薬物徐放性粒子及びその製法
本発明は、ポリグリセリン脂肪酸エステルをマトリックス基剤としたテオフィリン徐放性粒子であって、均質な核粒子構造を有し、効果的に薬物の不快な味をマスキングすることができ、優れた薬物の放出（溶出）制御性及び優れた保存安定性を有するテオフィリン徐放性粒子を提供する。具体的には、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却して平均粒子径２５０μｍ以下の球形の核粒子とし、該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴とするテオフィリン徐放性粒子の製法等を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、薬物徐放性粒子、特にテオフィリン徐放性粒子及びその製法に関する。
【背景技術】
薬物の放出速度の制御や、保存安定性、味のマスキング効果を向上させるために、これまで、低融点物質（例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル）をマトリックス基剤として採用する製剤が種々報告されている。
例えば、日本国特許第２８９３１９１号公報には、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックスを溶融し薬物を混合したものを、噴霧冷却造粒して球形の粒子を得る方法が記載されている。これによれば、ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いることにより安定な薬物放出制御性を有する製剤を製造でき、また、ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢ（親水性親油性バランス）を調整することにより、薬物の放出速度を調整することができるとしている。
また、日本国特表平８−５０５８４１号公報には、不快な味を有する薬物、低融点物質及び疎水性ポリマーからなる実質的に味の無い医薬デリバリーシステムが記載されている。
また、日本国特公平６−４７５３１号公報には、低融点物質を核として加熱下その表面に塩酸プロカインアミドを付着させ、引き続き低融点物質の融点以上に温度を保持させながらタルクを付着して得られる塩酸プロカインアミドの徐放性粒状物が記載されている。この徐放性粒状物は、徐放性効果、外観、強度、安定性等に優れているとされる。
また、日本国特許第３１２４０６３号公報には、融点４０〜８０℃の粒状ポリグリセリン脂肪酸エステルと、粉体とを加熱流動させて得られる粒状物が記載されており、これにより粉体の有効成分の安定放出ができ、有効成分を長期にわたり安定化できるとある。
【発明の開示】
しかし、本発明者は、上記の従来技術に記載の製剤を検討した結果、次のような問題点を独自に見出すに至った。
（ａ）特許第２８９３１９１号公報には、ポリグリセリン脂肪酸を含むマトリックス基剤と薬理活性物質との加熱・撹拌により得られる溶融混合物を、噴霧冷却造粒してマトリックス製剤粒子を調製する方法が記載されている。ここで、薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合、該溶融混合物は異常に高い粘度を示し、均一な撹拌・混合が困難となってしまうことが明らかとなった。特に、マトリックス基剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルの配合割合が高い場合には、その傾向が顕著であった。そのため、マトリックス中にテオフィリンが均一に分散した核粒子を製造することができず、得られる核粒子も安定した薬物放出制御性は望めなかった。（例えば、試験例１を参照）。
（ｂ）また、日本国特許第２８９３１９１号公報に記載のようにして、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）の低いポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、ポリグリセリンベヘン酸フルエステル）からなるマトリックス基剤と薬理活性物質とを含有する核粒子を製造した。該核粒子に、加熱下、攪拌しながらタルク等の微粉末の溶融コーティングを試みたところ、製品温度が融点付近に達する前に、即ち微粉末が核粒子にコーティングされる前に、攪拌造粒機の壁面に核粒子が静電付着しその付着層が厚く成長してしまうことが分かった。そのため、原料の撹拌効率が悪く核粒子への熱伝導性も低下し、添加した微粉末を完全に核粒子表面に溶融コーティングすることは困難であり、製品回収率も低下してしまうことが明らかとなった（例えば、試験例２を参照）。
従って、本発明の主な目的は、上記の課題（ａ）を解決すること、即ち、ポリグリセリン脂肪酸エステルにテオフィリンを配合した溶融混合物の粘度を低下させて攪拌効率の向上を図ると共に、安定した薬物放出（溶出）制御特性を有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることにある。ここで、安定した薬物放出（溶出）制御特性とは、長期保存した場合でも経時的な薬物放出（溶出）速度の変化がほとんどなく、徐放性の放出（溶出）特性を維持していることを意味する。
また、本発明の他の主な目的は、上記の課題（ｂ）を解決すること、即ち、マトリックス基剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルを含む核粒子に微粉末を溶融コーティングする場合において、マトリックス基剤に起因する造粒機壁面への核粒子の静電付着を抑制し溶融コーティング工程を効率的に行うと共に、安定した薬物放出（溶出）制御特性を有するマトリックス製剤粒子を得ることにある。
本発明者は、上記の課題（ａ）を解決するため鋭意研究を重ねた結果、特定量のエチルセルロース（以下、「ＥＣ」とも表記する）を、ポリグリセリン脂肪酸エステルとテオフィリンの溶融混合物に添加することにより、該溶融混合物の粘度を劇的に低下できることを見出した。これらの知見に基づき、さらに研究を重ねた結果本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下のテオフィリン徐放性粒子及びその製法（以下、「第１発明」とも呼ぶ）を提供する。
項１．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒することを特徴とするテオフィリン徐放性粒子の製法。
項２．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子とし、該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする項１に記載の製法。
項３．核粒子中のテオフィリンの含量が８〜５０重量％程度、エチルセルロースの含量が０．０１〜５重量％程度であり、微粉末のコーティング量が核粒子１００重量部に対し５〜５０重量部程度である項１又は２に記載の製法。
項４．核粒子の平均粒子径が２５０μｍ以下であり、溶融コーティングにより得られるテオフィリン徐放性粒子の平均粒子径が４５０μｍ以下である項２又は３に記載の製法。
項５．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルである項１〜４のいずれかに記載の製法。
項６．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルである項１〜５のいずれかに記載の製法。
項７．マトリックス基剤が、さらにグリセリン脂肪酸エステルを含む項１又は２に記載の製法。
項８．グリセリン脂肪酸エステルが、グリセリンベヘン酸エステル及びグリセリンステアリン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１種である項７に記載の製法。
項９．グリセリン脂肪酸エステルが、グリセリンベヘン酸エステルである項８に記載の製法。
項１０．撹拌造粒法を用いて溶融コーティングする項２〜９のいずれかに記載の製法。
項１１．マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングする項２〜１０のいずれかに記載の製法。
項１２．マトリックス基剤の水酸基価が６０程度以上である項１〜１１のいずれかに記載の製法。
項１３．微粉末が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、エチルセルロース、ステアリン酸カルシウム及び酢酸セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種である項２〜１２のいずれかに記載の製法。
項１４．項２に記載の溶融コーティング後に、加熱処理工程をさらに含むテオフィリン徐放性粒子の製法。
項１５．項２に記載の溶融コーティングの前に、核粒子の加熱処理工程をさらに含むテオフィリン徐放性粒子の製法。
項１６．加熱処理の温度が４０℃〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度である項１４又は１５に記載の製法。
項１７．項１〜１６のいずれかに記載の製法により得られるテオフィリン徐放性粒子。
項１８．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを含む粒子であって、該マトリックス基剤の中にエチルセルロース及びテオフィリンが均一に分散している粒子。
項１９．項１８に記載の粒子を核粒子として、その核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有するテオフィリン徐放性粒子。
項２０．第１４改正日本薬局方の溶出試験法（第２法 パドル法）にて、撹拌速度が７５ｒｐｍ、水又は０．５％ポリソルベート８０水溶液を試験液とした場合において、テオフィリンの２時間溶出率が１５〜５５％程度、４時間溶出率が２５〜７０％程度、６時間溶出率が５０〜９５％程度である項１７〜１９のいずれかに記載のテオフィリン徐放性粒子。
また、本発明者は、上記の課題（ｂ）を解決するため鋭意研究を重ねた結果、特定の水酸基価を有するマトリックス基剤を採用することにより、溶融コーティング時における核粒子の静電付着の発生を抑制できることを見出した。これらの知見に基づき、さらに研究を重ねた結果本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の薬物徐放性粒子及びその製法（以下、「第２発明」とも呼ぶ）を提供する。
項２１．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを含有する核粒子に、微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする薬物徐放性粒子の製法。
項２２．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子とし、該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする項２１に記載の製法。
項２３．マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングする項２１又は２２に記載の製法。
項２４．マトリックス基剤の水酸基価が８０〜３５０程度である項２１、２２又は２３に記載の製法。
項２５．項２１〜２４のいずれかに記載の溶融コーティング後に、加熱処理工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
項２６．項２１〜２４のいずれかに記載の溶融コーティングの前に、核粒子の加熱処理工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
項２７．加熱処理の温度が４０℃〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度である項２５又は２６に記載の製法。
項２８．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルである項２１〜２７のいずれかに記載の製法。
項２９．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルである項２１〜２７のいずれかに記載の製法。
項３０．項２１〜２９のいずれかに記載の方法により得られる薬物徐放性粒子。
項３１．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを含む粒子であって、該マトリックス基剤の中に薬理活性物質が均一に分散している粒子。
項３２．項３１に記載の粒子を核粒子として、その核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有する薬物徐放性粒子。
【図面の簡単な説明】
図１は、比較例１７の溶融コーティング粒子を加熱処理した場合の溶出速度を示す図である。
図２は、実施例２８の溶融コーティング粒子を加熱処理した場合の溶出速度を示す図である。
図３は、実施例２５の溶融コーティング粒子を加熱処理しない場合の溶出速度を示す図である。
図４は、実施例２８の溶融コーティング粒子を加熱処理しない場合の溶出速度を示す図である。
図５は、撹拌式溶融コーティング粒子と流動式溶融コーティング粒子との溶出速度を比較した図である。
発明の詳細な記述
本発明のテオフィリン徐放性粒子及びその製法（第１発明）、及び薬物徐放性粒子及びその製法（第２発明）について以下詳細に説明する。
Ａ．テオフィリン徐放性粒子及びその製法（第１発明）
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、テオフィリンを含有するマトリックス製剤であって、テオフィリンがマトリックス中に均一に分散しているため、安定したテオフィリンの溶出制御特性を有する粒子状の徐放性マトリックス製剤である。本発明のテオフィリン徐放性粒子は、マトリックス中にテオフィリンを含有する核粒子、該核粒子をタルク等の微粉末で溶融コーティングした溶融コーティング粒子、及び必要に応じさらに倍散工程に付した粒子のいずれも含むものである。
