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薬学的処方物
説明

薬学的処方物

本発明は、ヌクレオチドアナログ9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニンおよびアルカリ性賦形剤を含む組成物(L−カルニチン−L−タータレートを含むか、または含まない)を提供する。この組成物は、以前に記載された組成物よりも、より安定である。本発明はまた、これらの組成物またはそれらの中間体を作製するための方法を提供する。1つの実施形態では、このアルカリ性賦形剤は、アルカリ性炭酸塩またはアルカリ性水酸化物である。

【発明の詳細な説明】
【0001】
(発明の背景)
本発明は、ヌクレオチドアナログである9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニン(9−[2−[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine)(アデフォビアジピボキシル(adefovir dipivoxil)または本明細書中以降「AD」)を含む、ヒト使用または獣医学的使用のための薬学的処方物に関する。
【0002】
ADは、親化合物9−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]アデニン(「PMEA」)のビス−ピバロイルオキシメチルエステルであり、このPMEAは、動物およびヒトにおける抗ウイルス活性を有する。ADおよびPMEAは、例えば、米国特許第4,724,233号および同第4,808,716号、EP481,214号、Benzariaら、「Nucleosides and Nucleotides」14(3−5):563−565,1995、Holyら、「Collect.Czech.Chem.Commun.」54:2190−2201,1989、Holyら、「Collect.Czech.Chem.Commun.」52:2801−2809,1987、Rosenbergら、「Collect.Czech.Chem.Commun.」53:2753−2777,1988、Starrettら、「Antiviral Res.」19:267−273,1992およびStarrettら、「J.Med.Chem.」37:1857−1864,1994に記載されている。固体ADの加熱によって、加水分解によって開始される分解プロセスを生じる(Leeら、Amer.Assoc.Pharm.Sci.,Western Regional Meeting,ポスター番号F−1およびF−2、1997年4月24〜25日)。
【0003】
先行のAD処方物は、アルカリ性賦形剤を含まなかった。代表的なAD処方物は、アルファ化デンプン、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、ラクトース一水和物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含む。このような組成物は、代表的に、乾燥剤として5gまでのシリカゲルと共に充填される。この乾燥剤は、室温で少なくとも2年間のADの貯蔵を可能にするために必要とされる。
【0004】
(発明の目的)
本発明の組成物または方法は、以下の目的の1以上を達成する。
【0005】
本発明の主な目的は、改善された安定性を有するAD処方物を提供することであり、これによって、シリカゲルまたは活性炭素のような安定化手段の量または存在を減少または排除して、かつこれらの処方物を、室温で貯蔵し得る。
【0006】
別の目的は、AD処方物を調製するための中間体として使用される組成物を提供することである。
【0007】
他の目的は、AD処方物を作製するための方法を提供することである。
【0008】
(発明の要旨)
これらの目的に従って、本発明は、L−カルニチン−L−タータレートを含むか、または含まない、ADおよびアルカリ性賦形剤を含む処方物を提供する。
【0009】
実施形態として、単位用量形態(例えば、代表的に、約3〜50%のADおよび約0.001%〜10%のアルカリ性賦形剤を含む錠剤またはカプセル)のADを含む中間体組成物およびAD処方物が挙げられる。
【0010】
他の実施形態として、ADおよびアルカリ性賦形剤を含む混合物を接触させる工程によって生成される、生成物が挙げられる。
【0011】
他の実施形態として、ADをアルカリ性賦形剤と混合して、混合物を得る工程を包含する、方法が挙げられる。
【0012】
他の実施形態として、湿式顆粒化(wet granulation)または直接圧縮によって、ADおよびアルカリ性賦形剤を含む処方物を作製するための方法が挙げられる。
【0013】
他の実施形態として、湿式顆粒化または直接圧縮によって、ADおよびアルカリ性賦形剤を含む処方物を調製する工程によって作製される、生成物が挙げられる。
【0014】
(発明の詳細な説明)
ADおよびアルカリ性賦形剤を含む錠剤のような処方物は、アルカリ性賦形剤を欠くコントロール処方物と比較して、密閉容器中で室温(本明細書中で使用される場合、約15〜25℃)で保存される場合に、有意に改善された安定性を有することが見出された。いかなる理論に束縛されることなく、アルカリ性賦形剤は、局所的pHを調整することによって、またはAD分解産物形成の割合を減少することによって、ADを安定化するようである。AD(PMEAのエステル)におけるピバロイルオキシメチル部分は、代表的に、酸触媒性および塩基触媒性の加水分解に感受性である。AD水溶液は、低いpH(約3〜5)でその最大の安定性を有するが、酸性賦形剤(例えば、クエン酸)を含むAD錠剤は、実際には、酸性賦形剤を欠くコントロール処方物と比較して、ADの安定性を損失される。従って、ADに対するアルカリ性賦形剤の安定化効果は、適切に予測可能ではない。
【0015】
本発明の処方物は、シリカゲルまたは活性炭素のような充填補助の必要性を減少または排除して、室温での貯蔵を可能にする。これらの処方物はまた、室温で少なくとも2年間の保管期間(shelf−life)を保持するに十分な安定性を保持しながら、約975の純粋ADであるAD調製物の使用を可能にする。本明細書中で使用される場合、「保管期間」とは、ADの純度が、約92%以上の純度を維持しながら処方物を維持し得る、室温での貯蔵時間を意味する。
【0016】
ADは、HIV、HBV、CMVおよびいくつかの他のウイルスに対する、抗ウイルス活性を有するヌクレオチドアナログである。これは、以下の構造を有する:
【0017】
【化1】


無水結晶ADは、以前に記載された無定形AD(Starrettら、「J.Med.Chem.」19:1857−1864,1994を参照のこと)よりも、本発明の組成物において好ましい。米国特許出願08/900,745は、ADの結晶形態を記載する。
【0018】
無水結晶ADを使用して本発明の組成物を調製する場合、一部のADは、AD(AD・2H2O)の結晶二水和物または無定形ADを含み得る。このADの結晶二水和物または無定形ADの部分は、代表的に、存在するADの約20%未満である。これらの形態は、中間体の組成物および処方物の処理の間に生じ得る。例えば、L−カルニチン−L−タータレートを含むいくつかの本発明の組成物は、処理または貯蔵の間でいくらかのAD・タータレートを生じ得る。本発明の組成物において使用されるADは、以下のような他の結晶性の塩を含み得る:AD・1/2H2SO4、AD・HBr、AD・HCl、AD・HNO3、AD・CH3SO3H、AD・C25SO3H、AD・β−ナフタレンスルホン酸、AD・α−ナフタレンスルホン酸、AD・(S)−カンファースルホン酸、AD・フマル酸、AD・コハク酸、AD・マレイン酸、AD・アスコルビン酸またはAD・ニコチン酸。
【0019】
無水AD結晶は、一般的に、約25〜150μm、通常、約30〜80μmの光散乱による中央値サイズを有する。個々の無水AD結晶調製物は、通常、約1〜200μmの範囲の長さを有し、そして約60〜200μmの、調製物における個々の結晶についての代表的な最大寸法を有する結晶を含む。いくつかの調製物において、結晶の約1〜10%は、250μmより大きい最大寸法を有する。無水AD結晶は、代表的に、タブレット状(tablet)、プレート状、針状および/または不規則な晶癖を有する。無水結晶の凝集もまた、約25〜150μmの代表的な直径範囲で生じる。無水AD結晶は、通常、本発明の組成物を調製するために使用される。しかし、処方物の調製に必要とされる湿式顆粒化および他の処理工程の間に、これらの結晶の一部は、無定形形態に変換し得るか、または水を吸収してAD・2H2O結晶を形成し得る。無水AD結晶は、示差走査熱分析によって測定されるように、約102℃(通常、102±1℃)での吸熱転移を有する。
【0020】
AD・2H2O結晶は、代表的に、光散乱による約15〜80μm(通常、25〜80μm)の中央値サイズを有する。個々のAD・2H2O結晶調製物は、通常、約1〜300μmの範囲の長さを有する結晶を含む。無水AD結晶は、示差走査熱分析によって測定されるように、約73℃(通常、73±1℃)での吸熱転移を有する。
【0021】
本明細書中で使用される場合、「賦形剤」とは、処方物の他の成分(component)と適合可能であり、そしてその処方物が投与されるべき患者または動物に対して有害でないという点で受容可能である、成分または成分(ingredient)を意味する。
【0022】
本明細書中で使用される場合、「アルカリ性賦形剤」とは、少なくとも約4.0のその共役酸のpKaを有し、そして約1×10-3〜1×10-15、通常、約約1×10-4〜1×10-11のKspを有する、賦形剤である。アルカリ性賦形剤は、通常、アルカリ性炭酸塩またはアルカリ性水酸化物である。アルカリ性炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン、炭酸アルミニウム、炭酸鉄(II)または炭酸コバルトが挙げられる。アルカリ性水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムまたは水酸化鉄が挙げられる。
【0023】
本明細書中で使用される場合、そして状況によって他に言及または意味されない限り、用語「賦形剤」または「アルカリ性賦形剤」あるいは特定の型の賦形剤は、1以上の賦形剤、アルカリ性賦形剤または賦形剤型が存在し得ること意味する。例えば、「滑沢剤(lubricant)」または「結合剤」とは、1、2またはそれ以上の潤滑剤または結合剤が、その特定化された量(存在する場合)でその示された成分を共に構成すること意味する。通常、所定の型の1種または2種のみの賦形剤が、所定の本発明の組成物中に存在する。
【0024】
本明細書中で使用される場合、そして状況によって他に言及または意味されない限り、成分のパーセンテージの表示は、成分の重量パーセント(w/w)を意味する。従って、20%ADは、20%(w/w)のADが、中間体組成物または処方物中に存在することを意味する。本発明の組成物において示される賦形剤の量は、使用される成分または賦形剤の形態(すなわち、無水型または水和型)によって影響されない。従って、約50%のラクトースを含む本発明の組成物は、約50%のラクトース一水和物を代わりに含み得る。
【0025】
本明細書中で使用される場合、湿式顆粒化法に使用される溶媒の量は、乾燥顆粒内(intragranular)成分の重量のパーセンテージとして表される。従って、10kgの乾燥顆粒内成分が存在する場合、湿式粒状化法に使用される10%の水とは、1kgの水を意味する。処方物において、乾燥後に残存する溶媒の量は、全成分の重量のパーセンテージとして表され、例えば、乾燥後の本発明の組成物中の1.5%の溶媒とは、全重量の1.5%が、特定の温度での所定の方法による乾燥後に残存する溶媒であることを意味する。
【0026】
本発明の組成物は、処方物および処方物を調製するために使用される中間体組成物の両方を含む。本明細書中で使用される場合、用語「処方物」とは、AD、アルカリ性賦形剤および必要に応じて別の賦形剤を含む、任意の組成物を意味し、これは、さらなる製法を伴うことなく治療的使用に意図される。処方物は、完成された投薬形態(例えば、錠剤、カプセル剤あるいは溶液または懸濁液を調製するための粉剤)を含む。処方物は、ヒト適用または獣医学的適用に適切である。「中間体組成物」とは、それが処方物になる前さらなる処理(例えば、混合、湿式粒状化、乾燥、ミリング、錠剤への圧縮、カプセル剤への充填、または販売または分配のための包装)を必要とする組成物を意味する。
【0027】
用語「湿式顆粒化」とは、液体を、中間体組成物のADおよび1以上の賦形剤(「顆粒内賦形剤」)に接触させる工程を意味する。これらの組成物は、「顆粒内組成物」と呼ばれる。この顆粒内組成物は、ブレンドされ、顆粒化溶媒と共に混合され、乾燥され、そしてミリングされて、所望の粒子サイズまたはサイズ範囲の顆粒が得られる。顆粒内組成物は、処方物に直接圧縮されるか、あるいはさらなる成分(通常、賦形剤)(これらは、顆粒外(extragranular)賦形剤または成分と呼ばれる)と共に混合またはブレンドされて、その後、投薬形態に変換(通常、圧縮によって)されるかの、いずれかである。通常、AD、アルカリ性賦形剤および1以上さらなる賦形剤(例えば、希釈剤(ラクトース、ラクトース一水和物、微結晶性セルロースまたはL−カルニチン−L−タータレート)は、顆粒内成分として存在する。本発明の実施形態として、ADおよびアルカリ性賦形剤を含む、顆粒内組成物が挙げられる。
【0028】
「直接圧縮」は、ADを中間組成物の1つ以上の賦形剤と物理的に混合するか、またはブレンドし、次いで、所望の粒子サイズまたはサイズ範囲の顆粒を得るために、加圧およびミリングするプロセスを意味する。ADを含む顆粒は、処方物へ直接圧縮されるか、またはさらなる賦形剤と混合もしくはブレンドされるかのいずれかであり、次いで、この顆粒は、典型的には加圧によって投薬形態に変換される。
【0029】
液体(例えば、水)、固体(例えば、錠剤)の内容物、粉末および顆粒を定量するための方法が、記載されてきた(例えば、Karl Fischer(KF)または乾燥における損失(LOD))。LODは、サンプル中のすべての揮発物を測定し、一方、KFは、典型的には、すべての水を測定するために使用される。従って、水のみを含むサンプルについては、LOD値は、所定のサンプルについてのKF値よりも通常は低いかまたは等しい。例えば、LODは、ラクトース一水和物の結晶における水は測定しないが、KFは水を含む。AD、アルカリ性賦形剤および他の賦形剤を含む顆粒は、公表された手順(U.S.Pharmacopoeia,23巻,1995年,<921>章、U.S.Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,MD)および生産者の電量計取扱説明書に従って、Metrohm 684 KF電量計を用いてKarl Fischer滴定によって、水の含有量について都合よく検査される。アッセイにおいて使用される顆粒の量(約50〜100mg)は、5配置化学天秤(five place analytical balance)(Sartorius,Model RC210D、または均等物)を用いて測定される。
【0030】
LODは、Mettler PM 400天秤およびMettler GA45プリンターを備えるMettler LP 16赤外乾燥機(Hightstown,NJ)を用いて、75℃で測定された。約2gの顆粒、粉末ブレンドまたは錠剤から粉砕された物質が正確に秤量され、次いでアルミニウムのサンプル皿(直径10cm、Mettler、カタログ番号13865)に均一に広げられ、そしてこのサンプルを75℃で少なくとも15分間乾燥することで、LOD値が決定される。
【0031】
方法の段階または操作が行われる時に、実施形態は、過渡的に生じる中間組成物を含む。例えば、アルカリ性賦形剤がADに接触される場合、混合またはブレンドされる前の組成物は不均質混合物である。このアルカリ性賦形剤がADに混合またはブレンドされるにつれて、この混合物の均質性が増加する。プロセス段階が行われる時に、これらの過渡的な組成物または中間組成物が生じ、そしてこれらは、ADおよびアルカリ性賦形剤が接触されるか、または一緒に存在する時は必ず、発明の実施形態として明確に含まれる。
【0032】
経口投与に適切な本発明の処方物は、分散したユニット(例えば、匂い袋(sachet)、カシェ(cachet)、カプセルまたは錠剤)を含み、これらの各々は所定量のADを、粉末または顆粒として含む。この処方物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤としても存在し得る。
【0033】
本発明の処方物または中間組成物は、一般には約2〜50%、通常は約10〜30%のADを含み、そして約0.001〜20%、通常は約2〜6%のアルカリ性賦形剤を含む。ADが比較的低いレベル(すなわち、約2〜20%)で存在する本発明の処方物において、アルカリ性賦形剤は、典型的には約1〜6%存在する。本発明の処方物は、通常は、1日当たり1回または2回の経口投与に適切な単位投薬量(例えば、錠剤またはカプセル)として示される。単位投薬量への圧縮のための中間組成物が、約15%未満(例えば、約2〜15%)のADを含む場合、この中間組成物は、この圧縮された物質の引張り強さ(特に、錠剤をコーティングプロセスを容易にするために有用である)を増大するために、典型的には約10〜40%、通常は約15〜30%の適切な希釈剤(例えば、微結晶性セルロース)を含む。錠剤またはカプセルのような単位投薬量は、単位当たり、典型的には1〜300mg、通常は約1〜150mgのADを含み、例えば、HBVを処置するために5〜60mg、またはHIVを処置するために約30〜120mgを含む。単位投薬量は、一般的には、約10〜30%のADおよび約2〜6%のアルカリ性賦形剤を含む。
【0034】
一般的には、このアルカリ性賦形剤は、アルカリ性炭酸塩またはアルカリ性水酸化物である。この処方剤は、75℃での乾燥において、典型的には約2.0%未満、通常は約1.5%未満の溶媒損失を有することによって特徴づけられる。中間組成物は、通常はそれが乾燥されるまでは高いLODを有する(例えば、約5%以上のLOD)。
【0035】
いくつかのアルカリ性賦形剤は、様々な化学形態で入手可能である。例えば、炭酸マグネシウムは、以下に示す形態で市販されている。処方物の中に炭酸マグネシウムが存在する場合、処方物は、その任意の形態で存在し得るが、重炭酸マグネシウムおよび軽炭酸マグネシウム(これらは、米国薬局方(U.S.P.)等級の物質として市販されている)が好ましい形態である。本発明の組成物において使用されるアルカリ性賦形剤の量は、水の存在にもかかわらず、使用される形態によって影響されない。
【0036】
【表1】


