薬剤感受性を増強し、薬剤耐性感染症及び疾患を治療するための組成物及び方法
本発明は薬剤耐性微生物及び細胞を処置するのに有用な組成物と、前記組成物を同定及び使用する関連方法を提供する。更に、本発明は抗生物質や化学療法薬等の抗微生物及び細胞傷害性物質に対する薬剤耐性及び薬剤感受性の両者の微生物及び細胞の感受性を増強するのに有用な組成物を含む。更に、これらの組成物の同定方法と、薬剤耐性及び薬剤感受性の両者の疾患及び症状の治療におけるこれらの物質の使用方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物又は細胞を抗微生物又は細胞傷害性化合物に対して感受性化する物質の同定方法であって、
（ａ）２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドと結合するか又はその活性を阻害する能力について１種以上の候補物質をスクリーニングする段階と；
（ｂ）段階（ａ）で同定された候補物質が微生物又は細胞を抗微生物又は細胞傷害性化合物に対して感受性化する物質であると同定する段階を含むことにより、微生物又は細胞を抗微生物又は細胞傷害性化合物に対して感受性化する物質を同定する前記方法。
【請求項２】
（ｃ）段階（ｂ）で同定された物質の誘導体又はアナログを生成する段階と；
（ｄ）前記誘導体又はアナログが抗微生物又は細胞傷害性化合物に対する微生物又は細胞の感受性を増強するか否かを判定する段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗微生物又は細胞傷害性物質に対する微生物又は細胞の感受性を増強する化合物の同定方法であって、
（ａ）微生物又は細胞を抗微生物又は細胞傷害性物質の存在下で候補化合物と接触させる段階と；
（ｂ）候補化合物で処理していない微生物又は細胞に比較して抗微生物又は細胞傷害性物質に対する前記微生物又は細胞の感受性が増加したか否かを判定する段階を含み、
感受性が増加したならば、候補化合物が抗微生物又は細胞傷害性物質に対する微生物又は細胞の感受性を増強すると判断する前記方法。
【請求項４】
抗微生物又は細胞傷害性物質によるＳＯＳ応答の誘導を阻害する化合物の同定方法であって、
（ａ）ＳＯＳ応答経路の活性化により発現を誘導されるレポーターポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む微生物又は細胞を亜致死量の抗微生物又は細胞傷害性物質と接触させる段階と；
（ｂ）候補化合物で処理していない前記ポリヌクレオチドを含む微生物又は細胞に比較して段階（ａ）に従って候補化合物と接触させた微生物又は細胞でレポーターポリペプチドの発現が低下するか否かを判定する段階を含み、
レポーター遺伝子の発現が低下したならば、化合物が抗微生物又は細胞傷害性物質によるＳＯＳ応答の誘導を阻害すると判断する前記方法。
【請求項５】
前記方法が複数の別個の微生物又は細胞集団を異なる候補化合物と接触させる段階を含む請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が候補化合物のライブラリーの高スループットスクリーニングにより実施される請求項３又は４に記載の方法。
【請求項７】
化合物がＤＮＡ修復、組換え、又は複製に関連するポリペプチドの活性又は発現を阻害するか否かを判定する段階を更に含む請求項３又は４に記載の方法。
【請求項８】
薬剤耐性微生物又は細胞に対して細胞傷害性の物質の同定方法であって、
（ａ）２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドと結合するか又はその活性を阻害する能力について１種以上の候補物質をスクリーニングする段階と；
（ｂ）段階（ａ）で同定された候補物質が薬剤耐性微生物又は細胞に対して細胞傷害性の物質であると同定する段階を含むことにより、薬剤耐性微生物又は細胞に対して細胞傷害性の物質を同定する前記方法。
【請求項９】
（ｃ）段階（ｂ）で同定された物質の誘導体又はアナログを生成する段階と；
（ｄ）前記誘導体又はアナログが薬剤耐性微生物又は細胞に対して細胞傷害性であるか否かを判定する段階を更に含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記微生物がグラム陽性菌又はグラム陰性菌である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記微生物又は細胞が多剤耐性である請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
抗微生物又は細胞傷害性化合物の活性の増強方法であって、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質と前記抗微生物又は細胞傷害性化合物を併用投与する段階を含む前記方法。
【請求項１３】
抗微生物又は細胞傷害性化合物の投与前、投与と同時、又は投与後に前記物質を投与する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
微生物又は細胞の成長又は増殖の抑制方法であって、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質を前記微生物又は細胞に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１５】
前記微生物又は細胞が薬剤耐性である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記微生物が多剤耐性である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
微生物又は細胞を抗微生物又は細胞傷害性化合物に対して感受性化する方法であって、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質と前記微生物又は細胞を接触させる段階を含む前記方法。
【請求項１８】
前記薬剤と接触させる前、接触と同時又は接触後に前記微生物又は細胞を前記物質と接触させる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１種以上の抗微生物化合物に対して耐性の微生物に感染する危険があるか、感染していると診断されたか、又は感染している疑いのある対象に前記物質を投与する請求項１２、１４又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
腫瘍をもつ危険があるか、腫瘍をもつと診断されたか、又は腫瘍をもつ疑いのある対象に前記物質を投与する請求項１２、１４又は１７に記載の方法。
【請求項２１】
微生物に感染した対象の治療方法であって、
（ａ）前記微生物が抗微生物化合物に対する耐性に関連する遺伝子に突然変異を含むか否かを判定する段階と；
（ｂ）前記微生物が抗微生物化合物に対する耐性に関連する遺伝子に突然変異を含む場合には、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
