＨＰＬＣにより別々に測定される。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】本発明の医薬組成物として調製されたドセタキセルの溶解度を、従来法で調製されたドセタキセルを含有する医薬組成物の溶解度と比較するグラフである。
【図２】本発明と、従来法とにより調製されたBeclomethasone cyclocaps（４００μg）の空気力学的サイズ分布を示す棒グラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粉化された薬剤微粒子を有する微粉化医薬担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
微粉化医薬担体が、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、マンニトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
微粉化医薬担体が乳糖を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
微粉化医薬担体が本質的に乳糖からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
微粉化乳糖が粒子サイズ分布ｄ50が５μｍ以下である、ｄ90が９μｍ以下であり、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
微粉化乳糖は粒子サイズ分布ｄ90が５μｍ以下であり、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
吸入による投与に適している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
薬剤微粒子がｄ50値が約２μｍ以下であり、組成物は吸入による投与に適している、微粉化された薬剤微粒子を有する医薬担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
微粉化された薬剤微粒子はｄ50値が約５０ｎｍ〜約２μｍである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
微粉化された薬剤微粒子が非機械的に微粉化した薬剤微粒子である、請求項１又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
非機械的に微粉化した薬剤微粒子が、ドセタキセル、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、サルブタモール、テルブタリン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、フォルモテロール、サルメテロール、トブラマイシン、及びチオトロピウムよりなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
非機械的に微粉化した薬剤微粒子がドセタキセル、ベクロメタゾン、又はフルチカゾンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬担体が微粉化されている、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
非微粉化医薬担体をさらに含む、請求項１又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤微粒子がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
プロピオン酸フルチカゾンのｄ50値が約０．１μｍ〜約０．５μｍである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
プロピオン酸フルチカゾンのｄ50値が約０．１μｍ〜約０．２μｍである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
微粉化担体が乳糖である、請求項１５又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
乳糖のｄ50値が約２μｍ〜約８μｍである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
乳糖のｄ50値が約４μｍ〜約７μｍである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
乳糖のｄ50値が約６μｍ〜約７μｍである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
乾燥粉末吸入による投与に適している、請求項１〜６及び８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物の製造法であって、
ａ）薬剤と昇華性担体との固溶体を医薬担体粒子の表面上に提供する工程と、
ｂ）固溶体から昇華性(sublimable)担体を昇華させ、こうして薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面に沈着させて、ｄ50値が約２μｍ以下である、微粉化された薬剤微粒子を有する医薬担体を得る工程とを含んで成る、上記方法。
【請求項２４】
微粉化された薬剤微粒子のｄ50値が約５０ｎｍ〜約２μｍである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬担体が微粉化されている、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
２μｍ未満のｄ50値を有する非機械的に微粉化された薬剤微粒子を有する注射溶液又は懸濁液への再構成に適した医薬担体を含む、注射投与用の医薬組成物。
【請求項２７】
非機械的に微粉化した薬剤微粒子が、ドセタキセル、リスペリドン、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、及びドキソルビシンよりなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
非機械的に微粉化した薬剤微粒子がドセタキセルの粒子である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
医薬担体が、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、マンニトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬担体が乳糖を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬担体が本質的に乳糖からなる、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
界面活性剤、ポリエチレングリコール、及びポロキサマーよりなる群から選択される１つ又はそれ以上の添加剤をさらに含む、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ１０００とＰＥＧ６０００から選択され、ポロキサマーがポロキサマー４０７である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
微粉化された薬剤微粒子が、昇華性担体中の薬剤の固溶体から医薬担体上に沈着される、請求項１〜６、８〜９、１３、又は２６〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物の製造法であって、
ａ）微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を提供する工程と、