このアルカリ性賦形剤は、本発明の組成物におけるAD薬物物質との物理的な接触を最大にするために、好ましくは顆粒内(intragranular)賦形剤の形態でADと組み合わされる。顆粒外(extragranular)組成物として使用される場合、このアルカリ性賦形剤は、より高いレベルで存在する(例えば、約6〜30%、通常は約15〜25%)。
【0037】
本発明の処方物は、通常は、結合剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤(lubricant)、グリダント(glidant)、着色剤または矯味矯臭剤のような1つ以上のほかの賦形剤を含む(例えば、米国特許第4,254,099号;同第4,517,179号;同第4,888,177号;同第5,427,800号;同第5,458,890号を参照のこと)。これらの賦形剤は、処方物の安定性を増加するか、生産の間の錠剤の圧縮を容易にするか、または摂取後の分解を促進する。賦形剤は、通常はU.S.P.等級、N.F.等級またはU.S.P./N.F.等級であり、これらは中間組成物および処方物について好ましい等級である。結合剤のような所定賦形剤もまた、他の型の賦形剤の性質と重なる性質を有し得る。従って、ラクトースを「希釈剤」として言及するが、ラクトースはまた、処方物の分解にも貢献し得る。
【0038】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化デンプンまたはポビドン(ポリビニルピロリドン)のような結合剤は、典型的には本発明の組成物に存在する。他の結合剤もまた、使用され得る(例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースまたはデンプンなど)。この結合剤は、錠剤の引張り強さを増強するために使用される。この結合剤は、典型的には、約1〜10%、しばしば約4〜6%のレベルで存在する。
【0039】
クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたは架橋セルロースのような崩壊剤は、必要に応じて、約0.5〜8%、通常は約0.5〜6%のレベルで存在する。この崩壊剤は、錠剤の溶解を容易にする。これは、顆粒内および顆粒外の部分において、例えば各々において2〜3%存在し得、処方物または錠剤の均一な溶解を容易にする。
【0040】
微結晶性セルロース、カルニチン塩(例えば、L−カルニチン−L−タータレートまたはL−カルニチン−フマレート)、単糖または二糖のような希釈剤は、必要に応じて、約20〜80%、通常は約40〜60%のレベルで存在する。希釈剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、ショ糖およびブドウ糖を含む。この希釈剤は、通常はADの物理的性質をマスクするためか、または錠剤の溶解を容易にするために使用される。この希釈剤(微結晶性セルロース)は、いくつかの異なる形態(例えば、50μmおよび100μmの公称平均粒径)で入手でき、これらはAvicelTM(FMC Corp.,Newark,DE)、EmcocelTM(Edward Mendell Co.Inc.,Carmel,N.J.)またはVivacelTM(J.Rettenmaier&Sohne GmbH)として市販されている。本発明の処方物における微結晶性セルロースは、典型的にはAvicel PH−102またはAvicel PH−112として存在する。
【0041】
L−カルニチン−L−タータレートまたはL−カルニチン−フマレートが存在する場合、処方物におけるAD:L−カルニチン−L−タータレートまたはAD:L−カルニチン−フマレートの重量比は、約1:4〜約1:12であり、そして典型的には、この比は約1:6である。L−カルニチン−L−タータレートは、約400〜600μmの形状平均粒径を有する粉末として、Lonza Ltd.(Gampel,Switzerland)より市販されている。約150〜300μmの形状平均粒径までミルされた粒子は、一般に、錠剤の強度を増加し、そしてそれは好ましい。存在する場合、L−カルニチン−L−タータレートまたはL−カルニチン−フマレートは、通常は約20〜50%、通常は約40〜50%のレベルである。米国特許第5,073,376号はL−カルニチン−L−タータレートを記載する。L−カルニチン遊離塩基は吸湿性であり、そしてこれは好ましい希釈剤ではないが、本発明の処方物において使用され得る。非吸湿性のカルニチン塩は、この処方物において好ましい。カルニチンのHCl塩もまた、その吸湿特性およびADを不安定化するその酸性のために、好ましくない。
【0042】
以下のダイアグラムは、L−カルニチン−L−タータレート(共顆粒化、複顆粒化、および物理的粉末ブレンド)を含むAD中間組成物を製造するための、異なる湿式顆粒化プロセスを要約する。ADは、このダイアグラム中ではGS−0840として示される。これらの方法はまた、L−カルニチン−L−タータレートを含まない中間組成物の調製にも適切である。
【0043】
【表2】


ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは硬化植物油I型(LubritabTM、Mendell Co.;SterotexTM,Abitec)またはステアリルフマル酸ナトリウム(Astra AB,Sweden)のような滑沢剤は、典型的には約0.25〜10%、通常は約0.5〜7%のレベルで存在し、製造の間の錠剤の取出しを容易にする。他の滑沢剤もまた、同様の量で使用され得る(例えば、約0.5〜8%のグリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート(glyceryl palmitostearate)、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛など)。例えば、中間組成物または組成物は、約0.5〜1%のステアリン酸マグネシウムおよび約0〜6%のタルクを含み得るか、または、これらは約0.5〜1%の硬化植物油および約2%のタルク、または約0.5%〜3%のステアリルフマル酸ナトリウムを含み得る。通常は、処方物は、1つまたは2つの滑沢剤を含む。硬化植物油I型が存在する場合、これは、通常約0.5〜2%存在する。タルクもまた、通常は硬化植物油I型と共に存在する。ステアリルフマル酸ナトリウムは、記載されてきた(Shahら、「Drug Dev.Ind.Pharm.」12:1392−1346,1986;HolzerおよびSjogren、「Acta Pharm.Suec.」18:139−148,1981)。
【0044】
ADおよびL−カルニチン−L−タータレートを、約1:6の重量比で含む顆粒は、大部分の滑沢剤と適合性であることが見出された。しかし、このような顆粒は、0.5%ステアリン酸マグネシウムと、完全には化学的に適合しなかった。このような顆粒を含む中間組成物および処方物について、ステアリン酸マグネシウムは、好ましい滑沢剤ではない。ステアリン酸マグネシウムは、ADまたはL−カルニチン−L−タータレートと、個々に適合する。
【0045】
二酸化珪素のような1つ以上のグリダント(glidant)は、必要に応じて、存在する場合、約0.25〜5%、通常は約0.25〜1%のレベルで存在し、粉末化された成分の流動を容易にする。グリダントは、本発明の組成物成分の混合プロセスの早い段階において、添加され得る。従って、グリダントは、例えばADとアルカリ性賦形剤または他の賦形剤との混合を容易にするために、使用され得る。
【0046】
中間組成物および処方物は、必要に応じて、着色剤、水溶性色素、または合成酸化鉄試薬のような顔料(例えば、SicopharmTM Yellow 10またはSicopharmTM Brown 70(Colorcon,West Point,PA))を、約0.1〜0.2%(例えば、約0.15%)含む。この錠剤は、必要に応じて、ADの保管において放出され得るホルムアルデヒドをトラップするために、リジンまたはゼラチンのようなスカベンジャーを含み得る。好ましくは、スカベンジャーは存在しない。
【0047】
賦形剤は記載されてきた。例えば、「Pregelatinized Starch」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,American Pharmaceutical Association,1994,pp:491−493;「Croscarmellose Sodium」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,American Pharmaceutical Association,1994,pp:141−142;「Povidone」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,American Pharmaceutical Association,1994,pp:392−401;「Crospovidone」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,American Pharmaceutical Association,1994,pp:143−144;「Lactose Monohydrate and Anhydrous Lactose」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,American Pharmaceutical Association,1994,pp:252−261;「Talc」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,American Pharmaceutical Association,1994,pp:519−521;「Magnesium Stearate」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,American Pharmaceutical Association,1994,pp:280−282;「Silicon Dioxide」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,American Pharmaceutical Association,1994,pp:424−427;「Microcrystalline Cellulose」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,American Pharmaceutical Association,1994,pp:84−87;「Hydrogenated Vegetable Oil,Type I」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,American Pharmaceutical Association,1994,pp:544−545。
【0048】
本発明の処方物は、経口投与に適切な処方物を含む。この処方物は、典型的には、単位投与量の形態にあり、薬学分野において周知の任意の方法によって調製される。このような方法は、AD(必要に応じて、他の賦形剤と共に存在する)を、アルカリ性賦形剤と接触させる工程を含む。一般的には、この組成物は、液体キャリアまたは精細に分割された固体賦形剤のいずれかまたは両方を用いて、ADをアルカリ性賦形剤に、均一かつ親密に会合させ、次いで、必要であれば、生成物の乾燥、圧縮またはシェイピングによって調製される。
【0049】
単位投与量の処方物は、湿式顆粒化によってか、または直接圧縮によって作製される。錠剤またはカプセルは、典型的には、AD、アルカリ性賦形剤および通常は1つ以上のさらなる賦形剤の湿式顆粒化、続いて、所望のサイズの顆粒を得るのに必要であれば、湿式ミルによって作製される。次いで、この顆粒は、75℃におけるLODが約2%以下、通常は約1.5%以下まで乾燥される。湿式顆粒化は、水、または有機液体(例えば、アセトン、ジ−n−ブチルエーテルまたは約1〜8個の炭素原子を含むアルコール(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、n−ブタノール、i−ブタノール、t−ブタノール、n−ペンタノール、i−ペンタノール))あるいはこれらの混合物を使用して達成される。流動層乾燥は、その短く、そしてより効率的な乾燥時間のために、トレー乾燥より好ましい。水は、一般に、湿式顆粒化製造法において使用される。
【0050】
湿式顆粒化プロセスにおける溶媒の量は、通常は乾燥した成分の重さの約5〜50%である。湿式顆粒化プロセスにおける中間組成物は、典型的には、75℃において、乾燥前では約5%以上のLODを有する(すなわち、約5〜50%)。L−カルニチン−L−タータレートを含まない中間組成物において、使用される溶媒の量は、通常は乾燥した成分の重量の約35〜45%である。例えば、中間組成物は、約40%の溶媒を含み得、例えば、AD、アルカリ性賦形剤および任意のさらなる賦形剤を含む40kgの乾燥した組成物を含むバッチにおいては、16kgの水を含み得る。L−カルニチン−L−タータレートが存在する場合、溶媒の量は、通常は乾燥した成分の重量の約5〜10%である。
【0051】
一般的に、湿式顆粒化が本発明の組成物を作製するために使用される場合、この中間体成分は、AD、アルカリ性賦形剤、希釈剤、崩壊剤および結合剤を含む。ラクトース、ラクトース一水和物またはL−カルニチン−L−タータレートが希釈剤として使用される場合、典型的には、全体の希釈剤の約50〜70%、通常は約45〜55%が顆粒内成分として存在する。一般的には、湿式顆粒化からの顆粒はミルされ、次いでブレンダーに添加され、次いで滑沢剤を除く顆粒外成分が添加される。滑沢剤は、通常は全ての他の成分が一緒にブレンドされた後、最後に添加される。顆粒内成分は、通常は滑沢剤を含まない。溶媒の添加前の顆粒内成分の添加の順序は、重大な意味を有しておらず、そして変化し得る。しかし、乾燥した顆粒内成分は、溶媒が添加される前に徹底的に混合される。混合は、通常は、高剪断ミキサーセットを用いて、遅い混合速度で約1〜3分で達成される。一旦、この乾燥成分が混合されると、この成分を混合する間に、約3〜8分かけて溶媒が添加され、続いて高剪断ミキサーセット中、遅い混合速度で約0〜2分間、さらに混合される。混合後、この湿った成分は、#4メッシュスクリーンまたは均等物を通してミリングされ、そして乾燥され、そして乾燥された物質は、所望の形状平均粒径までミリングされる。通常は、この乾燥された物質は、約200〜500μmまでミリングされる。この手順の詳細は、異なるサイズの調製のための他の装置の使用を可能にするために、改変され得る。湿式顆粒化法は、記載されてきた(例えば、H.A.Liebermanら編、Pharmaceutical Dosage Forms,第2版,第1巻,3章,131−197頁,1989,Marcel Dekker,Inc.,New York;J.T.Carstensen、Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms,6章,95−104頁,1992,Technomic Publishing Co.,Lancaster,PA)。
【0052】
顆粒外成分は、典型的には、希釈剤、崩壊剤および滑沢剤を含む。グリダントもまた存在し得る。例えば、湿式顆粒化からの顆粒および滑沢剤を除く顆粒外成分の混合によって、10kgのバッチを調製し得る。滑沢剤は最後に添加され、そして他の成分と共に、例えばブレンダーで約3〜5分間混合される。
【0053】
微結晶性セルロースが希釈剤として使用される場合、典型的には、全体の希釈剤の約20〜60%、通常は約20〜40%が顆粒内成分として存在し、そして顆粒外成分は、この残りの部分を含む。AvicelTM PH−112(FMC Corporation)のような低湿度等級の微結晶性セルロースは、錠剤のLODを減少し、そして錠剤の安定性を増加するための顆粒外部分における使用にとって好ましい。顆粒内成分は、購入されるか、またはおよそそのサイズまでミルされる場合、通常は、約50〜200μmの形状平均粒径を有する。乾燥した顆粒内成分および顆粒外成分は、通常は、高剪断ミキサーセット中、速い混合速度で約3〜15分間混合される。この混合された成分は、次いで所望されるように圧縮または形作られる。この圧縮プロセスは、摩擦および成分の発熱を制限する様式で行われ得る。
【0054】
一般的に、中間組成物のバルクの温度を、AD結晶の融点(例えば、無水結晶については約85〜90℃、またはAD・2H2O結晶については約65〜70℃)未満に保つことが好ましい。過渡的に高温である局所領域は、圧縮または錠剤化の間に存在し得る。通常、摩擦もまた、本発明の組成物における滑沢剤の使用によって減少される。一般的に、滑沢剤は、他の成分と組合わされる最後の成分として添加される。
【0055】
本発明の組成物を作製するための直接圧縮法は、乾燥AD、アルカリ性賦形剤、および他の賦形剤を接触させる工程、ならびに高剪断ミキサー中で混合する工程を含む。個々の成分は、1つずつ添加され、そして混合され得る。あるいは、2つまたは3つの成分が一緒に添加され、1つ以上の成分の添加前に混合され、次いで、これらは賦形剤の最初のグループと混合される。一般的に、直接圧縮法において使用される成分は、約50〜300μm以下の形状平均粒径を有する。成分の添加の順序は重大な意味を有しておらず、そして、滑沢剤は、通常は他の成分が完全に混合された後に最後に添加され、そして滑沢剤が約3〜5分間他の成分と混合されることを除いて、変化し得る。1つの実施形態において、AD、アルカリ性賦形剤および希釈剤を一緒に添加し、次いでこれらの成分を混合する。次いで、残った成分は1つずつ添加され、そして混合される。他の実施形態において、ADおよびアルカリ性賦形剤は、残った成分と別々に混合され、次いで全ての成分が一緒に混合される。混合時間は、典型的には約3〜15分であり、これはバッチのサイズに依存し、より大きなバッチ(例えば、10〜50kg)については、より長い時間が使われる。一旦、この乾燥した成分が完全に混合されると、得られた粉末ブレンドは、典型的には圧縮されるかまたは形作られ、通常は単位投与量となる。粉末の混合における直接圧縮および理論的考慮は、記載されてきた(例えば、米国特許第3,873,694号;同第4,072,535号;D.Chuliaら編、Hndbook of Powder Technology,第9巻,5、10、11章,115−161、347−357、359−393頁,1994,Elsevier,Amsterdam)。
【0056】
本発明の実施形態は、合わせる工程、混合工程、圧縮工程またはADとアルカリ性賦形剤を接触させる他の工程を包含するプロセスによって作製される製品を含む。このような製品は、ADとアルカリ性賦形剤を接触させる慣用的方法によって作製される。このような製品もまた、必要に応じて希釈剤、崩壊剤および結合剤、または本明細書中または本明細書中で引用される参考文献において記載される他の賦形剤を含む。
【0057】
