薬液の滅菌方法、並びにプレフィルドシリンジ及びその製造方法
【課題】ヒアルロン酸又はその塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な操作で十分に滅菌する方法を提供すること。
【解決手段】ヒアルロン酸溶液及び／又はその薬学的に許容される塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液の滅菌方法であって、濾過温度４０〜８０℃、濾過圧力１００〜５００ＫＰａの条件でメンブレンフィルターにより薬液を濾過するステップを備え、メンブレンフィルターが、親水性ポリエーテルスルホン及び親水性ポリビニリデンジフルオライドのうち少なくとも一方のポリマーから形成されたフィルターである、滅菌方法。
【解決手段】ヒアルロン酸溶液及び／又はその薬学的に許容される塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液の滅菌方法であって、濾過温度４０〜８０℃、濾過圧力１００〜５００ＫＰａの条件でメンブレンフィルターにより薬液を濾過するステップを備え、メンブレンフィルターが、親水性ポリエーテルスルホン及び親水性ポリビニリデンジフルオライドのうち少なくとも一方のポリマーから形成されたフィルターである、滅菌方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレフィルドシリンジ用の薬液の滅菌方法、並びにプレフィルドシリンジ及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ヒアルロン酸溶液は、変形性関節症、慢性関節リウマチ等の各種関節疾患の治療に用いられている。ヒアルロン酸溶液は、例えば、関節液の潤滑作用、関節軟骨表面保護作用の低下に起因する運動障害や疼痛症状の発生を緩和するために、シリンジを用いた注射により疾患関節部に注入される。
【０００３】
注射による方法の場合、ヒアルロン酸溶液は、関節部に直接投与されるため、何らかの方法で滅菌されている必要がある。ヒアルロン酸溶液の滅菌は、一般に、高圧蒸気滅菌により行われている。また、ヒアルロン酸溶液の滅菌方法として、濾過による方法も検討されている（特許文献１）。
【０００４】
一方、ヒアルロン酸ナトリウムの精製方法として、水溶性有機溶剤を用いる方法が提案されている（特許文献２）。
【特許文献１】特開昭６２−２３０８０１号公報
【特許文献２】特開平９−３２４００１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ヒアルロン酸を含む薬液を高圧蒸気滅菌により滅菌すると、ヒアルロン酸の分解により薬液の粘性が変化するという問題があった。特に、プレフィルドシリンジの注射剤として用いられる薬液の場合、疾患関節部に直接投与されることから、関節部における十分な潤滑作用が得られるような適切な粘性を維持することが重要であるが、従来の高圧蒸気滅菌方法の場合、ヒアルロン酸の分解を十分に抑制しつつ、十分な滅菌を行うことが困難であった。
【０００６】
また、濾過による従来の方法の場合も、粘性のある薬液を濾過するためにはある程度の加熱を要し、しかも濾過速度が小さいため、薬液が長時間加熱されることとなり、ヒアルロン酸の分解防止という点では満足できるものではなかった。
【０００７】
そこで、本発明は、ヒアルロン酸又はその塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な操作で滅菌する方法を提供することを目的とする。また、本発明は、ヒアルロン酸又はその塩の分解物の含有量が十分に少なく、簡易な方法で製造することが可能なプレフィルドシリンジを提供することを目的とする。更に、本発明は、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な方法でプレフィルドシリンジを製造することが可能な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、濾過圧力を特定範囲に制御することと、濾過用のフィルターとして特定のものを用いることとの組合わせにより、意外にも比較的低温であっても非常に早い濾過速度が得られることを見出した。そして、係る知見に基づいて更なる検討の結果、本発明の完成に至った。
【０００９】
本発明は、ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液の滅菌方法に関する。本発明に係る滅菌方法は、濾過温度４０〜８０℃、濾過圧力１００〜５００ＫＰａの条件でメンブレンフィルターにより薬液を濾過するステップを備える。メンブレンフィルターは、親水性ポリエーテルスルホン及び親水性ポリビニリデンジフルオライドのうち少なくとも一方のポリマーから形成されたフィルターである。
【００１０】
上記本発明に係る滅菌方法によれば、大きな濾過速度が得られるため、ヒアルロン酸又はその塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ十分に滅菌することが可能である。また、薬液を単に濾過するだけでよく、簡易な操作で薬液を滅菌することが可能である。
【００１１】
上記ヒアルロン酸の質量平均分子量は、６０万〜１２０万であることが好ましい。これにより、関節腔内に投与した際の潤滑作用が特に優れるものとなるように薬液の粘性を調製することが、より容易になる。
【００１２】
本発明に係るプレフィルドシリンジは、上記本発明に係る滅菌方法により滅菌された薬液が注射剤として装填されたプレフィルドシリンジである。
【００１３】
上記本発明に係るプレフィルドシリンジは、ヒアルロン酸又はその塩の分解物の含有量が十分に少なく、また、簡易な方法で製造することが可能である。
【００１４】
本発明に係るプレフィルドシリンジの製造方法は、ヒアルロン酸溶液及び／又はその薬学的に許容される塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を上記本発明に係る滅菌方法により滅菌するステップと、滅菌された薬液を未装填のプレフィルドシリンジに装填するステップとを備える。
【００１５】
上記本発明に係る製造方法によれば、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な方法でプレフィルドシリンジを製造することが可能である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の滅菌方法によれば、ヒアルロン酸又はその塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な操作で十分に滅菌することが可能である。本発明の場合、濾過速度が大きいため、ヒアルロン酸の分解が生じ難い。したがって、薬液が注射剤として適切な粘性を維持することが可能であり、また、ヒアルロン酸そのものの特性の変化も抑制される。その結果、優れた潤滑効果を有するプレフィルドシリンジが得られる。
