薬学的に活性なアミドの製造における中間体としての１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル
本発明は、薬学的に活性な化合物の製造における中間体として有用である、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な化合物の製造における中間体として有用である、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関する。
【０００２】
第一の局面において、本発明は、式（Ｉ’）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【０００５】
【化２】
【０００６】
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（より好ましくは、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル）である（好ましくは、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；より好ましくは、Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり、最も好ましくは、エチル、プロピルまたはイソプロピルである）］
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を、リチウム二級アミドの存在下に、１−ハロ−２−エチルブタンまたは２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステルのようなアルキル化剤と反応させることを含む方法を提供する。
【０００７】
リチウム二級アミドは、市販元から入手できるか、または以下に定義されるような二級アミンをリチウム剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルリチウムまたはフェニルリチウムと接触させることにより生成されるかのいずれかである。好ましくは、リチウム二級アミドは、リチウムジシクロヘキシルアミドである。
【０００８】
アルキル化に続いて、周知の方法を用いることによりエステルが開裂し、式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
【００１０】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸が得られる。
【００１１】
式（ＩＩ）の化合物は、一般的に、市販元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、L. Goossen, A. Doehring, Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 943およびそこに引用されている参照文献を参照されたい）。例えば、式Ｒ１ＯＨの過剰のアルコール中のシクロヘキサンカルボン酸の溶液を、トルエンスルホン酸を加えた後に加熱すると、式（ＩＩ）の化合物が得られる。アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、エーテル様溶媒（例えば、ＴＨＦ）、アセトニトリル、ＤＭＦまたは／および水のような溶媒中のシクロヘキサンカルボン酸のアルカリ金属塩の溶液に、ハロゲン化アルキルＲ１Ｘを加えることもできる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、有益な薬学的な化合物、例えばＥＰ１，０２０，４３９に記載されているものの合成における中間体として使用しうる。
【００１３】
したがって、他の態様において、本発明は、以下のスキーム：
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである）
に表される合成工程を含む方法を提供する。特に、その方法は、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ）をハロゲン化剤、例えばＰＸ３、ＰＸ５、ＳＯＸ２またはハロゲン化シアヌルと反応させて、式（ＩＩＩ）のハロゲン化アシルを得ることを含む。ハロゲン化工程は、好ましくはトリ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミンの存在下に行われる。さらに、その方法は、ハロゲン化アシルをビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドと反応させて（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化し、アミノ−アシル化ジスルフィド生成物を還元剤、例えばトリフェニルホスフィン、亜鉛または水素化ホウ素ナトリウムで還元してチオール生成物を生成し、さらにチオール生成物中のチオール基をＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（式中、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである）でアシル化することを含む。
【００１６】
さらなる工程を、例えば、Shinkaiら、J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)およびＷＯ２００７／０５１７１４に記載の手法に従って、行いうる。
【００１７】
好ましくは、ハロゲン化剤は、塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リンおよびフッ化シアヌル、最も好ましくは塩化チオニルから選択される。式（ＩＩＩ）（式中、ＸはＣｌである）のハロゲン化アシルが最も好ましい。
【００１８】
チオールのアシル化工程において、好ましくは、アシル化剤は、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（式中、Ｘ’はＣｌである）である。最も好ましくは、Ｒ４は、イソプロピルである。
【００１９】
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
【００２０】
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。
【００２１】
用語「ハロゲン化物」は、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはフッ化物を意味する。
【００２２】
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」は、分岐状または直鎖状の炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルを指す。
【００２３】
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、単一の飽和炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。
【００２４】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルリチウム」は、リチウム原子で置換されている上で定義されたとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、例えばブチルリチウム、ヘキシルリチウム、sec−ブチルリチウムであると理解される。
【００２５】
「置換フェニル」は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ニトロおよび、フルオロ、ブロモ、クロロのようなハロゲン原子よりなる群から独立して選択される１個または複数個の置換基で置換されているフェニルを指す。
【００２６】
「二級アミン」は、式（ａ）：
【００２７】
【化５】
【００２８】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってもよく、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む（Ｃ４〜Ｃ８）ヘテロシクロアルカンを形成する。代表的な例として、ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミンおよびメチルプロピルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、二級アミンは、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン、メチルプロピルアミンおよびモルホリン、より好ましくはジエチルアミンまたはジシクロヘキシルアミンから選択される。最も好ましい二級アミンは、ジシクロヘキシルアミンである。
【００２９】
「（Ｃ４〜Ｃ８）ヘテロシクロアルカン」は、１個または２個の環原子がＮまたはＯから選択されるヘテロ原子である、４〜８個の環原子の飽和非芳香族環状化合物を指し、ヘテロシクロアルカンは、１個または複数個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、好ましくは１個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００３０】
プロトン酸は、少なくとも１個のプロトン（Ｈ＋）を他の化合物に供与するブレンステッド酸を指す。典型的なプロトン酸として、鉱酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、ハロゲン化水素酸、強有機酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等ならびに複合酸、例えばテトラフルオロボロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸およびヘキサフルオロ砒酸が挙げられる。好ましいプロトン酸は、硫酸または臭化水素酸である。
【００３１】
「２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステル」は、置換フェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖が先に定義されたとおりである、２−エチル−１−ブタノールの、置換もしくは非置換フェニルスルホン酸エステル、非置換ナフタレン−スルホン酸エステルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホン酸エステル誘導体を指す。代表的な例として、ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、１−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、トルエン−４−スルホン酸２−エチル−ブチルエステル、４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、エタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、メタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステルおよびブタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００３３】
【化６】
【００３４】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、プロトン酸が、式（Ｉ’）：
【００３５】
【化７】
【００３６】
（式中、Ｒ１は、上で定義されたとおりである）
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を開裂する、酸開裂を含む方法に関する。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００３８】
【化８】
【００３９】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、ヨウ化ナトリウムが、プロトン酸の存在下に、式（Ｉ’）：
【００４０】
【化９】
【００４１】
（式中、Ｒ１は、上で定義されたとおりである）
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の開裂を促進する、酸開裂を含む方法に関する。
【００４２】
他の態様において、式（Ｉ）：
【００４３】
【化１０】
【００４４】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、以下の工程：
ａ）シクロヘキサンカルボン酸をエステル化して、式（ＩＩ）：
【００４５】
【化１１】
【００４６】
（式中、Ｒ１は、上で定義されたとおりである）
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を得；
ｂ）該シクロヘキサンカルボン酸エステルをリチウム二級アミドの存在下に、アルキル化剤と反応させ；
ｃ）上で定義されたとおりの化合物（Ｉ’）のエステルを開裂して、式（Ｉ）の化合物を得る；
を含む方法に関する。
【００４７】
好ましくは、エステルの開裂（工程ｃ）は、ヨウ化ナトリウムおよびプロトン酸の存在下に行われる。
【００４８】