Ａ−１．核粒子
テオフィリン
本発明の徐放性粒子の核粒子には、薬理活性物質としてテオフィリンを含有する。テオフィリンの形態は、結晶又はアモルファスのいずれであってもよい。核粒子中におけるテオフィリンの含量は、８〜５０重量％程度、好ましくは１５〜５０重量％程度、より好ましくは２０〜５０重量％程度である。
マトリックス
本発明の核粒子のマトリックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を主成分として含有し、その他エチルセルロース、必要に応じて添加剤を含有する。該マトリックス基剤には、ポリグリセリン脂肪酸エステルに加えグリセリン脂肪酸エステル等が配合されていてもよい。
ポリグリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤として用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである。
ポリグリセリンの具体例としては、重合度が２〜１０、好ましくは３〜１０のものが例示される。例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン等が用いられ、特に、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン等が用いられる。
脂肪酸としては、たとえば炭素数１２〜２２、好ましくは炭素数１８〜２２の飽和又は不飽和高級脂肪酸等を用いることができる。この様な脂肪酸としては、たとえばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノール酸、ベヘン酸等が用いられ、とりわけ、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸、リシノール酸等の炭素数１８〜２２の飽和又は不飽和高級脂肪酸が繁用される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、上記のポリグリセリンに、水酸基を１個以上残した形で炭素数１２〜２２個の脂肪酸がエステル結合したものを使用することができる。ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、トリグリセリンベヘン酸エステル、トリグリセリンステアリン酸エステル、テトラグリセリンベヘン酸エステル、テトラグリセリンステアリン酸エステル、ペンタグリセリンベヘン酸エステル、ペンタグリセリンステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンベヘン酸エステル、ヘキサグリセリンステアリン酸エステル、ヘプタグリセリンベヘン酸エステル、ヘプタグリセリンステアリン酸エステル、オクタグリセリンベヘン酸エステル、オクタグリセリンステアリン酸エステル、ノナグリセリンベヘン酸エステル、ノナグリセリンステアリン酸エステル、デカグリセリンベヘン酸エステル、デカグリセリンステアリン酸エステル等から選ばれる１種又は２種以上の混合物が例示され、ポリグリセリンの水酸基の個数に応じて、脂肪酸のモノエステル、ジエステル、トリエステル、テトラエステル、ペンタエステル、ヘキサエステル、ハーフエステル等の形態を採用することができる。
これらのポリグリセリン脂肪酸エステル中でも、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルが好ましく、中でもトリグリセリンベヘン酸ハーフエステル、テトラグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ペンタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ヘキサグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ヘプタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、オクタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ノナグリセリンベヘン酸ハーフエステル、デカグリセリンベヘン酸ハーフエステル等のポリグリセリンベヘン酸ハーフエステル、トリグリセリンステアリン酸ハーフエステル、テトラグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ペンタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ヘプタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、オクタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ノナグリセリンステアリン酸ハーフエステル、デカグリセリンステアリン酸ハーフエステル等のポリグリセリステアリン酸ハーフエステルが好適に用いられ、特に、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが最も好適である。
ここで、本明細書及び請求の範囲において、ポリグリセリンの水酸基の全てが脂肪酸でエステル化されたものを「ポリグリセリン脂肪酸フルエステル」とし、ポリグリセリンの水酸基の約半分が脂肪酸でエステル化されたものを「ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステル」と呼ぶこととする。なお、「ポリグリセリン脂肪酸フルエステル」を除くポリグリセリン脂肪酸エステルでは、ポリグリセリンのいずれの水酸基がエステル化されていてもよく、特に限定はない。
「ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステル」とは、具体的には、ポリグリセリンのエステル化された水酸基数の平均値（ＮＥ）が、エステル化されていないポリグリセリンそのものが有する全水酸基数（Ｎ）の約半分である化合物又はその混合物を意味し、例えば、０．３≦ＮＥ／Ｎ≦０．７、好ましくは０．３５≦ＮＥ／Ｎ≦０．６５の範囲のものが挙げられる。
例えば、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルは、グリセリン３分子が脱水縮合した水酸基を５個有するトリグリセリンに、ベヘン酸が２個又は３個エステル結合したもの或いはそれらの混合物、すなわち、トリグリセリンベヘン酸（ジ又はトリ）エステルを意味する。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量は、通常、２００〜５０００、好ましくは３００〜２０００、より好ましくは５００〜２０００である。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、常温（約１５℃）で固形のもので、融点が１５〜９０℃好ましくは４５〜８０℃のものが用いられる。本発明で用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、２種以上の混合物であってもよい。その場合、一部に液状ポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでいても、混合物として常温で固形のものであればよい。核粒子中におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、２０〜９０重量％程度、好ましくは２５〜８０重量％程度、より好ましくは３０〜７０重量％程度である。
グリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤の任意成分として用いられるグリセリン脂肪酸エステルは、グリセリンと炭素数１２〜２２の脂肪酸とのモノ、ジ又はトリエステルである。グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンベヘン酸エステル、グリセリンステアリン酸エステル、グリセリンラウリン酸エステル、グリセリンパルミチン酸エステル等が好ましく、必要であれば２種以上がマトリックス基剤として使用される。中でも、グリセリンベヘン酸エステル又はグリセリンステアリン酸エステルが好ましい。具体的には、グリセリンステアリン酸モノエステル、グリセリンステアリン酸ジエステル、グリセリンステアリン酸トリエステル、グリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、グリセリンベヘン酸トリエステル等が挙げられる。中でも、グリセリンベヘン酸エステルが好ましく、特にグリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、又はそれらの混合物が好ましい。
核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は、０〜６０重量％程度、好ましくは１〜５０重量％程度、より好ましくは２〜４０重量％である。なお、本発明の好ましいマトリックス基剤としては、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルを用いたものが好ましい。
マトリックス基剤の水酸基価
また、本発明で用いられるマトリックス基剤は、その水酸基価が６０程度以上、好ましくは８０〜３５０程度、より好ましくは１００〜３００程度に調整することができる。これにより、後述の溶融コーティング工程において、造粒機の壁面への核粒子の静電付着を抑制できるため、溶融コーティング工程を効率的に行うことができると共に、安定した薬物放出（溶出）制御性を有するマトリックス製剤粒子を得ることができる。ここで示す水酸基価とは、食品添加物公定書「油脂類試験法」（広川書店，１９９９年，ｐ．Ｂ−１９５）中に示す「水酸基価」である。即ち、「水酸基価とは、試料１ｇの水酸基をアセチル化した場合、水酸基と結合したアセチル基と同等量の酢酸を中和するのに要する水酸化カリウム（ＫＯＨ）のｍｇ数」を意味する。
一般に、薬理活性物質の徐放化を目的とした製剤の場合には、日本国特許第２８９３１９１号公報にあるように、核粒子自身からの溶出速度を抑えるために、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）の低いポリグリセリン脂肪酸エステルをマトリックスに用いるのが好ましいと考えられる。しかし、ＨＬＢが低いマトリックスほど水酸基価が低い値を示し、溶融コーティング時において壁面への静電付着傾向がより顕著となる。この静電付着を防止するためには、静電気を帯び難い核粒子を用いることが必要であり、その解決手段として好ましくは６０以上の水酸基価を有するマトリックス基剤が採用される。
なお、グリセリン脂肪酸エステル、特にモノグリセリド（モノエステル）の場合には水酸基価は高く、それ自身では造粒機へは静電付着し難いが、グリセリン脂肪酸エステル等の脂質は結晶転移するために安定な製剤を調製することは困難となる。この結晶転移を抑制するには、マトリックス基剤中にポリグリセリン脂肪酸エステルを５０％重量以上配合することが好ましく、それゆえ、マトリックス基剤中のポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価が特に重要となる。従って、ポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価も、６０程度以上に調整するのが好ましく、より好ましくは８０〜３５０程度、特に好ましくは１００〜３００程度である。
エチルセルロース
本発明の核粒子のマトリックスには、エチルセルロースを含有する。発明の開示（ａ）の項でも述べたように、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を加熱した溶融混合物にテオフィリンを配合すると、溶融混合物の粘度が著しく上昇し均一な撹拌が困難となる。これは薬物としてテオフィリンを用いた場合に限って見られる現象である。しかし、そのテオフィリン含有溶融混合物にエチルセルロースを少量添加すると、粘度が急激に低下して攪拌、混合、送液などの作業性が劇的に改善され、均一な撹拌溶融混合物を得ることができる。これを噴霧冷却することにより安定した薬物放出（溶出）制御性を有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることができる。
エチルセルロースの粘度は、トルエン８０％とエタノール２０％のエチルセルロース５％溶液（２５℃）として、通常、１〜１００ｃｐｓ程度が好ましく、特に２〜５０ｃｐｓ程度が好ましい。
核粒子中のエチルセルロースの含量は、通常、０．０１〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度になるように調整することができる。エチルセルロースの含量がこの範囲であると、溶融混合物の粘度の好ましい低下効果が認められる。
添加剤
本発明の核粒子のマトリックスには、本発明の作用効果に悪影響を与えない範囲で、上記に加えて徐放性製剤の分野で用いられている添加剤を加えてもよい。例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、硬化油、木ロウ、カカオ脂、カルナバロウ、ミツロウ、レシチン、セタノール、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ステアリン酸チタニウム、オレイン酸カルシウム等を挙げることができる。核粒子中における、これらの添加剤の含量は、通常、５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下であることが好ましい。
好ましい核粒子の形態
本発明のテオフィリン徐放性製剤における好ましい核粒子の形態として、次のようなものが挙げられる。