【００１７】
本発明のプレフィルドシリンジは、ヒアルロン酸又はその塩の分解物の含有量が十分に低減され、簡易な方法で製造することが可能である。
【００１８】
本発明の製造方法によれば、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な方法でプレフィルドシリンジを製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００２０】
本実施形態に係る滅菌方法では、ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩（以下場合により「ヒアルロン酸等」という）を含むプレフィルドシリンジ用の薬液が濾過により滅菌される。該薬液は、典型的には、ヒアルロン酸等を含む水溶液である。
【００２１】
ヒアルロン酸は、微生物、動物等由来のいかなるものも用いることができる。ヒアルロン酸は、例えば、硝子体、へその緒、関節液若しくは鶏冠からの単離、又は、ストレプトコッカス・ピオゲネス及びストレプトコッカス・エキ等の微生物による生産により得られる。これらの中でも、鶏冠から単離されたヒアルロン酸が特に好ましい。
【００２２】
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、並びに、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。これらの中でも、ナトリウム塩が特に好ましい。
【００２３】
ヒアルロン酸等の質量平均分子量は、６０万〜１２０万であることが好ましい。これにより、ヒアルロン酸等の濃度を適切な範囲に維持しつつ、薬液の粘性を注射液として望ましい範囲に容易に調製することが可能になる。なお、上記質量平均分子量は、ゲル濾過クロマトグラフィー法により測定されるものである。
【００２４】
関節腔内への投与による潤滑作用の観点から、薬液は、７０〜１００ｍＰａ・ｓの粘度を有することが好ましい。なお、この粘度は、室温（２５℃）における試料をＢ型粘度計（デジタル粘度計（型式ＲＶＤＶ−ＩＩＩ：ＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤ社製）で測定したものである。同様の観点から、薬液におけるヒアルロン酸等の濃度は、薬液全質量を基準として０．５〜２質量％であることが好ましい。該濃度は、最も好ましくは１質量％である。
【００２５】
薬液は、ヒアルロン酸等に加えて、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及び注射用蒸留水等の他の成分を含有する場合が多い。薬液は無色澄明であることが好ましい。また、薬液のｐＨは、通常、６．８〜７．８の範囲内となるように調整されることが好ましい。
【００２６】
濾過温度（濾過に供される薬液の温度）は、４０〜８０℃に保持される。濾過温度が８０℃以下であれば、ヒアルロン酸等の分解は十分に抑制される。濾過温度が３０℃未満であると濾過速度は遅くなったり、メンブレンフィルターの目詰まりが生じ易くなったりする傾向がある。
【００２７】
上記範囲の温度で、濾過圧力（薬液に加えられる圧力）を１００〜５００ＫＰａ（好ましくは３００〜３５０ｋＰａ）として、薬液がメンブレンフィルターにより濾過される。濾過圧力が１００ｋＰａ未満であると濾過速度が遅くなり、濾過の効率が低下する。濾過圧力が５００ｋＰａを超えると、十分な滅菌効果が得られ難くなる。
【００２８】
濾過に用いられるメンブレンフィルターとしては、親水性ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）及び親水性ポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）のうち少なくとも一方のポリマーから形成されたものが用いられる。これら特定のポリマーから形成された多孔体をフィルターとして用いることにより、粘性を有する薬液が目詰まりすることなく、高い濾過速度を得ることが可能となる。濾過速度及び滅菌効果の観点から、親水性ポリエーテルスルホンのフィルターが特に好ましい。
【００２９】
高い滅菌効果を得るため、メンブレンフィルターのポアサイズは、０．１〜０．３μｍであることが好ましい。
【００３０】
図１は、プレフィルドシリンジの一実施形態を示す斜視図である。図１に示すプレフィルドシリンジ１０は、２種の注射液が装填されたダブルシリンジタイプのプレフィルドシリンジである。
【００３１】
プレフィルドシリンジ１０は、バレル１１と、バレル１１の一端を封止するエンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２と、バレル１１の上記一端と他端との間に介在し、バレル１１内を前室と後室に分離するミドルストッパ１５と、前室内に封入された第１薬液Ａと、後室内に封入された第２薬液Ｂとを備えている。エンドストッパ１２Ａ及びミドルストッパ１５は、バレル１１の内周面上を摺動する。第１薬液Ａはリドカイン溶液である。第２薬液Ｂは、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含むヒアルロン酸溶液、すなわち、上述の滅菌方法により滅菌された薬液である。
【００３２】
第１薬液Ａとして用いられるリドカイン溶液は、リドカインの他、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、注射用蒸留水等の組成物からなる水溶液である。このリドカイン水溶液の粘度は０．５ｍＰａ・ｓ〜５ｍＰａ・ｓである。
【００３３】
リドカイン溶液は、主成分としてリドカインを含む溶液であれば、その薬効を損なわない程度に他の成分を含有していてもよく、塩酸リドカイン等のリドカインの塩酸塩の溶液であるものなども含むものである。なお、リドカインは、ナトリウムイオンの透過を阻害して、活動電位を不活性化することにより、神経伝達を遮断する薬理作用があるものとして知られている。リドカイン溶液は、リドカイン及び／又はその薬学的に許容できる塩を局所麻酔剤として含有している。リドカイン溶液のｐＨは、５．０〜７．０に調整されているのが好ましい。なお、本発明において、ヒアルロン酸溶液と組合わせる他の薬液はリドカイン溶液に限定されるものではなく、所望の目的等に応じて適宜変更が可能である。
【００３４】