本発明は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタンまたはペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサンまたはシクロペンタン）または芳香族溶媒（例えば、トルエンまたはｔ−ブチル−ベンゼン）のような有機溶媒の存在下に行われる。
【００４９】
テトラヒドロフランのような、非プロトン性有機溶媒は、アルキル化において好ましい溶媒であり、単独であっても、別のプロトン性溶媒（例えばヘキサン、ヘプタンおよびｔ−ブチル−ベンゼンである非極性溶媒群）との組み合わせであってもよい。最も好ましくは、非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００５０】
エステルの酸開裂（工程ｃ、プロトン酸の存在下）のために、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸または酪酸）が好ましい溶媒である。
【００５１】
好ましいリチウム剤は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルリチウムであり、ブチルリチウムが最も好ましい。
【００５２】
リチウム二級アミドの調製のためには、式（ａ）の二級アミンに対して０．８〜１．０当量のブチルリチウムが好ましく使用される。より好ましくは、０．８５〜０．９５当量が使用される。最も好ましくは、０．９当量が使用される。
【００５３】
好ましいアルキル化剤は、１−ハロ−２−エチルブタン、最も好ましくは１−ブロモ−２−エチルブタンである。
【００５４】
２−エチル−１−ブタノールの好ましいスルホン酸エステルは、トルエン−４−スルホン酸２−エチル−ブチルエステルである。
【００５５】
好ましくは、１．１〜１．６当量の１−ブロモ−２−エチルブタンが使用され、より好ましくは、１．２〜１．４当量が使用される。
【００５６】
アルキル化は、好ましくは不活性ガス雰囲気下、好ましくはアルゴンまたは窒素下で行われる。リチウムジシクロヘキシルアミドの存在下に、アルキル化は、好ましくは、−１０〜１０℃、最も好ましくは０℃で行われる。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は、先に記述された方法および条件のいずれかにより得られる式（Ｉ）の化合物の生成を含む、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの製造方法を提供する。
【００５８】
本発明のさらに他の態様において、式（Ｉ’）：
【００５９】
【化１２】
【００６０】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）
を有する中間体が提供される。
【００６１】
より好ましくは、Ｒ１が、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、式Ｉ’の中間体である。
【００６２】
最も好ましくは、Ｒ１が、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、式Ｉ’の中間体である。
【００６３】
本明細書中に明示的に開示された合成経路がない出発材料および試薬は、一般的に市販元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される。
【００６４】
以下の実施例は、さらなる説明の目的で提供されるものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００６５】
以下の略記および定義が用いられる。ＡｃＯＨ（酢酸）；ａｑ．（水溶液）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ｄ（二重項）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ｅｑ．（当量）；ｇ（グラム）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；ＨＢｒ（臭化水素酸）；ＨＣｌ（塩酸）；ＫＯＨ（水酸化カリウム）；ＫＯｔＢｕ（カリウムtert−ブトキシド）；Ｍ（モル）；ｍ（多重項）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；mL（ミリリットル）；Ｎ（規定度）；ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；室温（室温）；ｓ（一重項）；ｓａｔ．（飽和）；ｔ（三重項）；ＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウム）；ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｐ−ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸一水和物）；
【００６６】
実施例１．１：シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの調製
エタノール（１００mL）中のシクロヘキサンカルボン酸（２３．１ｇ、１８０mmol）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１．０２７ｇ、５．４mmol）を加えた。混合物を７８〜７９℃に加熱し、溶媒を数時間ゆっくりと留去するが、新たなエタノールを加えることによって体積を比較的一定に維持した。撹拌を、還流温度で一晩続けた。追加部分のｐ−ＴｓＯＨ（６８５mg、３．６mmol）を加え、反応混合物を、７９℃でさらに５時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ほぼ１／４の体積まで濃縮し、ＴＢＭＥで希釈して冷ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を、中性になるまで水で洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物２６．５ｇを得て、これを４０℃（０．２５mbar）で留去して、シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル２４．５ｇ（８７％）、ＧＣ純度＞９９％（領域）を得た。1H-NMR(CDCl3, 300 MHz):ppm1.22(t, 3H), 1.08-1.80(m, 8H), 1.85-1.92(m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 4.11 (q, 2H)。
【００６７】
実施例１．２：シクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステルの調製
ＴＨＦ（８０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩（５．０ｇ、３３．３mmol）に、ＴＨＦ（１２０mL）中の臭化テトラブチルアンモニウム（１．０７４ｇ、３．３３mmol）および１−ブロモプロパン（４．５４５ｇ、４９．９５mmol）を加えた。混合物を、５０℃で７２時間撹拌し、室温に冷まして濾過した。沈殿物をＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＴＢＭＥで希釈した。溶液を水で洗浄し、水相をＴＢＭＥで再抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、シクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステル４．２ｇ（７４％）を、液体、ＧＣ純度９９％（領域）として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.94(t, 3H), 1.15-1.36(m, 3H),1.38-1.50(m, 2H), 1.55-1.81(m, 5H), 1.85-1.92(m, 2H), 2.23-2.32(m, 1H), 4.02(q, 2H)。
【００６８】
実施例１．３：シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルの調製
イソプロパノール（６６mL）およびシクロヘキサン（４４mL）中のシクロヘキサンカルボン酸（２２．０ｇ、１７２mmol）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（６５３mg、３．４３mmol）を加えた。混合物を、撹拌しながら７０〜７３℃まで加熱し、溶媒をゆっくりと留去するが、新たな溶媒混合物を加えることによって体積を比較的一定に維持した。６時間後、ｐ−ＴｓＯＨ（６５３mg、３．４３mmol）の２番目の部分を加え、反応混合物を（溶媒を留去することなく）７１℃で一晩撹拌した。合計２４時間後、冷却した反応混合物を、１／４の体積まで濃縮した。氷及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＴＢＭＥで２回抽出した。有機相を、希釈ＮａＣｌ水溶液で中性になるまで洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（２８．５ｇ）を４０℃（０．２〜０．１６mbar）で留去して、シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル２７．７５ｇ（９３％）を、無色の液体、ＧＣ純度９８％（領域）として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm1.21(d, 6H), 1.17-1.34(m, 3H), 1.35-1.49(m,2H), 1.55-1.80(m,3H), 1.82-1.92(m, 2H), 2.20-2.29(m, 1H), 4.94-5.04(m, 1H)。
【００６９】
実施例１．４：シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ＤＣＭ（７５mL）中のシクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、７８mmol）の溶液に、濃縮した硫酸（７６５mg、７．８mmol）を加えた。イソブチレン（１０．９４ｇ、１９５mmol）を、−１５℃〜−１０℃の温度で１時間かけて導入した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に、イソブチレン（１０．９４ｇ、１９５mmol）の２番目の部分を、−１０℃で１時間かけて導入した。反応混合物を、室温でさらに２０時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３（７．８６４ｇ、９３．６mmol）を加え、その後混合物を室温でさらに１時間撹拌した。撹拌しながら水（５０mL）を加えた。４５分後、反応混合物を、中性になるまで処理して洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロータリエバポレーターで濃縮した。粗生成物（１３．５ｇ）を、Vigreuxカラム上で３５℃（０．０４mbar）で蒸留して、シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルエステル１０．９ｇ（７６％）を、無色の油状物として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm1.12-1.54(m, 14H), 1.55-1.99(m, 5H), 2.12-2.22(m, 1H)。
【００７０】
実施例２．１：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルの調製
ＴＨＦ（３５mL）中のジシクロヘキシルアミン（１４．２４ｇ、７８．５mmol）の溶液に、ヘキサン（４４．２mL、７０．７mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−２０℃〜−１５℃の温度で５０分間かけて加えた。得られた橙色の懸濁液を、−２０℃で１０分間撹拌し、次にＴＨＦ（７５mL）中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（１０．０ｇ、５８．７５mmol）の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して０〜２℃で２０分間にわたって加えた。得られた溶液に、ＴＨＦ（３７．５mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（１３．５８ｇ、８２．２５mmol）を、０℃で１５分間かけて加えた。溶液を、０℃で一晩、そしてさらに室温で３時間撹拌した。氷水（２５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（６０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水及び酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（１５．５ｇ）を６０℃（０．０５mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル１２．７ｇ（８５％）を、無色の油状物、純度９９．２％（ＧＣ領域）として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.80(t, 6H), 1.15-1.39(m, 11H), 1.23(d, 6H), 1.40(d, 2H), 1.51-1.59(m, 2H), 2.02-2.12(m, 2H), 4.95-5.05(m, 1H)。