実施形態としては、以下を含む、粉末、形成された物品または単位投与量形態(例えば、錠剤)が挙げられる:(1)約3〜30%AD、約1〜6% 炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約3〜8%クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)またはクロスポビドン(crospovidone)、約3〜8% アルファ化デンプン(pregelatinized starch)またはポビドン、約0〜1% グリダント(glidant)、約16〜79.5% 無水ラクトースまたはラクトース一水和物、約10〜30% 微結晶性セルロース、および約0.5〜1% 滑沢剤(lubricant);(2)約10〜20% AD、約1.5〜6% アルカリ性賦形剤(alkaline excipient)、約6% 崩壊剤、約5% 結合剤、約0〜1% グリダント、約40〜77% ラクトース、約0〜15% 微結晶性セルロース、約0〜6% タルク、および約0.5〜1% 滑沢剤;(3)約10〜30% AD、約10〜20% 炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約4% クロスカルメロースナトリウム、約0〜1% グリダント、約8〜45% 充填剤(filler)、約30% 微結晶性セルロース、約0〜6% タルク、および約1% ステアリン酸マグネシウム;(4)約30〜50% AD、約6〜10% 炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約4〜8% クロスカルメロースナトリウム、約4〜8% アルファ化デンプン、約0〜1% 二酸化ケイ素、約16〜55.5% ラクトース、約0〜6% タルク、および約0.5〜1% 滑沢剤;(5)5〜20mg AD、1〜5mg 炭酸マグネシウム、5〜9mg クロスカルメロースナトリウム、5〜9mg アルファ化デンプン、0〜83.5mg ラクトース、25〜75mg 微結晶性セルロース、0〜6mg タルク、および0.5〜1mg ステアリン酸マグネシウム;(6)10〜30mg AD、3〜10mg 炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、6〜14mg クロスカルメロースナトリウム、6〜14mg アルファ化デンプン、60〜144mg ラクトース、30〜60mg 微結晶性セルロース、0〜10mg タルク、および1〜2mg ステアリン酸マグネシウム;(7)30〜60mg AD、5〜10mg 炭酸マグネシウム、9mg クロスカルメロースナトリウム、7.5mg アルファ化デンプン、0〜2mg 二酸化ケイ素、28.5〜97.75mg ラクトース、0〜22.5mg 微結晶性セルロース、0〜9mg タルク、および0.75〜1.5mg ステアリン酸マグネシウム;(8)60〜120mg AD、12〜48mg 炭酸マグネシウム、16〜32mg クロスカルメロースナトリウム、16〜32mg アルファ化デンプン、140〜294mg ラクトース、0〜24mg タルク、および2〜4mg ステアリン酸マグネシウム;(9)約30mgのAD、約5〜9mg 炭酸マグネシウム、約61.5〜75mg ラクトース一水和物または無水ラクトース、約22.5mgの微結晶性セルロース、約7.5mgのアルファ化デンプン、約9mgのクロスカルメロースナトリウム、約0〜9mg タルクおよび約0.75〜1.5mg ステアリン酸マグネシウム;(10)約60mgのAD、約12mg 炭酸マグネシウム、約70〜147mg ラクトース一水和物または無水ラクトース、約0〜60mgの微結晶性セルロース、約16mgのアルファ化デンプン、約16mgのクロスカルメロースナトリウム、約0〜12mg タルクおよび約2〜4mg ステアリン酸マグネシウム;ならびに(11)約120mgのAD、約24mg 炭酸マグネシウム、約160〜294mg ラクトース一水和物または無水ラクトース、約0〜60mgの微結晶性セルロース、約32mgのアルファ化デンプン、約32mgのクロスカルメロースナトリウム、約0〜24mg タルクおよび約2〜4mg ステアリン酸マグネシウム。
【0058】
実施形態としては、以下が挙げられる:(1)AD、アルカリ性賦形剤および必要に応じて、本明細書中に、そして具体的にはすぐ上の段落中に記載される1つ以上の賦形剤を接触させるプロセスによって作製される生成物、ならびに(2)全ての成分が一緒に混合された粉末として存在する、これらの発明組成物のいずれかを圧縮するプロセスによって作製される生成物。典型的にそのような圧縮は、錠剤を形成するために使用される。生成物は、例えば、ADとアルカリ性賦形剤とを別の賦形剤の存在または非存在において接触させる、接触プロセスの慣用的なバリエーションによって産生され得る。
【0059】
他の実施形態としては、密封して封止した容器もしくは吸入封止容器中の約5日以上にわたる約15〜30℃における、AD処方物または単位投与量形態の貯蔵(例えば、必要に応じてシリカゲルを含む密封した容器中、約15〜30℃で約30日〜約2年にわたる貯蔵)によって得られた生成物が挙げられる。本明細書および特許請求の範囲は、これらの実施形態に関して適切な処方物および単位投与量形態を例示的に開示する。
【0060】
他の実施形態としては、以下を含む、粉末、形成された物品または単位投与量形態(例えば、錠剤)が挙げられる:約20〜65% L−カルニチン−L−タータレートまたはL−カルニチン−L−フマレート、約4〜20% ADおよび約1〜6% アルカリ性賦形剤。通常、L−カルニチン−L−タータレートは、錠剤のような単位投与量中に、約55%以下で存在する。L−カルニチン−L−タータレートを含有する処方物は、湿式顆粒化(wet granulation)によってか、または直接な圧縮によって調製される。本発明の処方物としては、以下を含む、単位投与量(例えば、錠剤)のような処方物が挙げられる:(1)約4〜20% AD、約20〜50% L−カルニチン−L−タータレート、約1〜6% 炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約2〜6% クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、約13〜72.5% 微結晶性セルロース、および約0.5〜5% 滑沢剤;(2)約4% AD、約24〜48% L−カルニチン−L−タータレート、約1〜2% アルカリ性賦形剤、約2〜6% 崩壊剤、約4〜8% 結合剤、約26〜64.5% 微結晶性セルロース、約0〜4% タルク、および約0.5〜2% 滑沢剤;(3)約7.5% AD、約45% L−カルニチン−L−タータレート、約2% 炭酸マグネシウム、約4% クロスカルメロースナトリウム、約5% アルファ化デンプンまたはポビドン、約29.5〜36% 充填剤、約0〜6% タルク、および約0.5〜1% ステアリルフマル酸ナトリウム;(4)約7.5% AD、約45% L−カルニチン−L−タータレート、約2% 炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約4% クロスカルメロースナトリウム、約5% アルファ化デンプン、約0〜1% グリダント、約31.3〜35% 微結晶性セルロース、約0〜0.2% 酸化鉄色素、約1〜3% タルク、および約0.5〜1% 硬化植物油、I型;(5)約4〜10% AD、約24〜60% L−カルニチン−L−タータレート、約5〜20% アルカリ性賦形剤、約4% クロスカルメロースナトリウム、約0〜1% グリダント、約2〜62.5% 微結晶性セルロース、約0〜2% タルク、および約0.5〜1% 硬化植物油、I型;(6)5〜30mg AD、30〜180mg L−カルニチン−L−タータレート、1〜9mg 炭酸マグネシウム、16mg クロスカルメロースナトリウム、20mg アルファ化デンプン、0〜209.5mg ラクトース、116mg 微結晶性セルロース、0.5〜1mg 酸化鉄色素、0〜24mg タルク、および2〜4mg ステアリルフマル酸ナトリウム;(7)30mg AD、180mg L−カルニチン−L−タータレート、8mg 炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、16mg クロスカルメロースナトリウム、20mg ポビドン、135.4mg 微結晶性セルロース、0.6mg 酸化鉄色素、8mg タルク、および2mg 硬化植物油、I型;(8)30〜60mg AD、180〜360mg L−カルニチン−L−タータレート、5〜20mg 炭酸マグネシウム、25〜35mg クロスカルメロースナトリウム、40〜50mg アルファ化デンプン、0〜271mg ラクトース、245mg 微結晶性セルロース、0〜20mg タルク、および4〜10mg 硬化植物油、I型;(9)60〜120mg AD、360〜720mg L−カルニチン−L−タータレート、10〜30mg 炭酸マグネシウム、45〜55mg クロスカルメロースナトリウム、60〜70mg アルファ化デンプン、360〜860mg 微結晶性セルロース、0〜30mg タルク、および5〜15mg 硬化植物油、I型またはステアリルフマル酸ナトリウム;(10)30mg ADおよび160〜200mg L−カルニチン−L−タータレートを含有する400mgの錠剤ならびに(11)60mg ADおよび320〜400mg L−カルニチン−L−タータレートを含有する800mgの錠剤。これらの処方物は、通常、湿式顆粒化(例えば、約5〜10%の水を使用)によって調製される。
【0061】
実施形態としては、(1)AD、アルカリ性賦形剤、L−カルニチン−L−タータレートおよび必要に応じて、本明細書中に、そして具体的にはすぐ上の段落中に記載される1つ以上の賦形剤を接触させるプロセスによって作製される生成物、および(2)全ての成分が一緒に混合された粉末として存在する、これらの発明の組成物のいずれかを圧縮するプロセスによって作製される生成物を含む。典型的にそのような圧縮は、錠剤を形成するために使用する。
【0062】
本発明の処方物の貯蔵のための典型的な容器は、そこに含まれる処方物に到達する水の量を制限する。典型的に、処方物または投与量は、封止されて包装されているか、またはシリカゲルのような乾燥剤を有する吸入封止容器である。処方物はまた、シリカゲル、活性炭または両方と一緒に包装され得るが、活性炭は通常、存在していない。容器は通常、吸入封止されている。シリカゲル約1〜2g(通常約1g)単独は、本発明の処方物を含む封止された容器中の錠剤またはカプセル(通常、約30〜60個の錠剤またはカプセル)の室温での保存に十分な乾燥剤である。容器の水透過特性、例えば、第<671>章、Containers−−Permeation、USP 23、United States Pharmacopeial Convention、Inc.、12601 Twinbrook Parkway、Rockville、MD 20852、1787頁以下参照(1995)に記載される。
【0063】
錠剤は、他の賦形剤(例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、表面活性剤または分散剤)と通常混合される、乾燥粉末化中間組成物、粉末混合物または顆粒を、圧縮または成形することによって調製され得る。錠剤は、必要に応じてコーティングおよび印刷、エンボスまたはスコア付けされ得、そして、その中のADの即時か、遅いか、または制御されているかのいずれかの放出を提供するために処方され得る。本発明の実施形態は、日用量または日低用量(daily sub−dose)を提供する、錠剤のような単位投与量を含む。本発明の実施形態は、即時放出錠剤を含み、これは、通常、経口単位投与量中の少なくとも約90%のADが、ヒトまたは動物による摂食後約45〜120分以内に生物学的に吸収可能な形態に転換されることを可能にする。遅延放出錠剤において、この生物学的に吸収可能な形態への転換は通常、摂食後、約2〜4時間以内に起こる。制御された放出錠剤は典型的に、生物学的に吸収可能なADを約1〜8時間の期間にわたって放出する。即時放出処方物は、典型的に、PMEA(ADの親薬物(parent drug))の比較的長い生物学的インビボ半減期に起因して使用される。スコア付けされそしてコーティングされた錠剤は、例えば、米国特許第5,756,124号および同第5,756,123号に記載されている。遅延放出組成物および制御された放出組成物は、投与の頻度を減らすために使用されており、そのような組成物は、例えば、4,810,501号および5,316,774号に記載されている。
【0064】
錠剤は、ADを含む層または領域およびADを欠く別の領域または層を含み得る。そのような「層」状の単位または錠剤は、比較的少ない量(すなわち、1単位投与量当たり約1〜10mg)のADを含む投与量を調製するために使用され得る。層状の錠剤は通常、2層、または多くても3層を含む。これは、ADを含む層内に比較的高い比率(例えば、約5〜15%以上)でADを含む層を有する低投与量単位を作製することを可能にする。層は通常、存在するADに加えて1つ以上の賦形剤(例えば、希釈剤または結合剤)を含む。あるいは、層は、ADを含まない層内にL−カルニチン−L−タータレートのような賦形剤、および必要に応じて1つ以上の他の賦形剤を含み得るが、残りの成分およびADは、その組成物の残余部分に存在する。
【0065】
特に上記に述べた成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型を考慮して、当該分野において従来の、他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適切な薬剤は、矯味矯臭剤(例えば、アスパルテーム)を含み得る。
【0066】
本発明はさらに、獣医学組成物を提供し、これはそのための獣医学キャリアと一緒にADおよびアルカリ性賦形剤を含む。
【0067】
獣医学キャリアは、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギおよび他の動物へ組成物を投与する目的に有用な物質であり、そして他の点では不活性であるかまたは獣医学分野で受容可能であり、かつADと適合する、固体物質、液体物質、または気体物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口経路、非経口経路または任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
【0068】
本発明の固体処方物中に存在するADは、検出可能な非結晶ADがほとんどないか、または全くない(すなわち、約10〜20%以下の非結晶AD)、結晶性のADとして存在すると考えられている。本発明の処方物中の結晶性ADは、少なくとも約85%の無水結晶および約15%未満のAD・2H2O結晶または非晶質ADを含有すると考えられている。AD・2H2Oは、湿式顆粒化の間に、水を無水結晶に添加することから生じ得る。以下の図Aは、ADおよび無水AD結晶を作製するための代表的なプロセスの流れ図を示す。
【0069】
【化2】