プランジャー１２は、ピストン本体部１８を含み、このピストン本体部１８の先端部にエンドストッパ１２Ａが螺合等により取付けられている。一般に、使い捨てタイプのシリンジは、バレルとピストンについてはポリプロピレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）等により形成されているが、本実施形態のシリンジ１０では、バレル１１及びピストン本体部１８は、特に、耐熱性があり、且つ汚染性がないＣＯＰ樹脂（環状オレフィン系樹脂）により形成されている。
【００３５】
ＣＯＰ樹脂は、次の二つに大別される。
【００３６】
第１のタイプのＣＯＰ樹脂は、（ａ）環状オレフィンと（ｂ）非環状オレフィンの共重合体である。
【００３７】
第２のタイプのＣＯＰ樹脂は、環状オレフィン開環メタセシス重合体（（ａ）環状オレフィンを開環メタセシス重合したもの）又は環状オレフィン開環メタセシス重合体水素化物（（ａ）環状オレフィンを開環メタセシス重合した後、重合体を水素化したもの）である。
【００３８】
（ａ）環状オレフィンとしては、ノルボルネン環を有する多環状オレフィン類（ノルボルネン類、ジシクロペンタジエン類、テトラシクロドデセン類等）、単環状オレフィン類、環状ジオレフィン類が挙げられる。
【００３９】
（ｂ）非環状オレフィンとしては、ビニル基を有する化合物（α−オレフィン等）、（メタ）アクリロイル基を有する化合物が挙げられる。
【００４０】
本実施形態におけるＣＯＰ樹脂としては、上記のうち環状オレフィン開環メタセシス重合体水素化物が最も好ましい。
【００４１】
エンドストッパ１２Ａは、気密性を維持するために、ゴム、熱可塑性エラストマー等の弾性体により形成されることが多い。
【００４２】
ゴムとしては特に制限されるところはないが、例えば、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレンブタジエンゴム、エチレンプロピレンゴム、イソプレン−イソブチレンゴム類、ニトリルゴム等の合成ゴムや天然ゴムを主原料とし、それに充填剤、架橋剤等を配合したものが挙げられる。
【００４３】
熱可塑性エラストマーとしては、溶液重合型スチレンブタジエンゴム、（ＳＢＳブロックコポリマー）、ポリエステル又はポリエーテルウレタンゴム、ポリエーテル芳香族ポリエステルブロックの共重合体（ポリエステルゴム）、ポリオレフィンブロック共重合体、高トランス−１４−ポリイソプレン、ポリエチレンブチルグラフト共重合体、シンジオタクチックポリブタジエン等も用いることができる。
【００４４】
上記のほか、比較的軟質なプラスチック、例えばコポリマータイプのポリプロピレン、低密度ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体等のようなコポリマータイプでポリプロピレンとほぼ同程度の耐熱性（好ましくは１３０〜１４０℃程度）を有するプラスチックも用いることができる。
【００４５】
ダブルシリンジタイプのプレフィルドシリンジ１０は、バレル１１と、このバレル１１内に摺動自在に挿入されるエンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２のエンドストッパ１２Ａと先端の間に、前室および後室を区画形成するようにミドルストッパ１５が挿入されている。
【００４６】
ミドルストッパ１５は、例えば短円柱状のゴム弾性体などで構成されており、その前部の外周には、弾性変形可能なリング状のリップ部１５Ａがバレル１１の内周面に摺接するように形成されている。なお、ミドルストッパ１５の後端部の外周には、バレル１１の内周面に摺接することでリップ部１５Ａと共働してミドルストッパ１５の軸線の傾きを防止する複数のガイド突起１５Ｂが形成されている。
【００４７】
ミドルストッパ１５は、気密性を維持するために、ゴム、熱可塑性エラストマー等の弾性体により形成されることが多い。ゴムとしては特に制限されるところはないが、例えばイソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレンブタジエンゴム、エチレンプロピレンゴム、イソプレン−イソブチレンゴム類、ニトリルゴム等の合成ゴムや天然ゴムを主原料とし、それに充填剤、架橋剤等を配合したものが挙げられる。
【００４８】
バレル１１の前端部の内面には、針装着部１１Ａ内の注射口１１Ｂの周囲からバレル１１の内周面に向かって等角度間隔で放射状に延びる３対のバイパス用突条１１Ｃが形成されている。
【００４９】
図２は、図１に示したプレフィルドシリンジの使用時の縦断面図である。
【００５０】
プレフィルドシリンジ１０の未使用状態では、バレル１１の先端部に形成された小径の針装着部１１Ａに密封用のトップキャップ１３（図１参照）が被着されているが、トップキャップ１３が取り外されたプレフィルドシリンジ１０の使用時には、トップキャップ１３の代わりに注射針１４が針装着部１１Ａに装着される。なお、臨床現場では２２Ｇ〜２３Ｇ（内径０．４８ｍｍ〜０．４０ｍｍ）の寸法の注射針１４がよく用いられる。
【００５１】
また、バレル１１の内周面、エンドストッパ１２Ａの表面、ミドルストッパ１５の表面は、それぞれシリコーンゲル層で被覆することができる。シリコーンゲル層２０を形成するためのシリコーンは、ケイ素原子に結合した有機基の種類により、（ａ）ストレートシリコーンと（ｂ）変性シリコーンとに大別できる。
【００５２】
（ａ）ストレートシリコーンとは、メチル基、水素原子を置換基として結合したものをいう。
【００５３】
（ｂ）変性シリコーンとは、ストレートシリコーンから二次的に誘導された構成部分を持つものをいい、ビニル基、（メタ）アクリロイル基等の不飽和基を少なくとも１（好ましくは２）有するオルガノポリシロキサンが挙げられる。
【００５４】
本実施形態においては、これらシリコーンに限定されることなく、ストレートシリコーンあるいは変性シリコーンどちらでも可能である。例えば、ガンマ線による硬化の知られたストレートシリコーンであるダウ・コーニング３６０（ダウコーニング社製）や、紫外線硬化性の変性シリコーンゲルとして市販されているスリーボンド３１６７、３１６８（スリーボンド社製）などを使用することができる。ここで最適には、ダウ・コーニング３６０（ダウコーニング社製）を用いるのが好ましい。
【００５５】
このシリンジでは、バレル１１の内周面および／またはストッパ（エンドストッパ１２Ａ、ミドルストッパ１５）の表面にシリコーンゲル層２０が設けられているため、バレル１１とストッパとの摺動性を確保することができる。また、バレル１１の樹脂からシリコーンが経時的に分離・剥離するおそれを低減することができ、バレル１１内で液体をより安定的に収容することが可能となる。
【００５６】
エンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２を注射針１４の方向に押すと、第２薬液Ｂがミドルストッパ１５を押圧し、押されたミドルストッパ１５が第１薬液Ａを押圧し、注射口１１Ｂ及び注射針１４を介して、第１薬液Ａが外部に流出する。第１薬液Ａが流出し終わると、凸条１１Ｃがミドルストッパ１５の外周面を変形させてバイパス通路を形成し、エンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２を更に注射針１４の方向に押すと、エンドストッパ１２Ａが第２薬液Ｂを押圧し、第２薬液Ｂがバイパス通路、注射口１１Ｂ及び注射針１４を介して、外部に流出する。
【００５７】
本発明に係るプレフィルドシリンジは、上記実施形態のようなダブルシリンジタイプに限られるものではなく、例えば、ヒアルロン酸溶液が単独で装填されるタイプであってもよいし、３種以上の注射液が装填されるタイプであってもよい。
【００５８】
上記実施形態に係るプレフィルドシリンジ１０は、例えば、ヒアルロン酸溶液及び／又はその薬学的に許容される塩を含む第２薬液Ｂを上述の滅菌方法により滅菌するステップと、第１薬液Ａ及び第２薬液Ｂを未装填のプレフィルドシリンジ１０に装填して、第１の薬液Ａ及び第２の薬液Ｂが装填されたプレフィルドシリンジを得るステップと、第１の薬液Ａ及び第２の薬液Ｂが装填されたプレフィルドシリンジの外面を滅菌するステップとを備える製造方法により製造される。
【００５９】
係る方法の場合、第２の薬液Ｂは、上述の実施形態に係る滅菌方法により既に十分に滅菌されているため、薬液の装填後は、バレル１１等の外面のみを滅菌すればよい。したがって、高圧蒸気滅菌に代えて、ガス滅菌や過酸化水素滅菌等を選択することが可能となる。これにより、高圧蒸気滅菌を行なった場合に比べて、ヒアルロン酸等の分解物が非常に少ないプレフィルドシリンジを得ることが可能となる。また、第１薬液Ａとして、耐熱性の低い薬剤を含む薬液を用いる場合にも有利である。
【実施例】
【００６０】
以下、実施例を挙げて本発明についてより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００６１】
（検討１）
混合機（ＣＬＥＡＭＩＸ ＣＬＭ−０．８Ｓ、エムテクニック社製）を用いて、１質量％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液（ヒアルロン酸の質量平均分子量：１０２万）を薬液として調製した。薬液の粘度は８０ｍＰａ・ｓ（２５℃）であった。次いで、親水性ポリエーテルスルホン膜であるポアサイズ０．２μｍ、直径４７ｍｍの円形のメンブレンフィルター（スーポアＥＫＶ（商品名）、日本ポール社製）上に薬液を供給し、濾過温度（薬液温度）を表１に示す各温度に保持しながら、３００ｋＰａで６０分間、加圧濾過した。そして、６０分間に濾過された薬液の量（濾過量）を計測した。
【００６２】
【表１】
表１に示されるように、濾過温度２５℃では濾過を行うこと自体ができなかった。これに対して、濾過温度を４０℃以上とすることにより、十分効率的な濾過が可能であることが確認された。
【００６３】
（検討２）
下記の各メンブレンフィルターを用い、上記「検討１」と同様の薬液を濾過する試験を行った。いずれのメンブレンフィルターも、ポアサイズ０．２μｍ、直径４７ｍｍの円形のフィルターである。
メンブレンフィルター：
・親水性ＰＥＳ膜（スーポアＥＫＶ ＦＴＫＥＫＶ（商品名）、日本ポール社製）
・親水性ＰＶＤＦ膜（フロロダインＩＩ−ＤＦＬＰ ＦＴＫＤＦＬ（商品名）、日本ポール社製）
・ナイロン６６膜（ウルチポアＮ６６ ＦＴＫＮＲ（商品名）、日本ポール社製）
【００６４】
濾過は以下の手順で行った。
１）各フィルターをディスクホルダーに設置し、水でプレウェットした。
２）薬液を６０℃に加熱し、２５０ｋＰａに加圧しながらメンブレンフィルター上に送液し、経時的に濾過量を計測した。
【００６５】
【表２】
親水性ＰＥＳ膜、および親水性ＰＶＤＦ膜は高い濾過効率を示した。一方、ナイロン６６膜は濾過効率が低く、濾過量は親水性ＰＥＳ膜の６８％、親水性ＰＶＤＦ膜の７５％に留まった。
【００６６】
（検討３）
メンブレンフィルターを用いた濾過による滅菌方法、又は、オートクレーブを用いた滅菌方法でヒアルロン酸を含む薬液の滅菌処理を行った。滅菌後の薬液に含まれる、ヒアルロン酸の分解物（類縁物質）の量（滅菌前のヒアルロン酸の量を基準とする割合、％）を測定した。分解物量の測定は、分解により低分子量化したヒアルロン酸の量をゲル濾過クロマトグラフィー法により定量する方法により行った。
【００６７】
【表３】
【００６８】
（検討４）
「検討１」と同様の薬液を５０℃、６０℃又は７０℃に加熱し、そのときの薬液中の類縁物質量の経時変化を計測した。測定結果を表４及び図４に示す。
【００６９】
【表４】
【００７０】
表４及び図４に示されるように、８０℃以下の加熱であれば、ヒアルロン酸の分解が比較的長時間にわたって十分に抑制されることが確認された。特に、６０℃以下においてヒアルロン酸の分解が著しく抑制された。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】プレフィルドシリンジの一実施形態を示す斜視図である。
【図２】図１のプレフィルドシリンジの使用時の縦断面図である。
【図３】類縁物質量と加熱時間との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
【００７２】
１０…プレフィルドシリンジ、１１…バレル、１１Ａ…針装着部、１１Ｂ…注射口、１１Ｃ…凸条、１２Ａ…エンドストッパ、１２…プランジャー、１３…トップキャップ、１４…注射針、１５…ミドルストッパ、１５Ａ…リップ部、１５Ｂ…ガイド突起、１８…ピストン本体部、２０…シリコーンゲル層、Ａ…第１薬液、Ｂ…第２薬液。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレフィルドシリンジ用の薬液の滅菌方法、並びにプレフィルドシリンジ及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ヒアルロン酸溶液は、変形性関節症、慢性関節リウマチ等の各種関節疾患の治療に用いられている。ヒアルロン酸溶液は、例えば、関節液の潤滑作用、関節軟骨表面保護作用の低下に起因する運動障害や疼痛症状の発生を緩和するために、シリンジを用いた注射により疾患関節部に注入される。
【０００３】
注射による方法の場合、ヒアルロン酸溶液は、関節部に直接投与されるため、何らかの方法で滅菌されている必要がある。ヒアルロン酸溶液の滅菌は、一般に、高圧蒸気滅菌により行われている。また、ヒアルロン酸溶液の滅菌方法として、濾過による方法も検討されている（特許文献１）。