【００７１】
実施例２．２：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルの調製
ＴＨＦ（１０mL）中のジシクロヘキシルアミン（４．２６３ｇ、２３．５mmol）の溶液に、ヘキサン（１３．２３mL、２１．１５mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−２０℃〜−１５℃の温度で２０分間かけて加えた。この橙色の懸濁液を、−２０℃で１０分間撹拌し、次に０℃まで温めた。この橙色の懸濁液に、ＴＨＦ（２２mL）中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（３．０ｇ、１７．６３mmol）の溶液を、０℃で１５分間かけて加えた。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１１mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（４．０７３ｇ、２４．７mmol）を同じ温度で１５分間かけて加えた。撹拌を、０℃で一晩および室温でさらに２時間続けた。冷水（２０mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（５０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（４．７ｇ）を５０℃（０．０１mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル３．９５ｇ（８８％）を、無色の油状物、純度９７％（ＧＣ領域）として得た。
【００７２】
実施例２．３：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルの調製
ＴＨＦ（７mL）中のジシクロヘキシルアミン（２．８５ｇ、１５．７mmol）の溶液に、ヘキサン（８．８mL、１４．１mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−６５℃で２０分間かけて加えた。懸濁液を−４０℃まで温め、次にＴＨＦ（１５mL）中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（２．０ｇ、１１．７５mmol）の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して−６５℃で２０分間かけて加えた。得られた溶液を、−６５℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（７．５mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（２．７１５ｇ、１６．４５mmol）を、−６５℃で１５分間かけて加えた。溶液を−６５℃で１．５時間、次に冷却浴しないでゆっくりと室温に温めながら一晩撹拌した。氷水（１５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（３０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（２．９ｇ）を５０℃（０．０１mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピル２．５ｇ（８４％）を、無色の油状物、純度９３％（ＧＣ領域）として得た（不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジシクロヘキシルアミド：蒸留生成物および粗生成物の両方で不検出）。
【００７３】
実施例２．４：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルの調製
ＴＨＦ（９mL）中のジイソプロピルアミン（１．９０ｇ、１８．７５mmol）の溶液に、ヘキサン（１０．６mL、１６．９mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−６５℃で２０分間かけて加えた。懸濁液を−４０℃まで温め、次にＴＨＦ（２０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（２．３９３ｇ、１４．１mmol）の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して−６５℃で２０分間かけて加えた。得られた溶液を、−６５℃で０．５時間撹拌し、次にＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３．２４９ｇ、１９．６８mmol）を、−６５℃で１５分間かけて加えた。溶液を、−６５℃で１．５時間、次に冷却浴しないでゆっくりと室温に温めながら一晩撹拌した。氷水（１５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（３０mL）を加えた。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（３．５ｇ）を５５℃（０．０１mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル２．９ｇ（８１％）を、無色の油状物、純度９３％（ＧＣ領域）として得た（不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジイソプロピルアミド：蒸留生成物中０．９％および粗生成物中０．７％）。
【００７４】
実施例２．５：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの調製
ＴＨＦ（１２mL）中のジイソプロピルアミン（２．３７ｇ、２３．４mmol）の溶液に、ヘキサン（１３．２mL、２１．０９mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−６５℃で２０分間かけて加えた。懸濁液を−４０℃まで温め、次にＴＨＦ（２０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．１９６ｇ、１４．１mmol）の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して、−６５℃で２０分間かけて加えた。得られた溶液を、−６５℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３．７１４ｇ、２２．５mmol）を、−６５℃で２０分間かけて加えた。溶液を−６５℃で１．５時間、次に冷却浴しないでゆっくりと室温に温めながら一晩撹拌した。氷水（１５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（３０mL）を加えた。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（３．４ｇ）を５０℃（０．０１mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル２．６ｇ（７７％）を、無色の油状物、純度９２．６％（ＧＣ領域）として得た（不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジイソプロピルアミド：蒸留生成物中３．８％および粗生成物中３．１％）。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.80(t, 6H), 1.12-1.39(m, 11H), 1.24(t, 3H), 1.42(d, 2H), 1.51-1.62(m, 2H), 2.02-2.12(m, 2H), 4.11(q, 2H)。
【００７５】
実施例２．６：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの調製
ＴＨＦ（９０mL）中のジシクロヘキシルアミン（１５．５５ｇ、８５．７７mmol）の溶液に、ヘキサン（４８．０mL、７６．８mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−２０℃〜−１５℃の温度で５０分間かけて加えた。橙色の懸濁液を、−２０℃で１０分間撹拌し、次に０℃まで温めた。この懸濁液に、ＴＨＦ（３０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、６４．０mmol）の溶液を、０℃で１５分間かけて加えた。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３７．５mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（１４．７９ｇ、８９．６mmol）を、同じ温度で１５分間かけて加えた。撹拌を、０℃で５時間、および室温で一晩続けた。冷水（２５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（６０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（１６．０ｇ）を６０℃（０．０５mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１２．１ｇ（７９％）を、無色の油状物、純度９７％（ＧＣ領域）として得た（不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジシクロヘキシルアミド：蒸留生成物中不検出および粗生成物中０．７％）。
【００７６】
実施例２．７：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
ＴＨＦ（１２mL）中のジイソプロピルアミン（２．３７ｇ、２３．４mmol）の溶液に、ヘキサン（１３．２mL、２１．０９mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−６５℃で２０分間かけて加えた。懸濁液を−４０℃まで温め、次にＴＨＦ（２０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１４．１mmol）の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して、−６５℃で１５分間かけて加えた。得られた黄色の溶液を、−６５℃で１０分間撹拌し、次にそれを、ＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３．７１４ｇ、２２．５mmol）の溶液に、０℃で３０分間かけて加えた。溶液を、０℃で１時間、次に冷却浴しないで室温に温めながら一晩撹拌した。氷水（１５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（３０mL）を加えた。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（３．３ｇ）を４５℃（０．０１mbar）で蒸留し、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル２．１ｇ（６６％）を、無色の油状物、純度９２．５％（ＧＣ領域）として得た。標記化合物の構造を、ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＝２２６）により確認した。
【００７７】
実施例２．８：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステルの調製
ＴＨＦ（２７mL）中のジシクロヘキシルアミン（４．２８１ｇ、２３．６mmol）の溶液に、ヘキサン（１３．２２mL、２１．１４mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−２０℃〜−１５℃の温度で５０分間かけて加えた。橙色の懸濁液を、−２０℃で１０分間撹拌し、次に０℃まで温めた。この懸濁液に、ＴＨＦ（９mL）中のシクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステル（３．０ｇ、１７．６２mmol）の溶液を、０℃で１５分間かけて加えた。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１１．２５mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（４．０７２ｇ、２４．６７mmol）を、同じ温度で１５分間かけて加えた。撹拌を、０℃で５時間、および室温で一晩続けた。冷水（２５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（６０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（５．１ｇ）を６０℃（０．０５mbar）で蒸留し、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステル３．４７ｇ（７７％）を、無色の油状物、純度９７％（ＧＣ領域）として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.79(t, 6H), 0.96(t, 3H), 1.15-1.42(m, 10H), 1.41-1.43(m, 2H), 1.52-1.61(m, 3H), 1.63-1.70(m, 2H), 2.06-2.14(m, 2H), 4.0(t, 2H)。