所望する場合、図Aに示されるプロセス工程および以下に記載のプロセス工程のスケールを増加または減少させ得る。
【0070】
(ジエチルp−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート合成の方法)
1つの実施形態において、図A、工程1に示されるジエチルp−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホネートの合成を、以下のように記載する。不活性雰囲気(例えば、窒素)を有する反応器において、トルエン(2.69kg)中の亜リン酸ジエチル(0.8kg)、パラホルムアルデヒド(0.22kg)およびトリエチルアミン(0.06kg)の混合物を攪拌しながら87℃(84〜110℃)に2時間加熱し、次いで、還流まで加熱し、そして反応が完了するまで還流しながら1時間維持する。反応の完了は、TLC(微量の亜リン酸ジエチルが検出されるか、または亜リン酸ジエチルが検出されない)によってモニターし、そして、1%以下の亜リン酸ジエチルのピークをδ 8.4〜8.6ppmに示す1H NMRによって確認する。溶液を約1℃(−2〜4℃)に冷却し、そしてp−トルエンスルホニルクロリド(1.0kg)を添加し、次いでトリエチルアミン(0.82kg)を10℃をこえないようにゆっくりと(発熱反応において約3〜6時間にわたって)添加する。生じた混合物を22℃(19〜25℃)に温め、そして反応が完了するまで少なくとも5時間(典型的には約16〜24時間)攪拌する。反応の完了は、TLC(微量のp−トルエンスルホニルクロリドが検出されるか、またはp−トルエンスルホニルクロリドが検出されない)によってモニターし、そして1H NMR(δ 7.9ppmにp−トルエンスルホニルクロリドのダブレットがもはや検出されないまで)によって確認する。固体を濾過によって取り出し、そしてトルエン(0.34kg)を用いてリンスする。合わせた洗浄液および濾液を、水(各1.15kg)を2回用いてか、または必要に応じて水(1.15kg)、5%炭酸ナトリウム水溶液(3.38kg)、および水(各1.15kg)を2回連続して用いてかのいずれかで洗浄する。乳濁液が生じた場合には、ブラインを最初の有機物/水混合物に添加し得る。50℃以下である有機相を減圧下で蒸留し(LODは10%以下に、そしてKF(Karl Fischer)滴定によって水分含量は0.5%以下に)、約85%〜95%の純度(トルエンを除く)のオイルとして表題化合物(title compound)を与える。オイルは、冷却すると粘性となり得る。
【0071】
(9−(2−ヒドロキシエチル)アデニン合成の方法)
ある実施形態において、図A、工程2に示される9−(2−ヒドロキシエチル)アデニンの合成を、以下のように記載する。不活性雰囲気(例えば、窒素)を有する反応器において、水酸化ナトリウム(6g)を、2.5kgのジメチルホルムアミド(DMF)中のアデニン(1.0kg)および融解した炭酸エチレン(0.72kg、m.p.37〜39℃)のスラリーに添加し、そして混合物を、反応が完了するまで攪拌しながら125℃(95℃で還流)に加熱する(混合物温度が、還流するために110℃の場合、約3〜9時間、または95〜110℃の場合、約15〜48時間)。反応の完了は、HPLCによってモニターする(0.5%以下のアデニンが残留)。その混合物を50℃より下に冷却し、そしてトルエン(3.2kg)を用いて希釈する。生じたスラリーを3℃(0〜6℃)に冷却し、そして少なくとも2時間攪拌する。スラリーを濾過し、そして濾過ケークを冷却(0〜5℃)トルエン(各0.6kg)で2回洗浄する。濾過ケークを減圧下、35〜70℃で乾燥し(2%以下のトルエン、1H NMRまたはLODによる)、そして必要に応じて粉砕して、白色〜オフホワイト色の粉末固体として表題化合物を得る。
【0072】
(9−[2−(ジエチルホスホノメトキシ)エチル]アデニン合成の方法)
1つの実施形態において、図A、工程3に示される9−[2−(ジエチルホスホノメトキシ)エチル]アデニンの合成を、以下のように記載する。不活性雰囲気(例えば、窒素)を有する反応器において、9−(2−ヒドロキシエチル)アデニン(1.0kg)およびDMF(4.79kg)のスラリーを、30〜60分間にわたって約130°(125〜135°)に加温する。反応器の内容物を、激しく攪拌しながら約25°(20〜30°)に急速に冷却し、そして、激しい攪拌および内容物の温度を約25°(20〜30°)に維持する間にナトリウムt−ブトキシド(0.939kg)を1〜3時間かけて少しずつ添加する。攪拌および温度を、全てのナトリウムt−ブトキシドを添加した後、約15〜45分間にわたって維持する。次いで、反応器の内容物を約−10°(−13〜0°)に冷却し、そしてDMF(1.22kg)中のジエチルp−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホネート(純粋なものを基礎として、2.25kg)の溶液を、約5〜10時間かけて添加する。混合物を、反応が完了するまで約−5°(−10〜0°)に保持し、完了は、典型的にジエチルp−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホネートの最終部分を添加後約0.5〜2時間である。反応の完了を、HPLCによってモニターする(3%以下の9−(2−ヒドロキシエチル)アデニンが残留)。氷酢酸(0.67kg)を、20°以下に制御されているポット温度(pot temperature)で添加する。約22°(15〜25°)の混合物を、約15〜45分間攪拌する。クエンチングした混合物を、蒸留が終了するまで減圧下で濃縮し、次いで、内容物を40°より低くなるように冷却する。ジクロロメタン(16.0kg)を添加し、そして20°(15〜25°)にて内容物を少なくとも1時間攪拌する。全固体(NaOTs(ナトリウムトシレート)、NaOAc、Et2PMEA)に対するDMF含量が20%より大きい場合(1H NMRによる)、混合物を蒸留が終了するまで減圧下で濃縮し内容物を40℃より低くに冷却し、ジクロロメタン(16kg)を添加し、そして約20°(15〜25°)の反応器の内容物を、少なくとも1時間攪拌する。ケイ藻土(0.5kg)を添加し、そして約20°(15〜25°)である内容物を少なくとも1時間攪拌する。固体を濾過によって除去し、そしてCH2Cl2(各約1kg)で3回リンスする。80℃以下の濾液およびリンスを、蒸留が終了するまで減圧下で濃縮し、反応器の内容物を40°より低くなるように冷却し、ジクロロメタン(5.0kg)を残留物に添加し、そして約25°(20〜40°)のその内容物を固体が溶解するように攪拌する。80°以下の生じた溶液を、蒸留が終了するまで減圧下で濃縮する。ジクロロメタン(7.0kg)を添加し、約25°(20〜40°)の内容物を固体が溶解するように攪拌する。ジエチルPMEAと比較したDMF含量が12%よりも大きい場合、80°以下の混合物を減圧下で濃縮し、その内容物を40°より低くなるように冷却し、ジクロロメタン(7.0kg)を添加し、そして約25°(20〜40°)のその内容物を固体が溶解するように攪拌する。混合物を、約25°(22〜30°)の水(0.8kg)を用いて約15〜45分間の攪拌によって洗浄する。4時間かけて相を分離させ、次いで相を分取する。水相を、溶液を約25°(22〜30°)に維持しながら約15〜45分間攪拌することによって、ジクロロメタン(1回の洗浄あたり1.5kg)で2回逆抽出(back−extract)し、続いて、少なくとも2時間で相を分離させる。次いで、80°以下の合わせた有機物を蒸留が終了するまで減圧下で濃縮する。トルエン(3.0kg)を添加し、約25°(22〜30°)で約15〜45分間攪拌し、80°以下の生じた混合物を、減圧下で共沸する。トルエン(3.0kg)を添加し、混合物を約80°(75〜85°)に加熱し、約15〜45分間攪拌し、約60〜90分かけて30°より低くなるように冷却し、次いで約0°(−3〜6°)に冷却する。少なくとも12時間後、約0°でゆっくりと攪拌しながら、生じたスラリーを濾過し、そして濾過ケークを冷却(約0〜6°)トルエン(1回のリンス当たり約0.2kg)で3回リンスする。湿ったケークを約50°(35〜65°)において減圧下で乾燥し、そして乾燥させた生成物を粉砕する。乾燥させている生成物を、水分除去に関してモニターする(0.3%以下の水がKF滴定によって検出される)。不活性雰囲気を、工程3を通じて維持する。
【0073】
(PMEA合成の方法)
ある実施形態において、図A、工程4に示されるPMEAの合成を、以下のように記載する。不活性雰囲気(例えば、窒素)を有する反応器において、ジエチルPMEA(1.00kg)、アセトニトリル(2.00kg)、およびブロモトリメチルシラン(1.63kg)の混合物を還流まで加熱し、そして攪拌しながら約1〜3時間の還流を、反応が完了するまで維持する。反応の完了を、31P NMRまたはHPLCによってモニターする(ジエチルPMEAはなく、そして2%以下のモノエチルPMEAが検出される)。80℃以下の溶液を、半固体になるまで減圧下で蒸留し、そしてこれを水(2.00kg)中に溶解し、全ての固体を溶解するために攪拌しながら約30〜60分間、約55℃(52〜58℃)に加温する。生じた混合物を約22℃(19〜25℃)に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH3.2に調整し、内容物を、コンシステンシーが薄くなるまで(約15〜120分)約75℃(72〜78℃)に加熱し、約3℃(0〜6℃)に冷却し、そして少なくとも3時間(3〜6時間)攪拌する。スラリーを濾過し、そして濾過ケークを水(1.00kg)でリンスする。湿ったケークを、水(3.75kg)中に懸濁し、そして懸濁物を、激しく攪拌しながら約75℃(72〜78℃)に加熱する。約2時間の攪拌後、スラリーを約3℃(0〜6℃)に冷却し、そして少なくともさらに2時間攪拌する。スラリーを濾過し、そして濾過ケークを2部の水(1回のリンス当たり0.50kg)および2部のアセトン(1回のリンス当たり1.00kg)で順次リンスする。単離した固体を、約90℃以下において低水分含量(0.5%以下の水がKF滴定によって検出される)になるまで減圧下で乾燥して、白い結晶としてPMEAを得る。この生成物を、細かい粒子の大きさに粉砕する。
【0074】
(AD合成の方法)
ADを調製するための例示的な方法は、以下の工程を包含する:1モル当量のPMEAを約5.68〜56.8当量のNMP/当量PMEAの体積中に懸濁し、そしてPMEAの懸濁後、約2〜5モル当量(しばしば約2.5〜3.5当量、通常約3モル当量)のトリエチルアミン(「TEA」)をその溶液に、穏やかから中程度の攪拌を用いて添加する。次いで、約3〜6モル当量(しばしば約4.5〜5.5モル当量、通常約5当量)のクロロメチルピバレートを添加し、反応混合物を得る。反応混合物を、通常、室温で調製する。温度を66°未満(典型的に約28〜65°、通常約55〜65°の間)に維持するために反応混合物を約2〜4時間にわたって加熱し、反応を行う。反応混合物を約28〜65°に加熱するために必要な時間は、重要ではなく、そして反応混合物の体積および混合物を加熱するために使用される器具の容量に依存して変化し得る。穏やかまたは中程度の攪拌は、反応の間、懸濁して固形物を維持し、従ってこの攪拌は、反応容器中の反応物の広範なはねを最小化する。この方法は、列挙された反応物を、典型的には所定の条件下で反応させるプロセスによって生成されたADを含有する生成物を生じる。
【0075】
1つの実施形態において、図A、工程5において示されるPMEAのADへの変換は、以下のように記載される。不活性雰囲気(例えば、窒素)を有する反応器において1−メチル−2−ピロリジノン(3.15kg)、PMEA(1.00kg)、トリエチルアミン(1.11kg)、およびクロロメチルピバレート(2.76kg)の混合物が、約60±3℃(66℃以下)まで加熱され、そして、31P NMRまたはHPLC(15%のモノ(POM)PMEA以下)により示されるように、反応が完了するまで4時間(1〜4時間)以下の間、穏やかな攪拌を用いて撹拌される。この混合物は、イソプロピルアセテート(12.00kg)を用いて希釈され、25±3℃まで冷却され、そして約30分間攪拌される。この固体は、濾過により除去され、そしてイソプロピルアセテート(5.0kg)を用いて洗浄される。合わせた有機物は、25±3℃の混合温度で、約15〜45分間、この混合物を穏やかに攪拌することにより、水(1回の洗浄あたり3.70kg)を用いて、2回洗浄される。合わせた水性洗浄物は、25±3℃の混合温度で、15〜45分間の撹拌により、イソプロピルアセテート(1回の抽出あたり4.00kg)を用いて2回、戻し抽出(back−extract)される。この25±3℃において合わせた有機物は、15〜45分間の撹拌により、水(1.80kg)を用いて洗浄され、次いで、約35±5℃(40℃以下)における有機物が、真空中で、本来の容量のおよそ40%まで濃縮される。ポリッシング(polishing)濾過(1μmフィルター)の後、および1.5kgのイソプロピルアセテートを用いたリンスの前に、真空中での有機物の濃縮は、ペールオイルが約35±5℃(50℃以下)でこの有機物を残存するまで再開される。このオイルは、代表的に約6〜45%のAD、通常約30〜42%のADを含む。
【0076】
(ADの結晶化の方法)
有機性オイルからのADの結晶化は、通常、(1)反応物として存在するPMEAの量と比較されるように、AD合成反応において比較的低容量のNMP(すなわち、1グラムのPMEAあたり約10mL未満のNMP)を使用すること、および/または(2)真空蒸留のために十分な時間(すなわち、通常、少なくとも約4〜6時間)を与えることによって、真空蒸留後、有機オイル中に混入した(entrained)ままであるイソプロピルアセテートの量を最小にすること、によって、達成される。このオイル中で反応開始材料の凝集体(例えば、NMPまたはPMEA)は、結晶化溶液の約2〜20%とみなされ得るが、一般に約1〜2%より少ない。結晶が有機オイルから調製される場合、約20〜45%、しばしば約30〜42%、および通常約35〜42%のADが、結晶化溶媒を添加する前に、このオイル中に存在する。
【0077】
必要に応じて、ADを、必要に応じて過飽和溶液から結晶化する。核形成は、このような過飽和溶液において生じ、そして容易に結晶形成を導く。核形成速度は、過飽和度および温度が増加する場合、代表的に上昇する。過飽和溶液は、代表的に、温度を変化させる(通常、温度を下げる)こと、溶媒のエバポレーションまたは溶媒の組成を変更すること(例えば、混和性の非溶媒または貧溶媒を添加することによる)によって、調製される。これらの方法の組み合わせ(例えば、この溶液を冷却しながらこの溶質濃度を増加させるように低減された圧力下でエバポレーションを使用する)はまた、過飽和AD溶液を生成する。
【0078】
結晶性ADは、AD組成物における結晶形成を可能にすることにより、通常、少なくとも約6%、代表的には少なくとも約30%、通常少なくとも約35%のADを含む結晶化混合物中のADの溶液から調製される。通常、約6〜45%のADおよび約55〜94%の結晶化溶媒を含むAD溶液を調製することによって、結晶化を行う。ADの溶解度の上限は、室温で、ほとんどの結晶化溶媒について約10%〜41%である。ADは、いくつかの結晶化溶媒において、自由に可溶性ではない(例えば、ジ−n−ブチルエーテル中のADの溶解度は、約0.3mg/mL未満であり、そしてAD溶液にこれらの溶媒を添加することで、その溶液の飽和度または過飽和度を増加させる)。通常、結晶化溶媒において、溶解度の上限に近い量のADを含む有機溶液を使用する。より低い量(約6%)は、一貫して結晶を産生するために溶液中で必要とされるADの最小量である。特定の溶媒(例えば、メタノールまたはCH2Cl2)は、約50%のADより多くを含み得る。
【0079】
結晶化のプロセスは、通常、ある温度範囲以上で自発的に進行するので、結晶化が行われる温度は重大ではなく、そして変動し得る。約35℃以上、特に約45℃〜50℃の温度における結晶化は、低減された収量および/または結晶に付随する不純物の増加を生じ得る。結晶化は、一般に、約−5℃〜約50℃、しばしば約0℃〜35℃、通常約4℃〜23℃の温度範囲で行われる。必要に応じて、結晶収量を増加させるか、または結晶形成速度を増大するために、約−5℃以下の結晶化温度を使用し得るが、低温プロセスは、副生成物の増加を生じ得る。従って、ほぼ室温で(約15℃〜23℃)、またはほとんどの冷却装置もしくは冷却方法が容易に達し得る代表的な冷却温度(約0℃〜4℃)のいずれかで、溶媒を使用することが、一般に、より簡便でかつ経済的である。溶液が比較的低濃度のAD(すなわち、約10〜20%)を含む場合、比較的低温(すなわち、約0℃〜15℃)における結晶化は、しばしば結晶の収量を増大する。
【0080】
ADおよび結晶化溶媒を含む溶液を、室温より上の点、好ましくは約35℃まで加熱すると、おそらく核形成速度を増大することにより、結晶化を容易にするようである。結晶化混合物を約35℃まで加熱する時間は、重大ではなく、そして、一般に、約20〜45分の期間にわたり、使用される装置の能力に従って変更し得る。次いで、加熱は中止され、そして温度は冷却によるかまたは約10〜120分間で温度を低下させることにより、低下される。この時間の間、結晶は形成し、そして少なくとも約4〜36時間の期間にわたり形成し続ける。結晶化は、通常、結晶化混合物が35℃に達した直後またはそのすぐ後に開始する。結晶化は、通常、溶液が35℃に達した後、温度を約0℃〜23℃まで低下させることにより、行われる。結晶化は、撹拌を穏やかにするために、穏やかであるかまたは穏やかでないかで行い、代表的には穏やかな撹拌で行い、慣用的に良好な結果を与える。
【0081】
評価可能な結晶化は、通常、約5分〜約72時間の期間にわたって起こり、そして約10〜16時間で、慣用的に、使用される溶媒に関わらず良好な結果を与える。比較的短い結晶化時間(約30〜90分)は、低減されたAD回収を生じ得るが、結晶化の時間は決定的ではなく、そして変更し得る。他の有機溶媒(例えば、NMP)を含む反応混合物に対し、結晶化溶媒を添加する場合、結晶化は、一旦温度が約35℃以下に達すると、通常すぐ開始し、そして溶液は、もやがかかり(hazy)始める。
【0082】
無水AD結晶を調製するために使用される結晶化溶媒は、一般に、約0.2%未満の水を含む。有意な量の水が、結晶化溶媒中に存在する(すなわち、約1〜2%)場合、結晶化プロセスは、さまざまな量のAD・2H2O結晶を産生し、それはまた、無水AD結晶とともに回収される。結晶化反応において存在する水の量は、必要に応じて、無水試薬を使用することを含む従来の方法により、またはモレキュラーシーブもしくは他の既知の乾燥剤を使用して溶媒を乾燥することによって、低減される。必要に応じて、ADを含む有機溶液中に存在し得る水の量を低減する(例えば、副生成物および上記の有機オイルのような溶媒を含むAD合成反応から、イソプロピルアセテートのような共沸する共溶媒を用いることにより、結晶化溶媒を添加する前に、水を低減する)。
【0083】
1つの実施形態において、図A、工程6において示される、無水AD結晶の結晶化が、以下のように示される。約32〜38℃の温度および穏やかな撹拌を維持しながら、上記のADを含むペールオイルを、アセトン(1.0kg)中に溶解し、35±3℃まで加熱し、そして約4回に分けてジ−n−ブチルエーテル(5.00kg)を用いて希釈する。穏やかな撹拌を維持しながら、この透明な溶液は、約30〜60分(90分以下)にわたって約25〜30℃まで冷却され、少量の無水AD結晶(約5g)を播種し、次いでその内容物が約30〜60分(90分以下)にわたって、22±3℃まで冷却される。この混合物の穏やかな撹拌は、最少で約15時間、22±3℃において続けられる。生じたスラリーは濾過され、そして濾過ケークは、ジ−n−ブチルエーテル(2.4kg)中に前もって混合されたアセトンの溶液(0.27kg)(1:9v/v)を用いて洗浄される。湿性固体(wet solid)が、必要に応じて、撹拌しながら、前もって混合されたアセトン(0.57kg)およびジ−n−ブチルエーテル(4.92kg)を添加し、約15〜24時間の間、22±3℃において、この内容物の温度を維持することにより、さらに精製される。次いで、その固体が濾過され、そしてその濾過ケークは、前もって混合されたアセトン(0.27kg)およびジ−n−ブチルエーテル(2.4kg)を用いて洗浄される。35℃以下(約25〜35℃)で維持される濾過ケークは、約1〜3日(わずか0.5%のLOD)の間、真空中で乾燥され、白色からオフホワイトの粉末固体として無水AD結晶を与える。この乾燥された生成物は、粉砕される。
【0084】
すべての引用が、それらの全体において参考として本明細書中で援用される。
【0085】
(実施例)
(実施例1.炭酸マグネシウムを含むAD処方物)
処方物を、湿性顆粒化(wet granulation)により調製した。この処方物は、AD(20%)、ラクト−ス一水和物(58%)、アルファ化デンプン(5%)、クロスカルメロースナトリウム(6%)、ステアリン酸マグネシウム(1%)、タルク(6%)および炭酸マグネシウム(4%)を含んだ。炭酸マグネシウムは、炭酸マグネシウム水酸化物(4MgCO3・Mg(OH)2・5H2O)として存在した。生じた処方物の75℃で測定されたLODは、約3%以下、通常2%以下であった。
【0086】
【表3】