マトリックス基剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステル単独のものでもよいが、これにグリセリン脂肪酸エステルを添加するのが好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、ポリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが好ましく、特にトリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが好ましい。また、グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンベヘン酸エステル又はグリセリンステアリン酸エステルが好ましく、特にグリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、又はそれらの混合物が好ましい。
これらのマトリックス基剤を配合する場合においても、核粒子中のマトリックス基剤全重量のうち、ポリグリセリン脂肪酸エステルは５０重量％以上を確保することが好ましい。マトリックス基剤における、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの重量比率は、５０／５０〜９５／５程度、好ましくは５０／５０〜９０／１０程度であればよい。
核粒子中におけるテオフィリンの含量は、１５〜５０重量％程度、好ましくは２０〜５０重量％程度、より好ましくは２５〜４５重量％程度である。核粒子中におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、２５〜８０重量％程度、好ましくは３０〜７０重量％程度である。核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は、１〜５０重量％程度、好ましくは２〜４０重量％程度、より好ましくは５〜３５重量％程度である。核粒子中のエチルセルロースの含量は、０．０１〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度である。
Ａ−２．核粒子の製法
上記の核粒子は、例えば、次のようにして製造される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物（或いは、溶融混合物）とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子が製造される。該液状混合物は、懸濁混合物を含む。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を溶融する際の温度は、マトリックス基剤の融点（以下、「Ｔｍ」とも表記する）以上、好ましくは（Ｔｍ＋１０）℃以上の高い温度であって、テオフィリンの安定性に問題が生じない温度であればよい。なお、マトリックス基剤が混合物の場合、明りょうな融点を示さないことがあるが、その場合は、混合物が示す軟化温度（軟化点）（以下、「Ｔｓ」とも表記する）が上記Ｔｍに代えて用いられる。
なお、以下、マトリックス基剤の融点（Ｔｍ）又は軟化点（Ｔｓ）を、あわせて「Ｔ」と表記する場合がある。即ち、Ｔ＝Ｔｍ又はＴｓで表される。
エチルセルロースは、マトリックス基剤中に均一に溶解（融解）又は分散できるようにするため、通常平均粒子径０．１〜２００μｍ程度、好ましくは０．５〜１５０μｍ程度の粉末のものが使用される。
テオフィリンは、マトリックス基剤中に均一に分散するようにするため、平均粒子径が通常０．１〜１００μｍ程度、好ましくは０．５〜５０μｍ程度の粉末のものが使用される。
なお、上記の平均粒子径は、公知の方法、例えば、レーザー光散乱法などを用いて測定できる。
液状混合物の調製において、マトリックス基剤の溶融物に、テオフィリン及びエチルセルロースを添加する順序は特に限定されない。溶融物にテオフィリンを溶解又は分散した後にエチルセルロースを溶解（溶融）又は分散してもよいし、溶融物にエチルセルロースを溶解（溶融）又は分散した後にテオフィリンを溶解又は分散してもよい。或いは、溶融物へのテオフィリンの溶解又は分散及びエチルセルロースの溶解（溶融）又は分散を同時に行ってもよい。
本発明のテオフィリン徐放性粒子が、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ等の形態となる場合、液状混合物の調製は、マトリックス基剤を加熱溶融し、次いで該溶融物にエチルセルロースとテオフィリンを加えて溶解又は分散させて液状混合物とする方法が好ましく採用される。好ましくは、マトリックス基剤の溶融物に、エチルセルロースとテオフィリンを予め混合したものを同時に加えて溶解又は分散させて液状混合物とする方法が挙げられる。
核粒子を構成する各成分の配合量は、上記「Ａ−１．核粒子」で示した配合量を用いることができる。本製法によれば、上述のように、エチルセルロースを少量添加することにより、溶融混合物の粘度が顕著に低下して撹拌、混合が容易になる。これにより、マトリックス基剤中にテオフィリンを均一に分散させることができ、安定した薬物放出（溶出）制御特性を有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることができる。
上記で得られる液状混合物を、噴霧冷却することにより核粒子が製造される。該液状混合物の噴霧冷却は、回転ディスク或いは加圧ノズル、二流体ノズルを用いた噴霧冷却装置（スプレークーラー）等の公知の手段を用いて行うことができる。冷却は、通常、室温程度で行えばよい。噴霧条件を適宜選択することにより、粒子を所望の粒径に調節することができる。
この噴霧冷却造粒で得られる核粒子は球形であり、その平均粒子径は、通常２５０μｍ以下、好ましくは２００μｍ以下、より好ましくは３０〜２００μｍ程度、特に５０〜１８０μｍ程度である。該核粒子の平均粒子径は、公知の方法、例えば篩分け法に従って求めることができる。
上記で得られる核粒子は、そのまま次の溶融コーティング工程に供してもよいが、溶融コーティング前に該核粒子を加熱処理してもよい。加熱処理の条件は、４０℃〜Ｔ℃程度の温度で、核粒子が溶融、固着しない温度で、２〜４８時間（特に、３〜２４時間程度）処理すればよい。この加熱処理により、マトリックス基剤の結晶転移を促進して完了させることにより、製品としてテオフィリンの放出性を安定化させることができ、保存安定性にも優れた徐放性粒子が得られる。
上述のようにして得られる本発明の核粒子は、マトリックス基剤中に、テオフィリン及びエチルセルロースが均一に分散した構造を有している。具体的には、エチルセルロース及びテオフィリンが、マトリックス基剤粒子の表面或いは表面近傍に局在した層構造ではなく、マトリックス基剤粒子表面及び粒子内部の全体にエチルセルロース及びテオフィリンのそれぞれが、分子状又は微粒子状で均一に分散しているものである。
ここで、「分子状で均一に分散」とは、テオフィリンとエチルセルロースがマトリックスと共に均一な混合物の固体（固溶体）を形成していることをいい、「微粒子状で均一に分散」とは、テオフィリンとエチルセルロースが実質的にマトリックス全体に濃淡なく微粒子として散在していることをいう。
このように、本発明の核粒子は、マトリックス中にテオフィリンが均一に分散していることから、平均粒子径３０〜２００μｍ程度（好ましくは、５０〜１８０μｍ程度）と非常に小さな核粒子ではあるが、薬物の苦味をマスクすることができると共に、薬物の安定した放出制御が可能となる。また、マトリックス基剤が核粒子表面にも存在しているため、後述の溶融コーティングにも適した構造を有している。
Ａ−３．溶融コーティング
溶融コーティング
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、上記で得られた核粒子に微粉末を溶融コーティングすることにより製造される。微粉末としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、エチルセルロース、ステアリン酸カルシウム及び酢酸セルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種が例示される。好ましくは、タルク、エチルセルロースであり、より好ましくはタルクである。さらに、必要に応じて、溶融コーティング粒子の静電除去のために、軽質無水ケイ酸等を添加してもよい。なお、溶融コーティングにおいては、噴霧コーティングのように有機溶媒を使用しない。
上記「Ａ−２．核粒子の製法」で得られる核粒子は、再び加熱溶融を行うと、マトリックス基剤が溶融し核粒子表面へ向けて融解液として浸出してくる。この時の融解液の付着力によりその周囲に存在する微粉末が該融解液に付着する。本発明の溶融コーティングは、この溶融したマトリックス基剤の粘着性を利用して、核粒子表面に微粉末を含むコーティング（被覆）層を形成する技術である。
微粉末の平均粒子径は、溶融コーティングされる核粒子の粒子径により異なり、核粒子の粒子径より小さいのが通常である。通常、２０μｍ程度以下、好ましくは１〜１５μｍ程度、より好ましくは１〜１０μｍ程度の範囲から選択される。
また、核粒子と微粉末との混合割合は、目的とするテオフィリンの溶出速度、核粒子の粒子径及び目的とするテオフィリン徐放性粒子の粒子径等に応じて決定すればよく、微粉末の使用量は、通常、核粒子１００重量部に対して５〜５０重量部程度、好ましくは１０〜５０重量部程度、より好ましくは１０〜４５重量部程度であればよい。
溶融コーティングは、公知の方法に従い実施できる。例えば、上記で得られた核粒子に微粉末を混合し、撹拌下で加熱すればよい。加熱温度は、マトリックス基剤の融点（Ｔｍ）又は軟化点（Ｔｓ）付近、即ち、Ｔ付近まで加熱する。Ｔ付近とは、（Ｔ−１５）℃〜Ｔ℃、好ましくは（Ｔ−１０）℃〜Ｔ℃の範囲の温度であればよい。例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルとからなるマトリックス基剤の場合、４０〜９０℃程度、好ましくは４５〜８０℃程度の範囲である。なお、溶融コーティング時間は、製造スケールによっても異なるが、通常５分〜５時間程度であればよい。
本発明における核粒子への微粉末の溶融コーティングは、撹拌下、すなわち撹拌造粒法により行われることが推奨される。ところで、日本国特許第３１２４０６３号公報には、流動層中においてポリグリセリン脂肪酸エステル粒子に粉体を溶融付着させる方法が開示されている。しかし、流動式において核粒子を融点付近にまで加熱するためには融点以上の熱風を必要とし、流動層装置（壁面、下部メッシュ等）の温度が高いために核粒子が装置に付着溶融して凝集するため、収率が悪く、さらに徐放化を目的として粉体を核粒子に緻密に完全に付着することは実際困難である。これに対し、撹拌造粒法を採用すると、撹拌装置の容器温度（ジャケット温度）を、目的とする核粒子の温度とほぼ同じ温度で制御することができ、また、ジャケット内に冷水を導入することにより装置全体を急速に冷却することも可能である。そのため、核粒子の異常な加熱は発生し難く、壁面への溶融付着による凝集を完全に防ぐことが可能となる。
溶融コーティングで得られる粒子は球形であり、その平均粒子径は、通常、４５０μｍ以下、好ましくは４００μｍ以下、より好ましくは３０〜４００μｍ程度、特に５０〜３５０μｍ程度である。
かくして得られる溶融コーティング粒子は、核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有するテオフィリンの徐放性粒子である。
後加熱処理
上記で得られる溶融コーティング粒子は、そのまま次の工程に供してもよいが、さらに該溶融コーティング粒子を加熱処理することが好ましい。加熱処理の条件は、４０℃〜Ｔ℃程度の温度で、溶融コーティング粒子が溶融、固着しない温度で、２時間〜４８時間（好ましくは、３〜２４時間程度）処理すればよい。この加熱処理により、マトリックス基剤の結晶転移を促進して完了させることにより、製品としてテオフィリンの放出制御性を安定化させることができ、かつ長期保存後でも安定したテオフィリンの放出制御性が保持される。
具体的には、溶融コーティング後において、棚式乾燥機、ジャケット付きタンク、ジャケット付き混合機、ジャケット付き攪拌混合機、或いは流動層中で上記加熱処理を行う。加熱する方法は特には限定されない。加熱温度はマトリックス基剤の成分に依存するが、例えば、ポリグリセリンステアリン酸エステルとグリセリンステアリン酸エステルを含む系では、４０〜５０℃程度であればよい。ポリグリセリンベヘン酸エステルとグリセリン脂肪酸ベヘン酸エステルを含む系では、４０〜６０℃程度で加熱処理することができ、場合によっては４５〜５５℃程度で加熱処理することが効率的であることがある。
ここで、日本国特許第２８９３１９１号公報に記載されている製剤、即ち、ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質との混合物及び薬理活性物質を含有した溶融混合物を噴霧冷却造粒して得た核粒子を用いた製剤では、４０℃或いは５０℃で一定時間保存した場合に、薬理活性物質の溶出速度が経時的に低下することが分かった。この現象は、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの配合比が、５０／５０〜９０／１０（重量比）のいずれにおいても認められる。つまり、ポリグリセリン脂肪酸エステルにグリセリン脂肪酸エステル或いはその他の脂質が少量でも配合された場合には、高温保存において結晶転移が進行し薬理活性物質の放出速度が変化してしまうことが分かった。
これに対し、本発明のテオフィリン徐放性粒子では、溶融コーティング粒子を積極的に加熱処理に付することにより、結晶転移を促進させ完了させているため、長期保存した後でも安定したテオフィリンの放出制御特性を有している（例えば、試験例４を参照）。
Ａ−４．倍散工程
上記「Ａ−３．溶融コーティング」で得られるテオフィリン徐放性粒子は、賦形剤、場合によっては更に結合剤を添加し公知の方法に従って混合し、造粒し、場合によっては圧縮することにより、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ、錠剤、カプセル剤等の各種形態に加工することができる。