【００７８】
実施例２．９：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（９０mL）中のジシクロヘキシルアミン（１３．１９ｇ、７２．７２mmol）の溶液に、ヘキサン（４０．７mL、６５．１２mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−２０℃〜−１５℃の温度で５０分間かけて加えた。橙色の懸濁液を、−２０℃で１０分間撹拌し、次に０℃に温めた。この懸濁液に、ＴＨＦ（３０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、５４．３mmol）の溶液を、０℃で１５分間かけて加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３７．５mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（１２．５４ｇ、７６．０mmol）を、同じ温度で１５分間かけて加えた。撹拌を、０℃で５時間、および室温で一晩続けた。冷水（２５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（６０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水およびトルエンで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をトルエンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（１２．９ｇ）を６０℃（０．０５mbar）で蒸留し、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル７．６ｇ（５２％）を、無色の油状物、純度９６％（ＧＣ領域）として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.81(t, 6H), 1.12-1.60(m, 15H), 1.48(s, 9H), 1.95-2.0 (m, 2H)。
【００７９】
実施例３．１：イソプロピルエステルからの１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
ＡｃＯＨ（８０mL）中の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（１０ｇ、３９．４mmol）およびヨウ化ナトリウム（８８６mg、５．９１mmol）の混合物を、室温で５０分間撹拌し、次に１００℃に加熱した。４８％ ＨＢｒ水溶液（３０mL、２６５mmol）を３０分間かけて滴下し、反応混合物を１００℃で２８時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ＤＣＭ（１２０mL）および氷水（１２０mL）で希釈した。有機相を分離し、希釈ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を、ＤＣＭの別の部分で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物（９．１ｇ）を４Ｎ ＮａＯＨおよび氷（３０ｇ）に取った。アルカリ溶液（ｐＨ１２）をＤＣＭ（２×５０mL）で抽出し、Ｈ２ＳＯ４水溶液を使用してｐＨ１まで酸性化した。ＤＣＭ（３×１００mL）で抽出し、希釈ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸７．８４ｇ（９４％）、純度９９．３％（ＧＣ領域、ジアゾメタンで誘導体化後）を得た。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):ppm0.81(t, 6H), 1.15-1.65(m, 15H), 2.05-2.15(m, 2H), 12(広帯域 s, 1H)。
【００８０】
実施例３．２：イソプロピルエステルからの１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（３．０ｇ、１１．８mmol）を、エチレングリコール（４８mL）中に溶解した。粉末ＫＯＨ（６．０ｇ、１０７mmol）を加え、混合物を１６０℃で４２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、氷水（１２０mL）および４Ｍ Ｈ２ＳＯ４（４０mL）の撹拌した混合物にゆっくりと加え、ＤＣＭ（２×１２０mL）で抽出した。有機相を、希釈ＮａＣｌ水溶液で中性になるまで洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物（２．５ｇ）を、４Ｎ ＮａＯＨおよび氷（３０ｇ）に取った。アルカリ溶液（ｐＨ１２）を、ＴＢＭＥ（４０mL）で抽出した。ＴＢＭＥ相を４Ｎ ＮａＯＨ／氷で２回洗浄した。塩基水相を、Ｈ２ＳＯ４水溶液を使用してｐＨ１まで酸性化した。ＤＣＭ（２×５０mL）で抽出し、希釈ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１．５ｇ（６０％）、純度９４．１％（ＧＣ領域、ジアゾメタンで誘導体化後）を得た。
【００８１】
実施例３．３：エチルエステルからの１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．３２mmol）を、少量の水（２２５mg、１２．５mmol）を含有するＴＨＦ（１５mL）中のＫＯｔＢｕ（３．７３５ｇ、３３．３mmol）の溶液に、撹拌しながら滴下した。混合物を５４℃で２０時間撹拌し、室温に冷まし、氷および４Ｎ Ｈ２ＳＯ４の混合物にゆっくりと注ぎ、ｐＨ１に調整してからＤＣＭ（２×１５０mL）で抽出した。有機相を希釈ＮａＣｌ水溶液（１００mL）で洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１．７４８ｇ（９９％）、純度９５．２％（内部標準によるＧＣ）を得た。
【００８２】
実施例３．４：ｎ−プロピルエステルからの１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステル（２．３ｇ、９．０４mmol）を、少量の水（２４４mg、１３．６mmol）を含有するＴＨＦ（１７mL）中のＫＯｔＢｕ（４．０５８ｇ、３６．２mmol）の溶液に、撹拌しながら滴下した。混合物を５４℃で２０時間撹拌し、室温に冷まし、氷および４Ｎ Ｈ２ＳＯ４の混合物にゆっくりと注ぎ、ｐＨ１に調整してからＤＣＭ（２×１５０mL）で抽出した。有機相を希釈ＮａＣｌ水溶液（１００mL）で洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１．９０１ｇ（９９％）、純度９６％（ＧＣ領域）を得た。
【００８３】
実施例３．５：ｔ−ブチルエステルからの１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
ＡｃＯＨ（６mL）中の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．４５mmol）の撹拌した溶液に、４Ｍ Ｈ２ＳＯ４（０．６mL、２．４mmol）を９５℃で滴下した。この温度で１８時間後、ＡｃＯＨ（４mL）および４Ｍ Ｈ２ＳＯ４（０．６mL、２．４mmol）の別の部分を加え、９５℃で４時間撹拌を続けた。次に、ＧＣにより反応を完了させた。反応混合物を濃縮し、次に抽出により処理して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１．４ｇ（８８％）、純度９９％（ＧＣ領域）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な化合物の製造における中間体として有用である、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関する。
【０００２】
第一の局面において、本発明は、式（Ｉ’）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【０００５】
【化２】
【０００６】
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（より好ましくは、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル）である（好ましくは、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；より好ましくは、Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり、最も好ましくは、エチル、プロピルまたはイソプロピルである）］
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を、リチウム二級アミドの存在下に、１−ハロ−２−エチルブタンまたは２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステルのようなアルキル化剤と反応させることを含む方法を提供する。
【０００７】
リチウム二級アミドは、市販元から入手できるか、または以下に定義されるような二級アミンをリチウム剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルリチウムまたはフェニルリチウムと接触させることにより生成されるかのいずれかである。好ましくは、リチウム二級アミドは、リチウムジシクロヘキシルアミドである。
【０００８】
アルキル化に続いて、周知の方法を用いることによりエステルが開裂し、式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
【００１０】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸が得られる。
【００１１】
式（ＩＩ）の化合物は、一般的に、市販元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、L. Goossen, A. Doehring, Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 943およびそこに引用されている参照文献を参照されたい）。例えば、式Ｒ１ＯＨの過剰のアルコール中のシクロヘキサンカルボン酸の溶液を、トルエンスルホン酸を加えた後に加熱すると、式（ＩＩ）の化合物が得られる。アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、エーテル様溶媒（例えば、ＴＨＦ）、アセトニトリル、ＤＭＦまたは／および水のような溶媒中のシクロヘキサンカルボン酸のアルカリ金属塩の溶液に、ハロゲン化アルキルＲ１Ｘを加えることもできる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、有益な薬学的な化合物、例えばＥＰ１，０２０，４３９に記載されているものの合成における中間体として使用しうる。
【００１３】
したがって、他の態様において、本発明は、以下のスキーム：
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである）
に表される合成工程を含む方法を提供する。特に、その方法は、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ）をハロゲン化剤、例えばＰＸ３、ＰＸ５、ＳＯＸ２またはハロゲン化シアヌルと反応させて、式（ＩＩＩ）のハロゲン化アシルを得ることを含む。ハロゲン化工程は、好ましくはトリ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミンの存在下に行われる。さらに、その方法は、ハロゲン化アシルをビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドと反応させて（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化し、アミノ−アシル化ジスルフィド生成物を還元剤、例えばトリフェニルホスフィン、亜鉛または水素化ホウ素ナトリウムで還元してチオール生成物を生成し、さらにチオール生成物中のチオール基をＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（式中、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである）でアシル化することを含む。
【００１６】
さらなる工程を、例えば、Shinkaiら、J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)およびＷＯ２００７／０５１７１４に記載の手法に従って、行いうる。
【００１７】
好ましくは、ハロゲン化剤は、塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リンおよびフッ化シアヌル、最も好ましくは塩化チオニルから選択される。式（ＩＩＩ）（式中、ＸはＣｌである）のハロゲン化アシルが最も好ましい。
【００１８】
