薬物の代謝及び毒性を評価するためのトランスジェニック動物
本発明は、トランスジェニック非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞、及びその作出方法に関する。本発明のトランスジェニック非ヒト動物、或いは該動物由来の組織又は細胞により、相同内在性非ヒト動物タンパク質に代わって薬物代謝に関与すると共に、該動物に導入されたヒト遺伝子の発現の調節がヒトにおいてin vivoで見られるものと一層同様になされるように該遺伝子を制御することに関与するヒトタンパク質を発現することが可能な系が得られる。本発明の一様相は、ヒトＰＸＲ遺伝子のイントロン６及び／又はイントロン７の少なくとも一部を含むヒトＤＮＡ配列の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
転写因子ＰＸＲ（即ち、プレグナンＸ受容体）をコードする少なくとも１個のヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、前記ヒトＤＮＡ配列は、ヒトＰＸＲ遺伝子のイントロン６及び／又はイントロン７の少なくとも一部を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項２】
前記ヒトＤＮＡ配列は、ヒトＰＸＲ遺伝子のイントロン４、５、６及び／又は７の少なくとも一部を含む、請求項１に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３】
前記ヒトＤＮＡ配列において、ヒトＰＸＲ遺伝子のエクソン４とエクソン８との間のイントロン−エクソン構造が維持されている、先の請求項のいずれかに記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項４】
前記ヒトＤＮＡ配列は、ヒトＰＸＲ遺伝子のイントロン２、イントロン３及び／又はイントロン８の少なくとも一部を更に含む、先の請求項のいずれかに記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５】
前記ヒトＤＮＡ配列において、ヒトＰＸＲ遺伝子のエクソン２とエクソン９との間のイントロン−エクソン構造が維持されている、先の請求項のいずれかに記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項６】
前記ヒトＤＮＡ配列は、配列番号２の配列又は配列番号３の配列と少なくとも７０％同一である配列を含む、請求項１に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項７】
前記ヒトＤＮＡ配列はマウスＰＸＲ遺伝子座に挿入されて、ヒトＰＸＲの発現がマウスＰＸＲプロモーターの制御下にあるようになっている、先の請求項のいずれかに記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８】
次のヒトＤＮＡ配列、即ち、
（ｉ）更なる転写因子、
（ｉｉ）第１相薬物代謝酵素、
（ｉｉｉ）第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）薬物輸送タンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列のいずれか一以上の少なくとも１個を更に含む、先の請求項のいずれかに記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９】
前記少なくとも１個の更なる転写因子は、ＣＡＲ、ＡｈＲ及び／又はＰＰＡＲαの一以上である、請求項８に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１０】
前記動物、組織又は細胞はＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、該ヒトＤＮＡ配列は、ヒトＣＡＲ遺伝子のイントロン２、イントロン３、イントロン４、イントロン５、イントロン６、イントロン７及び／又はイントロン８の少なくとも一部を含み、及び／又は、必要に応じて、前記ヒトＤＮＡ配列はエクソン２とエクソン９との間のイントロン−エクソン構造を保持しており、及び／又は、必要に応じて、前記ヒトＤＮＡ配列は配列番号４の配列と少なくとも７０％同一であり、及び／又は、必要に応じて、前記ヒトＤＮＡ配列はマウスＣＡＲ遺伝子座に挿入されて、ヒトＣＡＲの発現がマウスＣＡＲプロモーターの制御下にあるようになっている、請求項９に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１１】
前記動物、組織又は細胞はＡｈＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、該ヒトＤＮＡ配列はヒトＡｈＲ遺伝子の少なくともエクソン３〜１１を含み、及び／又は、該ヒトＤＮＡ配列はマウスＡｈＲ遺伝子座に挿入されて、ヒトＡｈＲの発現がマウスＡｈＲプロモーターの制御下にあるようになっている、請求項９又は１０のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１２】
前記動物、組織又は細胞はＰＰＡＲαをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、該ヒトＤＮＡ配列は、ヒトＰＰＡＲα遺伝子のイントロン５及び／又はイントロン６の少なくとも一部を含み、また、必要に応じて、該ヒトＤＮＡ配列において、ヒトＰＰＡＲα遺伝子のエクソン３とエクソン８との間のイントロン−エクソン構造が保持されており、及び／又は、該ヒトＤＮＡ配列はマウスＰＰＡＲα遺伝子座に挿入されて、ヒトＰＰＡＲαの発現がマウスＰＰＡＲαプロモーターの制御下にあるようになっている、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１３】
前記少なくとも１個の第１相薬物代謝酵素は、必要に応じてＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｂ、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｄ及びＣＹＰ２Ｅアイソフォームから成る群から選択され、必要に応じてＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ９、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｂ１０、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１の一以上から選択されるシトクロムＰ４５０アイソフォームであり、及び／又は、前記第１相薬物代謝酵素をコードするヒトＤＮＡ配列は、必要に応じてＣＹＰ３Ａクラスター、ＣＹＰ２Ｄクラスター、ＣＹＰ２Ｃクラスター及び／又はＣＹＰ１Ａクラスターから選択されるシトクロムＰ４５０遺伝子クラスターを含む、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１４】
前記少なくとも１個の第２相薬物代謝酵素は、グルクロニルトランスフェラーゼ、ＵＧＴ１Ａ遺伝子、ＵＧＴ１Ａ遺伝子クラスター、グルタチオントランスフェラーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、スルホニルトランスフェラーゼ及び／又はアセチルトランスフェラーゼである、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１５】
前記少なくとも１個の薬物輸送タンパク質は、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ）、ＭＤＲ１、ＭＤＲ１ａ、ＭＤＲ１ｂ、多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）、ＭＲＰ１、ＭＲＰ２、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）及び／又はＢＣＲＰ（膜貫通ＡＢＣ型半輸送体ＡＢＣＧ２）である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１６】
ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ＣＡＲの内在性遺伝子が無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１７】
ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ＰＸＲの内在性遺伝子が無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、前記ヒトＣＡＲをコードするＤＮＡ配列は、必要に応じて請求項１０に記載のように定義されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１８】
ＰＸＲ及びＣＡＲの両方の内在性遺伝子が無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１９】
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉｉ）転写因子ＡｈＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｖ）転写因子ＰＰＡＲαをコードするヒトＤＮＡ配列とを含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項２０】
前記転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列は、請求項１〜７のいずれか１項に記載のように定義されており、及び／又は、前記ヒトＣＡＲをコードするＤＮＡ配列は、請求項１０に記載のように定義されており、及び／又は、前記ヒトＡｈＲをコードするＤＮＡ配列は、請求項１１に記載のように定義されており、及び／又は、前記転写因子ＰＰＡＲαをコードするヒトＤＮＡ配列は、請求項１２に記載のように定義されている、請求項１９に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２１】
（ｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の第１相薬物代謝酵素又は一以上のシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項１９又は２０のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２２】
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項２３】
ＣＹＰ３Ａ４と等価な内在性遺伝子が無効化されている、請求項２２に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２４】
該動物はマウスであり、前記ＣＹＰ３Ａ４と等価な内在性遺伝子はＣｙｐ３ａ１１である、請求項２３に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２５】
ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列は非ヒト動物の等価遺伝子の内在性プロモーターの制御下にある、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２６】
該動物はマウスであり、ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ３ａ１１遺伝子座に挿入されて、ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列の発現がマウスＣｙｐ３ａ１１プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２７】
該動物はマウスであり、ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ３ａ２５遺伝子座に挿入されて、ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列の発現がヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーターの制御下、又は必要に応じてマウスＣｙｐ３ａ２５プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２８】
ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーターの制御下にある、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２９】
ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＲｏｓａ２６遺伝子座に挿入されて、ヒトＣＹＰ３Ａ４の発現がヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３０】
ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ３ａクラスターに挿入されて、ヒトＣＹＰ３Ａ４の発現がヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３１】
ヒトＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はヒトＣＹＰ３Ａ４遺伝子のイントロン１の少なくとも一部を含む、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項３２】