【0087】
【表4】


タブレットあたり10、30、60または120mgのADを含むタブレットにおいていくつかの賦形剤を有する例示的なAD処方物を、以下のように達成した。タブレットを、回転造粒機において、表で示されるクロスカルメロースナトリウムの重量の2分の1、炭酸マグネシウムの全て、アルファ化デンプンの全て、および表で示されるラクトース一水和物の約80%のをブレンドすることにより、作製した。水を添加し、そしてその内容物を、湿性顆粒が形成するまで、回転造粒機(Colette,Gral−10)において混合した。湿性顆粒を粉砕し(Co−Mil model 197S、Quadro Corp.,Waterloo,Canada)、流動床乾燥機(Glatt,GPCG−1)において、2.0%LOD以下の水分含有量まで乾燥し、そして乾燥した顆粒を、ミル(Co−Mil model 197S、Quadro Corp.、Waterloo、Canada)中を通過させ、そして適切な粒子サイズに粉砕した(約250μmの相乗平均粒子サイズ)。粉砕した粒子を、顆粒外(extragranular)賦形剤、ラクトース一水和物(残り20%)、クロスカルメロースナトリウム(残り2分の1)およびタルクと合わせ、そして混合機(4クウォートPK V−blender)においてブレンドし、均一な(homogenous)粉末ブレンドを得る。ステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンドし、1/4〜13/32インチの直径の平面丸形パンチ(flat−faced round punch)を用いた16ステーションを装備した回転式タブレット圧縮機(instrumented 16 station rotary tablet press)(β型、Manesty)を使用して、この混合物の圧縮により、タブレットに圧縮した。タブレットを、重さが200mg以下である1/4インチの直径のタブレットについては3〜10Kp、および重さが200〜400mgである5/16〜13/32インチの直径のタブレットについては6〜16Kpからの範囲の硬度に圧縮した。上部のパンチ圧力を、データ獲得システム(Model PC 30,SMI,Pittstown,NJ)を使用して、各々の運転の間に定期的に測定した。タブレットを、ポリエステル繊維梱包材料とともに、および必要に応じてシリカゲルの乾燥剤とともに、高密度ポリエチレンビンまたはガラスビンに詰めた。次いで、このビンを、誘導密封(induction seal)した。
【0088】
(実施例2.炭酸マグネシウムおよび結晶性セルロースを含むAD処方物)
AD賦形剤およびアルカリ性賦形剤を、いくつかの賦形剤と共に処方し、そして1つのタブレットあたり5、10、30、60または120mgのADを含むタブレットに圧縮した。このタブレットを、上記実施例1に記載される様式と類似の様式において湿性顆粒化によって調製した。炭酸マグネシウムは、異なる調製において、炭酸マグネシウム水酸化物、軽炭酸マグネシウムまたは重炭酸マクネシウムとして存在した。
【0089】
【表5】


(実施例3.炭酸カルシウムを含むAD処方物)
アルカリ性賦形剤を含むADタブレットを、上記のように処方し、そして相対的に異なる湿度条件および温度条件下で、ADの安定性について試験した。下の表において示されるAD、ラクトース、アルファ化デンプン、50%のクロスカルメロースナトリウム、および炭酸カルシウムを混合し、次いで約30〜40%の水を用いて湿式顆粒化した。湿式ミリング(wet milling)後、この顆粒を乾燥し、そして適切な粒子サイズ(約250μmの相乗平均粒子サイズ)に粉砕した。この顆粒は、残っている50%のクロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、および結晶性セルロースとともに、3〜10分間ブレンドした粉末であった。この粉末ブレンドを、さらに3〜5分間ステアリン酸マグネシウムと混合した。タブレットを、上記の実施例1において記載される様式と類似の様式で混合物の圧縮によって調製した。
【0090】
【表6】