チオールのアシル化工程において、好ましくは、アシル化剤は、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（式中、Ｘ’はＣｌである）である。最も好ましくは、Ｒ４は、イソプロピルである。
【００１９】
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
【００２０】
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。
【００２１】
用語「ハロゲン化物」は、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはフッ化物を意味する。
【００２２】
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」は、分岐状または直鎖状の炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルを指す。
【００２３】
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、単一の飽和炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。
【００２４】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルリチウム」は、リチウム原子で置換されている上で定義されたとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、例えばブチルリチウム、ヘキシルリチウム、sec−ブチルリチウムであると理解される。
【００２５】
「置換フェニル」は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ニトロおよび、フルオロ、ブロモ、クロロのようなハロゲン原子よりなる群から独立して選択される１個または複数個の置換基で置換されているフェニルを指す。
【００２６】
「二級アミン」は、式（ａ）：
【００２７】
【化５】
【００２８】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってもよく、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む（Ｃ４〜Ｃ８）ヘテロシクロアルカンを形成する。代表的な例として、ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミンおよびメチルプロピルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、二級アミンは、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン、メチルプロピルアミンおよびモルホリン、より好ましくはジエチルアミンまたはジシクロヘキシルアミンから選択される。最も好ましい二級アミンは、ジシクロヘキシルアミンである。
【００２９】
「（Ｃ４〜Ｃ８）ヘテロシクロアルカン」は、１個または２個の環原子がＮまたはＯから選択されるヘテロ原子である、４〜８個の環原子の飽和非芳香族環状化合物を指し、ヘテロシクロアルカンは、１個または複数個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、好ましくは１個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００３０】
プロトン酸は、少なくとも１個のプロトン（Ｈ＋）を他の化合物に供与するブレンステッド酸を指す。典型的なプロトン酸として、鉱酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、ハロゲン化水素酸、強有機酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等ならびに複合酸、例えばテトラフルオロボロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸およびヘキサフルオロ砒酸が挙げられる。好ましいプロトン酸は、硫酸または臭化水素酸である。
【００３１】
「２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステル」は、置換フェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖が先に定義されたとおりである、２−エチル−１−ブタノールの、置換もしくは非置換フェニルスルホン酸エステル、非置換ナフタレン−スルホン酸エステルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホン酸エステル誘導体を指す。代表的な例として、ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、１−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、トルエン−４−スルホン酸２−エチル−ブチルエステル、４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、エタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、メタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステルおよびブタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００３３】
【化６】
【００３４】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、プロトン酸が、式（Ｉ’）：
【００３５】
【化７】
【００３６】
（式中、Ｒ１は、上で定義されたとおりである）
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を開裂する、酸開裂を含む方法に関する。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００３８】
【化８】
【００３９】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、ヨウ化ナトリウムが、プロトン酸の存在下に、式（Ｉ’）：
【００４０】
【化９】
【００４１】
（式中、Ｒ１は、上で定義されたとおりである）
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の開裂を促進する、酸開裂を含む方法に関する。
【００４２】
他の態様において、式（Ｉ）：
【００４３】
【化１０】
【００４４】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、以下の工程：
ａ）シクロヘキサンカルボン酸をエステル化して、式（ＩＩ）：
【００４５】
【化１１】
【００４６】
（式中、Ｒ１は、上で定義されたとおりである）
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を得；
ｂ）該シクロヘキサンカルボン酸エステルをリチウム二級アミドの存在下に、アルキル化剤と反応させ；
ｃ）上で定義されたとおりの化合物（Ｉ’）のエステルを開裂して、式（Ｉ）の化合物を得る；
を含む方法に関する。
【００４７】
好ましくは、エステルの開裂（工程ｃ）は、ヨウ化ナトリウムおよびプロトン酸の存在下に行われる。
【００４８】
本発明は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタンまたはペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサンまたはシクロペンタン）または芳香族溶媒（例えば、トルエンまたはｔ−ブチル−ベンゼン）のような有機溶媒の存在下に行われる。
【００４９】
テトラヒドロフランのような、非プロトン性有機溶媒は、アルキル化において好ましい溶媒であり、単独であっても、別のプロトン性溶媒（例えばヘキサン、ヘプタンおよびｔ−ブチル−ベンゼンである非極性溶媒群）との組み合わせであってもよい。最も好ましくは、非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００５０】
エステルの酸開裂（工程ｃ、プロトン酸の存在下）のために、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸または酪酸）が好ましい溶媒である。
【００５１】
好ましいリチウム剤は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルリチウムであり、ブチルリチウムが最も好ましい。
【００５２】
リチウム二級アミドの調製のためには、式（ａ）の二級アミンに対して０．８〜１．０当量のブチルリチウムが好ましく使用される。より好ましくは、０．８５〜０．９５当量が使用される。最も好ましくは、０．９当量が使用される。
【００５３】
好ましいアルキル化剤は、１−ハロ−２−エチルブタン、最も好ましくは１−ブロモ−２−エチルブタンである。
【００５４】
２−エチル−１−ブタノールの好ましいスルホン酸エステルは、トルエン−４−スルホン酸２−エチル−ブチルエステルである。
【００５５】
好ましくは、１．１〜１．６当量の１−ブロモ−２−エチルブタンが使用され、より好ましくは、１．２〜１．４当量が使用される。
【００５６】
アルキル化は、好ましくは不活性ガス雰囲気下、好ましくはアルゴンまたは窒素下で行われる。リチウムジシクロヘキシルアミドの存在下に、アルキル化は、好ましくは、−１０〜１０℃、最も好ましくは０℃で行われる。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は、先に記述された方法および条件のいずれかにより得られる式（Ｉ）の化合物の生成を含む、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの製造方法を提供する。
【００５８】
本発明のさらに他の態様において、式（Ｉ’）：
【００５９】
【化１２】
【００６０】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）
を有する中間体が提供される。
【００６１】
より好ましくは、Ｒ１が、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、式Ｉ’の中間体である。
【００６２】
最も好ましくは、Ｒ１が、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、式Ｉ’の中間体である。
【００６３】
本明細書中に明示的に開示された合成経路がない出発材料および試薬は、一般的に市販元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される。
【００６４】
以下の実施例は、さらなる説明の目的で提供されるものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００６５】
以下の略記および定義が用いられる。ＡｃＯＨ（酢酸）；ａｑ．（水溶液）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ｄ（二重項）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ｅｑ．（当量）；ｇ（グラム）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；ＨＢｒ（臭化水素酸）；ＨＣｌ（塩酸）；ＫＯＨ（水酸化カリウム）；ＫＯｔＢｕ（カリウムtert−ブトキシド）；Ｍ（モル）；ｍ（多重項）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；mL（ミリリットル）；Ｎ（規定度）；ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；室温（室温）；ｓ（一重項）；ｓａｔ．（飽和）；ｔ（三重項）；ＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウム）；ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｐ−ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸一水和物）；
【００６６】
実施例１．１：シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの調製
エタノール（１００mL）中のシクロヘキサンカルボン酸（２３．１ｇ、１８０mmol）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１．０２７ｇ、５．４mmol）を加えた。混合物を７８〜７９℃に加熱し、溶媒を数時間ゆっくりと留去するが、新たなエタノールを加えることによって体積を比較的一定に維持した。撹拌を、還流温度で一晩続けた。追加部分のｐ−ＴｓＯＨ（６８５mg、３．６mmol）を加え、反応混合物を、７９℃でさらに５時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ほぼ１／４の体積まで濃縮し、ＴＢＭＥで希釈して冷ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を、中性になるまで水で洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物２６．５ｇを得て、これを４０℃（０．２５mbar）で留去して、シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル２４．５ｇ（８７％）、ＧＣ純度＞９９％（領域）を得た。1H-NMR(CDCl3, 300 MHz):ppm1.22(t, 3H), 1.08-1.80(m, 8H), 1.85-1.92(m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 4.11 (q, 2H)。