（ｉ）必要に応じて請求項１０に記載のＣＡＲ、必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の更なる転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の更なる第１相薬物代謝酵素又は一以上のシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３３】
（ｉ）ＣＹＰ２Ｃ９をコードするヒトＤＮＡ配列、及び
（ｉｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項３４】
ＣＹＰ２Ｃ９をコードするヒトＤＮＡ配列は１２ｋｂのヒトＣＹＰ２Ｃ９プロモーターの制御下にあり、及び／又は、前記ＣＹＰ２Ｃ９をコードするＤＮＡ配列はヒトＣＹＰ２Ｃ９遺伝子のイントロン４の少なくとも一部を含み、及び／又は、前記ＣＹＰ２Ｃ９をコードするＤＮＡ配列はマウスＲｏｓａ２６遺伝子座又はマウスＣｙｐ２ｃクラスターに挿入されている、請求項３３に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３５】
該動物はマウスであり、ＣＹＰ２Ｃ９をコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ２ｃ５５遺伝子座に挿入されて、ＣＹＰ２Ｃ９をコードするヒトＤＮＡ配列の発現がヒトＣＹＰ２Ｃ９の制御下、又は必要に応じてマウスＣｙｐ２ｃ５５プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３６】
（ｉ）ＣＹＰ２Ｄ６をコードするヒトＤＮＡ配列、及び
（ｉｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項３７】
ＣＹＰ２Ｄ６をコードするＤＮＡ配列はヒトＣＹＰ２Ｄ６プロモーターの制御下にあり、及び／又は、前記ＣＹＰ２Ｄ６をコードするＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ２ｄクラスターに挿入されている、請求項３６に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３８】
（ｉ）ＣＹＰ１Ａ１をコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２をコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項３９】
前記ヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ１ａクラスターに挿入されており、ヒトＣＹＰ１Ａ１の発現がヒトＣＹＰ１Ａ１プロモーターの制御下にあり、ヒトＣＹＰ１Ａ２の発現がヒトＣＹＰ１Ａ２プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項３８に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項４０】
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉｉ）ＣＹＰ３Ａ遺伝子クラスターをコードするヒトＤＮＡ配列とを含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項４１】
ヒトＣＹＰ３ＡクラスターをコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ３ａクラスターに挿入されており、ヒトＣＹＰ３Ａクラスターの発現がヒトＣＹＰ３Ａプロモーターの制御下にあるようになっている、請求項４０に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項４２】
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉｉ）ＣＹＰ２Ｃ遺伝子クラスターをコードするヒトＤＮＡ配列とを含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項４３】
ＣＹＰ２Ｄクラスターがヒト化された非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項４４】
ＣＹＰ２Ｃクラスターがヒト化された非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項４５】
ＣＹＰ１Ａクラスターがヒト化された非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項４６】
（ｉ）必要に応じて請求項１〜７のいずれか１項に記載のＰＸＲ、必要に応じて請求項１０に記載のＣＡＲ、必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の第１相薬物代謝酵素及び／又は一以上の更なるシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項４７】
必要に応じて請求項１１に記載の転写因子ＡｈＲをコードするヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項４５に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項４８】
Ｃｙｐ３ａ１１の内在性遺伝子が無効化されているマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項４９】
Ｃｙｐ１ａ１の内在性遺伝子及び／又はＣｙｐ１ａ２の内在性遺伝子が無効化されているマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項５０】
内在性ＣＹＰ３Ａクラスターが無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項５１】
（ｉ）必要に応じて請求項１〜７のいずれか１項に記載のＰＸＲ、必要に応じて請求項１０に記載のＣＡＲ、必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の第１相薬物代謝酵素又は一以上のシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項１７、１８、３８、３９又は４８〜５０のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５２】
ヒトＵＧＴ１クラスターをコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、前記ヒトＤＮＡ配列はマウスＵｇｔ１クラスターに挿入されて、必要に応じてヒトＵＧＴ１クラスターの発現がヒトＵＧＴ１プロモーターの制御下にあるようになっている、非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項５３】
（ｉ）必要に応じて請求項１〜７のいずれか１項に記載のＰＸＲ、必要に応じて請求項１０に記載のＣＡＲ、必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の第１相薬物代謝酵素又は一以上のシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の更なる第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項５２に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５４】
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）薬物輸送体ＭＲＰ２をコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項５５】
前記薬物輸送体ＭＲＰ２をコードするヒトＤＮＡ配列の発現は非ヒト動物の内在性プロモーターの制御下にある、請求項５４に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５６】
前記動物はマウスであり、前記ＭＲＰ２をコードするＤＮＡ配列は必要に応じてマウスＭｒｐ２遺伝子座に挿入されて、ヒトＭＲＰ２の発現がマウスＭｒｐ２プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項５５に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５７】
（ｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）薬物輸送体ＭＤＲ１ａをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉｉ）薬物輸送体ＭＤＲ１ｂをコードするヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項５２又は５５のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５８】
薬物輸送タンパク質ＭＤＲ１をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ヒトＰＸＲ及びヒトＣＡＲをコードする一以上の更なるヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、前記ＭＤＲ１をコードするＤＮＡ配列は必要に応じてマウスＭｄｒ１ａ遺伝子座に挿入されて、ヒトＭＤＲ１の発現がマウスＭｄｒ１ａプロモーターの制御下にあるようになっている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項５９】
薬物輸送タンパク質ＭＤＲ１をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ヒトＰＸＲ及びヒトＣＡＲをコードする一以上の更なるヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、前記ＭＤＲ１をコードするＤＮＡ配列は必要に応じてマウスＭｄｒ１ｂ遺伝子座に挿入されて、ヒトＭＤＲ１の発現がマウスＭｄｒ１ｂプロモーターの制御下にあるようになっている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項６０】
薬物輸送タンパク質ＭＤＲ１ａをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ヒトＰＸＲ、ヒトＣＡＲ及び／又はヒトＭＤＲ１ｂをコードする一以上の更なるヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項６１】
薬物輸送タンパク質ＭＤＲ１ｂをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ヒトＰＸＲ、ヒトＣＡＲ及び／又はヒトＭＤＲ１ａをコードする一以上の更なるヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項６２】
ヒトＰＸＲ及び／又はヒトＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ＭＤＲ１ａ及び／又はＭＤＲ１ｂの内在性遺伝子が無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項６３】
（ｉ）必要に応じて請求項１０に記載のＣＡＲ、必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び／又は必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の更なる転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の第１相薬物代謝酵素、及び／又は必要に応じて請求項１３に記載の一以上のシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の更なる薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項１６、５２又は５８〜６２のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項６４】
内在性プロモーターの制御下でＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、その等価内在性マウスＰＸＲ遺伝子が必要に応じて無効化されているトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞であって、
（ｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のリファンピシン介在による誘導に対する感受性が高く、及び／又は
（ｉｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のデキサメタゾン介在、プレグネノロン−１６αカルボニトリル介在又はクロトリマゾール介在による誘導に対する感受性が低い、トランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項６５】
シトクロムＰ４５０はＣｙｐ３ａ酵素である、請求項６４に記載のトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項６６】
内在性プロモーターの制御下でＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、その等価内在性マウスＣＡＲ遺伝子が必要に応じて無効化されているトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞であって、
（ｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のＣＩＴＣＯ介在による誘導に対する感受性が高く、及び／又は
（ｉｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のＴＣＰＯＢＯＰ介在による誘導に対する感受性が低い、トランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項６７】
シトクロムＰ４５０はＣｙｐ２ｂ酵素である、請求項６６に記載のトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項６８】
内在性プロモーターの制御下でＰＸＲ及びＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、その等価内在性ＰＸＲ遺伝子及びＣＡＲ遺伝子が必要に応じて無効化されているトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞であって、
（ｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のリファンピシン介在による誘導に対する感受性が高いか、又は、
（ｉｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のデキサメタゾン介在、プレグネノロン−１６αカルボニトリル介在又はクロトリマゾール介在による誘導に対する感受性が低く、
且つ、
（ｉｉｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のＣＩＴＣＯ介在による誘導に対する感受性が高いか、又は、
（ｉｖ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のＴＣＰＯＢＯＰ介在による誘導に対する感受性が低い、トランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項６９】
（ｉ）及び（ｉｉ）に記載のシトクロムＰ４５０はＣｙｐ３ａ酵素であり、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）に記載のシトクロムＰ４５０はＣｙｐ２ｂ酵素である、請求項６８に記載のトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項７０】
内在性プロモーターの制御下でＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、その等価内在性ＰＸＲ遺伝子が必要に応じて無効化されているトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞であって、対応する野生型マウスに比べて、デキサメタゾン介在による肝毒性が高いトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項７１】
ヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項７２】
前記動物はマウスであり、前記レポーター遺伝子及びヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーター配列はマウスゲノムにランダムに組み込まれている、請求項６４に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項７３】
マウスＣｙｐ３ａ１１プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含むトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞であって、レポーター遺伝子はマウスＣｙｐ３ａ１１遺伝子座に挿入されており、前記マウス、組織又は細胞は、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含むトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項７４】
ヒトＣＹＰ２Ｂ６プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、レポーター遺伝子及びヒトＣＹＰ２Ｂ６プロモーター配列は非ヒト動物、組織又は細胞の内在性等価遺伝子の遺伝子座に必要に応じて挿入されており、前記非ヒト動物、組織又は細胞は、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項７５】
前記動物はマウスであり、前記レポーター遺伝子及びヒトＣＹＰ２Ｂ６プロモーター配列はマウスＣｙｐ２ｂ６遺伝子座において挿入されている、請求項７４に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項７６】
ヒトＣＹＰ２Ｄ６プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、レポーター遺伝子及びヒトＣＹＰ２Ｄ６プロモーター配列は非ヒト動物、組織又は細胞の内在性等価遺伝子の遺伝子座に必要に応じて挿入されており、前記非ヒト動物、組織又は細胞は、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項７７】
前記動物はマウスであり、前記レポーター遺伝子及びヒトＣＹＰ２Ｄ６プロモーター配列はマウスＣｙｐ２ｄ６遺伝子座において挿入されている、請求項７６に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項７８】
ヒトＭＤＲ１プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、レポーター遺伝子及びヒトＭＤＲ１プロモーター配列はマウスＲｏｓａ２６遺伝子座に必要に応じて挿入されており、前記非ヒト動物、組織又は細胞は、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項７９】
ヒトＭＤＲ１プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項８０】
前記動物はマウスであり、前記レポーター遺伝子及びヒトＭＤＲ１プロモーター配列はマウスＲｏｓａ２６遺伝子座に挿入されている、請求項７９に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８１】
前記ヒトＭＤＲ１プロモーター配列は上流プロモーター配列及び下流プロモーター配列の両方を含む、請求項７９〜８０のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８２】
必要に応じて請求項７２に記載のヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を更に含む、請求項７９〜８１のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８３】
（ｉ）必要に応じて請求項７４又は７５のいずれか１項に記載のヒトＣＹＰ２Ｂ６プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列と、
（ｉｉ）必要に応じて請求項７６又は７７のいずれか１項に記載のヒトＣＹＰ２Ｄ６プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を更に含む、請求項８２に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８４】
（ｉ）必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の更なる転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の更なる第１相薬物代謝酵素又は一以上の更なるシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項３３〜３５、４１、４２又は６４〜８３のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８５】
前記転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列は請求項１〜７のいずれか１項に記載のように定義されている、請求項１６、１９、２２〜３２、３３〜４２、５２〜６３又は６４〜８４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８６】
前記転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列は請求項１０に記載のように定義されている、請求項１７、１９、３３〜４２、５７〜６２又は６４〜８４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８７】
内在性等価遺伝子のいずれか１種が無効化されている、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８８】
内在性等価遺伝子のいずれか１種が無効化されていない、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８９】
ＣＹＰ３Ａクラスター、ＣＹＰ２Ｃクラスター、ＣＹＰ２Ｄクラスター又はＣＹＰ１Ａクラスターの一以上は、少なくとも１個のヒトシトクロムＰ４５０酵素をコードするＤＮＡ配列で置換されている、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９０】
前記ヒトＤＮＡ配列の一以上は全ヒトゲノム遺伝子配列である、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９１】
前記ヒトＤＮＡ配列の一以上は部分ヒトゲノム遺伝子配列である、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９２】
前記ヒトＤＮＡ配列の一以上はｃＤＮＡである、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９３】
非ヒト動物は、必要に応じてラット又はマウスであるげっ歯動物、又は非ヒト霊長類である、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９４】
前記ヒトＤＮＡ配列の一以上の発現は、対応するヒトプロモーターの制御下にある、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９５】
前記ヒトＤＮＡ配列の一以上の発現は、非ヒト動物又はマウスの対応する内在性プロモーターの制御下にある、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９６】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、
（ｉ）内在性調節配列の制御下で薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、必要に応じてその内在性等価遺伝子が無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉ）内在性等価遺伝子は無効化されているが、薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含まない対応する非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉｉ）必要に応じて、対応する野生型非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞とを用いることを含む方法。
【請求項９７】
（ｉ）内在性調節配列の制御下で薬物代謝に関与する異なるタンパク質をコードする２以上、３以上、４以上又は５以上のヒトＤＮＡ配列をそれぞれ含む２以上、３以上、４以上又は５以上の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、その各々において、必要に応じてその内在性等価遺伝子が無効化されている非ヒト動物、組織又は細胞と、
（ｉｉ）内在性等価遺伝子は無効化されているが、関連する薬物代謝タンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含まない２以上、３以上、４以上又は５以上の対応する非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉｉ）必要に応じて、対応する野生型非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞とを用いることを含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、
（ｉ）内在性ヒト調節配列の制御下で薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、必要に応じてその内在性等価遺伝子が無効化されている第１の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉ）内在性非ヒト動物調節配列の制御下で薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、必要に応じてその内在性等価遺伝子が無効化されている第２の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉｉ）必要に応じて、内在性等価遺伝子は無効化されているが、薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含まない対応する非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｖ）必要に応じて、対応する野生型非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞とを用いることを含む方法。