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させ、こうして薬剤の微粉化微粒子を微粉化医薬担体粒子の表面に沈着させる工程とを含む上記方法。
【請求項３６】
固溶体が薬剤を溶融した昇華性担体と組合せて、この組合せを固化することにより製造される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
薬剤と溶融した昇華性担体との組合せは瞬間冷凍により固化される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
瞬間冷凍が、液体窒素と、微粉化した医薬担体粒子の表面上の薬剤と溶融した昇華性担体の組合せとを混合することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
瞬間冷凍が、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と溶融した昇華性担体の組合せとを、液体窒素中に注ぐことを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
固溶体が、薬剤と昇華性担体とを有機溶媒と組合せ、次に有機溶媒を除去することにより調製される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
溶媒がエタノールである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
薬剤が、ドセタキセル、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、サルブタモール、テルブタリン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、フォルモテロール、サルメテロール、トブラマイシン、及びチオトロピウムよりなる群から選択される、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
昇華性担体が、メントール、チモール、樟脳、ｔ−ブタノール、トリクロロ−ｔ−ブタノール、イミダゾール、クマリン、酢酸（氷酢酸）、ジメチルスルホン、尿素、バニリン、カンフェン、サリチルアミド、及び２−アミノピリジンよりなる群から選択される、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
微粉化した医薬担体粒子が、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、マンニトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
微粉化した医薬担体粒子が乳糖を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
微粉化した医薬担体粒子が本質的に乳糖からなる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
微粉化乳糖のレーザー粒子サイズ分布ｄ50が５μｍ以下であり、ｄ90が９μｍ以下である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
微粉化乳糖のレーザー粒子サイズ分布ｄ90が５μｍ以下である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
微粉化医薬担体が非微粉化医薬担体と混合される、請求項３５〜４１又は４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
昇華性担体が、固溶体を有する微粉化した医薬担体粒子を流動床ドライヤー中で固溶体の融点より低い温度で処理することにより昇華される、請求項３５〜４１又は４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
医薬組成物の製造法であって、
ａ）薬剤と溶融した昇華性担体との組合せを少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上に適用し、この組合せを瞬間冷凍により固化して固溶体を得ることにより、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を生成する工程と、
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて、薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面上に沈着させる工程とを含む、上記方法。
【請求項５２】
瞬間冷凍が、液体窒素と、医薬担体粒子の表面上にある薬剤と溶融した昇華性担体の組合せとを混合することを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
瞬間冷凍が、医薬担体粒子の表面上にある薬剤と溶融した昇華性担体の組合せを液体窒素中に注ぐことを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
以下の工程を含む方法により製造される医薬組成物：
ａ）薬剤と昇華性担体との固溶体を微粉化医薬担体粒子の表面上に提供する工程、及び
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させ、こうして薬剤の微粉化微粒子を微粉化医薬担体粒子の表面に沈着させる工程。
【請求項５５】
微粉化した医薬担体粒子が、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、マンニトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
微粉化した医薬担体粒子が乳糖を含む、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
以下の工程を含む方法により製造される医薬組成物：
ａ）薬剤と溶融した昇華性担体との組合せを少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上に適用し、この組合せを瞬間冷凍により固化して固溶体を得ることにより、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を生成する工程、及び
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて、薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面上に沈着させる工程とを含む工程。
【請求項５８】
瞬間冷凍が、液体窒素と、医薬担体粒子の表面上にある薬剤と溶融した昇華性担体の組合せとを混合することを含む、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
微粉化した医薬担体粒子が、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、マンニトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
微粉化した医薬担体粒子が乳糖を含む、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
請求項１〜６、８〜９、又は５４〜６０のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む治療法。
【請求項６２】
請求項２６〜３１、又は５４〜６０のいずれか１項に記載の医薬組成物を注射により投与することを含む治療法。
【請求項６３】
請求項１〜２２、２６〜３４、及び５４〜６０のいずれかに記載され、前記薬剤を含有する医薬組成物を、当該薬剤の血漿レベルの上昇が必要な患者に投与することを含む、患者の薬剤の血漿レベルを上昇させる方法。
【請求項６４】
ビタミンＤ化合物の微粒子と医薬として許容される担体の粒子とを含む、肺送達用組成物。