賦形剤としては、この分野で通常使用されている賦形剤を広く使用でき、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ブドウ糖、白糖、乳糖等の糖類、コーンスターチ、ポテトスターチ等の澱粉類、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム等の無機塩類、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、マクロゴール（例えば、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール４０００等）等が挙げられる。
結合剤としては、この分野で通常使用されている結合剤を広く使用でき、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、プルラン、マクロゴール（例えば、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール４０００等）、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
上記の方法により本発明のテオフィリン徐放性製剤を製造するに当たり、賦形剤等と共に崩壊剤、界面活性剤，滑沢剤、流動化剤、甘味剤、着色剤等の各種製剤担体を使用することができる。
崩壊剤としては、この分野で通常使用されている崩壊剤を広く使用でき、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、クロスポピドン等が挙げられる。
界面活性剤としては、この分野で通常使用されている界面活性剤を広く使用でき、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
滑沢剤としては、この分野で通常使用されている滑沢剤を広く使用でき、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
流動化剤としては、この分野で通常使用されている流動化剤を広く使用でき、例えば、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
甘味剤としては、この分野で通常使用されている甘味剤を広く使用でき、例えば、アスパルテーム、果糖、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、白糖、精製白糖、ソルビトール、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソーマチン、エリスリトール等が挙げられる。
着色剤としては、この分野で通常使用されている着色剤を広く使用でき、例えば、タール系色素等が挙げられる。
更に、上記方法で得られる本発明徐放製剤にメントール、オレンジフレーバー等の香料を担持させてもよい。
上記の、賦形剤、結着剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、着色剤、香料等の使用量は、使用する薬剤、目的とする製剤に応じて適宜選択することができる。
倍散工程後のテオフィリン徐放性粒子は、通常、平均粒子径５００μｍ以下、好ましくは４１０μｍ以下、より好ましくは、３０〜４００μｍ程度、特に５０〜４００μｍ程度である。
また、本発明のテオフィリン徐放性粒子は、安定したテオフィリンの溶出（放出）制御性を有している。例えば、第１４改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法（第２法 パドル法）にて、撹拌速度７５ｒｐｍ、水又は０．５％ポリソルベート８０ ９００ｍｌを試験液とし、テオフィリン１００ｍｇ相当量の徐放性粒子についてテオフィリンの溶出試験を行った場合、２時間溶出率が１５〜５５％程度、４時間溶出率が２５〜７０％程度、６時間溶出率が５０〜９５％程度となる。好ましくは、２時間溶出率が２０〜５０％程度、４時間溶出率が３０〜６５％程度、６時間溶出率が５５〜９０％程度となる。
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ、錠剤、カプセル剤等の形態を有する製剤として用いることができる。
Ｂ．薬物徐放性粒子及びその製法（第２発明）
本発明の薬物徐放性製剤は、薬理活性物質を含有するマトリックス製剤であって、水酸基価が６０以上のマトリックス基剤を用いることを特徴とする。このようなマトリックス基剤を用いることにより、核粒子への溶融コーティングを効率的に行うことができ、かつ安定した薬理活性物質の溶出制御性を有する粒子状の徐放性マトリックス製剤を製造できる。本発明の薬物徐放性製剤は、マトリックス中に薬理活性物質を含有する核粒子、タルク、薬理活性物質等の微粉末で溶融コーティングした溶融コーティング粒子、及び必要に応じさらに倍散工程に付した粒子のいずれも含むものである。
Ｂ−１．核粒子
マトリックス
本発明の核粒子のマトリックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価が６０以上のマトリックス基剤を主成分とし、必要に応じて、エチルセルロース、添加剤等を含有する。該マトリックス基剤にはポリグリセリン脂肪酸エステルに加えて、グリセリン脂肪酸エステル等が配合されていてもよく、この場合も両者をあわせたマトリックス基剤の水酸基価が６０以上である。
また、薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合は、核粒子にはエチルセルロースが配合されているのが好ましい。エチルセルロースの配合により、核粒子製造過程において、マトリックス基剤とテオフィリンの溶融混合物の撹拌効率が顕著に向上するからである。
ポリグリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤として用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルであり、その水酸基価が６０程度以上であるものが好適である。
ポリグリセリンの具体例としては、重合度が２〜１０，好ましくは３〜１０のものが例示される。例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン等が用いられ、特に、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン等が用いられる。
脂肪酸としては、たとえば炭素数１２〜２２、好ましくは炭素数１８〜２２の飽和又は不飽和高級脂肪酸等を用いることができる。この様な脂肪酸としては、たとえばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノール酸、ベヘン酸等が用いられ、とりわけ、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸、リシノール酸等の炭素数１８〜２２の飽和又は不飽和高級脂肪酸が繁用される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、上記のポリグリセリンに、水酸基を１個以上残した形で炭素数１２〜２２個の脂肪酸がエステル結合したものを使用することができる。ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、トリグリセリンベヘン酸エステル、トリグリセリンステアリン酸エステル、テトラグリセリンベヘン酸エステル、テトラグリセリンステアリン酸エステル、ペンタグリセリンベヘン酸エステル、ペンタグリセリンステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンベヘン酸エステル、ヘキサグリセリンステアリン酸エステル、ヘプタグリセリンベヘン酸エステル、ヘプタグリセリンステアリン酸エステル、オクタグリセリンベヘン酸エステル、オクタグリセリンステアリン酸エステル、ノナグリセリンベヘン酸エステル、ノナグリセリンステアリン酸エステル、デカグリセリンベヘン酸エステル、デカグリセリンステアリン酸エステル等から選ばれる１種又は２種以上の混合物が例示され、ポリグリセリンの水酸基の個数に応じて、脂肪酸のモノエステル、ジエステル、トリエステル、テトラエステル、ペンタエステル、ヘキサエステル、ハーフエステル等の形態を採用することができる。
これらのポリグリセリン脂肪酸エステル中でも、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルが好ましく、中でもトリグリセリンベヘン酸ハーフエステル、テトラグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ペンタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ヘキサグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ヘプタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、オクタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ノナグリセリンベヘン酸ハーフエステル、デカグリセリンベヘン酸ハーフエステル等のポリグリセリンベヘン酸ハーフエステル、トリグリセリンステアリン酸ハーフエステル、テトラグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ペンタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ヘプタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、オクタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ノナグリセリンステアリン酸ハーフエステル、デカグリセリンステアリン酸ハーフエステル等のポリグリセリステアリン酸ハーフエステルが好適に用いられ、特に、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが最も好適である。
ここで、ポリグリセリンの水酸基の全てに脂肪酸がエステル結合したものを「ポリグリセリン脂肪酸フルエステル」とし、ポリグリセリンの水酸基の約半分にエステル結合したものを「ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステル」と呼ぶこととする。なお、「ポリグリセリン脂肪酸フルエステル」を除くポリグリセリン脂肪酸エステルでは、ポリグリセリンのどの水酸基がエステル化されていてもよく、特に限定はない。
「ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステル」とは、具体的には、ポリグリセリンのエステル化された水酸基数の平均値（ＮＥ）が、エステル化されていないポリグリセリンそのものが有する全水酸基数（Ｎ）の約半分である化合物又はその混合物を意味し、例えば、０．３≦ＮＥ／Ｎ≦０．７、好ましくは０．３５≦ＮＥ／Ｎ≦０．６５の範囲のものが挙げられる。
例えば、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルは、グリセリン３分子が脱水縮合した水酸基を５個有するトリグリセリンに、ベヘン酸が２個又は３個エステル結合したもの或いはそれらの混合物、すなわち、トリグリセリンベヘン酸（ジ又はトリ）エステルを意味する。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量は、通常、２００〜５０００、好ましくは３００〜２０００、より好ましくは５００〜２０００である。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、常温（約１５℃）で固形のもので、融点が１５〜９０℃好ましくは４５〜８０℃のものが用いられる。本発明で用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、２種以上の混合物であってもよい。その場合、一部に液状ポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでいても、混合物として常温で固形のものであればよい。核粒子中におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、２０〜９９．９９９重量％程度、好ましくは２５〜９５重量％程度、より好ましくは３０〜９０重量％程度である。
グリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤の任意成分として用いられるグリセリン脂肪酸エステルは、グリセリンと炭素数１２〜２２の脂肪酸のエステルである。グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンベヘン酸エステル、グリセリンステアリン酸エステル、グリセリンラウリン酸エステル、グリセリンパルミチン酸エステル等が好ましく、必要であれば２種以上がマトリックス基剤として使用される。中でも、グリセリンベヘン酸エステル及び／又はグリセリンステアリン酸エステルが好ましい。具体的には、グリセリンステアリン酸モノエステル、グリセリンステアリン酸ジエステル、グリセリンステアリン酸トリエステル、グリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、グリセリンベヘン酸トリエステル等が挙げられる。中でも、グリセリンベヘン酸エステルが好ましく、特にグリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、又はそれらの混合物が好ましい。