【請求項９９】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、少なくとも３種の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞を用いることを含む方法において、非ヒト動物、組織又は細胞の各々の種は、薬物代謝に関与するタンパク質のアミノ酸配列又は発現に影響を及ぼす異なる遺伝子改変を含む方法。
【請求項１００】
配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４に示す核酸分子に対しその全長に亘って少なくとも７０％同一であるＤＮＡ配列を含むか、又はこのような核酸分子と相補的なＤＮＡ配列を含むトランスジェニック非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１０１】
ＤＮＡ配列は内在性等価遺伝子の遺伝子座において安定的に組み込まれている、請求項１００に記載のトランスジェニック非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１０２】
配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４に示す核酸分子に対しその全長に亘って少なくとも７０％同一であるＤＮＡ配列を含むか、又はこのような核酸分子と相補的なＤＮＡ配列を含み、更に、内在性等価遺伝子の遺伝子座における５’及び３’領域と相同である５’及び３’フランキング核酸配列を含み、更に必要に応じて、内在性等価遺伝子の遺伝子座内へのヒトＤＮＡ配列の組み込み後に該配列の条件的欠失を可能とする核酸配列要素を含む核酸ターゲティングベクター。
【請求項１０３】
請求項１０２に記載の核酸ターゲティングベクターを含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１０４】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、
（ｉ）転写産物及び／又は翻訳産物のアッセイによってその発現が簡便に測定できるＤＮＡ配列と作用的に連結した第１の内在性調節配列（例えば、マウスプロモーターやヒトプロモーター）を含む第１の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉ）転写産物及び／又は翻訳産物のアッセイによってその発現が簡便に測定できるＤＮＡ配列と作用的に連結した前記第１の内在性調節配列とは異なる第２の内在性調節配列（例えば、マウスプロモーターやヒトプロモーター）を含む第２の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞を用いることを含む方法において、
（ｉｉｉ）第１及び第２の内在性調節配列は、薬物代謝に関与するタンパク質をコードする遺伝子に通常関連する調節配列である方法。
【請求項１０５】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、少なくとも３種の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞を用いることを含む方法において、非ヒト動物、組織又は細胞の各々の種は、転写産物及び／又は翻訳産物のアッセイによってその発現が簡便に測定できるＤＮＡ配列と作用的に連結した異なる内在性調節配列を含み、且つ、各内在性調節配列は、薬物代謝に関与するタンパク質をコードする遺伝子に通常関連する調節配列である方法。
【請求項１０６】
転写産物及び／又は翻訳産物のアッセイによってその発現が簡便に測定できるＤＮＡ配列は、異なる非ヒト動物、組織又は細胞において同一である、請求項１０４又は１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
異なる種の非ヒト動物に対して同一薬物を同用量で投与することと、異なる動物間における該薬物の代謝又は毒性について比較することを含む、請求項１０４〜１０６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０８】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、２種以上の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞に薬物化合物を投与することを含む方法において、各非ヒト動物、組織又は細胞は、内在性調節配列の制御下で薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、必要に応じてその内在性等価因子が無効化されている方法。
【請求項１０９】
異なる非ヒト動物、組織又は細胞について得られた実験結果を比較する工程を更に含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
必要に応じてマウス、該マウス由来の組織又は細胞である、トランスジェニック非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、次の遺伝子型：
ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｈｕＡｈＲ；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｈｕＰＰＡＲα；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｈｕＡｈＲ／ｈｕＰＰＡＲα；
ｋｏＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＰＸＲ／ｋｏＣＡＲ；ｋｏＰＸＲ／ｋｏＣＡＲ；ｋｏＰＸＲ／ｋｏＣＡＲ／ｋｏＡｈＲ；ｋｏＰＸＲ／ｋｏＣＡＲ／ｋｏＰＰＡＲα；ｋｏＰＸＲ／ｋｏＣＡＲ／ｋｏＡｈＲ／ｋｏＰＰＡＲα；
ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＣＹＰ２Ｄ６；ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＰＸＲ：ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ２Ｃクラスター；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＹＰ２Ｃクラスター；ｈｕＣＹＰ２Ｃクラスター／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ１Ａ１／ｈｕＣＹＰ１Ａ２；ｈｕＣＹＰ２Ｄ６；ｋｏＣｙｐ１Ａクラスター；ｈｕＣＹＰ１Ａ１／ｈｕＣＹＰ１Ａ２／ｈｕＡｈＲ；ｈｕＣＹＰ１Ａ１／ＣＹＰ１Ａ２／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｋｏＣｙｐ２ｄクラスター；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＣＹＰ２Ｃクラスター／ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；
ｋｏＣｙｐ３ａ１１／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａ４／ｋｏＣｙｐ３ａ１１／ｈｕＰＸＲ；ｋｏＣｙｐ３ａクラスター／ｈｕＰＸＲ；ｋｏＣｙｐ２ｃクラスター／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａ４／ｋｏＣｙｐ３ａ１１／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａ４／ｋｏＣｙｐ３ａクラスター／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｋｏＣｙｐ２ｃクラスター；ｋｏＣｙｐ３ａクラスター／ｋｏＣｙｐ２ｃクラスター／ｋｏＣｙｐ２ｄクラスター；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｋｏＣｙｐ３ａクラスター／ｋｏＣｙｐ２ｃクラスター／ｋｏＣｙｐ２ｄクラスター；
ｈｕＵＧＴ／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＵＧＴ１／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；
ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＭＲＰ２／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＭＲＰ２／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＭＲＰ２／ ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＵＧＴ／ｈｕＭＲＰ２／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＣＹＰ２Ｃクラスター／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＵＧＴ／ｈｕＭＲＰ２／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＭＲＰ２／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｈｕＭＤＲ１ａ／ｂ；ｈｕＭＤＲ１ａ；ｈｕＭＤＲ１ｂ；ｈｕＭＤＲ１ａ／ｈｕＭＤＲ１ｂ（即ち、ｈｕＭＤＲ１ａ／ｂ）；
ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｋｏＭＤＲ１ａ／ｂ；
ｒＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＣＡＲ；ｒＣｙｐ３ａ１１／ｈｕＰＸＲ；ｒＣｙｐ３ａ１１／ｈｕＰＸＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＰＸＲ；ｒＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ；ｒＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ；ｒＣＹＰ２Ｃ１９／ｈｕＰＸＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｃ１９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＣＹＰ２Ｃ１９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＣＹＰ２Ｃ１９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｂ６／ＭＤＲ１／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＰＸＲ／ｒＣＹＰ３Ａ４；ｒＣｙｐ３ａ１１；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｒＣＹＰ３Ａ４；ｈＣＡＲ／ｒＣＹＰ２Ｂ６；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｒＣＹＰ２Ｂ６；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｒＣＹＰ２Ｄ６；ｈＰＸＲ／ｒＣＹＰ２Ｄ６；
ｒＭＤＲ１／ｈｕＰＸＲ；ｒＭＤＲ１／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＭＤＲ１；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｒＭＤＲ１；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｒＣＹＰ２Ｂ６／ｒ２Ｄ６／ｒ３Ａ４／ｒＭＤＲ１から成る群から選択される遺伝子型を有するトランスジェニック非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１】
転写因子ＰＸＲ（即ち、プレグナンＸ受容体）をコードする少なくとも１個のヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、前記ヒトＤＮＡ配列は、ヒトＰＸＲ遺伝子のイントロン６及び／又はイントロン７の少なくとも一部を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項２】
前記ヒトＤＮＡ配列は、ヒトＰＸＲ遺伝子のイントロン４、５、６及び／又は７の少なくとも一部を含む、請求項１に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３】
前記ヒトＤＮＡ配列において、ヒトＰＸＲ遺伝子のエクソン４とエクソン８との間のイントロン−エクソン構造が維持されている、先の請求項のいずれかに記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項４】
前記ヒトＤＮＡ配列は、ヒトＰＸＲ遺伝子のイントロン２、イントロン３及び／又はイントロン８の少なくとも一部を更に含む、先の請求項のいずれかに記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５】
前記ヒトＤＮＡ配列において、ヒトＰＸＲ遺伝子のエクソン２とエクソン９との間のイントロン−エクソン構造が維持されている、先の請求項のいずれかに記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項６】
前記ヒトＤＮＡ配列は、配列番号２の配列又は配列番号３の配列と少なくとも７０％同一である配列を含む、請求項１に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項７】