【０００４】
一方、ヒアルロン酸ナトリウムの精製方法として、水溶性有機溶剤を用いる方法が提案されている（特許文献２）。
【特許文献１】特開昭６２−２３０８０１号公報
【特許文献２】特開平９−３２４００１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ヒアルロン酸を含む薬液を高圧蒸気滅菌により滅菌すると、ヒアルロン酸の分解により薬液の粘性が変化するという問題があった。特に、プレフィルドシリンジの注射剤として用いられる薬液の場合、疾患関節部に直接投与されることから、関節部における十分な潤滑作用が得られるような適切な粘性を維持することが重要であるが、従来の高圧蒸気滅菌方法の場合、ヒアルロン酸の分解を十分に抑制しつつ、十分な滅菌を行うことが困難であった。
【０００６】
また、濾過による従来の方法の場合も、粘性のある薬液を濾過するためにはある程度の加熱を要し、しかも濾過速度が小さいため、薬液が長時間加熱されることとなり、ヒアルロン酸の分解防止という点では満足できるものではなかった。
【０００７】
そこで、本発明は、ヒアルロン酸又はその塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な操作で滅菌する方法を提供することを目的とする。また、本発明は、ヒアルロン酸又はその塩の分解物の含有量が十分に少なく、簡易な方法で製造することが可能なプレフィルドシリンジを提供することを目的とする。更に、本発明は、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な方法でプレフィルドシリンジを製造することが可能な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、濾過圧力を特定範囲に制御することと、濾過用のフィルターとして特定のものを用いることとの組合わせにより、意外にも比較的低温であっても非常に早い濾過速度が得られることを見出した。そして、係る知見に基づいて更なる検討の結果、本発明の完成に至った。
【０００９】
本発明は、ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液の滅菌方法に関する。本発明に係る滅菌方法は、濾過温度４０〜８０℃、濾過圧力１００〜５００ＫＰａの条件でメンブレンフィルターにより薬液を濾過するステップを備える。メンブレンフィルターは、親水性ポリエーテルスルホン及び親水性ポリビニリデンジフルオライドのうち少なくとも一方のポリマーから形成されたフィルターである。
【００１０】
上記本発明に係る滅菌方法によれば、大きな濾過速度が得られるため、ヒアルロン酸又はその塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ十分に滅菌することが可能である。また、薬液を単に濾過するだけでよく、簡易な操作で薬液を滅菌することが可能である。
【００１１】
上記ヒアルロン酸の質量平均分子量は、６０万〜１２０万であることが好ましい。これにより、関節腔内に投与した際の潤滑作用が特に優れるものとなるように薬液の粘性を調製することが、より容易になる。
【００１２】
本発明に係るプレフィルドシリンジは、上記本発明に係る滅菌方法により滅菌された薬液が注射剤として装填されたプレフィルドシリンジである。
【００１３】
上記本発明に係るプレフィルドシリンジは、ヒアルロン酸又はその塩の分解物の含有量が十分に少なく、また、簡易な方法で製造することが可能である。
【００１４】
本発明に係るプレフィルドシリンジの製造方法は、ヒアルロン酸溶液及び／又はその薬学的に許容される塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を上記本発明に係る滅菌方法により滅菌するステップと、滅菌された薬液を未装填のプレフィルドシリンジに装填するステップとを備える。
【００１５】
上記本発明に係る製造方法によれば、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な方法でプレフィルドシリンジを製造することが可能である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の滅菌方法によれば、ヒアルロン酸又はその塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な操作で十分に滅菌することが可能である。本発明の場合、濾過速度が大きいため、ヒアルロン酸の分解が生じ難い。したがって、薬液が注射剤として適切な粘性を維持することが可能であり、また、ヒアルロン酸そのものの特性の変化も抑制される。その結果、優れた潤滑効果を有するプレフィルドシリンジが得られる。
【００１７】
本発明のプレフィルドシリンジは、ヒアルロン酸又はその塩の分解物の含有量が十分に低減され、簡易な方法で製造することが可能である。
【００１８】
本発明の製造方法によれば、ヒアルロン酸又はその塩の分解を抑制しつつ、簡易な方法でプレフィルドシリンジを製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００２０】
本実施形態に係る滅菌方法では、ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩（以下場合により「ヒアルロン酸等」という）を含むプレフィルドシリンジ用の薬液が濾過により滅菌される。該薬液は、典型的には、ヒアルロン酸等を含む水溶液である。
【００２１】
ヒアルロン酸は、微生物、動物等由来のいかなるものも用いることができる。ヒアルロン酸は、例えば、硝子体、へその緒、関節液若しくは鶏冠からの単離、又は、ストレプトコッカス・ピオゲネス及びストレプトコッカス・エキ等の微生物による生産により得られる。これらの中でも、鶏冠から単離されたヒアルロン酸が特に好ましい。
【００２２】
ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、並びに、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。これらの中でも、ナトリウム塩が特に好ましい。
【００２３】
ヒアルロン酸等の質量平均分子量は、６０万〜１２０万であることが好ましい。これにより、ヒアルロン酸等の濃度を適切な範囲に維持しつつ、薬液の粘性を注射液として望ましい範囲に容易に調製することが可能になる。なお、上記質量平均分子量は、ゲル濾過クロマトグラフィー法により測定されるものである。