【請求項６５】
ビタミンＤ化合物の微粒子が平均粒子サイズが約３０００ｎｍ未満である、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
ビタミンＤ化合物の微粒子が平均粒子サイズが約１０００ｎｍ未満である、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６７】
ビタミンＤ化合物がカルシトリオール又はそのプロドラッグである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６８】
抗真菌剤又は抗微生物剤をさらに含む、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６９】
昇華微粉化により製造される、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７０】
請求項６９に記載の組成物であって、昇華微粉化は、
ａ）ビタミンＤ化合物と、医薬として許容される担体と、昇華性担体との固溶体を提供し、そして
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて組成物を生成することを含む方法により行われる上記組成物。
【請求項７１】
昇華性担体が、メントール、ｔ−ブタノール、又はメントールとｔ−ブタノールとの混合物である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
固溶体が、少なくとも１つの抗微生物剤、少なくとも１つの抗真菌剤、又はこれらの両方をさらに含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７３】
昇華性担体がメントールであり、固溶体は抗微生物剤をさらに含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７４】
抗微生物剤がアジスロマイシンである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
医薬担体が糖である、請求項６４〜７４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７６】
糖が乳糖である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
請求項６４〜７６のいずれかに記載の組成物を患者に投与することを含む、嚢胞性線維症を有し日和見肺感染に罹っている患者の日和見肺感染を治療する方法。
【請求項７８】
以下の工程を含む、医薬組成物の製造法：
ａ）ビタミンＤ化合物と、医薬として許容される担体と、昇華性担体との固溶体を提供し、そして
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて医薬組成物を生成する。
【請求項７９】
昇華性担体が、メントール、ｔ−ブタノール、又はメントールとｔ−ブタノールとの混合物である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
昇華性担体がメントールである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
固溶体が、少なくとも１つの抗微生物剤又は抗真菌剤をさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
ビタミンＤ化合物がカルシトリオールである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
固溶体が瞬間冷凍により得られる、請求項７８〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
吸入によりカルシトリオールを肺に送達することを含む、嚢胞性線維症に関連する肺感染を治療する方法。
【請求項８５】
カルシトリオールが粒子型であり、当該粒子が約３０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
カルシトリオールが医薬として許容される担体の粒子との組成物中で送達される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
カルシトリオールが抗生物質又は抗真菌剤との組成物中で送達される、請求項８４〜８７のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
抗生物質がアジスロマイシンである、請求項８８の方法。
【請求項９０】
以下を含む肺送達用のカルシトリオールを製造する方法。
ａ）カルシトリオールを昇華性溶媒に溶解させて溶液を生成させ；
ｂ）溶液を医薬として許容される担体と混合し；
ｃ）任意に少なくとも１つの医薬添加剤を溶液に加え；
ｄ）担体上で溶液を固化して固溶体とし；そして
ｅ）昇華性溶媒を昇華させる。
【請求項９１】
抗生物質又は抗真菌剤は昇華性溶媒中でカルシトリオールとともに溶解される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
抗生物質がアジスロマイシンである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
昇華性溶媒がメントール又はｔ−ブタノールである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
医薬添加剤が、医薬として許容される界面活性剤、医薬として許容される抗酸化剤、又は医薬として許容されるポリマーである、請求項９０〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
医薬として許容されるポリマーがポリエチレングリコール又はポロキサマーである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
担体が乳糖である、請求項９０〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
吸入により抗生物質を肺に送達することを含む嚢胞性線維症の患者の肺感染を治療する方法であって、当該抗生物質が粒子型であり、当該粒子が約３０００ｎｍ未満の直径を有することを特徴とする上記方法。
【請求項９８】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
吸入が乾燥粉末吸入による、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
カルシトリオールが医薬として許容される担体との組成物中で送達される、請求項９７〜９９のいずれかに記載の方法。
【請求項１０１】
医薬として許容される担体が微粉化されている、請求項１００に記載の組成物。
【請求項１０２】
微粉化医薬担体が非微粉化医薬担体と混合される、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０３】
微粉化医薬担体が乳糖である、請求項１００又は１０１に記載の組成物。
【請求項１０４】
抗生物質がアジスロマイシンである、請求項９７〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
アジスロマイシンが粒子型であり、当該粒子が約３０００ｎｍ未満の直径を有することを特徴とする、アジスロマイシンを含む肺送達用組成物。
【請求項１０６】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
アジスロマイシンが医薬として許容される担体に結合している、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０８】
医薬として許容される担体が微粉化されている、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１０９】