【００６７】
実施例１．２：シクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステルの調製
ＴＨＦ（８０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩（５．０ｇ、３３．３mmol）に、ＴＨＦ（１２０mL）中の臭化テトラブチルアンモニウム（１．０７４ｇ、３．３３mmol）および１−ブロモプロパン（４．５４５ｇ、４９．９５mmol）を加えた。混合物を、５０℃で７２時間撹拌し、室温に冷まして濾過した。沈殿物をＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＴＢＭＥで希釈した。溶液を水で洗浄し、水相をＴＢＭＥで再抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、シクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステル４．２ｇ（７４％）を、液体、ＧＣ純度９９％（領域）として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.94(t, 3H), 1.15-1.36(m, 3H),1.38-1.50(m, 2H), 1.55-1.81(m, 5H), 1.85-1.92(m, 2H), 2.23-2.32(m, 1H), 4.02(q, 2H)。
【００６８】
実施例１．３：シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルの調製
イソプロパノール（６６mL）およびシクロヘキサン（４４mL）中のシクロヘキサンカルボン酸（２２．０ｇ、１７２mmol）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（６５３mg、３．４３mmol）を加えた。混合物を、撹拌しながら７０〜７３℃まで加熱し、溶媒をゆっくりと留去するが、新たな溶媒混合物を加えることによって体積を比較的一定に維持した。６時間後、ｐ−ＴｓＯＨ（６５３mg、３．４３mmol）の２番目の部分を加え、反応混合物を（溶媒を留去することなく）７１℃で一晩撹拌した。合計２４時間後、冷却した反応混合物を、１／４の体積まで濃縮した。氷及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＴＢＭＥで２回抽出した。有機相を、希釈ＮａＣｌ水溶液で中性になるまで洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（２８．５ｇ）を４０℃（０．２〜０．１６mbar）で留去して、シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル２７．７５ｇ（９３％）を、無色の液体、ＧＣ純度９８％（領域）として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm1.21(d, 6H), 1.17-1.34(m, 3H), 1.35-1.49(m,2H), 1.55-1.80(m,3H), 1.82-1.92(m, 2H), 2.20-2.29(m, 1H), 4.94-5.04(m, 1H)。
【００６９】
実施例１．４：シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルエステルの調製
ＤＣＭ（７５mL）中のシクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、７８mmol）の溶液に、濃縮した硫酸（７６５mg、７．８mmol）を加えた。イソブチレン（１０．９４ｇ、１９５mmol）を、−１５℃〜−１０℃の温度で１時間かけて導入した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に、イソブチレン（１０．９４ｇ、１９５mmol）の２番目の部分を、−１０℃で１時間かけて導入した。反応混合物を、室温でさらに２０時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３（７．８６４ｇ、９３．６mmol）を加え、その後混合物を室温でさらに１時間撹拌した。撹拌しながら水（５０mL）を加えた。４５分後、反応混合物を、中性になるまで処理して洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロータリエバポレーターで濃縮した。粗生成物（１３．５ｇ）を、Vigreuxカラム上で３５℃（０．０４mbar）で蒸留して、シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルエステル１０．９ｇ（７６％）を、無色の油状物として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm1.12-1.54(m, 14H), 1.55-1.99(m, 5H), 2.12-2.22(m, 1H)。
【００７０】
実施例２．１：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルの調製
ＴＨＦ（３５mL）中のジシクロヘキシルアミン（１４．２４ｇ、７８．５mmol）の溶液に、ヘキサン（４４．２mL、７０．７mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−２０℃〜−１５℃の温度で５０分間かけて加えた。得られた橙色の懸濁液を、−２０℃で１０分間撹拌し、次にＴＨＦ（７５mL）中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（１０．０ｇ、５８．７５mmol）の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して０〜２℃で２０分間にわたって加えた。得られた溶液に、ＴＨＦ（３７．５mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（１３．５８ｇ、８２．２５mmol）を、０℃で１５分間かけて加えた。溶液を、０℃で一晩、そしてさらに室温で３時間撹拌した。氷水（２５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（６０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水及び酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（１５．５ｇ）を６０℃（０．０５mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル１２．７ｇ（８５％）を、無色の油状物、純度９９．２％（ＧＣ領域）として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.80(t, 6H), 1.15-1.39(m, 11H), 1.23(d, 6H), 1.40(d, 2H), 1.51-1.59(m, 2H), 2.02-2.12(m, 2H), 4.95-5.05(m, 1H)。
【００７１】
実施例２．２：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルの調製
ＴＨＦ（１０mL）中のジシクロヘキシルアミン（４．２６３ｇ、２３．５mmol）の溶液に、ヘキサン（１３．２３mL、２１．１５mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−２０℃〜−１５℃の温度で２０分間かけて加えた。この橙色の懸濁液を、−２０℃で１０分間撹拌し、次に０℃まで温めた。この橙色の懸濁液に、ＴＨＦ（２２mL）中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（３．０ｇ、１７．６３mmol）の溶液を、０℃で１５分間かけて加えた。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１１mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（４．０７３ｇ、２４．７mmol）を同じ温度で１５分間かけて加えた。撹拌を、０℃で一晩および室温でさらに２時間続けた。冷水（２０mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（５０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（４．７ｇ）を５０℃（０．０１mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル３．９５ｇ（８８％）を、無色の油状物、純度９７％（ＧＣ領域）として得た。
【００７２】
実施例２．３：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルの調製
ＴＨＦ（７mL）中のジシクロヘキシルアミン（２．８５ｇ、１５．７mmol）の溶液に、ヘキサン（８．８mL、１４．１mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−６５℃で２０分間かけて加えた。懸濁液を−４０℃まで温め、次にＴＨＦ（１５mL）中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（２．０ｇ、１１．７５mmol）の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して−６５℃で２０分間かけて加えた。得られた溶液を、−６５℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（７．５mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（２．７１５ｇ、１６．４５mmol）を、−６５℃で１５分間かけて加えた。溶液を−６５℃で１．５時間、次に冷却浴しないでゆっくりと室温に温めながら一晩撹拌した。氷水（１５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（３０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（２．９ｇ）を５０℃（０．０１mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピル２．５ｇ（８４％）を、無色の油状物、純度９３％（ＧＣ領域）として得た（不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジシクロヘキシルアミド：蒸留生成物および粗生成物の両方で不検出）。
【００７３】
実施例２．４：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステルの調製
ＴＨＦ（９mL）中のジイソプロピルアミン（１．９０ｇ、１８．７５mmol）の溶液に、ヘキサン（１０．６mL、１６．９mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−６５℃で２０分間かけて加えた。懸濁液を−４０℃まで温め、次にＴＨＦ（２０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（２．３９３ｇ、１４．１mmol）の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して−６５℃で２０分間かけて加えた。得られた溶液を、−６５℃で０．５時間撹拌し、次にＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３．２４９ｇ、１９．６８mmol）を、−６５℃で１５分間かけて加えた。溶液を、−６５℃で１．５時間、次に冷却浴しないでゆっくりと室温に温めながら一晩撹拌した。氷水（１５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（３０mL）を加えた。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（３．５ｇ）を５５℃（０．０１mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル２．９ｇ（８１％）を、無色の油状物、純度９３％（ＧＣ領域）として得た（不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジイソプロピルアミド：蒸留生成物中０．９％および粗生成物中０．７％）。
【００７４】