核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は、０〜６０重量％程度、好ましくは１〜５０重量％程度、より好ましくは２〜４０％である。なお、本発明の好ましいマトリックス基剤としては、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルを用いたものが好ましい。
マトリックス基剤の水酸基価
本発明で用いられるマトリックス基剤は、その水酸基価が６０程度以上、好ましくは８０〜３５０程度、より好ましくは１００〜３００程度であることを特徴とする。これにより、後述の溶融コーティング工程において、造粒機の壁面への核粒子の静電付着を抑制できるため、溶融コーティング工程を効率的に行うことができると共に、安定した薬物放出（溶出）制御性を有するマトリックス製剤粒子を得ることができる。ここで示す水酸基価とは、食品添加物公定書「油脂類試験法」（広川書店，１９９９年，ｐ．Ｂ−１９５）中に示す「水酸基価」である。即ち、「水酸基価とは、試料１ｇの水酸基をアセチル化した場合、水酸基と結合したアセチル基と同等量の酢酸を中和するのに要する水酸化カリウム（ＫＯＨ）のｍｇ数」を意味する。
一般に、薬理活性物質の徐放化を目的とした製剤の場合には、日本国特許第２８９３１９１号公報にあるように、核粒子自身からの溶出速度を抑えるために、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）の低いポリグリセリン脂肪酸エステルをマトリックスに用いるのが好ましいと考えられる。しかし、ＨＬＢが低いマトリックスほど水酸基価が低い値を示し、溶融コーティング時において壁面への静電付着傾向がより顕著となる。この静電付着を防止するためには、静電気を帯び難い核粒子を用いることが必要であり、その解決手段として６０以上の水酸基価を有するマトリックス基剤が採用されるのである。
なお、グリセリン脂肪酸エステル、特にモノグリセリド（モノエステル）の場合には水酸基価は高く、それ自身では造粒機へは静電付着し難いが、グリセリン脂肪酸エステル等の脂質は結晶転移するために安定な製剤を調製することは困難となる。この結晶転移を抑制するには、マトリックス基剤中にポリグリセリン脂肪酸エステルを５０％重量以上配合することが好ましく、それゆえ、マトリックス基剤中のポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価が特に重要となる。従って、ポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価も、６０程度以上、好ましくは８０〜３５０程度、より好ましくは１００〜３００程度に調整される。
薬理活性物質
本発明の薬物徐放性粒子に配合される薬理活性物質としては、特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。このような薬理活性物質としては、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗高脂血症剤、循環器官用剤、抗血小板薬（血小板凝集抑制剤）、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生阻害剤、痛風治療剤等の各種製剤に配合される通常の薬理活性物質を挙げることができる。
具体的には、例えば、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール等が挙げられる。
薬理活性物質は、これらからなる群から選ばれる１種、又は２種以上を用いてもよい。核粒子中における薬理活性物質の含量は、０．００１〜６０重量％程度、好ましくは０．０１〜５５重量％程度、より好ましくは０．１〜５０重量％程度である。
エチルセルロース
本発明の核粒子のマトリックスには、エチルセルロースを含有していてもよい。特に、薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合は、エチルセルロースを用いる。発明の開示（ａ）の項でも述べたように、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を加熱した溶融混合物にテオフィリンを配合すると、溶融混合物の粘度が著しく上昇し均一な撹拌が困難となる。これは薬物としてテオフィリンを用いた場合に限って見られる現象である。しかし、そのテオフィリン含有溶融混合物にエチルセルロースを少量添加すると、粘度が急激に低下して攪拌、混合、送液などの作業性が劇的に改善され、均一な撹拌溶融混合物を得ることができる。これを噴霧冷却することにより安定した薬物放出（溶出）制御性を有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることができる。
エチルセルロースの粘度は、トルエン８０％とエタノール２０％のエチルセルロース５％溶液（２５℃）として、通常、１〜１００ｃｐｓ程度が好ましく、特に２〜５０ｃｐｓ程度が好ましい。
薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合、核粒子中のエチルセルロースの含量は、通常、０．０１〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度になるように調整される。エチルセルロースの含量がこの範囲であると、溶融混合物の粘度の好ましい低下効果が認められる。
添加剤
本発明の核粒子のマトリックスには、本発明の作用効果に悪影響を与えない範囲で、上記に加えて徐放性製剤の分野で用いられている添加剤を加えてもよい。例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、硬化油、木ロウ、カカオ脂、カルナバロウ、ミツロウ、レシチン、セタノール、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ステアリン酸チタニウム、オレイン酸カルシウム等を挙げることができる。核粒子中における、これらの添加剤の含量は、通常、５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下であることが好ましい。
好ましい核粒子の形態
本発明の薬物徐放性製剤における好ましい核粒子の形態として、次のようなものが挙げられる。
薬理活性物質としては、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール等が挙げられ、特にテオフィリンが好適である。マトリックス基剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステル単独のものでもよいが、これにグリセリン脂肪酸エステルを添加するのが好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、ポリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが好ましく、特にトリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが好ましい。また、グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンベヘン酸エステル又はグリセリンステアリン酸エステルが好ましく、特にグリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、又はそれらの混合物が好ましい。
これらのマトリックス基剤を配合する場合においても、核粒子中のマトリックス基剤全重量のうち、ポリグリセリン脂肪酸エステルは５０重量％以上を確保することが好ましい。マトリックス基剤のうち、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの重量比率は、５０／５０〜９９／１程度、好ましくは５０／５０〜９０／１０程度であればよい。
核粒子中における薬理活性物質（特に、テオフィリン）の含量は、１５〜５０重量％程度、好ましくは２０〜５０重量％程度、より好ましくは２５〜４５重量％程度である。核粒子中におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、２５〜８０重量％程度、好ましくは３０〜７０重量％程度である。核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は、１〜５０重量％程度、好ましくは２〜４０重量％程度、より好ましくは５〜３５重量％程度である。特に、テオフィリンを用いた場合、核粒子中のエチルセルロースの含量は、０．０１〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度である。
なお、核粒子中の主薬含量が低い場合には、各成分の含量を次のような範囲に設定してもよい。例えば、核粒子中の主薬含量が０．００１〜１０重量％程度の場合、核粒子中におけるマトリックス基剤は９０〜９９．９９９重量％程度、核粒子中の主薬含量が０．０１〜１０重量％程度の場合、核粒子中におけるマトリックス基剤は９０〜９９．９９重量％程度程度である。マトリックス基剤における、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの重量比率は、５０／５０〜９９／１、好ましくは５０／５０〜９０／１０であればよい。
Ｂ−２．核粒子の製法
上記の核粒子は、例えば、次のようにして製造される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤及び薬理活性物質を加熱して液状混合物（或いは、溶融混合物）とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子が製造される。該液状混合物は、懸濁混合物を含む。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を溶融する際の温度は、マトリックス基剤の融点（以下、「Ｔｍ」とも表記する）以上、好ましくは（Ｔｍ＋１０）℃以上の高い温度であって、薬理活性物質の安定性に問題が生じない温度であればよい。なお、マトリックス基剤が混合物の場合、明りょうな融点を示さないことがあるが、その場合は、混合物が示す軟化温度（軟化点）（以下、「Ｔｓ」とも表記する）が上記Ｔｍに代えて用いられる。
なお、以下、マトリックス基剤の融点（Ｔｍ）又は軟化点（Ｔｓ）を、あわせて「Ｔ」と表記する場合がある。即ち、Ｔ＝Ｔｍ又はＴｓで表される。
薬理活性物質は、マトリックス基剤中に均一に分散するようにするため、平均粒子径が通常０．１〜１００μｍ程度、好ましくは０．５〜５０μｍ程度の粉末のものが使用される。
なお、上記の平均粒子径は、公知の方法、例えば、レーザー光散乱法などを用いて測定できる。
マトリックス基剤と薬理活性物質とを加熱して液状混合物とする方法は、特に限定されない。例えば、マトリックス基剤を加熱溶融し、次いで該溶融物に薬理活性物質及び必要に応じて他の成分を加えて溶解又は分散させて液状混合物とする方法が採用される。
核粒子を構成する各成分の配合量は、上記「Ｂ−１．核粒子」で示した配合量を用いることができる。なお、薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合は、エチルセルロースが添加されているのが好ましく、核粒子中のエチルセルロースの含量は、通常、０．０１〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度になるように調製される。エチルセルロースを少量添加することにより、溶融混合物の粘度が顕著に低下して撹拌、混合が容易になる。これにより、マトリックス基剤中にテオフィリンを均一に分散させることができ、安定した薬物放出（溶出）制御性を有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることができる。
上記で得られる液状混合物を、噴霧冷却することにより核粒子が製造される。該液状混合物の噴霧冷却は、回転ディスク或いは加圧ノズル、二流体ノズルを用いた噴霧冷却装置（スプレークーラー）等の公知の手段を用いて行うことができる。冷却は、通常、室温程度で行えばよい。噴霧条件を適宜選択することにより、粒子を所望の粒径に調節することができる。
この噴霧冷却造粒で得られる核粒子は球形であり、その平均粒子径は、通常２５０μｍ以下、好ましくは２００μｍ以下、好ましくは３０〜２００μｍ程度，より好ましくは５０〜１８０μｍ程である。該核粒子の平均粒子径は、公知の方法、例えば篩分け法に従って求めることができる。
上記で得られる核粒子は、そのまま次の溶融コーティング工程に供してもよいが、溶融コーティング前に該核粒子を加熱処理してもよい。加熱処理の条件は、４０℃〜Ｔ℃程度の温度で、核粒子が溶融、固着しない温度で、２〜４８時間（特に、３〜２４時間程度）処理すればよい。この加熱処理により、マトリックス基剤の結晶転移を促進して完了させることにより、製品として薬理活性物質の放出性を安定化させることができ、保存安定性にも優れた徐放性粒子が得られる。
上述のようにして得られる本発明の核粒子の構造は、マトリックス中に、薬理活性物質が均一に分散した構造を有している。具体的には、薬理活性物質が、マトリックス基剤粒子の表面或いは表面近傍に局在した層構造ではなく、マトリックス基剤の粒子表面及び粒子内部全体に薬理活性物質が、分子状又は微粒子状で均一に分散しているものである。
ここで、「分子状で均一に分散」とは、薬理活性物質がマトリックスと共に均一な混合物の固体（固溶体）を形成していることいい、「微粒子状で均一に分散」とは、薬理活性物質が実質的にマトリックス全体に濃淡なく微粒子として散在していることをいう。
このように、本発明の核粒子は、マトリックス中に薬理活性物質が均一に分散していることから、平均粒子径３０〜２００μｍ程度（好ましくは、５０〜１８０μｍ程度）と非常に小さな核粒子ではあるが、薬物の苦味をマスクすることができると共に、薬物の安定した放出制御が可能となる。また、マトリックス基剤が核粒子表面にも存在しているため、後述の溶融コーティングにも適した構造を有している。