【請求項２２】
微生物による薬剤耐性獲得の抑制方法であって、前記薬剤による治療中に２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質と前記微生物を接触させる段階を含み、前記物質が耐性付与遺伝子の伝達を阻害する前記方法。
【請求項２３】
前記伝達が相同組換え又は接合伝達により生じる請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗微生物又は細胞傷害性化合物の治療指数の増加方法であって、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドを阻害する物質と抗微生物又は細胞傷害性化合物を併用投与する段階を含む前記方法。
【請求項２５】
前記物質を抗微生物又は細胞傷害性化合物と合剤化する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が抗生物質又は化学療法薬である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリペプチドが相同組換え、ＲｅｃＢＣ（Ｄ）による相同組換え、ＲｅｃＦＯＲによる相同組換え、非相同組換え、非相同末端結合、組換え依存性複製フォーク修復、及び／又はプライモソームリアセンブリに関連している請求項１、８、１２、１４、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリペプチドがＲｅｃＢ、ＲｅｃＡ、ＰｒｉＡ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ｋｕ７０、及びＫｕ８６から構成される群から選択される請求項１、８、１２、１４、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗微生物化合物又は薬剤がフルオロキノロンである請求項１、３、８、又は１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記フルオロキノロンがシプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、エンロフロキサシン、エノキサシン、ペフロキサシン、バロフロキサシン、クリナフロキサシン、及びジフロキサシンから構成される群から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記細胞傷害性化合物がトポイソメラーゼ毒である請求項１、８、又は１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記候補物質が小分子、ペプチド又はそのミメティック、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、及び抗体又はそのフラグメントから構成される群から選択される請求項１、８、１２、１４、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記スクリーニングが全細胞を使用して実施される請求項１又は８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記活性がエンドヌクレアーゼ、エキソヌクレアーゼ、χ切断、１本鎖ＤＮＡのＲｅｃＡコーティング、ヘリカーゼ、ＡＴＰアーゼ、ＤＮＡ結合、及びポリメラーゼ活性から構成される群から選択される請求項１又は８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
段階（ａ）の前記スクリーニングが微生物の突然変異体株を使用して実施される請求項１又は８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記突然変異体又は突然変異がｐａｒ及びｇｙｒ遺伝子とそのホモログ及びオーソログから構成される群から選択される遺伝子に突然変異を含む請求項１、３、８、１４、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記微生物がシプロフロキサシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；レボフロキサシン耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｖｉｒｉｄａｎｓ群、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；スルファメトキサゾール・トリメトプリム耐性Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．Ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；アンピシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、及びＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；オキサシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ及びコアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ；ペニシリン耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＶｉｒｉｄａｎｓ群；ピペラシリン・タゾバクタム耐性Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；セフェピム耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；セフォタキシム耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；セフトリアキソン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；ゲンタマイシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；クラリスロマイシン耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、及びＶｉｒｉｄａｎｓ群；エリスロマイシン耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、及びＶｉｒｉｄａｎｓ群；テイコプラニン耐性Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ；バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍ；並びにイミペネム耐性Ａｃｉｎｏｂａｃｔｅｒ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａから構成される群から選択される細菌である請求項８、１４、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