【００２４】
関節腔内への投与による潤滑作用の観点から、薬液は、７０〜１００ｍＰａ・ｓの粘度を有することが好ましい。なお、この粘度は、室温（２５℃）における試料をＢ型粘度計（デジタル粘度計（型式ＲＶＤＶ−ＩＩＩ：ＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤ社製）で測定したものである。同様の観点から、薬液におけるヒアルロン酸等の濃度は、薬液全質量を基準として０．５〜２質量％であることが好ましい。該濃度は、最も好ましくは１質量％である。
【００２５】
薬液は、ヒアルロン酸等に加えて、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及び注射用蒸留水等の他の成分を含有する場合が多い。薬液は無色澄明であることが好ましい。また、薬液のｐＨは、通常、６．８〜７．８の範囲内となるように調整されることが好ましい。
【００２６】
濾過温度（濾過に供される薬液の温度）は、４０〜８０℃に保持される。濾過温度が８０℃以下であれば、ヒアルロン酸等の分解は十分に抑制される。濾過温度が３０℃未満であると濾過速度は遅くなったり、メンブレンフィルターの目詰まりが生じ易くなったりする傾向がある。
【００２７】
上記範囲の温度で、濾過圧力（薬液に加えられる圧力）を１００〜５００ＫＰａ（好ましくは３００〜３５０ｋＰａ）として、薬液がメンブレンフィルターにより濾過される。濾過圧力が１００ｋＰａ未満であると濾過速度が遅くなり、濾過の効率が低下する。濾過圧力が５００ｋＰａを超えると、十分な滅菌効果が得られ難くなる。
【００２８】
濾過に用いられるメンブレンフィルターとしては、親水性ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）及び親水性ポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）のうち少なくとも一方のポリマーから形成されたものが用いられる。これら特定のポリマーから形成された多孔体をフィルターとして用いることにより、粘性を有する薬液が目詰まりすることなく、高い濾過速度を得ることが可能となる。濾過速度及び滅菌効果の観点から、親水性ポリエーテルスルホンのフィルターが特に好ましい。
【００２９】
高い滅菌効果を得るため、メンブレンフィルターのポアサイズは、０．１〜０．３μｍであることが好ましい。
【００３０】
図１は、プレフィルドシリンジの一実施形態を示す斜視図である。図１に示すプレフィルドシリンジ１０は、２種の注射液が装填されたダブルシリンジタイプのプレフィルドシリンジである。
【００３１】
プレフィルドシリンジ１０は、バレル１１と、バレル１１の一端を封止するエンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２と、バレル１１の上記一端と他端との間に介在し、バレル１１内を前室と後室に分離するミドルストッパ１５と、前室内に封入された第１薬液Ａと、後室内に封入された第２薬液Ｂとを備えている。エンドストッパ１２Ａ及びミドルストッパ１５は、バレル１１の内周面上を摺動する。第１薬液Ａはリドカイン溶液である。第２薬液Ｂは、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含むヒアルロン酸溶液、すなわち、上述の滅菌方法により滅菌された薬液である。
【００３２】
第１薬液Ａとして用いられるリドカイン溶液は、リドカインの他、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、注射用蒸留水等の組成物からなる水溶液である。このリドカイン水溶液の粘度は０．５ｍＰａ・ｓ〜５ｍＰａ・ｓである。
【００３３】
リドカイン溶液は、主成分としてリドカインを含む溶液であれば、その薬効を損なわない程度に他の成分を含有していてもよく、塩酸リドカイン等のリドカインの塩酸塩の溶液であるものなども含むものである。なお、リドカインは、ナトリウムイオンの透過を阻害して、活動電位を不活性化することにより、神経伝達を遮断する薬理作用があるものとして知られている。リドカイン溶液は、リドカイン及び／又はその薬学的に許容できる塩を局所麻酔剤として含有している。リドカイン溶液のｐＨは、５．０〜７．０に調整されているのが好ましい。なお、本発明において、ヒアルロン酸溶液と組合わせる他の薬液はリドカイン溶液に限定されるものではなく、所望の目的等に応じて適宜変更が可能である。
【００３４】
プランジャー１２は、ピストン本体部１８を含み、このピストン本体部１８の先端部にエンドストッパ１２Ａが螺合等により取付けられている。一般に、使い捨てタイプのシリンジは、バレルとピストンについてはポリプロピレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）等により形成されているが、本実施形態のシリンジ１０では、バレル１１及びピストン本体部１８は、特に、耐熱性があり、且つ汚染性がないＣＯＰ樹脂（環状オレフィン系樹脂）により形成されている。
【００３５】
ＣＯＰ樹脂は、次の二つに大別される。
【００３６】
第１のタイプのＣＯＰ樹脂は、（ａ）環状オレフィンと（ｂ）非環状オレフィンの共重合体である。
【００３７】
第２のタイプのＣＯＰ樹脂は、環状オレフィン開環メタセシス重合体（（ａ）環状オレフィンを開環メタセシス重合したもの）又は環状オレフィン開環メタセシス重合体水素化物（（ａ）環状オレフィンを開環メタセシス重合した後、重合体を水素化したもの）である。
【００３８】
（ａ）環状オレフィンとしては、ノルボルネン環を有する多環状オレフィン類（ノルボルネン類、ジシクロペンタジエン類、テトラシクロドデセン類等）、単環状オレフィン類、環状ジオレフィン類が挙げられる。
【００３９】
（ｂ）非環状オレフィンとしては、ビニル基を有する化合物（α−オレフィン等）、（メタ）アクリロイル基を有する化合物が挙げられる。
【００４０】
本実施形態におけるＣＯＰ樹脂としては、上記のうち環状オレフィン開環メタセシス重合体水素化物が最も好ましい。
【００４１】
エンドストッパ１２Ａは、気密性を維持するために、ゴム、熱可塑性エラストマー等の弾性体により形成されることが多い。
【００４２】
ゴムとしては特に制限されるところはないが、例えば、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレンブタジエンゴム、エチレンプロピレンゴム、イソプレン−イソブチレンゴム類、ニトリルゴム等の合成ゴムや天然ゴムを主原料とし、それに充填剤、架橋剤等を配合したものが挙げられる。
【００４３】