Ｂ−３．溶融コーティング
溶融コーティング
本発明の薬物徐放性製剤は、上記で得られた核粒子に微粉末を溶融コーティングすることにより製造される。微粉末としては、（ａ）タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、エチルセルロース、ステアリン酸カルシウム及び酢酸セルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種、或いは（ｂ）薬理活性物質が例示される。（ｂ）の薬理活性物質としては、上記「Ｂ−１．核粒子」で用いたものが例示される。さらに、必要に応じて、溶融コーティング粒子の静電除去のために、軽質無水ケイ酸等を添加してもよい。なお、溶融コーティングにおいては、噴霧コーティングのように有機溶媒を使用しない。
上記「Ｂ−２．核粒子の製法」で得られる核粒子は、再び加熱溶融を行うと、マトリックス基剤が溶融し核粒子表面へ向けて融解液として浸出してくる。この時の融解液の付着力によりその周囲に存在する微粉末が該融解液に付着する。本発明の溶融コーティングは、この溶融したマトリックス基剤の粘着性を利用して、核粒子表面に微粉末を含むコーティング（被覆）層を形成する技術である。
微粉末の平均粒子径は、溶融コーティングされる核粒子の粒子径によりことなり、核粒子の粒子径より小さいのが通常である。通常、２０μｍ程度以下、好ましくは１〜１５μｍ程度、より好ましくは１〜１０μｍ程度の範囲から選択される。
また、核粒子と微粉末との混合割合は、目的とする薬物の溶出速度、核粒子の粒子径及び目的とする徐放性製剤の粒子径等に応じて決定すればよく、微粉末の使用量は、通常、核粒子１００重量部に対して５〜５０重量部程度、好ましくは１０〜５０重量部程度，より好ましくは１０〜４５重量部程度であればよい。
溶融コーティングは、公知の方法に従い実施できる。例えば、上記で得られた核粒子に微粉末を混合し、撹拌下で加熱すればよい。加熱温度は、マトリックス基剤の融点（Ｔｍ）又は軟化点（Ｔｓ）付近、即ち、Ｔ付近まで加熱する。Ｔ付近とは、（Ｔ−１５）℃〜Ｔ℃、好ましくは（Ｔ−１０）℃〜Ｔ℃の範囲の温度であればよい。例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルとからなるマトリックス基剤の場合、４０〜９０℃程度、好ましくは４５〜８０℃程度の範囲である。なお、溶融コーティング時間は、製造スケールによっても異なるが、通常５分〜５時間程度であればよい。
本発明における核粒子への微粉末の溶融コーティングは、撹拌下（撹拌造粒法）、又は流動下（流動層造粒法）のいずれでもよい。撹拌下で行う場合は通常、公知の撹拌造粒装置を用い、流動下で行う場合は通常、公知の流動層造粒装置が用いられる。特に、撹拌下で溶融コーティングするのが好ましい。
ところで、流動式において核粒子を融点付近にまで加熱するためには融点以上の熱風を必要とし、流動層装置（壁面、下部メッシュ等）の温度が高いために核粒子が装置に付着溶融して凝集するため、収率が悪く，さらに徐放化を目的として粉体を核粒子に緻密に完全に付着することは実際困難となる場合がある。これに対し、撹拌式を採用すると、撹拌装置の容器温度（ジャケット温度）を目的とする核粒子の製品温度とほぼ同じ温度で制御することができ、また、ジャケット内に冷水を導入することにより装置全体を急速に冷却することも可能である。そのため核粒子の異常な加熱は発生し難く、壁面への溶融付着による凝集を完全に防ぐことが可能となる。
溶融コーティングで得られる粒子は球形であり、その平均粒子径は、通常、４５０μｍ以下、好ましくは４００μｍ以下、より好ましくは３０〜４００μｍ程度、特に好ましくは、５０〜３５０μｍ程度である。
かくして得られる、溶融コーティング粒子は、核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有する薬物徐放性粒子である。
後加熱処理
上記で得られる溶融コーティング粒子は、そのまま次の工程に供してもよいが、さらに該溶融コーティング粒子を加熱処理することが好ましい。加熱処理の条件は、４０℃〜マトリックス基剤の融点（軟化点）程度の温度で、溶融コーティング粒子が溶融、固着しない温度で、２〜４８時間（好ましくは、３〜２４時間程度）処理すればよい。この加熱処理により、マトリックス基剤の結晶転移を促進して完了させることにより、製品として薬理活性物質の放出制御性を安定化させることができ、かつ長期保存後でも安定した薬理活性物質の放出制御性が保持される。
具体的には、溶融コーティング後において、ジャケット付き混合機、攪拌混合機、或いは流動層中で上記加熱処理を行う。加熱する方法は特には限定されない。加熱温度はマトリックス基剤の成分に依存するが、例えば、ポリグリセリンステアリン酸エステルとグリセリンステアリン酸エステルを含む系では、４０〜５０℃程度であればよい。ポリグリセリンベヘン酸エステルとグリセリン脂肪酸ベヘン酸エステルを含む系では、４０〜６０℃程度で加熱処理することができ、場合によっては４５〜５５℃程度で加熱処理することが効率的であることがある。
ここで、日本国特許第２８９３１９１号公報に記載されている製剤、即ち、ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質との混合物及び薬理活性物質を含有した溶融混合物を、噴霧冷却造粒して得た核粒子を用いた製剤では、４０℃或いは５０℃で一定時間保存した場合に、薬理活性物質の溶出速度が経時的に低下することが分かった。この現象は、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの配合比が、５０／５０〜９０／１０（重量比）のいずれにおいても認められる。つまり、ポリグリセリン脂肪酸エステルにグリセリン脂肪酸エステル或いはその他の脂質が少量でも配合された場合には、高温保存において結晶転移が進行し薬理活性物質の放出速度が変化してしまうことが分かった。
これに対し、本発明の薬物徐放性粒子では、溶融コーティング粒子を積極的に加熱処理に付することにより、結晶転移を促進させ完了させているため、長期保存した後でも安定した薬物放出制御性を有している（例えば、試験例４を参照）。
Ｂ−４．倍散工程
上記「Ｂ−３．溶融コーティング」で得られる薬物徐放性製剤は、倍散工程に供してもよい。倍散工程は、前述の「Ａ−４．倍散工程」で記載したものを採用することができる。ｙ
倍散工程後の薬物徐放性粒子は、通常、平均粒子径５００μｍ以下、好ましくは４１０μｍ以下、より好ましくは、３０〜３５０μｍ程度、特に５０〜３５０μｍ程度である。
また、本発明の薬物徐放性粒子は、安定した薬理活性物質の溶出（放出）制御性を有している。例えば、第１４改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法（第２法 パドル法）にて、撹拌速度７５ｒｐｍ、水又は０．５％ポリソルベート８０ ９００ｍｌを試験液とし、薬理活性物質１００ｍｇ相当量の製剤について薬理活性物質の溶出試験を行った場合、２時間溶出率が１５〜５５％程度、４時間溶出率が２５〜７０％程度、６時間溶出率が５０〜９５％程度となる。好ましくは、２時間溶出率が２０〜５０％程度、４時間溶出率が３０〜６５％程度、６時間溶出率が５５〜９０％程度となる。
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ、錠剤、カプセル剤等の形態を有する製剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、表中の「％」は、特に断りのないかぎり「重量％」を意味する。
＜本実施例に用いた原料＞
・テオフィリン
・ポエムＢ−１００ 理研ビタミン グリセリンモノベヘン酸エステル
・ポエムＢ−２００ 理研ビタミン グリセリンベヘン酸エステル（モノエステル及びジエステルを含む）
・モノステアリン酸グリセリンＰ−１００ 理研ビタミン グリセリンモノステアリン酸エステル
・Ｊ−４６Ｂ 理研ビタミン テトラグリセリンヘキサベヘン酸エステル
・ＴＲ−ＨＢ 理研ビタミン トリグリセリンベヘン酸ハーフエステル
・ＴＲ−ＦＢ 理研ビタミン トリグリセリンベヘン酸フルエステル
・ＴＲ−２Ｂ 理研ビタミン トリグリセリンモノベヘン酸エステル
・ＤＩ−ＦＢ 理研ビタミン ジグリセリンベヘン酸フルエステル
・ＤＤＢ−７５０ 坂本薬品 デカグリセリンヘプタベヘン酸エステル
・ＨＢ−７５０ 坂本薬品 デカグリセリンドデカベヘン酸エステル
・エチルセルロース（ＥＣ）（７ｃｐｓ） ダウ社 エチルセルロース ７ｃｐｓ
・エチルセルロース（ＥＣ）（１０ｃｐｓ）−ＦＰ ダウ社 エチルセルロース １０ｃｐｓ−ＦＰ
・タルク
・軽質無水ケイ酸
・精製白糖（粉砕品）
・Ｄ−マンニトール
・ポリソルベート８０
・ラウリル硫酸ナトリウム
試験例１（ＥＣ添加による溶融混合物の粘度低下効果）
ポリグリセリン脂肪酸エステル及び必要に応じグリセリン脂肪酸エステルを加熱溶融し、ホモジナイザーを用いて薬物（テオフィリン、レバミピド又はシロスタゾール）を分散させた時の、溶融混合物の粘度を、Ｃ型粘度計を用いて測定した。また、ＥＣ（７ｃｐｓ）又は酢酸セルロースを添加する以外は、同様にして溶融混合物を調製し、その粘度も測定した。実施例１〜１２、比較例１〜９及び参考例１〜７の結果を、下記表１〜６に示す。
表１の比較例１と実施例１、或いは表２の比較例３と実施例５を見ると、エチルセルロースによる粘度低下作用が明らかである。即ち、マトリックス基剤がポリグリセリン脂肪酸エステル（ＴＲ−ＨＢ又はＨＢ−７５０）のみの時、溶融混合物は高い粘度を示していた（比較例１では４０００及び比較例３では３８００）。このため、薬剤をマトリックス中に均一に分散することは困難であった。ところが、これにＥＣを少量添加することにより溶融混合物の粘度は大きく低下することが分かった（実施例１では２０００及び実施例５では１６００）。
また、表１の比較例２と実施例２〜４、或いは表２の比較例４と実施例６〜８を見ると、マトリックス基剤がポリグリセリン脂肪酸エステル（ＴＲ−ＨＢ又はＨＢ−７５０）及びグリセリンベヘン酸エステル（Ｂ−１００）の時、溶融混合物は高い粘度を示していたが、これにＥＣを少量添加することにより溶融混合物の粘度は大きく低下することが分かった。
また、表１〜３を見ると、ＥＣの添加量も、溶融混合物全体に対し一定量の範囲で添加することが好ましく、それを越えると粘度が上昇することが観測された。つまり、溶融混合物中、テオフィリン、ポリグリセリン脂肪酸エステル、及び必要に応じてグリセリン脂肪酸エステルの含量が一定の場合は、ＥＣの添加量が一定の範囲において、顕著な溶融混合物の粘度低下効果が観測されることが分かる。
また、表４で示されるように、ＥＣに代えて酢酸セルロースを用いた場合は、溶融混合物の粘度低下効果は見られなかった。
また、表５〜６で示されるように、テオフィリンに変えて他の薬理活性物質（レバミピド、シロスタゾール）を用いた場合も、溶融混合物の粘度低下効果は見られなかった。すなわち、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びテオフィリンを含む溶融混合物にＥＣを添加する場合に限り、溶融混合物の粘度が低下することが分かる。
つまり、テオフィリン以外の薬物を含む溶融混合物に、エチルセルロースを添加した場合や、テオフィリンを含む溶融混合物にエチルセルロース以外の高分子を添加した場合においては、粘度の低下は観測されなかった。
実施例１３〜１８（核粒子の製造）
上記の試験例１の結果を踏まえて、実施例１３において次のようにして核粒子を製造した。トリグリセリンベヘン酸ハーフエステル（水酸基価１３０、商品名ＴＲ−ＨＢ）６７５０ｇ、グリセリンモノベヘン酸エステル１８００ｇ（水酸基価２８０、商品名ポエムＢ−１００）を加熱溶融し、テオフィリン６０００ｇ及びエチルセルロース（７ｃｐｓ、ダウ社製）４５０ｇを添加して合計１５ｋｇの溶融混合物とした。これを、直径２．５ｍの回転ディスクを有するスプレークーラー（ＯＤＴ−２５，大川原化工機製）を用いてアトマイザー回転数１５０００ｒｐｍにて噴霧冷却し、目開き３５５μｍの篩で整粒して平均粒子径約１３０μｍのテオフィリン含有核粒子を得た。
表７に示す実施例１４〜１８についても、上記実施例１３と同様の操作で核粒子を製造した。
いずれの場合も、溶融混合物の撹拌は効率的に行うことができ、均一な組成のテオフィリン含有核粒子が得られた。
試験例２（水酸基価と静電付着の関係）
核粒子として薬理活性物質を含まない低融点物質粒子を用いて、水酸基価と溶融コーティングにおける核粒子の静電付着の関係を明らかにする。
低融点物質粒子７５０ｇ及びタルク１０５ｇを、ジャケット付き高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、ＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に投入し、ジャケット温度約６８℃で加熱しながら攪拌して溶融コーティングを行った。タルクの微粉がなくなったところでジャケットに水を導入して冷却し、参考例８の溶融コーティング粒子を取得した。
参考例９〜１１及び比較参考例１〜２についても同様にして溶融コーティングを行った。参考例及び比較参考例における、造粒機内の壁面への核粒子の静電付着の結果を、表８に示す。
表８より、水酸基価が低い比較参考例１〜２の溶融コーティングでは、造粒機内の壁面への核粒子の静電付着が極めて大きくなり、製品回収率が低く、所望の粒子を得ることができなかった。
実施例１９〜２１（溶融コーティング：タルク＋ＥＣ）
上記の試験例２の結果を踏まえて、実施例１７で得られた核粒子７５０ｇ及びエチルセルロース（１０ｃｐｓ−ＦＰ、ダウ社製）１８ｇ及びタルク１６２ｇをジャケット付き高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、ＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に投入して、ジャケット温度を約７０℃に加熱しながら攪拌し溶融コーティングを行った。タルク及びＥＣが核粒子に付着した時点でジャケット温度を下げて冷却し、溶融コーティング粒子を得た。軽質無水ケイ酸を添加して混合した後に、目開き３５５μｍの篩で整粒して実施例１９の徐放性粒子を得た。