前記ヒトＤＮＡ配列はマウスＰＸＲ遺伝子座に挿入されて、ヒトＰＸＲの発現がマウスＰＸＲプロモーターの制御下にあるようになっている、先の請求項のいずれかに記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８】
次のヒトＤＮＡ配列、即ち、
（ｉ）更なる転写因子、
（ｉｉ）第１相薬物代謝酵素、
（ｉｉｉ）第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）薬物輸送タンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列のいずれか一以上の少なくとも１個を更に含む、先の請求項のいずれかに記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９】
前記少なくとも１個の更なる転写因子は、ＣＡＲ、ＡｈＲ及び／又はＰＰＡＲαの一以上である、請求項８に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１０】
前記動物、組織又は細胞はＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、該ヒトＤＮＡ配列は、ヒトＣＡＲ遺伝子のイントロン２、イントロン３、イントロン４、イントロン５、イントロン６、イントロン７及び／又はイントロン８の少なくとも一部を含み、及び／又は、必要に応じて、前記ヒトＤＮＡ配列はエクソン２とエクソン９との間のイントロン−エクソン構造を保持しており、及び／又は、必要に応じて、前記ヒトＤＮＡ配列は配列番号４の配列と少なくとも７０％同一であり、及び／又は、必要に応じて、前記ヒトＤＮＡ配列はマウスＣＡＲ遺伝子座に挿入されて、ヒトＣＡＲの発現がマウスＣＡＲプロモーターの制御下にあるようになっている、請求項９に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１１】
前記動物、組織又は細胞はＡｈＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、該ヒトＤＮＡ配列はヒトＡｈＲ遺伝子の少なくともエクソン３〜１１を含み、及び／又は、該ヒトＤＮＡ配列はマウスＡｈＲ遺伝子座に挿入されて、ヒトＡｈＲの発現がマウスＡｈＲプロモーターの制御下にあるようになっている、請求項９又は１０のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１２】
前記動物、組織又は細胞はＰＰＡＲαをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、該ヒトＤＮＡ配列は、ヒトＰＰＡＲα遺伝子のイントロン５及び／又はイントロン６の少なくとも一部を含み、また、必要に応じて、該ヒトＤＮＡ配列において、ヒトＰＰＡＲα遺伝子のエクソン３とエクソン８との間のイントロン−エクソン構造が保持されており、及び／又は、該ヒトＤＮＡ配列はマウスＰＰＡＲα遺伝子座に挿入されて、ヒトＰＰＡＲαの発現がマウスＰＰＡＲαプロモーターの制御下にあるようになっている、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１３】
前記少なくとも１個の第１相薬物代謝酵素は、必要に応じてＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｂ、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｄ及びＣＹＰ２Ｅアイソフォームから成る群から選択され、必要に応じてＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ９、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｂ１０、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１の一以上から選択されるシトクロムＰ４５０アイソフォームであり、及び／又は、前記第１相薬物代謝酵素をコードするヒトＤＮＡ配列は、必要に応じてＣＹＰ３Ａクラスター、ＣＹＰ２Ｄクラスター、ＣＹＰ２Ｃクラスター及び／又はＣＹＰ１Ａクラスターから選択されるシトクロムＰ４５０遺伝子クラスターを含む、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１４】
前記少なくとも１個の第２相薬物代謝酵素は、グルクロニルトランスフェラーゼ、ＵＧＴ１Ａ遺伝子、ＵＧＴ１Ａ遺伝子クラスター、グルタチオントランスフェラーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、スルホニルトランスフェラーゼ及び／又はアセチルトランスフェラーゼである、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１５】
前記少なくとも１個の薬物輸送タンパク質は、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ）、ＭＤＲ１、ＭＤＲ１ａ、ＭＤＲ１ｂ、多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）、ＭＲＰ１、ＭＲＰ２、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）及び／又はＢＣＲＰ（膜貫通ＡＢＣ型半輸送体ＡＢＣＧ２）である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１６】
ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ＣＡＲの内在性遺伝子が無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１７】
ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ＰＸＲの内在性遺伝子が無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、前記ヒトＣＡＲをコードするＤＮＡ配列は、必要に応じて請求項１０に記載のように定義されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１８】
ＰＸＲ及びＣＡＲの両方の内在性遺伝子が無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１９】
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉｉ）転写因子ＡｈＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｖ）転写因子ＰＰＡＲαをコードするヒトＤＮＡ配列とを含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項２０】
前記転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列は、請求項１〜７のいずれか１項に記載のように定義されており、及び／又は、前記ヒトＣＡＲをコードするＤＮＡ配列は、請求項１０に記載のように定義されており、及び／又は、前記ヒトＡｈＲをコードするＤＮＡ配列は、請求項１１に記載のように定義されており、及び／又は、前記転写因子ＰＰＡＲαをコードするヒトＤＮＡ配列は、請求項１２に記載のように定義されている、請求項１９に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２１】
（ｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の第１相薬物代謝酵素又は一以上のシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項１９又は２０のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２２】
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項２３】
ＣＹＰ３Ａ４と等価な内在性遺伝子が無効化されている、請求項２２に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２４】
該動物はマウスであり、前記ＣＹＰ３Ａ４と等価な内在性遺伝子はＣｙｐ３ａ１１である、請求項２３に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２５】
ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列は非ヒト動物の等価遺伝子の内在性プロモーターの制御下にある、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２６】
該動物はマウスであり、ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ３ａ１１遺伝子座に挿入されて、ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列の発現がマウスＣｙｐ３ａ１１プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２７】
該動物はマウスであり、ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ３ａ２５遺伝子座に挿入されて、ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列の発現がヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーターの制御下、又は必要に応じてマウスＣｙｐ３ａ２５プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２８】
ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーターの制御下にある、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項２９】
ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＲｏｓａ２６遺伝子座に挿入されて、ヒトＣＹＰ３Ａ４の発現がヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３０】
ＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ３ａクラスターに挿入されて、ヒトＣＹＰ３Ａ４の発現がヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３１】
ヒトＣＹＰ３Ａ４をコードするヒトＤＮＡ配列はヒトＣＹＰ３Ａ４遺伝子のイントロン１の少なくとも一部を含む、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項３２】
（ｉ）必要に応じて請求項１０に記載のＣＡＲ、必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の更なる転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の更なる第１相薬物代謝酵素又は一以上のシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３３】
（ｉ）ＣＹＰ２Ｃ９をコードするヒトＤＮＡ配列、及び
（ｉｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項３４】
ＣＹＰ２Ｃ９をコードするヒトＤＮＡ配列は１２ｋｂのヒトＣＹＰ２Ｃ９プロモーターの制御下にあり、及び／又は、前記ＣＹＰ２Ｃ９をコードするＤＮＡ配列はヒトＣＹＰ２Ｃ９遺伝子のイントロン４の少なくとも一部を含み、及び／又は、前記ＣＹＰ２Ｃ９をコードするＤＮＡ配列はマウスＲｏｓａ２６遺伝子座又はマウスＣｙｐ２ｃクラスターに挿入されている、請求項３３に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３５】
該動物はマウスであり、ＣＹＰ２Ｃ９をコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ２ｃ５５遺伝子座に挿入されて、ＣＹＰ２Ｃ９をコードするヒトＤＮＡ配列の発現がヒトＣＹＰ２Ｃ９の制御下、又は必要に応じてマウスＣｙｐ２ｃ５５プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３６】
（ｉ）ＣＹＰ２Ｄ６をコードするヒトＤＮＡ配列、及び
（ｉｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項３７】
ＣＹＰ２Ｄ６をコードするＤＮＡ配列はヒトＣＹＰ２Ｄ６プロモーターの制御下にあり、及び／又は、前記ＣＹＰ２Ｄ６をコードするＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ２ｄクラスターに挿入されている、請求項３６に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項３８】
（ｉ）ＣＹＰ１Ａ１をコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２をコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項３９】