抗微生物又は細胞傷害性化合物と、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質を含むキット。
【請求項３９】
前記ポリペプチドが相同組換え、ＲｅｃＢＣ（Ｄ）による相同組換え、ＲｅｃＦＯＲによる相同組換え、非相同組換え、非相同末端結合、組換え依存性複製フォーク修復、又はプライモソームリアセンブリに関連している請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記ポリペプチドがＲｅｃＢ、ＲｅｃＡ、ＰｒｉＡ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ｋｕ７０、及びＫｕ８から構成される群から選択される請求項３８に記載のキット。
【請求項４１】
前記抗微生物化合物がフルオロキノロンである請求項３８に記載のキット。
【請求項４２】
前記細胞傷害性化合物がトポイソメラーゼ毒である請求項３８に記載のキット。
【請求項４３】
前記物質が小分子、ペプチド及びそのミメティック、抗体及びそのフラグメント、ポリペプチド、並びにポリヌクレオチドから構成される群から選択される請求項３８に記載のキット。
【請求項４４】
抗微生物又は細胞傷害性化合物に対する微生物又は細胞の感受性を増強する化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物のライブラリーをスクリーニングし、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する化合物を同定する段階と；
（ｂ）同定された化合物を誘導体化する段階と；
（ｃ）２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する能力について誘導体化した化合物を試験する段階と；
（ｄ）誘導体化した化合物を製造する段階を含むことにより、
抗微生物又は細胞傷害性化合物に対する微生物又は細胞の感受性を増強する化合物を製造する前記方法。
【請求項４５】
抗微生物又は細胞傷害性化合物と、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドを阻害する物質を含有する組成物。
【請求項４６】
前記抗微生物化合物がフルオロキノロンである請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記細胞傷害性化合物がトポイソメラーゼ毒である請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記物質が小分子、ペプチド及びそのミメティック、抗体及びそのフラグメント、ポリペプチド、並びにポリヌクレオチドから構成される群から選択される請求項４５に記載の組成物。
【請求項１】
微生物又は細胞を抗微生物又は細胞傷害性化合物に対して感受性化する物質の同定方法であって、
（ａ）２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドと結合するか又はその活性を阻害する能力について１種以上の候補物質をスクリーニングする段階と；
（ｂ）段階（ａ）で同定された候補物質が微生物又は細胞を抗微生物又は細胞傷害性化合物に対して感受性化する物質であると同定する段階を含むことにより、微生物又は細胞を抗微生物又は細胞傷害性化合物に対して感受性化する物質を同定する前記方法。
【請求項２】
（ｃ）段階（ｂ）で同定された物質の誘導体又はアナログを生成する段階と；
（ｄ）前記誘導体又はアナログが抗微生物又は細胞傷害性化合物に対する微生物又は細胞の感受性を増強するか否かを判定する段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗微生物又は細胞傷害性物質に対する微生物又は細胞の感受性を増強する化合物の同定方法であって、
（ａ）微生物又は細胞を抗微生物又は細胞傷害性物質の存在下で候補化合物と接触させる段階と；
（ｂ）候補化合物で処理していない微生物又は細胞に比較して抗微生物又は細胞傷害性物質に対する前記微生物又は細胞の感受性が増加したか否かを判定する段階を含み、
感受性が増加したならば、候補化合物が抗微生物又は細胞傷害性物質に対する微生物又は細胞の感受性を増強すると判断する前記方法。
【請求項４】
抗微生物又は細胞傷害性物質によるＳＯＳ応答の誘導を阻害する化合物の同定方法であって、
（ａ）ＳＯＳ応答経路の活性化により発現を誘導されるレポーターポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む微生物又は細胞を亜致死量の抗微生物又は細胞傷害性物質と接触させる段階と；
（ｂ）候補化合物で処理していない前記ポリヌクレオチドを含む微生物又は細胞に比較して段階（ａ）に従って候補化合物と接触させた微生物又は細胞でレポーターポリペプチドの発現が低下するか否かを判定する段階を含み、
レポーター遺伝子の発現が低下したならば、化合物が抗微生物又は細胞傷害性物質によるＳＯＳ応答の誘導を阻害すると判断する前記方法。
【請求項５】
前記方法が複数の別個の微生物又は細胞集団を異なる候補化合物と接触させる段階を含む請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が候補化合物のライブラリーの高スループットスクリーニングにより実施される請求項３又は４に記載の方法。
【請求項７】
化合物がＤＮＡ修復、組換え、又は複製に関連するポリペプチドの活性又は発現を阻害するか否かを判定する段階を更に含む請求項３又は４に記載の方法。
【請求項８】
薬剤耐性微生物又は細胞に対して細胞傷害性の物質の同定方法であって、
（ａ）２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドと結合するか又はその活性を阻害する能力について１種以上の候補物質をスクリーニングする段階と；
（ｂ）段階（ａ）で同定された候補物質が薬剤耐性微生物又は細胞に対して細胞傷害性の物質であると同定する段階を含むことにより、薬剤耐性微生物又は細胞に対して細胞傷害性の物質を同定する前記方法。
【請求項９】
（ｃ）段階（ｂ）で同定された物質の誘導体又はアナログを生成する段階と；
（ｄ）前記誘導体又はアナログが薬剤耐性微生物又は細胞に対して細胞傷害性であるか否かを判定する段階を更に含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記微生物がグラム陽性菌又はグラム陰性菌である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記微生物又は細胞が多剤耐性である請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
抗微生物又は細胞傷害性化合物の活性の増強方法であって、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質と前記抗微生物又は細胞傷害性化合物を併用投与する段階を含む前記方法。