実施例２０〜２１についても同様にして溶融コーティングを行った。
実施例１９〜２１では、溶融コーティング時においては、造粒機内の壁面への核粒子の静電付着は全く起こらず、いずれも製品回収率は約９９％であった。
実施例２２〜３２（溶融コーティング：タルク）
表１０及び表１１に記載の処方で、核粒子７５０ｇ及びタルクをジャケット付き高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、ＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に投入し、ジャケット温度を約７０℃に加熱しながら撹拌して溶融コーティングを行った。タルクが核粒子に付着した時点でジャケット温度を下げて冷却し、溶融コーティング粒子を得た。軽質無水ケイ酸を添加して混合した後に、目開き３５５μｍの篩で整粒して徐放性粒子を得た。
実施例２２〜３２では、溶融コーティング時においては、造粒機内の壁面への核粒子の静電付着は全く起こらず、いずれも製品回収率は約９９％であった。
なお、表１０及び表１１中、タルク（％）は、核粒子重量に対するコーティングしているタルクの重量％を表す。
実施例３３〜３６（溶融コーティング：タルク）
表１２に記載の処方で、核粒子７５０ｇ及びタルクをジャケット付き高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、ＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に投入し、ジャケット温度を約７０℃に加熱しながら撹拌して溶融コーティングを行った。タルクが核粒子に付着した時点でジャケット温度を下げて冷却し、溶融コーティング粒子を得た。軽質無水ケイ酸を添加して混合した後に、目開き３５５μｍの篩で整粒して徐放性粒子を得た。実施例３３〜３６では、溶融コーティング時においては、造粒機内の壁面への微粉末及び核粒子の静電付着は全く起こらず、いずれも製品回収率は約９９％であった。
なお、表１２中、タルク（％）は、核粒子重量に対するコーティングしているタルクの重量％を表す。
比較例１７（低水酸基価のマトリックス基剤）
トリグリセリンベヘン酸フルエステルＴＲ−ＦＢ（水酸基価１５）８４００ｇを加熱溶融し、ＥＣ１２００ｇ及びテオフィリン６４００ｇを混合して噴霧冷却造粒して平均粒子径約１３０μｍの核粒子を得た。この核粒子７００ｇ及びタルク３５０ｇを混合してジャケット付き高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、ＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に投入し、ジャケット温度を約７０℃に加熱しながら攪拌して溶融コーティングを試みた。
加熱途中にタルクが核粒子に完全に付着する前に造粒機内の壁面に核粒子が静電付着した。加温、攪拌を継続すると、壁面で核粒子が溶融固着し、結局不完全な溶融コーティング粒子しか得られなかった。
試験例３
比較例１７で得られた溶融コーティング粒子について溶出試験を行った。
溶出試験は、第１４改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法（第２法 パドル法）に準拠して行った。条件は、パドル撹拌速度７５ｒｐｍ、試験液０．５％ポリソルベート８０水溶液９００ｍＬ、試料テオフィリンとして１００ｍｇ相当量の製剤粒子を用いた。その結果を図１に示す。
図１から明らかなように、比較例１７の溶融コーティング粒子は、テオフィリンの溶出（徐放）制御はできないことが分かった。
試験例４（加熱処理）
実施例２８で得られた溶融コーティング粒子を、５０℃で１２時間加熱処理して室温まで冷却した。これをガラス瓶に充填して、５０℃で２ヶ月間保存した。加熱処理後（保存前）、保存１ヶ月後、２ヶ月後の粒子について溶出試験を行った結果、加熱処理後（保存前）の粒子と保存後の粒子とでは、溶出速度の変化は殆どなかった（図２を参照）。
なお、溶出試験は、試験例３と同様の条件で、第１４改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法（第２法 パドル法）に準拠して行った。
一方、実施例２５で得られた溶融コーティング粒子を、加熱処理することなくガラス瓶に充填して、４０℃或いは５０℃で保存した。溶融コーティング後（保存前）、保存２週間後、１ヶ月後の粒子について上記と同じ溶出試験を行った結果、図３のように、保存後の粒子は、保存前に比べて溶出速度の低下が認められた。これは、保存により、溶融コーティング粒子のマトリックス基剤が結晶転移したためと考えられる。
また、実施例２８で得られた溶融コーティング粒子を、加熱処理することなくガラス瓶に充填して、４０℃或いは５０℃で保存した。溶融コーティング後（保存前）、保存２週間後、２ヶ月後の粒子について上記と同じ溶出試験を行った結果、図４のように、保存後の粒子は、保存前に比べて溶出速度の低下が認められた。これは、保存により、溶融コーティング粒子のマトリックス基剤が結晶転移したためと考えられる。
試験例５（撹拌式又は流動式溶融コーティング）
実施例１６で得られた核粒子８００ｇ及びタルク１６０ｇを、流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し溶融コーティングを行った。給気温度７５℃〜９０℃で加熱流動し、製品温度６７℃まで加熱した後に給気ヒーターをＯＦＦとして、徐々に冷却して溶融コーティング粒子を得た。該粒子を取り出したところ、造粒機下部のメッシュ部への溶融付着が見られ、粗大粒子が多かった。回収した粒子を３５５μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸１．５ｇを添加することにより流動式溶融コーティング粒子を得た。
実施例２８の撹拌式溶融コーティング粒子と、上記流動式溶融コーティング粒子について、溶出試験を行った。なお、溶出試験は、試験例３と同様の条件で、第１４改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法（第２法 パドル法）に準拠して行った。その結果を、図５に示す。
図５で示されるように、撹拌式溶融コーティング粒子は、流動式溶融コーティング粒子に比較して、テオフィリンの溶出制御が著しく向上していることが分かった。
実施例３７（倍散工程）
実施例２７で得られた溶融コーティング粒子２９０．５ｇ、精製白糖１００．５ｇ、Ｄ−マンニトール７０ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、精製白糖の水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例３８（倍散工程）
実施例３２で得られた溶融コーティング粒子３１３ｇ、精製白糖９０ｇ、Ｄ−マンニトール５５ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、精製白糖８０ｇ及びポリソルベート８０ ２ｇの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例３９（倍散工程）
実施例２８で得られた溶融コーティング粒子３００．５ｇ、精製白糖９５ｇ、Ｄ−マンニトール６３．５ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、精製白糖１２０ｇ及びポリソルベート８０ １．５ｇの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例４０（倍散工程）
実施例２９で得られた溶融コーティング粒子３００．５ｇ、精製白糖１０５ｇ、Ｄ−マンニトール７３．５ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、精製白糖４０ｇ及びポリソルベート８０ １ｇの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例４１（倍散工程）
実施例３１で得られた溶融コーティング粒子２８８ｇ、精製白糖１０１．５ｇ、Ｄ−マンニトール８０ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、精製白糖３０ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例４２（倍散工程）
実施例３３で得られた溶融コーティング粒子３１３ｇ，精製白糖１００ｇ、Ｄ−マンニトール８１．５ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、４％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒し、軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
なお、本明細書に記載された公知文献は、参考として援用される。
本発明の効果
本発明のテオフィリン徐放性粒子の製法によれば、ポリグリセリン脂肪酸エステルとテオフィリンからなる溶融混合物にエチルセルロースを添加することにより、溶融混合物の粘度を低下させて撹拌効率の向上を図ることができる。
また、本発明の製法によれば、撹拌式の溶融コーティングを採用した場合、流動式に比べ機械壁面への溶融付着を発生させることなく高収率で目的とする溶融コーティング粒子を得ることができる。
また、本発明の製法によれば、溶融コーティング粒子を加熱処理することにより結晶転移を促進完了させて、経時的に溶出速度が変化しない安定な製剤を得ることができる。
上記の製法により得られる本発明のテオフィリン徐放性粒子は、テオフィリンが均一に分散した均質なマトリックス製剤となり、優れた薬物の放出（溶出）制御性及び優れた保存安定性を有している。また、薬物の不快な味を効果的にマスキングできる。
さらに、本発明は、一定の水酸基価を有するマトリックス基剤を採用することにより、核粒子への微粉末の溶融コーティング時において、マトリックス基剤に起因する撹拌機壁面への静電付着発生を効果的に抑制することができ、溶出制御された粒状製剤を効率的に得ることができる。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【技術分野】
本発明は、薬物徐放性粒子、特にテオフィリン徐放性粒子及びその製法に関する。
【背景技術】
薬物の放出速度の制御や、保存安定性、味のマスキング効果を向上させるために、これまで、低融点物質（例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル）をマトリックス基剤として採用する製剤が種々報告されている。
例えば、日本国特許第２８９３１９１号公報には、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックスを溶融し薬物を混合したものを、噴霧冷却造粒して球形の粒子を得る方法が記載されている。これによれば、ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いることにより安定な薬物放出制御性を有する製剤を製造でき、また、ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢ（親水性親油性バランス）を調整することにより、薬物の放出速度を調整することができるとしている。
また、日本国特表平８−５０５８４１号公報には、不快な味を有する薬物、低融点物質及び疎水性ポリマーからなる実質的に味の無い医薬デリバリーシステムが記載されている。
また、日本国特公平６−４７５３１号公報には、低融点物質を核として加熱下その表面に塩酸プロカインアミドを付着させ、引き続き低融点物質の融点以上に温度を保持させながらタルクを付着して得られる塩酸プロカインアミドの徐放性粒状物が記載されている。この徐放性粒状物は、徐放性効果、外観、強度、安定性等に優れているとされる。
また、日本国特許第３１２４０６３号公報には、融点４０〜８０℃の粒状ポリグリセリン脂肪酸エステルと、粉体とを加熱流動させて得られる粒状物が記載されており、これにより粉体の有効成分の安定放出ができ、有効成分を長期にわたり安定化できるとある。
【発明の開示】
しかし、本発明者は、上記の従来技術に記載の製剤を検討した結果、次のような問題点を独自に見出すに至った。
（ａ）特許第２８９３１９１号公報には、ポリグリセリン脂肪酸を含むマトリックス基剤と薬理活性物質との加熱・撹拌により得られる溶融混合物を、噴霧冷却造粒してマトリックス製剤粒子を調製する方法が記載されている。ここで、薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合、該溶融混合物は異常に高い粘度を示し、均一な撹拌・混合が困難となってしまうことが明らかとなった。特に、マトリックス基剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルの配合割合が高い場合には、その傾向が顕著であった。そのため、マトリックス中にテオフィリンが均一に分散した核粒子を製造することができず、得られる核粒子も安定した薬物放出制御性は望めなかった。（例えば、試験例１を参照）。
（ｂ）また、日本国特許第２８９３１９１号公報に記載のようにして、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）の低いポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、ポリグリセリンベヘン酸フルエステル）からなるマトリックス基剤と薬理活性物質とを含有する核粒子を製造した。該核粒子に、加熱下、攪拌しながらタルク等の微粉末の溶融コーティングを試みたところ、製品温度が融点付近に達する前に、即ち微粉末が核粒子にコーティングされる前に、攪拌造粒機の壁面に核粒子が静電付着しその付着層が厚く成長してしまうことが分かった。そのため、原料の撹拌効率が悪く核粒子への熱伝導性も低下し、添加した微粉末を完全に核粒子表面に溶融コーティングすることは困難であり、製品回収率も低下してしまうことが明らかとなった（例えば、試験例２を参照）。