実施例２．５：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの調製
ＴＨＦ（１２mL）中のジイソプロピルアミン（２．３７ｇ、２３．４mmol）の溶液に、ヘキサン（１３．２mL、２１．０９mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−６５℃で２０分間かけて加えた。懸濁液を−４０℃まで温め、次にＴＨＦ（２０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．１９６ｇ、１４．１mmol）の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して、−６５℃で２０分間かけて加えた。得られた溶液を、−６５℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３．７１４ｇ、２２．５mmol）を、−６５℃で２０分間かけて加えた。溶液を−６５℃で１．５時間、次に冷却浴しないでゆっくりと室温に温めながら一晩撹拌した。氷水（１５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（３０mL）を加えた。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（３．４ｇ）を５０℃（０．０１mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル２．６ｇ（７７％）を、無色の油状物、純度９２．６％（ＧＣ領域）として得た（不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジイソプロピルアミド：蒸留生成物中３．８％および粗生成物中３．１％）。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.80(t, 6H), 1.12-1.39(m, 11H), 1.24(t, 3H), 1.42(d, 2H), 1.51-1.62(m, 2H), 2.02-2.12(m, 2H), 4.11(q, 2H)。
【００７５】
実施例２．６：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの調製
ＴＨＦ（９０mL）中のジシクロヘキシルアミン（１５．５５ｇ、８５．７７mmol）の溶液に、ヘキサン（４８．０mL、７６．８mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−２０℃〜−１５℃の温度で５０分間かけて加えた。橙色の懸濁液を、−２０℃で１０分間撹拌し、次に０℃まで温めた。この懸濁液に、ＴＨＦ（３０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、６４．０mmol）の溶液を、０℃で１５分間かけて加えた。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３７．５mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（１４．７９ｇ、８９．６mmol）を、同じ温度で１５分間かけて加えた。撹拌を、０℃で５時間、および室温で一晩続けた。冷水（２５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（６０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（１６．０ｇ）を６０℃（０．０５mbar）で蒸留して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１２．１ｇ（７９％）を、無色の油状物、純度９７％（ＧＣ領域）として得た（不純物としてのシクロヘキサンカルボン酸ジシクロヘキシルアミド：蒸留生成物中不検出および粗生成物中０．７％）。
【００７６】
実施例２．７：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
ＴＨＦ（１２mL）中のジイソプロピルアミン（２．３７ｇ、２３．４mmol）の溶液に、ヘキサン（１３．２mL、２１．０９mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−６５℃で２０分間かけて加えた。懸濁液を−４０℃まで温め、次にＴＨＦ（２０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１４．１mmol）の撹拌した溶液に、テフロンチューブを介して、−６５℃で１５分間かけて加えた。得られた黄色の溶液を、−６５℃で１０分間撹拌し、次にそれを、ＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３．７１４ｇ、２２．５mmol）の溶液に、０℃で３０分間かけて加えた。溶液を、０℃で１時間、次に冷却浴しないで室温に温めながら一晩撹拌した。氷水（１５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（３０mL）を加えた。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（３．３ｇ）を４５℃（０．０１mbar）で蒸留し、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル２．１ｇ（６６％）を、無色の油状物、純度９２．５％（ＧＣ領域）として得た。標記化合物の構造を、ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＝２２６）により確認した。
【００７７】
実施例２．８：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステルの調製
ＴＨＦ（２７mL）中のジシクロヘキシルアミン（４．２８１ｇ、２３．６mmol）の溶液に、ヘキサン（１３．２２mL、２１．１４mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−２０℃〜−１５℃の温度で５０分間かけて加えた。橙色の懸濁液を、−２０℃で１０分間撹拌し、次に０℃まで温めた。この懸濁液に、ＴＨＦ（９mL）中のシクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステル（３．０ｇ、１７．６２mmol）の溶液を、０℃で１５分間かけて加えた。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１１．２５mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（４．０７２ｇ、２４．６７mmol）を、同じ温度で１５分間かけて加えた。撹拌を、０℃で５時間、および室温で一晩続けた。冷水（２５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（６０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水および酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（５．１ｇ）を６０℃（０．０５mbar）で蒸留し、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステル３．４７ｇ（７７％）を、無色の油状物、純度９７％（ＧＣ領域）として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.79(t, 6H), 0.96(t, 3H), 1.15-1.42(m, 10H), 1.41-1.43(m, 2H), 1.52-1.61(m, 3H), 1.63-1.70(m, 2H), 2.06-2.14(m, 2H), 4.0(t, 2H)。
【００７８】
実施例２．９：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（９０mL）中のジシクロヘキシルアミン（１３．１９ｇ、７２．７２mmol）の溶液に、ヘキサン（４０．７mL、６５．１２mmol）中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを、撹拌しながら−２０℃〜−１５℃の温度で５０分間かけて加えた。橙色の懸濁液を、−２０℃で１０分間撹拌し、次に０℃に温めた。この懸濁液に、ＴＨＦ（３０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、５４．３mmol）の溶液を、０℃で１５分間かけて加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３７．５mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（１２．５４ｇ、７６．０mmol）を、同じ温度で１５分間かけて加えた。撹拌を、０℃で５時間、および室温で一晩続けた。冷水（２５mL）を５℃で、続いて２Ｎ ＨＣｌ（６０mL）を加えた。白色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水およびトルエンで洗浄した。濾液の有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をトルエンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物（１２．９ｇ）を６０℃（０．０５mbar）で蒸留し、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル７．６ｇ（５２％）を、無色の油状物、純度９６％（ＧＣ領域）として得た。1H-NMR(CDCl3, 400MHz):ppm0.81(t, 6H), 1.12-1.60(m, 15H), 1.48(s, 9H), 1.95-2.0 (m, 2H)。
【００７９】
実施例３．１：イソプロピルエステルからの１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
ＡｃＯＨ（８０mL）中の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（１０ｇ、３９．４mmol）およびヨウ化ナトリウム（８８６mg、５．９１mmol）の混合物を、室温で５０分間撹拌し、次に１００℃に加熱した。４８％ ＨＢｒ水溶液（３０mL、２６５mmol）を３０分間かけて滴下し、反応混合物を１００℃で２８時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ＤＣＭ（１２０mL）および氷水（１２０mL）で希釈した。有機相を分離し、希釈ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を、ＤＣＭの別の部分で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物（９．１ｇ）を４Ｎ ＮａＯＨおよび氷（３０ｇ）に取った。アルカリ溶液（ｐＨ１２）をＤＣＭ（２×５０mL）で抽出し、Ｈ２ＳＯ４水溶液を使用してｐＨ１まで酸性化した。ＤＣＭ（３×１００mL）で抽出し、希釈ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸７．８４ｇ（９４％）、純度９９．３％（ＧＣ領域、ジアゾメタンで誘導体化後）を得た。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):ppm0.81(t, 6H), 1.15-1.65(m, 15H), 2.05-2.15(m, 2H), 12(広帯域 s, 1H)。
【００８０】
実施例３．２：イソプロピルエステルからの１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルエステル（３．０ｇ、１１．８mmol）を、エチレングリコール（４８mL）中に溶解した。粉末ＫＯＨ（６．０ｇ、１０７mmol）を加え、混合物を１６０℃で４２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、氷水（１２０mL）および４Ｍ Ｈ２ＳＯ４（４０mL）の撹拌した混合物にゆっくりと加え、ＤＣＭ（２×１２０mL）で抽出した。有機相を、希釈ＮａＣｌ水溶液で中性になるまで洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物（２．５ｇ）を、４Ｎ ＮａＯＨおよび氷（３０ｇ）に取った。アルカリ溶液（ｐＨ１２）を、ＴＢＭＥ（４０mL）で抽出した。ＴＢＭＥ相を４Ｎ ＮａＯＨ／氷で２回洗浄した。塩基水相を、Ｈ２ＳＯ４水溶液を使用してｐＨ１まで酸性化した。ＤＣＭ（２×５０mL）で抽出し、希釈ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１．５ｇ（６０％）、純度９４．１％（ＧＣ領域、ジアゾメタンで誘導体化後）を得た。
【００８１】
実施例３．３：エチルエステルからの１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．３２mmol）を、少量の水（２２５mg、１２．５mmol）を含有するＴＨＦ（１５mL）中のＫＯｔＢｕ（３．７３５ｇ、３３．３mmol）の溶液に、撹拌しながら滴下した。混合物を５４℃で２０時間撹拌し、室温に冷まし、氷および４Ｎ Ｈ２ＳＯ４の混合物にゆっくりと注ぎ、ｐＨ１に調整してからＤＣＭ（２×１５０mL）で抽出した。有機相を希釈ＮａＣｌ水溶液（１００mL）で洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１．７４８ｇ（９９％）、純度９５．２％（内部標準によるＧＣ）を得た。