微粉化医薬担体が非微粉化医薬担体と混合される、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１０】
微粉化医薬担体が乳糖である、請求項１０８又は１０９に記載の組成物。
【請求項１１１】
医薬として許容される界面活性剤と抗酸化剤の少なくとも１つをさらに含む、請求項１０６〜１１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１２】
界面活性剤がポリソルベート、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、又はドクセートナトリウムである、請求項１１１に記載の組成物。
【請求項１１３】
アジスロマイシンが機械的微粉化によっては製造されてはいない、請求項１０５〜１１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１４】
アジスロマイシンの粒子が昇華微粉化により製造される、請求項１０５〜１１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１５】
以下を含む、肺送達用のアジスロマイシンを製造する方法：
ａ）アジスロマイシンを昇華性溶媒に溶解させて溶液を生成させ；
ｂ）溶液を担体と混合し；
ｃ）任意に少なくとも１つの医薬添加剤を加え；
ｄ）担体上で溶液を固化して固溶体とし；そして
ｅ）昇華性溶媒を昇華させる。
【請求項１１６】
昇華性溶媒がメントール又はｔ−ブタノールである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
医薬添加剤が、医薬として許容される界面活性剤、医薬として許容される抗酸化剤、又は医薬として許容されるポリマーである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
医薬として許容されるポリマーがポリエチレングリコール又はポロキサマーである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
担体が乳糖である、請求項１１５〜１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２０】
アジスロマイシンが粒子型であり、粒子は約３０００ｎｍ未満の直径を有する、アジスロマイシンを含む組成物。
【請求項１２１】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項１２０に記載の組成物。
【請求項１２２】
アジスロマイシンが粒子型であり、粒子は約３０００ｎｍ未満の直径を有する、カルシトリオールを含む組成物。
【請求項１２３】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項１２２に記載の組成物。
【請求項１２４】
アジスロマイシンとカルシトリオールがそれぞれ粒子型であり、粒子は約３０００ｎｍ未満の直径を有する、アジスロマイシンとカルシトリオールとを含む組成物。
【請求項１２５】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項１２４に記載の組成物。
【請求項１２６】
ビタミンＤ化合物の微粒子の少なくとも９９％が約３０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項６４〜７６又は１２２〜１２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２７】
ビタミンＤ化合物の微粒子の少なくとも９９％が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項６４〜７６又は１２２〜１２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１】
微粉化された薬剤微粒子を有する微粉化医薬担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
微粉化医薬担体が、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、マンニトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
微粉化医薬担体が乳糖を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
微粉化医薬担体が本質的に乳糖からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
微粉化乳糖が粒子サイズ分布ｄ50が５μｍ以下である、ｄ90が９μｍ以下であり、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
微粉化乳糖は粒子サイズ分布ｄ90が５μｍ以下であり、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
吸入による投与に適している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
薬剤微粒子がｄ50値が約２μｍ以下であり、組成物は吸入による投与に適している、微粉化された薬剤微粒子を有する医薬担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
微粉化された薬剤微粒子はｄ50値が約５０ｎｍ〜約２μｍである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
微粉化された薬剤微粒子が非機械的に微粉化した薬剤微粒子である、請求項１又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
非機械的に微粉化した薬剤微粒子が、ドセタキセル、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、サルブタモール、テルブタリン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、フォルモテロール、サルメテロール、トブラマイシン、及びチオトロピウムよりなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
非機械的に微粉化した薬剤微粒子がドセタキセル、ベクロメタゾン、又はフルチカゾンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬担体が微粉化されている、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
非微粉化医薬担体をさらに含む、請求項１又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤微粒子がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
プロピオン酸フルチカゾンのｄ50値が約０．１μｍ〜約０．５μｍである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
プロピオン酸フルチカゾンのｄ50値が約０．１μｍ〜約０．２μｍである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
微粉化担体が乳糖である、請求項１５又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
乳糖のｄ50値が約２μｍ〜約８μｍである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
乳糖のｄ50値が約４μｍ〜約７μｍである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
乳糖のｄ50値が約６μｍ〜約７μｍである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