熱可塑性エラストマーとしては、溶液重合型スチレンブタジエンゴム、（ＳＢＳブロックコポリマー）、ポリエステル又はポリエーテルウレタンゴム、ポリエーテル芳香族ポリエステルブロックの共重合体（ポリエステルゴム）、ポリオレフィンブロック共重合体、高トランス−１４−ポリイソプレン、ポリエチレンブチルグラフト共重合体、シンジオタクチックポリブタジエン等も用いることができる。
【００４４】
上記のほか、比較的軟質なプラスチック、例えばコポリマータイプのポリプロピレン、低密度ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体等のようなコポリマータイプでポリプロピレンとほぼ同程度の耐熱性（好ましくは１３０〜１４０℃程度）を有するプラスチックも用いることができる。
【００４５】
ダブルシリンジタイプのプレフィルドシリンジ１０は、バレル１１と、このバレル１１内に摺動自在に挿入されるエンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２のエンドストッパ１２Ａと先端の間に、前室および後室を区画形成するようにミドルストッパ１５が挿入されている。
【００４６】
ミドルストッパ１５は、例えば短円柱状のゴム弾性体などで構成されており、その前部の外周には、弾性変形可能なリング状のリップ部１５Ａがバレル１１の内周面に摺接するように形成されている。なお、ミドルストッパ１５の後端部の外周には、バレル１１の内周面に摺接することでリップ部１５Ａと共働してミドルストッパ１５の軸線の傾きを防止する複数のガイド突起１５Ｂが形成されている。
【００４７】
ミドルストッパ１５は、気密性を維持するために、ゴム、熱可塑性エラストマー等の弾性体により形成されることが多い。ゴムとしては特に制限されるところはないが、例えばイソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレンブタジエンゴム、エチレンプロピレンゴム、イソプレン−イソブチレンゴム類、ニトリルゴム等の合成ゴムや天然ゴムを主原料とし、それに充填剤、架橋剤等を配合したものが挙げられる。
【００４８】
バレル１１の前端部の内面には、針装着部１１Ａ内の注射口１１Ｂの周囲からバレル１１の内周面に向かって等角度間隔で放射状に延びる３対のバイパス用突条１１Ｃが形成されている。
【００４９】
図２は、図１に示したプレフィルドシリンジの使用時の縦断面図である。
【００５０】
プレフィルドシリンジ１０の未使用状態では、バレル１１の先端部に形成された小径の針装着部１１Ａに密封用のトップキャップ１３（図１参照）が被着されているが、トップキャップ１３が取り外されたプレフィルドシリンジ１０の使用時には、トップキャップ１３の代わりに注射針１４が針装着部１１Ａに装着される。なお、臨床現場では２２Ｇ〜２３Ｇ（内径０．４８ｍｍ〜０．４０ｍｍ）の寸法の注射針１４がよく用いられる。
【００５１】
また、バレル１１の内周面、エンドストッパ１２Ａの表面、ミドルストッパ１５の表面は、それぞれシリコーンゲル層で被覆することができる。シリコーンゲル層２０を形成するためのシリコーンは、ケイ素原子に結合した有機基の種類により、（ａ）ストレートシリコーンと（ｂ）変性シリコーンとに大別できる。
【００５２】
（ａ）ストレートシリコーンとは、メチル基、水素原子を置換基として結合したものをいう。
【００５３】
（ｂ）変性シリコーンとは、ストレートシリコーンから二次的に誘導された構成部分を持つものをいい、ビニル基、（メタ）アクリロイル基等の不飽和基を少なくとも１（好ましくは２）有するオルガノポリシロキサンが挙げられる。
【００５４】
本実施形態においては、これらシリコーンに限定されることなく、ストレートシリコーンあるいは変性シリコーンどちらでも可能である。例えば、ガンマ線による硬化の知られたストレートシリコーンであるダウ・コーニング３６０（ダウコーニング社製）や、紫外線硬化性の変性シリコーンゲルとして市販されているスリーボンド３１６７、３１６８（スリーボンド社製）などを使用することができる。ここで最適には、ダウ・コーニング３６０（ダウコーニング社製）を用いるのが好ましい。
【００５５】
このシリンジでは、バレル１１の内周面および／またはストッパ（エンドストッパ１２Ａ、ミドルストッパ１５）の表面にシリコーンゲル層２０が設けられているため、バレル１１とストッパとの摺動性を確保することができる。また、バレル１１の樹脂からシリコーンが経時的に分離・剥離するおそれを低減することができ、バレル１１内で液体をより安定的に収容することが可能となる。
【００５６】
エンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２を注射針１４の方向に押すと、第２薬液Ｂがミドルストッパ１５を押圧し、押されたミドルストッパ１５が第１薬液Ａを押圧し、注射口１１Ｂ及び注射針１４を介して、第１薬液Ａが外部に流出する。第１薬液Ａが流出し終わると、凸条１１Ｃがミドルストッパ１５の外周面を変形させてバイパス通路を形成し、エンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２を更に注射針１４の方向に押すと、エンドストッパ１２Ａが第２薬液Ｂを押圧し、第２薬液Ｂがバイパス通路、注射口１１Ｂ及び注射針１４を介して、外部に流出する。
【００５７】
本発明に係るプレフィルドシリンジは、上記実施形態のようなダブルシリンジタイプに限られるものではなく、例えば、ヒアルロン酸溶液が単独で装填されるタイプであってもよいし、３種以上の注射液が装填されるタイプであってもよい。
【００５８】
上記実施形態に係るプレフィルドシリンジ１０は、例えば、ヒアルロン酸溶液及び／又はその薬学的に許容される塩を含む第２薬液Ｂを上述の滅菌方法により滅菌するステップと、第１薬液Ａ及び第２薬液Ｂを未装填のプレフィルドシリンジ１０に装填して、第１の薬液Ａ及び第２の薬液Ｂが装填されたプレフィルドシリンジを得るステップと、第１の薬液Ａ及び第２の薬液Ｂが装填されたプレフィルドシリンジの外面を滅菌するステップとを備える製造方法により製造される。
【００５９】
係る方法の場合、第２の薬液Ｂは、上述の実施形態に係る滅菌方法により既に十分に滅菌されているため、薬液の装填後は、バレル１１等の外面のみを滅菌すればよい。したがって、高圧蒸気滅菌に代えて、ガス滅菌や過酸化水素滅菌等を選択することが可能となる。これにより、高圧蒸気滅菌を行なった場合に比べて、ヒアルロン酸等の分解物が非常に少ないプレフィルドシリンジを得ることが可能となる。また、第１薬液Ａとして、耐熱性の低い薬剤を含む薬液を用いる場合にも有利である。
【実施例】
【００６０】
以下、実施例を挙げて本発明についてより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００６１】