(実施例4.アルカリ性賦形剤を含むAD処方物の安定性)
炭酸マグネシウム、軽粉末(light powder)、USP/NF;炭酸カルシウム、軽粉末、USP/NF;および炭酸亜鉛、塩基性(basic)粉末、試薬グレード(grade);および二塩基性リン酸カルシウム、無水粉末が、Spectrum Quality Products,Inc.(Gardena,CA)から利用可能であった。
【0091】
AD顆粒の各々のバッチを、湿式顆粒化により、調製した。このバッチのサイズは、10gであった。この処方物成分は、15% w/w ADおよび0〜5% w/w アルカリ性賦形剤、希釈剤(72〜77%ラクトース一水和物)、結合剤(5%のアルファ化デンプン)および消毒薬(3%クロスカルメロースナトリウム)からなった。このコントロール処方物は、塩を有さない15% w/w ADを含んだ。
【0092】
全ての賦形剤を、重さを量り、混合し、そして#40メッシュスクリーン(Gilson Co.、Worthington、OH)に通した。次いで、ふるいにかけた粉末を、乳鉢に移し、そして1分間、乳棒を用いて混合した。水(3.2〜3.3mL)を19G11/2インチのニードル(Becton Dickinson & Co.)を備え付けられた5mLのシリンジ(Becton Dickinson & Co.、Franklin Lakes,NJ)を通してゆっくり添加した。湿性顆粒を、3分間、乳鉢において、乳棒とへらによって混合し、#10メッシュスクリーンに通して、そして40℃で一晩、オーブン中で乾燥した。乾燥した顆粒を、乳鉢においてひき、安定性試験のために粉末を細かくした。
【0093】
安定性を示すHPLC方法を、ADについての潜在能および分解産物プロフィールアッセイ(potency and degradation product profile assay)のために使用した。このHPLCアッセイを、十分に自動化した、コンピューター制御されたHewlett Packard Series II 1090液体クロマトグラフィー(Palo Alto,CA)を用いて行った。HPLC3D ChemStation(Hewlett Packard)を、データ獲得のために使用した。この方法は、室温で、流量1.2mL/分およびUV検出260nmで、PellicularTM8粒子(2×10mm)を用いて、乾燥パックされたAlltech Direct−ConnectTM詰め替え可能なガードカラムを備え付けられたAlltechTM混合モード陰イオン交換C8カラム(7ミクロン、100Å孔サイズ、4.6×250mm)を、使用した。移動相Aは、30%のアセトニトリルおよび70%pH6.0(200mM)リン酸緩衝液からなり、そして移動相Bは、50%アセトニトリルおよび50%pH6.0(200mM)リン酸緩衝液からなった。勾配プロフィール(gradient profile)は、1分間の100%の移動相A、続いて100%の移動相Bまでの19分の線形勾配に続き、次いで、5分間100%の移動相Bに維持した。100%の移動相Aにおいて、10分の平衡を、注入の間用いた。15μLのサンプルを、この系に注入した。ADおよび分解産物の量を、規格化領域によって報告した。
【0094】
およそ50mgの顆粒を、重さを量り、そして25mLの容積のフラスコに移した。pH2.8(25mM)リン酸緩衝液の5mLを、添加し、そしてその混合物を、15分間超音波処理した。アセトニトリルを、フラスコに、容積マーカーのおよそ1cm下まで添加し、そしてその混合物を、さらに15分間超音波処理した。過度の加温を、超音波処理の間、防いだ。超音波処理器から容積フラスコを取り除いた後、この混合物を、室温まで平衡化させた。アセトニトリルを、正確な容積まで満たし、そして十分に混合した。この溶液を、0.45μmのNylon 66膜フィルターユニット(Rainin)を通して濾過し、そして最初の2mLのアリコートを捨てた。ADの最終濃度は、およそ0.3mg/mLであった。
【0095】
およそ2gの顆粒を、重さを量り、そしてシンチレーションガラスバイアルに移した(Wheaton Scientific Products、Millville、NJ)。これらのサンプルを、ふたをはずし、そして臭化マグネシウム六水和物の飽和溶液を密閉容器に置くことにより制御された30%の相対湿度(RH)環境チャンバに置いた。この容器を、60℃のオーブン(Model DK−63 Constant Temperature Oven、Scientific Products、McGaw Park、IL)の中に保存した。およそ300mgのサンプルを、各々の時点で取り出し、そしてアッセイまで冷蔵庫に保存した。
【0096】
促進された安定性研究を、開放条件下で60℃および30%RHで行い、種々の処方物間の直接的比較を可能にした。開放条件を選択し、ADの安定性に関する処方物およびパッケージング変化物(variable)におけるLODの役割を除去した。
【0097】
4つの化合物、CaCO3、MgCO3、ZnCO3、およびCaHPO4を、AD処方物中に顆粒内賦形剤とし取り込んだ。以下の図は、コントロールと比較して、3%CaCO3、2%MgCO3、2%ZnCO3、および2%CaHPO4を含む処方物について、60℃および30%RHにおける時間の関数として、ADの分解の百分率を示す。以下で示されるように、もっとも安定な処方物は、2%MgCO3を含んだ。CaCO3およびZnCO3もまた、ADに関して安定な効果を示した。対照的に、約2の結合体化された酸のpKaを有するCaHPO4は、コントロールの処方物と比較して、ADの安定性に関し、有意な改善は示さなかった。
【0098】
【表7】


以下で示される図は、ADの分解の範囲に対するMgCO3の濃度の効果を示す。MgCO3の濃度の0〜3%の増加は、ADの安定性を増強するが、3〜5%のMgCO3の濃度は、これらのアッセイ条件下で、ADの安定性をさらに改善しないようであった。
【0099】
【表8】


顆粒外賦形剤としての炭酸塩の効果もまた、調べた。2%顆粒外CaCO3およびMgCO3を含む2つの粉末混合物を調製した。保管21日後、CaCO3(86.3%)およびMgCO3(86.8%)を含む処方物におけるAD残留量%は、コントロール処方物(86.4%)と類似しており、これは、CaCO3およびMgCO3の顆粒外の添加は、ADの安定性に強く影響しないことを示唆した。これら2つの粉末混合物の産物分布は、コントロールと類似しており、これは、顆粒内アルカリ性賦形剤と同じ効果に達するためには、より多量のアルカリ性賦形剤が必要であることを示した。
【0100】
3つの化合物2%NaHCO3、2%Na2CO3および2%NaH2PO4を、顆粒内賦形剤として、AD処方物中に取り込んだ。これら3つの処方物における安定性の結果を、コントロール処方物と比較した。その結果により、ADは、NaHCO3またはNa2CO3のいずれかの存在下においては、不安定であることが示された。さらに、これらの顆粒の保管には、茶色への変色が伴った。NaH2PO4を含むAD顆粒の安定性もまた、損なわれた。ADを脱安定化する効果は、Na2CO3>NaHCO3>NaH2PO4の順であることが明らかになった。
【0101】
(実施例5.AD含有錠剤の直接圧縮)ADおよびクロスカルメロースナトリウムを3〜10分間混合し、続いてラクトースおよび炭酸マグネシウムと共に3〜10分間混合し、そして次いで微結晶性セルロースと共に3〜10分間混合し、続いてタルクと共に3〜10分間混合し、そして次いでステアリン酸マグネシウムと共に、もう3〜10分間混合した。錠剤を、16ステーションロータリー錠剤プレス器(instrumented 16 station rotary tablet press)(β−型、Manesty)を使用する、その混合物の直接圧縮によって調製した。この錠剤は、以下に示す化合物を含む。
【0102】
【表9】


(実施例6.L−カルミチン−L−タータレートを含むAD処方物)45% w/w L−カルミチン−L−タータレートを含む、AD処方物の、2つの10kg(750gのAD)バッチを調製した。1つのバッチは、2.0% w/w炭酸マグネシウムを含んだ。もう一方のバッチは、炭酸塩を含まず、コントロール処方物として、役目を果たした。AD、約35%の微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、50%のクロスカルメロースナトリウムおよび炭酸マグネシウムを混合し、次いで約8.5%の水を用いて湿式顆粒化(wet granulate)した。湿式顆粒化のために、高剪断攪拌器(high shear mixer)(Niro−Fielder PMA 25、Niro−Aeromatic,Columbia,MD)を使用した。湿式ミリング(Quadro Co−Mil)後、顆粒を、約1.4%のLODに達するまで、Glatt GPCG−1流動床乾燥機を用いて乾燥した(65〜70℃で30〜60分間)。その入口温度、排出温度および産物温度を、乾燥の間、追跡し、そして定期的に記録した。乾燥混合物を、適切な粒子サイズ(平均の粒子直径約200〜500μm)に乾式ミリング(dry−milled)した。乾式ミリングは、摩擦ふるい(2A−050G037/19136)および0.175インチのスペーサーを備えるQuadro Co−Mil(197Sモデル)を用いて実施した。ミリング速度は、1600rpmであった。
【0103】
次いで、顆粒を、50%のその残りのクロスカルメロースナトリウム、タルクおよび約65%のその残りの微結晶性セルロースを用いて粉末混合した。粉末混合は、Gemco1cu.ft.混合器において実施した。この顆粒を、硬化植物油潤滑剤を除く、全ての顆粒外賦形剤と共に5分間混合した。潤滑剤の添加後、最終粉末混合物を、もう5分間混合した。
【0104】
次いで、錠剤を0.3480”×0.6975” 直径のカプセル型せん孔を用いて、16ステーションロータリー錠剤プレス器(β−型、Manesty)上で錠剤に圧縮した。せん孔を、タレット上で交互の位置に配置し、そしてβ−プレスを最も遅いタレット速度で作動して、総錠剤化時間を最大限にした。錠剤を、12〜16Kpの範囲の硬度にまで圧縮した。データ収集システム(モデルPC30、SMI、Pittstown、NJ)を用いて、それぞれが作動する間、上部のせん孔圧力を定期的に測定した。錠剤サンプルを定期的に収集して、錠剤重量および錠剤硬度を調べた。
【0105】
ADおよびL−カルミチン−L−タータレートの錠剤の他の強度を、上記に記載したような方法と同様に調製し、そしてADおよびL−カルミチン−L−タータレートの錠剤の、異なる強度の組成物を以下の表に要約した。
【0106】
【表10】


(実施例7.L−カルミチン−L−タータレートを含むAD処方物)AD、表に示す35〜40%の微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、表に示す2分の1のクロスカルメロース、および炭酸マグネシウムを、高剪断ミキサー(Niro−FielderモデルPMA25)中で、水(約8%)を用いて湿式顆粒化した。湿式ミリング後、この顆粒を乾燥し、そして適切な大きさの粒子(200〜500μm)に乾式ミリング(Quadro Co−Mil model 197S)した。次いで、この顆粒を、50%のその残りのクロスカルメロースナトリウムおよび60〜65%のその残りの微結晶性セルロースを用いて3〜10分間、粉末混合した。その粉末混合を、ステアリン酸フマル酸ナトリウム(Sodium stearyl fumarate)を用いて、もう3〜5分間混合した。
【0107】
粉末混合物を、16ステーションロータリー錠剤プレス器(β−型、Manesty)上で錠剤に圧縮した。
【0108】
【表11】


(実施例8.L−カルミチン−L−タータレートを含むAD処方物の安定性)1錠剤あたり、360mgのL−カルミチン−L−タータレートを有し、800mgの重量である、3つの異なる処方物からなる錠剤を、本質的に実施例6に記載のように調製した。錠剤を、安定性について設定し、ADを以下に示す指定した時点で分析した。第1の処方物lot#Aは、1錠剤あたり60mgのADおよび16mgの炭酸マグネシウム(magnesium carbonate hydroxide)を含む。第2の処方物lot#Bは、60mgのADを含み、そしてアルカリ性賦形剤を含まず、そして錠剤重量を800mgに保ために、さらなる微結晶性セルロースを含む。第3の処方物lot#Cは、60mgのADおよび16mgの炭酸カルシウムを含む。安定性を調べるため、30個の錠剤を、各々1グラム、3グラムまたは5グラムのシリカゲルと共に、誘導密封された75mL HDPEボトル(Wheaton Drawing No.B−23487B)中に充填した。異なる時点でのAD残留量を、面積正規化法(area normalization method)によって決定した。
【0109】
lot#A〜lot#Cを60℃/75%RH(誘導密封したHDPEボトル)でインキュベーションして得られた結果を以下に示す。
【0110】
【表12】


lot#A〜lot#Cを40℃/75%RH(誘導密封したHDPEボトル)でインキュベーションして得られた結果を以下に示す。
【0111】
【表13】


(実施例9.AD分解産物)調査により、ADが以下に示すように分解することが示された。分解産物は、AD処方物中に含まれる組成物をモニターし、そして分析するのに有用であり、例えば、それらは、HPLCまたは他の分析基準によって検出され得る。
【0112】
【化3】