乾燥粉末吸入による投与に適している、請求項１〜６及び８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物の製造法であって、
ａ）薬剤と昇華性担体との固溶体を医薬担体粒子の表面上に提供する工程と、
ｂ）固溶体から昇華性(sublimable)担体を昇華させ、こうして薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面に沈着させて、ｄ50値が約２μｍ以下である、微粉化された薬剤微粒子を有する医薬担体を得る工程とを含んで成る、上記方法。
【請求項２４】
微粉化された薬剤微粒子のｄ50値が約５０ｎｍ〜約２μｍである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬担体が微粉化されている、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
２μｍ未満のｄ50値を有する非機械的に微粉化された薬剤微粒子を有する注射溶液又は懸濁液への再構成に適した医薬担体を含む、注射投与用の医薬組成物。
【請求項２７】
非機械的に微粉化した薬剤微粒子が、ドセタキセル、リスペリドン、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、及びドキソルビシンよりなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
非機械的に微粉化した薬剤微粒子がドセタキセルの粒子である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
医薬担体が、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、マンニトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬担体が乳糖を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬担体が本質的に乳糖からなる、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
界面活性剤、ポリエチレングリコール、及びポロキサマーよりなる群から選択される１つ又はそれ以上の添加剤をさらに含む、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ１０００とＰＥＧ６０００から選択され、ポロキサマーがポロキサマー４０７である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
微粉化された薬剤微粒子が、昇華性担体中の薬剤の固溶体から医薬担体上に沈着される、請求項１〜６、８〜９、１３、又は２６〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物の製造法であって、
ａ）微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を提供する工程と、
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させ、こうして薬剤の微粉化微粒子を微粉化医薬担体粒子の表面に沈着させる工程とを含む上記方法。
【請求項３６】
固溶体が薬剤を溶融した昇華性担体と組合せて、この組合せを固化することにより製造される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
薬剤と溶融した昇華性担体との組合せは瞬間冷凍により固化される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
瞬間冷凍が、液体窒素と、微粉化した医薬担体粒子の表面上の薬剤と溶融した昇華性担体の組合せとを混合することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
瞬間冷凍が、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と溶融した昇華性担体の組合せとを、液体窒素中に注ぐことを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
固溶体が、薬剤と昇華性担体とを有機溶媒と組合せ、次に有機溶媒を除去することにより調製される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
溶媒がエタノールである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
薬剤が、ドセタキセル、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、サルブタモール、テルブタリン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、フォルモテロール、サルメテロール、トブラマイシン、及びチオトロピウムよりなる群から選択される、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
昇華性担体が、メントール、チモール、樟脳、ｔ−ブタノール、トリクロロ−ｔ−ブタノール、イミダゾール、クマリン、酢酸（氷酢酸）、ジメチルスルホン、尿素、バニリン、カンフェン、サリチルアミド、及び２−アミノピリジンよりなる群から選択される、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
微粉化した医薬担体粒子が、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、マンニトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
微粉化した医薬担体粒子が乳糖を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
微粉化した医薬担体粒子が本質的に乳糖からなる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
微粉化乳糖のレーザー粒子サイズ分布ｄ50が５μｍ以下であり、ｄ90が９μｍ以下である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
微粉化乳糖のレーザー粒子サイズ分布ｄ90が５μｍ以下である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
微粉化医薬担体が非微粉化医薬担体と混合される、請求項３５〜４１又は４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
昇華性担体が、固溶体を有する微粉化した医薬担体粒子を流動床ドライヤー中で固溶体の融点より低い温度で処理することにより昇華される、請求項３５〜４１又は４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
医薬組成物の製造法であって、
ａ）薬剤と溶融した昇華性担体との組合せを少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上に適用し、この組合せを瞬間冷凍により固化して固溶体を得ることにより、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を生成する工程と、
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて、薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面上に沈着させる工程とを含む、上記方法。
【請求項５２】