（検討１）
混合機（ＣＬＥＡＭＩＸ ＣＬＭ−０．８Ｓ、エムテクニック社製）を用いて、１質量％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液（ヒアルロン酸の質量平均分子量：１０２万）を薬液として調製した。薬液の粘度は８０ｍＰａ・ｓ（２５℃）であった。次いで、親水性ポリエーテルスルホン膜であるポアサイズ０．２μｍ、直径４７ｍｍの円形のメンブレンフィルター（スーポアＥＫＶ（商品名）、日本ポール社製）上に薬液を供給し、濾過温度（薬液温度）を表１に示す各温度に保持しながら、３００ｋＰａで６０分間、加圧濾過した。そして、６０分間に濾過された薬液の量（濾過量）を計測した。
【００６２】
【表１】
表１に示されるように、濾過温度２５℃では濾過を行うこと自体ができなかった。これに対して、濾過温度を４０℃以上とすることにより、十分効率的な濾過が可能であることが確認された。
【００６３】
（検討２）
下記の各メンブレンフィルターを用い、上記「検討１」と同様の薬液を濾過する試験を行った。いずれのメンブレンフィルターも、ポアサイズ０．２μｍ、直径４７ｍｍの円形のフィルターである。
メンブレンフィルター：
・親水性ＰＥＳ膜（スーポアＥＫＶ ＦＴＫＥＫＶ（商品名）、日本ポール社製）
・親水性ＰＶＤＦ膜（フロロダインＩＩ−ＤＦＬＰ ＦＴＫＤＦＬ（商品名）、日本ポール社製）
・ナイロン６６膜（ウルチポアＮ６６ ＦＴＫＮＲ（商品名）、日本ポール社製）
【００６４】
濾過は以下の手順で行った。
１）各フィルターをディスクホルダーに設置し、水でプレウェットした。
２）薬液を６０℃に加熱し、２５０ｋＰａに加圧しながらメンブレンフィルター上に送液し、経時的に濾過量を計測した。
【００６５】
【表２】
親水性ＰＥＳ膜、および親水性ＰＶＤＦ膜は高い濾過効率を示した。一方、ナイロン６６膜は濾過効率が低く、濾過量は親水性ＰＥＳ膜の６８％、親水性ＰＶＤＦ膜の７５％に留まった。
【００６６】
（検討３）
メンブレンフィルターを用いた濾過による滅菌方法、又は、オートクレーブを用いた滅菌方法でヒアルロン酸を含む薬液の滅菌処理を行った。滅菌後の薬液に含まれる、ヒアルロン酸の分解物（類縁物質）の量（滅菌前のヒアルロン酸の量を基準とする割合、％）を測定した。分解物量の測定は、分解により低分子量化したヒアルロン酸の量をゲル濾過クロマトグラフィー法により定量する方法により行った。
【００６７】
【表３】
【００６８】
（検討４）
「検討１」と同様の薬液を５０℃、６０℃又は７０℃に加熱し、そのときの薬液中の類縁物質量の経時変化を計測した。測定結果を表４及び図４に示す。
【００６９】
【表４】
【００７０】
表４及び図４に示されるように、８０℃以下の加熱であれば、ヒアルロン酸の分解が比較的長時間にわたって十分に抑制されることが確認された。特に、６０℃以下においてヒアルロン酸の分解が著しく抑制された。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】プレフィルドシリンジの一実施形態を示す斜視図である。
【図２】図１のプレフィルドシリンジの使用時の縦断面図である。
【図３】類縁物質量と加熱時間との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
【００７２】
１０…プレフィルドシリンジ、１１…バレル、１１Ａ…針装着部、１１Ｂ…注射口、１１Ｃ…凸条、１２Ａ…エンドストッパ、１２…プランジャー、１３…トップキャップ、１４…注射針、１５…ミドルストッパ、１５Ａ…リップ部、１５Ｂ…ガイド突起、１８…ピストン本体部、２０…シリコーンゲル層、Ａ…第１薬液、Ｂ…第２薬液。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液の滅菌方法であって、
濾過温度４０〜８０℃、濾過圧力１００〜５００ＫＰａの条件でメンブレンフィルターにより前記薬液を濾過するステップを備え、
前記メンブレンフィルターが、親水性ポリエーテルスルホン及び親水性ポリビニリデンジフルオライドのうち少なくとも一方のポリマーから形成されたフィルターである、
滅菌方法。
【請求項２】
前記ヒアルロン酸の質量平均分子量が６０万〜１２０万である、請求項１記載の滅菌方法。
【請求項３】
請求項１又は２記載の滅菌方法により滅菌された薬液が注射剤として装填されたプレフィルドシリンジ。
【請求項４】
ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を請求項１又は２記載の滅菌方法により滅菌するステップと、
滅菌された前記薬液を未装填のプレフィルドシリンジに装填するステップと、
を備える、プレフィルドシリンジの製造方法。
【請求項１】
ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液の滅菌方法であって、
濾過温度４０〜８０℃、濾過圧力１００〜５００ＫＰａの条件でメンブレンフィルターにより前記薬液を濾過するステップを備え、
前記メンブレンフィルターが、親水性ポリエーテルスルホン及び親水性ポリビニリデンジフルオライドのうち少なくとも一方のポリマーから形成されたフィルターである、
滅菌方法。
【請求項２】
前記ヒアルロン酸の質量平均分子量が６０万〜１２０万である、請求項１記載の滅菌方法。
【請求項３】
請求項１又は２記載の滅菌方法により滅菌された薬液が注射剤として装填されたプレフィルドシリンジ。
【請求項４】
ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含むプレフィルドシリンジ用の薬液を請求項１又は２記載の滅菌方法により滅菌するステップと、
滅菌された前記薬液を未装填のプレフィルドシリンジに装填するステップと、
を備える、プレフィルドシリンジの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００８−２６６５２４（Ｐ２００８−２６６５２４Ａ）
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１１４５５４（Ｐ２００７−１１４５５４）
【出願日】平成１９年４月２４日（２００７．４．２４）
【出願人】（０００１６０５２２）久光製薬株式会社 (121)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２４日（２００７．４．２４）
【出願人】（０００１６０５２２）久光製薬株式会社 (121)
【Ｆターム（参考）】
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