【0113】
【化4】


以下の表は、AD、L−カルミチン−L−タータレートおよび2%MgCO3(lot#A)、2%CaCO3(lot#C)を含む組成物について、またはアルカリ性賦形剤(lot#B)を含まないコントロール処方物について、60℃および30%RHで保管後の産物分布を要約する。上記の実施例8に、これらの処方物を記載する。30個の錠剤を、各々1グラム、3グラムまたは5グラムのシリカゲルと共に、誘導密封した75mL HDPEボトル(Wheaton Drawing No.B−23487B)中に充填した。これらの炭酸塩の添加は、架橋反応速度を減少し、これは、より低いレベルのGS−6149およびGS−6150の形成物を誘導するようである。
【0114】
【表14】


(実施例10.結晶ADの調製)無水結晶ADを、本質的に米国出願番号08/900、745に記載されるように調製した。例示的な調製を、以下のように行った。9.7kgのN−メチルピロリドン(NMP)を、30ガロンのガラス裏打(glass−lined)スチール性反応容器(Pfaudler,Rochester,NY,モデルNo.P20−30−150−115)中の3kgのPMEAに、室温で添加し、そしてNMPを添加した後、その混合物を穏やかに攪拌した。用いた穏やかな攪拌は、懸濁液中の固形PMEAを維持するのに十分であり、そして浅い渦が存在したが、攪拌は強力ではなく、そしてリアクター内容物の跳ねかけは生じなかった。次いで、5.6kgのTEAを加え、続いて8.3kgのクロロメチルピバレートを加えた。次いで、さらなる2.7kgのNMPを加え、リアクターに送るために使用される移動ラインから、残留量物を洗浄した。温度を約48℃に調整し、そしてこの温度を、穏やかに攪拌しながら38〜48℃の間で18時間維持した。この反応が完了した後、リアクターに48kgのイソプロピルアセテートを室温で加え、そして得られた混合物を、穏やかに攪拌しながら43〜48℃で1時間維持し、続いて固形物を除去するために、反応混合物の濾過を行った(TyvekTMフィルター、直径15.5”、Kavon Filter Products,Wall,NJ,モデルNo.1058−D)。この濾過物を、温度を43〜48℃に保ちながら50ガロンのガラス裏打スチール性反応容器(Pfaudler,モデルNo.P24−50−150−105)に移し、そしてこの30ガロン容器を、容器をリンスするために、43〜48℃で12kgのイソプロピルアセテートを用いて洗浄した。この洗浄液を、この50ガロンリアクターに移し、そしてその温度を、その後の工程の間に周囲温度まで低下させた。
【0115】
次いで、その混合物を、22kgの水を用いて、約1.5〜2分間の強い振盪(リアクター内容物の跳ねかけを伴う激しいボルテックス)によって洗浄した。振盪を停止し、そしてその相を完全に分離した(約10分間)。下方の水相(約26L)を、その30ガロンのガラス裏打スチール性反応容器に移した。さらに22kgの水を、その50ガロンリアクターに残った有機相に加え、そしてその相を約1.5〜2分間、強く振盪した。振盪を停止し、そしてその相を完全に分離した(約1時間40分)。下方の水相を、30ガロンのガラス裏打スチール性反応容器に移した。この容器は、その時点で両方の水性洗浄物を含む。24kgのイソプロピルアセテートを、この30ガロンリアクター中の水性洗浄物に加え、そしてその相を約1.5〜2分間強く振盪し、続いて振盪を停止し、そして完全な相分離を得るのに十分な時間、相分離をさせた(約10分間)。上方の有機相を保持し、そして50ガロンリアクター中で先に保持した有機相と混合した。24kgのイソプロピルアセテートを30ガロンリアクター中の水性洗浄液に加え、そしてその相を約1.5〜2分間強く振盪し、続いて振盪を停止し、そして完全な相分離を得るのに十分な時間、相分離をさせた(約20分間)。上方の有機相を保持し、そして50ガロンリアクター中で先に保持した有機相と混合した。次いで、この合わされた有機相を、ブライン水溶液(7kg水、3.9kg NaCl)を用いて、約1.5〜2分間の強い振盪によって洗浄し、続いて、振盪を停止し、その相を完全に分離させた(約5分)。このブライン洗浄液を廃棄した。この合わされた有機相を、50ガロンリアクターからドレインし、そしてそのリアクターに18kgの硫酸ナトリウムを加え、続いてこの有機相をリアクターに添加し戻し、そして約1.5〜2分間強く振盪して、リアクター内容物を混合し、次いで、その混合物を1時間静置させた。この有機相は、この時点で98.5の重量であった。
【0116】
次いで、このリアクター内容物を穏やかに振盪し、そして内容物をバッグフィルタ(American Felt and Filter Co,モデルNo.RM CS/S 122)に移し、そしてリアクターに適用した低い窒素圧下で濾過した。ADを含む有機相を清潔な50ガロンリアクターに移し、そして揮発性成分が蒸留物受容容器中に凝縮されるのが観察されなくなるまで、2時間25分の減圧蒸留によって、揮発性の有機物を除去した。有機相の温度を、有機相の容量が50〜55Lの容量を有するまで、26〜30”Hgの減圧下で33℃〜41℃で維持した。この有機相を、綿紡糸巻上カートリッジ(cotton spun wound cartridge)を含む(ポリプロピレン紡糸巻上カートリッジもまた、使用され得る)、カートリッジフィルター(Memtec America,Corp.,モデルNo.910044)を使用して、減圧濾過によって、この50ガロンリアクターから、清潔な30ガロンリアクターに移した。8.6kgのイソプロピルアセテートを、この50ガロンリアクターに加え、そしてこれを、50ガロンビンリアクターから移し、そして減圧濾過によって30ガロン中の有機相に加えた。有機相を5℃で一晩保持した。30ガロンリアクター中で、減圧蒸留を26℃〜41℃で3時間続けて、約7〜9LのAD含有油を得た。その油に、5.4kgのアセトンを加え、その油は、透明な溶液を生じた。次いで、その溶液を、攪拌し、そして43℃に温め、そして27kgのジ−n−ブチルエタノールを室温で約4分間にわたって加え、続いて、その温度が43℃に戻るように温めた。さらなる15kgのジ−n−ブチルエタノールを室温で約4分間にわたって加え、その温度を43℃〜44℃に戻した。この時、その温度を、約7時間15分にわたって20℃まで低下させた。この時間の間、リアクター中でAD結晶が形成した。この結晶を、窒素下の大気圧より約5psi上で、濾過(Nutche filter)することによって回収した。2.40kgの乾燥無水AD結晶を回収した(45.1%)。

【特許請求の範囲】
【請求項1】 9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニンおよびアルカリ性賦形剤を含む、組成物。
【請求項2】 75℃での乾燥に対する損失(LOD)が、約5%以下である、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】 前記アルカリ性賦形剤が、アルカリ性炭酸塩またはアルカリ性水酸化物である、請求項2に記載の組成物。
【請求項4】 前記アルカリ性炭酸塩が、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン、炭酸アルミニウム、炭酸鉄(II)または炭酸コバルトである、請求項3に記載の組成物。
【請求項5】 前記アルカリ性水酸化物が、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムまたは水酸化鉄である、請求項3に記載の組成物。
【請求項6】 LOD75℃が、約2%以下である、請求項3に記載の組成物。
【請求項7】 LOD75℃が、約1.5%以下である、請求項3に記載の組成物。
【請求項8】 前記9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニンが、前記組成物の約2〜50%含まれ、かつ前記アルカリ性賦形剤が、前記組成物の約1〜20%含まれる、請求項1に記載の組成物。
【請求項9】 前記アルカリ性賦形剤が、アルカリ性炭酸塩またはアルカリ性水酸化物である、請求項8に記載の組成物。
【請求項10】 前記アルカリ性炭酸塩が、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン、炭酸アルミニウム、炭酸鉄(II)または炭酸コバルトである、請求項9に記載の組成物。
【請求項11】 前記アルカリ性水酸化物が、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムまたは水酸化鉄である、請求項9に記載の組成物。
【請求項12】 前記アルカリ性賦形剤が、約2〜6%含まれる、請求項9に記載の組成物。
【請求項13】 単位用量である、請求項8に記載の組成物。
【請求項14】 約1.0〜300mgの9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニンを含む錠剤を含む、請求項13に記載の単位用量。
【請求項15】 約5〜30%(w/w)の9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニンを含む、請求項13に記載の錠剤またはカプセル。
【請求項16】 約2〜6%(w/w)のアルカリ性賦形剤を含む、請求項15に記載の錠剤またはカプセル。
【請求項17】 炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン、炭酸アルミニウム、炭酸鉄(II)または炭酸コバルトからなる群から選択される、約2〜6%(w/w)のアルカリ性賦形剤を含む、請求項16に記載の錠剤。
【請求項18】 約35〜80%(w/w)のラクトース一水和物、無水ラクトースまたは微結晶性セルロースを含む、請求項17に記載の錠剤。
【請求項19】 約20〜50%(w/w)のL−カルニチン−L−タータレート、L−カルニチン−L−フマレートまたは微小カプセル化L−カルニチン、約4〜20%(w/w)の9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニン、および約1〜6%(w/w)のアルカリ性賦形剤を含む、請求項17に記載の錠剤またはカプセル。
【請求項20】 約10mgの9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニン、約1〜5mgの炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約4〜8mgのクロスカルメロースナトリウム、約5mgのアルファ化デンプン、約40〜65mgのラクトース、約15〜35mgの微結晶性セルロース、約0〜6mgのタルク、および約0.5〜2mgのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項21】 約30mgの9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニン、約4〜10mgの炭酸マグネシウム、約61.5〜75.25mgのラクトース一水和物または無水ラクトース、約22.5mgの微結晶性セルロース、約7.5mgのアルファ化デンプン、約9mgのクロスカルメロースナトリウム、約0〜9mgのタルク、および約0.75〜1.5mgのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項22】 約60mgの9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニン、約12mgの炭酸マグネシウム、約73mgのラクトース一水和物または無水ラクトース、約30mgの微結晶性セルロース、約10mgのアルファ化デンプン、約12mgのクロスカルメロースナトリウム、約1mgの二酸化ケイ素、および約2mgのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項23】 約120mgの9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニン、約12〜24mgの炭酸マグネシウム、約124〜162mgのラクトース一水和物または無水ラクトース、約60mgの微結晶性セルロース、約20mgのアルファ化デンプン、約24mgのクロスカルメロースナトリウム、約0〜24mgのタルク、および約2〜4mgのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項24】 約4〜8%(w/w)の9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニン、約1〜6%(w/w)の炭酸マグネシウム、約24〜51%(w/w)のL−カルニチン−L−タータレート、約20〜36%(w/w)の微結晶性セルロース、約5%(w/w)のアルファ化デンプン、約4%(w/w)のクロスカルメロースナトリウム、ならびに(1)約1%(w/w)のステアリルフマル酸ナトリウムまたは(2)約2%(w/w)タルクおよび約1%(w/w)のI型硬化植物油を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項25】 9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニンをアルカリ性賦形剤と接触させる工程によって生成される、生成物。
【請求項26】 前記混合物が、約2.0%以下のLODを有する乾燥顆粒剤の形態で、ADおよびアルカリ性賦形剤を含む、請求項25に記載の生成物。
【請求項27】 結合剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、グリダント、着色剤または矯味矯臭剤を含む、請求項25に記載の生成物。
【請求項28】 9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニンをアルカリ性賦形剤と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項29】 液体を、前記混合物中に添加する、請求項28に記載の方法。
【請求項30】 前記液体が、水、アセトン、1〜8炭素原子を含むアルコール、またはそれらの混合物である、請求項29に記載の方法。
【請求項31】 前記液体が、水である、請求項30に記載の方法。
【請求項32】 前記9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)メチル]ホスホノ]メトキシ]エチル]アデニンおよび前記アルカリ性賦形剤が、直接圧縮、乾式顆粒化または湿式顆粒化によって接触される、請求項28に記載の方法。

【公表番号】特表2002−532429(P2002−532429A)
【公表日】平成14年10月2日(2002.10.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2000−587780(P2000−587780)
【出願日】平成11年12月14日(1999.12.14)
【国際出願番号】PCT/US99/29626
【国際公開番号】WO00/35460
【国際公開日】平成12年6月22日(2000.6.22)
【出願人】
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド
【Fターム(参考)】