瞬間冷凍が、液体窒素と、医薬担体粒子の表面上にある薬剤と溶融した昇華性担体の組合せとを混合することを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
瞬間冷凍が、医薬担体粒子の表面上にある薬剤と溶融した昇華性担体の組合せを液体窒素中に注ぐことを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
以下の工程を含む方法により製造される医薬組成物：
ａ）薬剤と昇華性担体との固溶体を微粉化医薬担体粒子の表面上に提供する工程、及び
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させ、こうして薬剤の微粉化微粒子を微粉化医薬担体粒子の表面に沈着させる工程。
【請求項５５】
微粉化した医薬担体粒子が、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、マンニトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
微粉化した医薬担体粒子が乳糖を含む、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
以下の工程を含む方法により製造される医薬組成物：
ａ）薬剤と溶融した昇華性担体との組合せを少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上に適用し、この組合せを瞬間冷凍により固化して固溶体を得ることにより、微粉化医薬担体粒子の表面上の薬剤と昇華性担体との固溶体を生成する工程、及び
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて、薬剤の微粉化微粒子を医薬担体粒子の表面上に沈着させる工程とを含む工程。
【請求項５８】
瞬間冷凍が、液体窒素と、医薬担体粒子の表面上にある薬剤と溶融した昇華性担体の組合せとを混合することを含む、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
微粉化した医薬担体粒子が、乳糖、デキストラン、ブドウ糖、マンニトール、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
微粉化した医薬担体粒子が乳糖を含む、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
請求項１〜６、８〜９、又は５４〜６０のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む治療法。
【請求項６２】
請求項２６〜３１、又は５４〜６０のいずれか１項に記載の医薬組成物を注射により投与することを含む治療法。
【請求項６３】
請求項１〜２２、２６〜３４、及び５４〜６０のいずれかに記載され、前記薬剤を含有する医薬組成物を、当該薬剤の血漿レベルの上昇が必要な患者に投与することを含む、患者の薬剤の血漿レベルを上昇させる方法。
【請求項６４】
ビタミンＤ化合物の微粒子と医薬として許容される担体の粒子とを含む、肺送達用組成物。
【請求項６５】
ビタミンＤ化合物の微粒子が平均粒子サイズが約３０００ｎｍ未満である、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
ビタミンＤ化合物の微粒子が平均粒子サイズが約１０００ｎｍ未満である、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６７】
ビタミンＤ化合物がカルシトリオール又はそのプロドラッグである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６８】
抗真菌剤又は抗微生物剤をさらに含む、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６９】
昇華微粉化により製造される、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７０】
請求項６９に記載の組成物であって、昇華微粉化は、
ａ）ビタミンＤ化合物と、医薬として許容される担体と、昇華性担体との固溶体を提供し、そして
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて組成物を生成することを含む方法により行われる上記組成物。
【請求項７１】
昇華性担体が、メントール、ｔ−ブタノール、又はメントールとｔ−ブタノールとの混合物である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
固溶体が、少なくとも１つの抗微生物剤、少なくとも１つの抗真菌剤、又はこれらの両方をさらに含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７３】
昇華性担体がメントールであり、固溶体は抗微生物剤をさらに含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７４】
抗微生物剤がアジスロマイシンである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
医薬担体が糖である、請求項６４〜７４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７６】
糖が乳糖である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
請求項６４〜７６のいずれかに記載の組成物を患者に投与することを含む、嚢胞性線維症を有し日和見肺感染に罹っている患者の日和見肺感染を治療する方法。
【請求項７８】
以下の工程を含む、医薬組成物の製造法：
ａ）ビタミンＤ化合物と、医薬として許容される担体と、昇華性担体との固溶体を提供し、そして
ｂ）固溶体から昇華性担体を昇華させて医薬組成物を生成する。
【請求項７９】
昇華性担体が、メントール、ｔ−ブタノール、又はメントールとｔ−ブタノールとの混合物である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
昇華性担体がメントールである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
固溶体が、少なくとも１つの抗微生物剤又は抗真菌剤をさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
ビタミンＤ化合物がカルシトリオールである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
固溶体が瞬間冷凍により得られる、請求項７８〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
吸入によりカルシトリオールを肺に送達することを含む、嚢胞性線維症に関連する肺感染を治療する方法。
【請求項８５】
カルシトリオールが粒子型であり、当該粒子が約３０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
カルシトリオールが医薬として許容される担体の粒子との組成物中で送達される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
カルシトリオールが抗生物質又は抗真菌剤との組成物中で送達される、請求項８４〜８７のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
抗生物質がアジスロマイシンである、請求項８８の方法。
【請求項９０】
以下を含む肺送達用のカルシトリオールを製造する方法。
ａ）カルシトリオールを昇華性溶媒に溶解させて溶液を生成させ；
ｂ）溶液を医薬として許容される担体と混合し；
ｃ）任意に少なくとも１つの医薬添加剤を溶液に加え；
ｄ）担体上で溶液を固化して固溶体とし；そして
ｅ）昇華性溶媒を昇華させる。
【請求項９１】