前記ヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ１ａクラスターに挿入されており、ヒトＣＹＰ１Ａ１の発現がヒトＣＹＰ１Ａ１プロモーターの制御下にあり、ヒトＣＹＰ１Ａ２の発現がヒトＣＹＰ１Ａ２プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項３８に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項４０】
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉｉ）ＣＹＰ３Ａ遺伝子クラスターをコードするヒトＤＮＡ配列とを含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項４１】
ヒトＣＹＰ３ＡクラスターをコードするヒトＤＮＡ配列はマウスＣｙｐ３ａクラスターに挿入されており、ヒトＣＹＰ３Ａクラスターの発現がヒトＣＹＰ３Ａプロモーターの制御下にあるようになっている、請求項４０に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項４２】
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉｉ）ＣＹＰ２Ｃ遺伝子クラスターをコードするヒトＤＮＡ配列とを含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項４３】
ＣＹＰ２Ｄクラスターがヒト化された非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項４４】
ＣＹＰ２Ｃクラスターがヒト化された非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項４５】
ＣＹＰ１Ａクラスターがヒト化された非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項４６】
（ｉ）必要に応じて請求項１〜７のいずれか１項に記載のＰＸＲ、必要に応じて請求項１０に記載のＣＡＲ、必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の第１相薬物代謝酵素及び／又は一以上の更なるシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項４７】
必要に応じて請求項１１に記載の転写因子ＡｈＲをコードするヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項４５に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項４８】
Ｃｙｐ３ａ１１の内在性遺伝子が無効化されているマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項４９】
Ｃｙｐ１ａ１の内在性遺伝子及び／又はＣｙｐ１ａ２の内在性遺伝子が無効化されているマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項５０】
内在性ＣＹＰ３Ａクラスターが無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項５１】
（ｉ）必要に応じて請求項１〜７のいずれか１項に記載のＰＸＲ、必要に応じて請求項１０に記載のＣＡＲ、必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の第１相薬物代謝酵素又は一以上のシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項１７、１８、３８、３９又は４８〜５０のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５２】
ヒトＵＧＴ１クラスターをコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、前記ヒトＤＮＡ配列はマウスＵｇｔ１クラスターに挿入されて、必要に応じてヒトＵＧＴ１クラスターの発現がヒトＵＧＴ１プロモーターの制御下にあるようになっている、非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項５３】
（ｉ）必要に応じて請求項１〜７のいずれか１項に記載のＰＸＲ、必要に応じて請求項１０に記載のＣＡＲ、必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の第１相薬物代謝酵素又は一以上のシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の更なる第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項５２に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５４】
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列と、
（ｉｉ）薬物輸送体ＭＲＰ２をコードするヒトＤＮＡ配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項５５】
前記薬物輸送体ＭＲＰ２をコードするヒトＤＮＡ配列の発現は非ヒト動物の内在性プロモーターの制御下にある、請求項５４に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５６】
前記動物はマウスであり、前記ＭＲＰ２をコードするＤＮＡ配列は必要に応じてマウスＭｒｐ２遺伝子座に挿入されて、ヒトＭＲＰ２の発現がマウスＭｒｐ２プロモーターの制御下にあるようになっている、請求項５５に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５７】
（ｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）薬物輸送体ＭＤＲ１ａをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉｉ）薬物輸送体ＭＤＲ１ｂをコードするヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項５２又は５５のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項５８】
薬物輸送タンパク質ＭＤＲ１をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ヒトＰＸＲ及びヒトＣＡＲをコードする一以上の更なるヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、前記ＭＤＲ１をコードするＤＮＡ配列は必要に応じてマウスＭｄｒ１ａ遺伝子座に挿入されて、ヒトＭＤＲ１の発現がマウスＭｄｒ１ａプロモーターの制御下にあるようになっている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項５９】
薬物輸送タンパク質ＭＤＲ１をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ヒトＰＸＲ及びヒトＣＡＲをコードする一以上の更なるヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、前記ＭＤＲ１をコードするＤＮＡ配列は必要に応じてマウスＭｄｒ１ｂ遺伝子座に挿入されて、ヒトＭＤＲ１の発現がマウスＭｄｒ１ｂプロモーターの制御下にあるようになっている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項６０】
薬物輸送タンパク質ＭＤＲ１ａをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ヒトＰＸＲ、ヒトＣＡＲ及び／又はヒトＭＤＲ１ｂをコードする一以上の更なるヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項６１】
薬物輸送タンパク質ＭＤＲ１ｂをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ヒトＰＸＲ、ヒトＣＡＲ及び／又はヒトＭＤＲ１ａをコードする一以上の更なるヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項６２】
ヒトＰＸＲ及び／又はヒトＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、ＭＤＲ１ａ及び／又はＭＤＲ１ｂの内在性遺伝子が無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項６３】
（ｉ）必要に応じて請求項１０に記載のＣＡＲ、必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び／又は必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の更なる転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の第１相薬物代謝酵素、及び／又は必要に応じて請求項１３に記載の一以上のシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の更なる薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項１６、５２又は５８〜６２のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項６４】
内在性プロモーターの制御下でＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、その等価内在性マウスＰＸＲ遺伝子が必要に応じて無効化されているトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞であって、
（ｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のリファンピシン介在による誘導に対する感受性が高く、及び／又は
（ｉｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のデキサメタゾン介在、プレグネノロン−１６αカルボニトリル介在又はクロトリマゾール介在による誘導に対する感受性が低い、トランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項６５】
シトクロムＰ４５０はＣｙｐ３ａ酵素である、請求項６４に記載のトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項６６】
内在性プロモーターの制御下でＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、その等価内在性マウスＣＡＲ遺伝子が必要に応じて無効化されているトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞であって、
（ｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のＣＩＴＣＯ介在による誘導に対する感受性が高く、及び／又は
（ｉｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のＴＣＰＯＢＯＰ介在による誘導に対する感受性が低い、トランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項６７】
シトクロムＰ４５０はＣｙｐ２ｂ酵素である、請求項６６に記載のトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項６８】
内在性プロモーターの制御下でＰＸＲ及びＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、その等価内在性ＰＸＲ遺伝子及びＣＡＲ遺伝子が必要に応じて無効化されているトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞であって、
（ｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のリファンピシン介在による誘導に対する感受性が高いか、又は、
（ｉｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のデキサメタゾン介在、プレグネノロン−１６αカルボニトリル介在又はクロトリマゾール介在による誘導に対する感受性が低く、
且つ、
（ｉｉｉ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のＣＩＴＣＯ介在による誘導に対する感受性が高いか、又は、
（ｉｖ）対応する野生型マウス、該マウス由来の組織又は細胞に比べて、シトクロムＰ４５０の発現及び／又は活性のＴＣＰＯＢＯＰ介在による誘導に対する感受性が低い、トランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項６９】
（ｉ）及び（ｉｉ）に記載のシトクロムＰ４５０はＣｙｐ３ａ酵素であり、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）に記載のシトクロムＰ４５０はＣｙｐ２ｂ酵素である、請求項６８に記載のトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項７０】
内在性プロモーターの制御下でＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列を含み、その等価内在性ＰＸＲ遺伝子が必要に応じて無効化されているトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞であって、対応する野生型マウスに比べて、デキサメタゾン介在による肝毒性が高いトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項７１】
ヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項７２】
前記動物はマウスであり、前記レポーター遺伝子及びヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーター配列はマウスゲノムにランダムに組み込まれている、請求項６４に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項７３】
マウスＣｙｐ３ａ１１プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含むトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞であって、レポーター遺伝子はマウスＣｙｐ３ａ１１遺伝子座に挿入されており、前記マウス、組織又は細胞は、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含むトランスジェニックマウス、該マウス由来の組織又は細胞。
【請求項７４】
ヒトＣＹＰ２Ｂ６プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、レポーター遺伝子及びヒトＣＹＰ２Ｂ６プロモーター配列は非ヒト動物、組織又は細胞の内在性等価遺伝子の遺伝子座に必要に応じて挿入されており、前記非ヒト動物、組織又は細胞は、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項７５】
前記動物はマウスであり、前記レポーター遺伝子及びヒトＣＹＰ２Ｂ６プロモーター配列はマウスＣｙｐ２ｂ６遺伝子座において挿入されている、請求項７４に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項７６】
ヒトＣＹＰ２Ｄ６プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、レポーター遺伝子及びヒトＣＹＰ２Ｄ６プロモーター配列は非ヒト動物、組織又は細胞の内在性等価遺伝子の遺伝子座に必要に応じて挿入されており、前記非ヒト動物、組織又は細胞は、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項７７】
前記動物はマウスであり、前記レポーター遺伝子及びヒトＣＹＰ２Ｄ６プロモーター配列はマウスＣｙｐ２ｄ６遺伝子座において挿入されている、請求項７６に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項７８】
ヒトＭＤＲ１プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、レポーター遺伝子及びヒトＭＤＲ１プロモーター配列はマウスＲｏｓａ２６遺伝子座に必要に応じて挿入されており、前記非ヒト動物、組織又は細胞は、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項７９】
ヒトＭＤＲ１プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、
（ｉ）転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列、及び／又は
（ｉｉ）転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列を必要に応じて更に含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項８０】
前記動物はマウスであり、前記レポーター遺伝子及びヒトＭＤＲ１プロモーター配列はマウスＲｏｓａ２６遺伝子座に挿入されている、請求項７９に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８１】
前記ヒトＭＤＲ１プロモーター配列は上流プロモーター配列及び下流プロモーター配列の両方を含む、請求項７９〜８０のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８２】
必要に応じて請求項７２に記載のヒトＣＹＰ３Ａ４プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を更に含む、請求項７９〜８１のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８３】
（ｉ）必要に応じて請求項７４又は７５のいずれか１項に記載のヒトＣＹＰ２Ｂ６プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列と、
（ｉｉ）必要に応じて請求項７６又は７７のいずれか１項に記載のヒトＣＹＰ２Ｄ６プロモーター配列の制御下のレポーター遺伝子配列を更に含む、請求項８２に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８４】
（ｉ）必要に応じて請求項１１に記載のＡｈＲ、及び必要に応じて請求項１２に記載のＰＰＡＲαから成る群から必要に応じて選択される一以上の更なる転写因子、及び／又は
（ｉｉ）必要に応じて請求項１３に記載の一以上の更なる第１相薬物代謝酵素又は一以上の更なるシトクロムＰ４５０遺伝子クラスター、及び／又は
（ｉｉｉ）必要に応じて請求項１４に記載の一以上の第２相薬物代謝酵素、及び／又は
（ｉｖ）必要に応じて請求項１５に記載の一以上の薬物輸送タンパク質をコードする一以上のヒトＤＮＡ配列を更に含む、請求項３３〜３５、４１、４２又は６４〜８３のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８５】
前記転写因子ＰＸＲをコードするヒトＤＮＡ配列は請求項１〜７のいずれか１項に記載のように定義されている、請求項１６、１９、２２〜３２、３３〜４２、５２〜６３又は６４〜８４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８６】
前記転写因子ＣＡＲをコードするヒトＤＮＡ配列は請求項１０に記載のように定義されている、請求項１７、１９、３３〜４２、５７〜６２又は６４〜８４のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８７】
内在性等価遺伝子のいずれか１種が無効化されている、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８８】
内在性等価遺伝子のいずれか１種が無効化されていない、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項８９】
ＣＹＰ３Ａクラスター、ＣＹＰ２Ｃクラスター、ＣＹＰ２Ｄクラスター又はＣＹＰ１Ａクラスターの一以上は、少なくとも１個のヒトシトクロムＰ４５０酵素をコードするＤＮＡ配列で置換されている、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９０】
前記ヒトＤＮＡ配列の一以上は全ヒトゲノム遺伝子配列である、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９１】
前記ヒトＤＮＡ配列の一以上は部分ヒトゲノム遺伝子配列である、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９２】
前記ヒトＤＮＡ配列の一以上はｃＤＮＡである、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９３】
非ヒト動物は、必要に応じてラット又はマウスであるげっ歯動物、又は非ヒト霊長類である、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９４】
前記ヒトＤＮＡ配列の一以上の発現は、対応するヒトプロモーターの制御下にある、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９５】
前記ヒトＤＮＡ配列の一以上の発現は、非ヒト動物又はマウスの対応する内在性プロモーターの制御下にある、先の請求項のいずれか１項に記載の非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項９６】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、
（ｉ）内在性調節配列の制御下で薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、必要に応じてその内在性等価遺伝子が無効化されている非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉ）内在性等価遺伝子は無効化されているが、薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含まない対応する非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉｉ）必要に応じて、対応する野生型非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞とを用いることを含む方法。
【請求項９７】
（ｉ）内在性調節配列の制御下で薬物代謝に関与する異なるタンパク質をコードする２以上、３以上、４以上又は５以上のヒトＤＮＡ配列をそれぞれ含む２以上、３以上、４以上又は５以上の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、その各々において、必要に応じてその内在性等価遺伝子が無効化されている非ヒト動物、組織又は細胞と、
（ｉｉ）内在性等価遺伝子は無効化されているが、関連する薬物代謝タンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含まない２以上、３以上、４以上又は５以上の対応する非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉｉ）必要に応じて、対応する野生型非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞とを用いることを含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、
（ｉ）内在性ヒト調節配列の制御下で薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、必要に応じてその内在性等価遺伝子が無効化されている第１の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉ）内在性非ヒト動物調節配列の制御下で薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、必要に応じてその内在性等価遺伝子が無効化されている第２の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉｉ）必要に応じて、内在性等価遺伝子は無効化されているが、薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含まない対応する非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｖ）必要に応じて、対応する野生型非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞とを用いることを含む方法。
【請求項９９】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、少なくとも３種の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞を用いることを含む方法において、非ヒト動物、組織又は細胞の各々の種は、薬物代謝に関与するタンパク質のアミノ酸配列又は発現に影響を及ぼす異なる遺伝子改変を含む方法。
【請求項１００】
配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４に示す核酸分子に対しその全長に亘って少なくとも７０％同一であるＤＮＡ配列を含むか、又はこのような核酸分子と相補的なＤＮＡ配列を含むトランスジェニック非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１０１】
ＤＮＡ配列は内在性等価遺伝子の遺伝子座において安定的に組み込まれている、請求項１００に記載のトランスジェニック非ヒト動物、組織又は細胞。
【請求項１０２】
配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４に示す核酸分子に対しその全長に亘って少なくとも７０％同一であるＤＮＡ配列を含むか、又はこのような核酸分子と相補的なＤＮＡ配列を含み、更に、内在性等価遺伝子の遺伝子座における５’及び３’領域と相同である５’及び３’フランキング核酸配列を含み、更に必要に応じて、内在性等価遺伝子の遺伝子座内へのヒトＤＮＡ配列の組み込み後に該配列の条件的欠失を可能とする核酸配列要素を含む核酸ターゲティングベクター。
【請求項１０３】
請求項１０２に記載の核酸ターゲティングベクターを含む非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【請求項１０４】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、
（ｉ）転写産物及び／又は翻訳産物のアッセイによってその発現が簡便に測定できるＤＮＡ配列と作用的に連結した第１の内在性調節配列（例えば、マウスプロモーターやヒトプロモーター）を含む第１の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞と、