【請求項１３】
抗微生物又は細胞傷害性化合物の投与前、投与と同時、又は投与後に前記物質を投与する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
微生物又は細胞の成長又は増殖の抑制方法であって、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質を前記微生物又は細胞に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１５】
前記微生物又は細胞が薬剤耐性である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記微生物が多剤耐性である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
微生物又は細胞を抗微生物又は細胞傷害性化合物に対して感受性化する方法であって、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質と前記微生物又は細胞を接触させる段階を含む前記方法。
【請求項１８】
前記薬剤と接触させる前、接触と同時又は接触後に前記微生物又は細胞を前記物質と接触させる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１種以上の抗微生物化合物に対して耐性の微生物に感染する危険があるか、感染していると診断されたか、又は感染している疑いのある対象に前記物質を投与する請求項１２、１４又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
腫瘍をもつ危険があるか、腫瘍をもつと診断されたか、又は腫瘍をもつ疑いのある対象に前記物質を投与する請求項１２、１４又は１７に記載の方法。
【請求項２１】
微生物に感染した対象の治療方法であって、
（ａ）前記微生物が抗微生物化合物に対する耐性に関連する遺伝子に突然変異を含むか否かを判定する段階と；
（ｂ）前記微生物が抗微生物化合物に対する耐性に関連する遺伝子に突然変異を含む場合には、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
【請求項２２】
微生物による薬剤耐性獲得の抑制方法であって、前記薬剤による治療中に２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質と前記微生物を接触させる段階を含み、前記物質が耐性付与遺伝子の伝達を阻害する前記方法。
【請求項２３】
前記伝達が相同組換え又は接合伝達により生じる請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗微生物又は細胞傷害性化合物の治療指数の増加方法であって、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドを阻害する物質と抗微生物又は細胞傷害性化合物を併用投与する段階を含む前記方法。
【請求項２５】
前記物質を抗微生物又は細胞傷害性化合物と合剤化する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が抗生物質又は化学療法薬である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリペプチドが相同組換え、ＲｅｃＢＣ（Ｄ）による相同組換え、ＲｅｃＦＯＲによる相同組換え、非相同組換え、非相同末端結合、組換え依存性複製フォーク修復、及び／又はプライモソームリアセンブリに関連している請求項１、８、１２、１４、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリペプチドがＲｅｃＢ、ＲｅｃＡ、ＰｒｉＡ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ｋｕ７０、及びＫｕ８６から構成される群から選択される請求項１、８、１２、１４、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗微生物化合物又は薬剤がフルオロキノロンである請求項１、３、８、又は１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記フルオロキノロンがシプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、エンロフロキサシン、エノキサシン、ペフロキサシン、バロフロキサシン、クリナフロキサシン、及びジフロキサシンから構成される群から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記細胞傷害性化合物がトポイソメラーゼ毒である請求項１、８、又は１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記候補物質が小分子、ペプチド又はそのミメティック、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、及び抗体又はそのフラグメントから構成される群から選択される請求項１、８、１２、１４、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記スクリーニングが全細胞を使用して実施される請求項１又は８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記活性がエンドヌクレアーゼ、エキソヌクレアーゼ、χ切断、１本鎖ＤＮＡのＲｅｃＡコーティング、ヘリカーゼ、ＡＴＰアーゼ、ＤＮＡ結合、及びポリメラーゼ活性から構成される群から選択される請求項１又は８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
段階（ａ）の前記スクリーニングが微生物の突然変異体株を使用して実施される請求項１又は８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記突然変異体又は突然変異がｐａｒ及びｇｙｒ遺伝子とそのホモログ及びオーソログから構成される群から選択される遺伝子に突然変異を含む請求項１、３、８、１４、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記微生物がシプロフロキサシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；レボフロキサシン耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｖｉｒｉｄａｎｓ群、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；スルファメトキサゾール・トリメトプリム耐性Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．Ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；アンピシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、及びＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；オキサシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ及びコアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ；ペニシリン耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＶｉｒｉｄａｎｓ群；ピペラシリン・タゾバクタム耐性Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；セフェピム耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；セフォタキシム耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；セフトリアキソン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；ゲンタマイシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｏｂａｃｔｅｒ、及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；クラリスロマイシン耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、及びＶｉｒｉｄａｎｓ群；エリスロマイシン耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、及びＶｉｒｉｄａｎｓ群；テイコプラニン耐性Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ；バンコマイシン耐性Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍ；並びにイミペネム耐性Ａｃｉｎｏｂａｃｔｅｒ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａから構成される群から選択される細菌である請求項８、１４、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
抗微生物又は細胞傷害性化合物と、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する物質を含むキット。
【請求項３９】
前記ポリペプチドが相同組換え、ＲｅｃＢＣ（Ｄ）による相同組換え、ＲｅｃＦＯＲによる相同組換え、非相同組換え、非相同末端結合、組換え依存性複製フォーク修復、又はプライモソームリアセンブリに関連している請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記ポリペプチドがＲｅｃＢ、ＲｅｃＡ、ＰｒｉＡ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ｋｕ７０、及びＫｕ８から構成される群から選択される請求項３８に記載のキット。
【請求項４１】
前記抗微生物化合物がフルオロキノロンである請求項３８に記載のキット。
【請求項４２】
前記細胞傷害性化合物がトポイソメラーゼ毒である請求項３８に記載のキット。
【請求項４３】
前記物質が小分子、ペプチド及びそのミメティック、抗体及びそのフラグメント、ポリペプチド、並びにポリヌクレオチドから構成される群から選択される請求項３８に記載のキット。
【請求項４４】
抗微生物又は細胞傷害性化合物に対する微生物又は細胞の感受性を増強する化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物のライブラリーをスクリーニングし、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する化合物を同定する段階と；
（ｂ）同定された化合物を誘導体化する段階と；
（ｃ）２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドの活性を阻害する能力について誘導体化した化合物を試験する段階と；
（ｄ）誘導体化した化合物を製造する段階を含むことにより、
抗微生物又は細胞傷害性化合物に対する微生物又は細胞の感受性を増強する化合物を製造する前記方法。
【請求項４５】
抗微生物又は細胞傷害性化合物と、２本鎖ＤＮＡ切断修復又は複製フォーク停止レスキューもしくは修復に関連するポリペプチドを阻害する物質を含有する組成物。
【請求項４６】
前記抗微生物化合物がフルオロキノロンである請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記細胞傷害性化合物がトポイソメラーゼ毒である請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記物質が小分子、ペプチド及びそのミメティック、抗体及びそのフラグメント、ポリペプチド、並びにポリヌクレオチドから構成される群から選択される請求項４５に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００８−５３６４９５（Ｐ２００８−５３６４９５Ａ）
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５５０４（Ｐ２００８−５０５５０４）
【出願日】平成１８年４月５日（２００６．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１２７４８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０８０７５
【国際公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【出願人】（５９３０５２７８５）ザ スクリップス リサーチ インスティテュート (91)
【出願人】（５０７３３３６６１）アケイオージェン，インク． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月５日（２００６．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１２７４８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０８０７５
【国際公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【出願人】（５９３０５２７８５）ザ スクリップス リサーチ インスティテュート (91)
【出願人】（５０７３３３６６１）アケイオージェン，インク． (1)
【Ｆターム（参考）】
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