抗生物質又は抗真菌剤は昇華性溶媒中でカルシトリオールとともに溶解される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
抗生物質がアジスロマイシンである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
昇華性溶媒がメントール又はｔ−ブタノールである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
医薬添加剤が、医薬として許容される界面活性剤、医薬として許容される抗酸化剤、又は医薬として許容されるポリマーである、請求項９０〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
医薬として許容されるポリマーがポリエチレングリコール又はポロキサマーである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
担体が乳糖である、請求項９０〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
吸入により抗生物質を肺に送達することを含む嚢胞性線維症の患者の肺感染を治療する方法であって、当該抗生物質が粒子型であり、当該粒子が約３０００ｎｍ未満の直径を有することを特徴とする上記方法。
【請求項９８】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
吸入が乾燥粉末吸入による、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
カルシトリオールが医薬として許容される担体との組成物中で送達される、請求項９７〜９９のいずれかに記載の方法。
【請求項１０１】
医薬として許容される担体が微粉化されている、請求項１００に記載の組成物。
【請求項１０２】
微粉化医薬担体が非微粉化医薬担体と混合される、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０３】
微粉化医薬担体が乳糖である、請求項１００又は１０１に記載の組成物。
【請求項１０４】
抗生物質がアジスロマイシンである、請求項９７〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
アジスロマイシンが粒子型であり、当該粒子が約３０００ｎｍ未満の直径を有することを特徴とする、アジスロマイシンを含む肺送達用組成物。
【請求項１０６】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
アジスロマイシンが医薬として許容される担体に結合している、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０８】
医薬として許容される担体が微粉化されている、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１０９】
微粉化医薬担体が非微粉化医薬担体と混合される、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１０】
微粉化医薬担体が乳糖である、請求項１０８又は１０９に記載の組成物。
【請求項１１１】
医薬として許容される界面活性剤と抗酸化剤の少なくとも１つをさらに含む、請求項１０６〜１１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１２】
界面活性剤がポリソルベート、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、又はドクセートナトリウムである、請求項１１１に記載の組成物。
【請求項１１３】
アジスロマイシンが機械的微粉化によっては製造されてはいない、請求項１０５〜１１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１４】
アジスロマイシンの粒子が昇華微粉化により製造される、請求項１０５〜１１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１５】
以下を含む、肺送達用のアジスロマイシンを製造する方法：
ａ）アジスロマイシンを昇華性溶媒に溶解させて溶液を生成させ；
ｂ）溶液を担体と混合し；
ｃ）任意に少なくとも１つの医薬添加剤を加え；
ｄ）担体上で溶液を固化して固溶体とし；そして
ｅ）昇華性溶媒を昇華させる。
【請求項１１６】
昇華性溶媒がメントール又はｔ−ブタノールである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
医薬添加剤が、医薬として許容される界面活性剤、医薬として許容される抗酸化剤、又は医薬として許容されるポリマーである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
医薬として許容されるポリマーがポリエチレングリコール又はポロキサマーである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
担体が乳糖である、請求項１１５〜１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２０】
アジスロマイシンが粒子型であり、粒子は約３０００ｎｍ未満の直径を有する、アジスロマイシンを含む組成物。
【請求項１２１】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項１２０に記載の組成物。
【請求項１２２】
アジスロマイシンが粒子型であり、粒子は約３０００ｎｍ未満の直径を有する、カルシトリオールを含む組成物。
【請求項１２３】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項１２２に記載の組成物。
【請求項１２４】
アジスロマイシンとカルシトリオールがそれぞれ粒子型であり、粒子は約３０００ｎｍ未満の直径を有する、アジスロマイシンとカルシトリオールとを含む組成物。
【請求項１２５】
粒子が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項１２４に記載の組成物。
【請求項１２６】
ビタミンＤ化合物の微粒子の少なくとも９９％が約３０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項６４〜７６又は１２２〜１２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２７】
ビタミンＤ化合物の微粒子の少なくとも９９％が約１０００ｎｍ未満の直径を有する、請求項６４〜７６又は１２２〜１２５のいずれかに記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５３２４８９（Ｐ２００９−５３２４８９Ａ）
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０４３４０（Ｐ２００９−５０４３４０）
【出願日】平成１９年４月３日（２００７．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８６８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７６６１
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月３日（２００７．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８６８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７６６１
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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