（ｉｉ）転写産物及び／又は翻訳産物のアッセイによってその発現が簡便に測定できるＤＮＡ配列と作用的に連結した前記第１の内在性調節配列とは異なる第２の内在性調節配列（例えば、マウスプロモーターやヒトプロモーター）を含む第２の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞を用いることを含む方法において、
（ｉｉｉ）第１及び第２の内在性調節配列は、薬物代謝に関与するタンパク質をコードする遺伝子に通常関連する調節配列である方法。
【請求項１０５】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、少なくとも３種の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞を用いることを含む方法において、非ヒト動物、組織又は細胞の各々の種は、転写産物及び／又は翻訳産物のアッセイによってその発現が簡便に測定できるＤＮＡ配列と作用的に連結した異なる内在性調節配列を含み、且つ、各内在性調節配列は、薬物代謝に関与するタンパク質をコードする遺伝子に通常関連する調節配列である方法。
【請求項１０６】
転写産物及び／又は翻訳産物のアッセイによってその発現が簡便に測定できるＤＮＡ配列は、異なる非ヒト動物、組織又は細胞において同一である、請求項１０４又は１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
異なる種の非ヒト動物に対して同一薬物を同用量で投与することと、異なる動物間における該薬物の代謝又は毒性について比較することを含む、請求項１０４〜１０６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０８】
生体異物の代謝又は毒性を調べるための方法であって、２種以上の非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞に薬物化合物を投与することを含む方法において、各非ヒト動物、組織又は細胞は、内在性調節配列の制御下で薬物代謝に関与するタンパク質をコードするヒトＤＮＡ配列を含み、必要に応じてその内在性等価因子が無効化されている方法。
【請求項１０９】
異なる非ヒト動物、組織又は細胞について得られた実験結果を比較する工程を更に含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
必要に応じてマウス、該マウス由来の組織又は細胞である、トランスジェニック非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞であって、次の遺伝子型：
ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｈｕＡｈＲ；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｈｕＰＰＡＲα；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｈｕＡｈＲ／ｈｕＰＰＡＲα；
ｋｏＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＰＸＲ／ｋｏＣＡＲ；ｋｏＰＸＲ／ｋｏＣＡＲ；ｋｏＰＸＲ／ｋｏＣＡＲ／ｋｏＡｈＲ；ｋｏＰＸＲ／ｋｏＣＡＲ／ｋｏＰＰＡＲα；ｋｏＰＸＲ／ｋｏＣＡＲ／ｋｏＡｈＲ／ｋｏＰＰＡＲα；
ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＣＹＰ２Ｄ６；ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＰＸＲ：ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ２Ｃクラスター；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＹＰ２Ｃクラスター；ｈｕＣＹＰ２Ｃクラスター／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ１Ａ１／ｈｕＣＹＰ１Ａ２；ｈｕＣＹＰ２Ｄ６；ｋｏＣｙｐ１Ａクラスター；ｈｕＣＹＰ１Ａ１／ｈｕＣＹＰ１Ａ２／ｈｕＡｈＲ；ｈｕＣＹＰ１Ａ１／ＣＹＰ１Ａ２／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｋｏＣｙｐ２ｄクラスター；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＣＹＰ２Ｃクラスター／ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；
ｋｏＣｙｐ３ａ１１／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａ４／ｋｏＣｙｐ３ａ１１／ｈｕＰＸＲ；ｋｏＣｙｐ３ａクラスター／ｈｕＰＸＲ；ｋｏＣｙｐ２ｃクラスター／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａ４／ｋｏＣｙｐ３ａ１１／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａ４／ｋｏＣｙｐ３ａクラスター／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｋｏＣｙｐ２ｃクラスター；ｋｏＣｙｐ３ａクラスター／ｋｏＣｙｐ２ｃクラスター／ｋｏＣｙｐ２ｄクラスター；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｋｏＣｙｐ３ａクラスター／ｋｏＣｙｐ２ｃクラスター／ｋｏＣｙｐ２ｄクラスター；
ｈｕＵＧＴ／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＵＧＴ１／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；
ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＭＲＰ２／ｈｕＰＸＲ；ｈｕＭＲＰ２／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＭＲＰ２／ ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＵＧＴ／ｈｕＭＲＰ２／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＣＹＰ３Ａクラスター／ｈｕＣＹＰ２Ｃクラスター／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＵＧＴ／ｈｕＭＲＰ２／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＭＲＰ２／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｈｕＭＤＲ１ａ／ｂ；ｈｕＭＤＲ１ａ；ｈｕＭＤＲ１ｂ；ｈｕＭＤＲ１ａ／ｈｕＭＤＲ１ｂ（即ち、ｈｕＭＤＲ１ａ／ｂ）；
ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｋｏＭＤＲ１ａ／ｂ；
ｒＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＣＡＲ；ｒＣｙｐ３ａ１１／ｈｕＰＸＲ；ｒＣｙｐ３ａ１１／ｈｕＰＸＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＰＸＲ；ｒＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ；ｒＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ；ｒＣＹＰ２Ｃ１９／ｈｕＰＸＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｃ１９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＣＹＰ２Ｃ１９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＣＹＰ２Ｃ１９／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｃ９／ｈｕＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｂ６／ＭＤＲ１／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＣＹＰ３Ａ４／ｈｕＣＹＰ２Ｄ６／ｈｕＣＹＰ２Ｂ６／ｈｕＭＤＲ１／ｍｄｒ１ａ-/-／ｍｄｒ１ｂ-/-／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｈｕＰＸＲ／ｒＣＹＰ３Ａ４；ｒＣｙｐ３ａ１１；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｒＣＹＰ３Ａ４；ｈＣＡＲ／ｒＣＹＰ２Ｂ６；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｒＣＹＰ２Ｂ６；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｒＣＹＰ２Ｄ６；ｈＰＸＲ／ｒＣＹＰ２Ｄ６；
ｒＭＤＲ１／ｈｕＰＸＲ；ｒＭＤＲ１／ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ；ｒＭＤＲ１；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｒＭＤＲ１；ｈｕＰＸＲ／ｈｕＣＡＲ／ｒＣＹＰ２Ｂ６／ｒ２Ｄ６／ｒ３Ａ４／ｒＭＤＲ１から成る群から選択される遺伝子型を有するトランスジェニック非ヒト動物、該動物由来の組織又は細胞。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２Ａ】
【図７２Ｂ】
【図７２Ｃ】
【図７３】
【図７４Ａ】
【図７４Ｂ】
【図７４Ｃ】
【図７５Ａ】
【図７５Ｂ】
【図７５Ｃ】
【図７６】
【図７７】
【図７８】
【図７９】
【図８０】
【図８１】
【図８２】
【図８３】
【図８４】
【図８５】
【図８６】
【図８７】
【図８８】
【図８９】
【図９０】
【図９１】
【図９２】
【図９３】
【図９４】
【図９５】
【図９６】
【図９７】
【図９８】
【図９９】
【図１００】
【図１０１】
【図１０２】
【図１０３】
【図１０４】
【図１０５】
【図１０６】
【図１０７】
【図１０８】
【図１０９】
【図１１０】
【図１１１】
【図１１２】
【図１１３】
【図１１４】
【図１１５】
【図１１６】
【図１１７】
【図１１８Ａ】
【図１１８Ｂ】
【図１１８Ｃ】
【図１１９Ａ】
【図１１９Ｂ】
【図１１９Ｃ】
【図１２０Ａ】
【図１２０Ｂ】
【図１２０Ｃ】
【図１２１】
【図１２２】
【図１２３】
【図１２４】
【図１２５】
【図１２６】
【図１２７】
【図１２８】
【図１２９】
【図１３０Ａ】
【図１３０Ｂ】
【図１３０Ｃ】
【図１３０Ｄ】
【図１３０Ｅ】
【図１３１Ａ】
【図１３１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２Ａ】
【図７２Ｂ】
【図７２Ｃ】
【図７３】
【図７４Ａ】
【図７４Ｂ】
【図７４Ｃ】
【図７５Ａ】
【図７５Ｂ】
【図７５Ｃ】
【図７６】
【図７７】
【図７８】
【図７９】
【図８０】
【図８１】
【図８２】
【図８３】
【図８４】
【図８５】
【図８６】
【図８７】
【図８８】
【図８９】
【図９０】
【図９１】
【図９２】
【図９３】
【図９４】
【図９５】
【図９６】
【図９７】
【図９８】
【図９９】
【図１００】
【図１０１】
【図１０２】
【図１０３】
【図１０４】
【図１０５】
【図１０６】
【図１０７】
【図１０８】
【図１０９】
【図１１０】
【図１１１】
【図１１２】
【図１１３】
【図１１４】
【図１１５】
【図１１６】
【図１１７】
【図１１８Ａ】
【図１１８Ｂ】
【図１１８Ｃ】
【図１１９Ａ】
【図１１９Ｂ】
【図１１９Ｃ】
【図１２０Ａ】
【図１２０Ｂ】
【図１２０Ｃ】
【図１２１】
【図１２２】
【図１２３】
【図１２４】
【図１２５】
【図１２６】
【図１２７】
【図１２８】
【図１２９】
【図１３０Ａ】
【図１３０Ｂ】
【図１３０Ｃ】
【図１３０Ｄ】
【図１３０Ｅ】
【図１３１Ａ】
【図１３１Ｂ】
【公表番号】特表２０１０−５２８６４４（Ｐ２０１０−５２８６４４Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０８７１（Ｐ２０１０−５１０８７１）
【出願日】平成２０年６月４日（２００８．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００１８９７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４９０８０
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０７１９４０８４）アイティーアイ・スコットランド・リミテッド (30)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月４日（２００８．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００１８９７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４９０８０
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０７１９４０８４）アイティーアイ・スコットランド・リミテッド (30)
【Ｆターム（参考）】
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