【００８２】
実施例３．４：ｎ−プロピルエステルからの１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｎ−プロピルエステル（２．３ｇ、９．０４mmol）を、少量の水（２４４mg、１３．６mmol）を含有するＴＨＦ（１７mL）中のＫＯｔＢｕ（４．０５８ｇ、３６．２mmol）の溶液に、撹拌しながら滴下した。混合物を５４℃で２０時間撹拌し、室温に冷まし、氷および４Ｎ Ｈ２ＳＯ４の混合物にゆっくりと注ぎ、ｐＨ１に調整してからＤＣＭ（２×１５０mL）で抽出した。有機相を希釈ＮａＣｌ水溶液（１００mL）で洗浄して合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１．９０１ｇ（９９％）、純度９６％（ＧＣ領域）を得た。
【００８３】
実施例３．５：ｔ−ブチルエステルからの１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
ＡｃＯＨ（６mL）中の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．４５mmol）の撹拌した溶液に、４Ｍ Ｈ２ＳＯ４（０．６mL、２．４mmol）を９５℃で滴下した。この温度で１８時間後、ＡｃＯＨ（４mL）および４Ｍ Ｈ２ＳＯ４（０．６mL、２．４mmol）の別の部分を加え、９５℃で４時間撹拌を続けた。次に、ＧＣにより反応を完了させた。反応混合物を濃縮し、次に抽出により処理して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１．４ｇ（８８％）、純度９９％（ＧＣ領域）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１３】
の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１４】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである）
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を、リチウム二級アミドの存在下に、アルキル化剤と反応させることを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１５】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、プロトン酸が、式（Ｉ’）：
【化１６】
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義されたとおりである）
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を開裂する、酸開裂を含む方法。
【請求項３】
ヨウ化ナトリウムが、式（Ｉ’）の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の開裂を促進する酸開裂を含む、式（Ｉ）の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸を製造するための請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化１７】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、以下の工程：
ａ）シクロヘキサンカルボン酸をエステル化して、式（ＩＩ）：
【化１８】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである）
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を得；
ｂ）該シクロヘキサンカルボン酸エステルをリチウム二級アミドの存在下に、アルキル化剤と反応させ；
ｃ）請求項１で定義されたとおりの化合物（Ｉ’）のエステルを加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得る；
を含む方法。
【請求項５】
リチウム二級アミドが、二級アミンとリチウム剤とを接触させることにより生成されたものである、請求項１または４のいずれか記載の方法。
【請求項６】
リチウム二級アミドが、リチウムジシクロヘキシルアミドである、請求項１、４または５のいずれか記載の方法。
【請求項７】
エステルの開裂、工程ｃ）が、ヨウ化ナトリウムおよびプロトン酸の存在下に行われる、請求項４記載の方法。
【請求項８】
アルキル化剤が、１−ブロモ−２−エチルブタンである、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
請求項２で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物をハロゲン化して、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである）
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２または４のいずれか記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＶ’：
【化２０】
の化合物を式ＩＩＩの化合物でアシル化して、式ＩＶ：
【化２１】
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＶの化合物を還元して、式Ｖ：
【化２２】
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式Ｖの化合物をＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（式中、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである）でアシル化して、式ＶＩ：
【化２３】
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ’）：
【化２４】
の化合物の生成を含む、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２５】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである）
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を、リチウム二級アミドの存在下に、アルキル化剤と反応させることを含む方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ’）：
【化２６】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである）
の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１３】
の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１４】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである）
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を、リチウム二級アミドの存在下に、アルキル化剤と反応させることを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１５】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、プロトン酸が、式（Ｉ’）：
【化１６】
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義されたとおりである）
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を開裂する、酸開裂を含む方法。
【請求項３】
ヨウ化ナトリウムが、式（Ｉ’）の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の開裂を促進する酸開裂を含む、式（Ｉ）の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸を製造するための請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化１７】
の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、以下の工程：
ａ）シクロヘキサンカルボン酸をエステル化して、式（ＩＩ）：
【化１８】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである）
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を得；
ｂ）該シクロヘキサンカルボン酸エステルをリチウム二級アミドの存在下に、アルキル化剤と反応させ；
ｃ）請求項１で定義されたとおりの化合物（Ｉ’）のエステルを加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得る；
を含む方法。
【請求項５】
リチウム二級アミドが、二級アミンとリチウム剤とを接触させることにより生成されたものである、請求項１または４のいずれか記載の方法。
【請求項６】
リチウム二級アミドが、リチウムジシクロヘキシルアミドである、請求項１、４または５のいずれか記載の方法。
【請求項７】
エステルの開裂、工程ｃ）が、ヨウ化ナトリウムおよびプロトン酸の存在下に行われる、請求項４記載の方法。
【請求項８】
アルキル化剤が、１−ブロモ−２−エチルブタンである、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
請求項２で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物をハロゲン化して、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである）
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２または４のいずれか記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＶ’：
【化２０】
の化合物を式ＩＩＩの化合物でアシル化して、式ＩＶ：
【化２１】
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＶの化合物を還元して、式Ｖ：
【化２２】
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式Ｖの化合物をＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（式中、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである）でアシル化して、式ＶＩ：
【化２３】
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ’）：
【化２４】
の化合物の生成を含む、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２５】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである）
のシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体を、リチウム二級アミドの存在下に、アルキル化剤と反応させることを含む方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ’）：
【化２６】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである）
の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
本明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２０１１−５２４３９９（Ｐ２０１１−５２４３９９Ａ）
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１３９８５（Ｐ２０１１−５１３９８５）
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６９９３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５３１８１
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６９９３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５３１８１
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]