従って、本発明の主な目的は、上記の課題（ａ）を解決すること、即ち、ポリグリセリン脂肪酸エステルにテオフィリンを配合した溶融混合物の粘度を低下させて攪拌効率の向上を図ると共に、安定した薬物放出（溶出）制御特性を有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることにある。ここで、安定した薬物放出（溶出）制御特性とは、長期保存した場合でも経時的な薬物放出（溶出）速度の変化がほとんどなく、徐放性の放出（溶出）特性を維持していることを意味する。
また、本発明の他の主な目的は、上記の課題（ｂ）を解決すること、即ち、マトリックス基剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルを含む核粒子に微粉末を溶融コーティングする場合において、マトリックス基剤に起因する造粒機壁面への核粒子の静電付着を抑制し溶融コーティング工程を効率的に行うと共に、安定した薬物放出（溶出）制御特性を有するマトリックス製剤粒子を得ることにある。
本発明者は、上記の課題（ａ）を解決するため鋭意研究を重ねた結果、特定量のエチルセルロース（以下、「ＥＣ」とも表記する）を、ポリグリセリン脂肪酸エステルとテオフィリンの溶融混合物に添加することにより、該溶融混合物の粘度を劇的に低下できることを見出した。これらの知見に基づき、さらに研究を重ねた結果本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下のテオフィリン徐放性粒子及びその製法（以下、「第１発明」とも呼ぶ）を提供する。
項１．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒することを特徴とするテオフィリン徐放性粒子の製法。
項２．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子とし、該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする項１に記載の製法。
項３．核粒子中のテオフィリンの含量が８〜５０重量％程度、エチルセルロースの含量が０．０１〜５重量％程度であり、微粉末のコーティング量が核粒子１００重量部に対し５〜５０重量部程度である項１又は２に記載の製法。
項４．核粒子の平均粒子径が２５０μｍ以下であり、溶融コーティングにより得られるテオフィリン徐放性粒子の平均粒子径が４５０μｍ以下である項２又は３に記載の製法。
項５．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルである項１〜４のいずれかに記載の製法。
項６．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルである項１〜５のいずれかに記載の製法。
項７．マトリックス基剤が、さらにグリセリン脂肪酸エステルを含む項１又は２に記載の製法。
項８．グリセリン脂肪酸エステルが、グリセリンベヘン酸エステル及びグリセリンステアリン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１種である項７に記載の製法。
項９．グリセリン脂肪酸エステルが、グリセリンベヘン酸エステルである項８に記載の製法。
項１０．撹拌造粒法を用いて溶融コーティングする項２〜９のいずれかに記載の製法。
項１１．マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングする項２〜１０のいずれかに記載の製法。
項１２．マトリックス基剤の水酸基価が６０程度以上である項１〜１１のいずれかに記載の製法。
項１３．微粉末が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、エチルセルロース、ステアリン酸カルシウム及び酢酸セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種である項２〜１２のいずれかに記載の製法。
項１４．項２に記載の溶融コーティング後に、加熱処理工程をさらに含むテオフィリン徐放性粒子の製法。
項１５．項２に記載の溶融コーティングの前に、核粒子の加熱処理工程をさらに含むテオフィリン徐放性粒子の製法。
項１６．加熱処理の温度が４０℃〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度である項１４又は１５に記載の製法。
項１７．項１〜１６のいずれかに記載の製法により得られるテオフィリン徐放性粒子。
項１８．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを含む粒子であって、該マトリックス基剤の中にエチルセルロース及びテオフィリンが均一に分散している粒子。
項１９．項１８に記載の粒子を核粒子として、その核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有するテオフィリン徐放性粒子。
項２０．第１４改正日本薬局方の溶出試験法（第２法 パドル法）にて、撹拌速度が７５ｒｐｍ、水又は０．５％ポリソルベート８０水溶液を試験液とした場合において、テオフィリンの２時間溶出率が１５〜５５％程度、４時間溶出率が２５〜７０％程度、６時間溶出率が５０〜９５％程度である項１７〜１９のいずれかに記載のテオフィリン徐放性粒子。
また、本発明者は、上記の課題（ｂ）を解決するため鋭意研究を重ねた結果、特定の水酸基価を有するマトリックス基剤を採用することにより、溶融コーティング時における核粒子の静電付着の発生を抑制できることを見出した。これらの知見に基づき、さらに研究を重ねた結果本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の薬物徐放性粒子及びその製法（以下、「第２発明」とも呼ぶ）を提供する。
項２１．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを含有する核粒子に、微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする薬物徐放性粒子の製法。
項２２．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子とし、該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする項２１に記載の製法。
項２３．マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングする項２１又は２２に記載の製法。
項２４．マトリックス基剤の水酸基価が８０〜３５０程度である項２１、２２又は２３に記載の製法。
項２５．項２１〜２４のいずれかに記載の溶融コーティング後に、加熱処理工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
項２６．項２１〜２４のいずれかに記載の溶融コーティングの前に、核粒子の加熱処理工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
項２７．加熱処理の温度が４０℃〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度である項２５又は２６に記載の製法。
項２８．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルである項２１〜２７のいずれかに記載の製法。
項２９．ポリグリセリン脂肪酸エステルが、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルである項２１〜２７のいずれかに記載の製法。
項３０．項２１〜２９のいずれかに記載の方法により得られる薬物徐放性粒子。
項３１．ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを含む粒子であって、該マトリックス基剤の中に薬理活性物質が均一に分散している粒子。
項３２．項３１に記載の粒子を核粒子として、その核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有する薬物徐放性粒子。
【図面の簡単な説明】
図１は、比較例１７の溶融コーティング粒子を加熱処理した場合の溶出速度を示す図である。
図２は、実施例２８の溶融コーティング粒子を加熱処理した場合の溶出速度を示す図である。
図３は、実施例２５の溶融コーティング粒子を加熱処理しない場合の溶出速度を示す図である。
図４は、実施例２８の溶融コーティング粒子を加熱処理しない場合の溶出速度を示す図である。
図５は、撹拌式溶融コーティング粒子と流動式溶融コーティング粒子との溶出速度を比較した図である。
発明の詳細な記述
本発明のテオフィリン徐放性粒子及びその製法（第１発明）、及び薬物徐放性粒子及びその製法（第２発明）について以下詳細に説明する。
Ａ．テオフィリン徐放性粒子及びその製法（第１発明）
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、テオフィリンを含有するマトリックス製剤であって、テオフィリンがマトリックス中に均一に分散しているため、安定したテオフィリンの溶出制御特性を有する粒子状の徐放性マトリックス製剤である。本発明のテオフィリン徐放性粒子は、マトリックス中にテオフィリンを含有する核粒子、該核粒子をタルク等の微粉末で溶融コーティングした溶融コーティング粒子、及び必要に応じさらに倍散工程に付した粒子のいずれも含むものである。
Ａ−１．核粒子
テオフィリン
本発明の徐放性粒子の核粒子には、薬理活性物質としてテオフィリンを含有する。テオフィリンの形態は、結晶又はアモルファスのいずれであってもよい。核粒子中におけるテオフィリンの含量は、８〜５０重量％程度、好ましくは１５〜５０重量％程度、より好ましくは２０〜５０重量％程度である。
マトリックス
本発明の核粒子のマトリックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を主成分として含有し、その他エチルセルロース、必要に応じて添加剤を含有する。該マトリックス基剤には、ポリグリセリン脂肪酸エステルに加えグリセリン脂肪酸エステル等が配合されていてもよい。
ポリグリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤として用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである。
ポリグリセリンの具体例としては、重合度が２〜１０、好ましくは３〜１０のものが例示される。例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン等が用いられ、特に、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン等が用いられる。
脂肪酸としては、たとえば炭素数１２〜２２、好ましくは炭素数１８〜２２の飽和又は不飽和高級脂肪酸等を用いることができる。この様な脂肪酸としては、たとえばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノール酸、ベヘン酸等が用いられ、とりわけ、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸、リシノール酸等の炭素数１８〜２２の飽和又は不飽和高級脂肪酸が繁用される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、上記のポリグリセリンに、水酸基を１個以上残した形で炭素数１２〜２２個の脂肪酸がエステル結合したものを使用することができる。ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、トリグリセリンベヘン酸エステル、トリグリセリンステアリン酸エステル、テトラグリセリンベヘン酸エステル、テトラグリセリンステアリン酸エステル、ペンタグリセリンベヘン酸エステル、ペンタグリセリンステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンベヘン酸エステル、ヘキサグリセリンステアリン酸エステル、ヘプタグリセリンベヘン酸エステル、ヘプタグリセリンステアリン酸エステル、オクタグリセリンベヘン酸エステル、オクタグリセリンステアリン酸エステル、ノナグリセリンベヘン酸エステル、ノナグリセリンステアリン酸エステル、デカグリセリンベヘン酸エステル、デカグリセリンステアリン酸エステル等から選ばれる１種又は２種以上の混合物が例示され、ポリグリセリンの水酸基の個数に応じて、脂肪酸のモノエステル、ジエステル、トリエステル、テトラエステル、ペンタエステル、ヘキサエステル、ハーフエステル等の形態を採用することができる。
これらのポリグリセリン脂肪酸エステル中でも、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルが好ましく、中でもトリグリセリンベヘン酸ハーフエステル、テトラグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ペンタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ヘキサグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ヘプタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、オクタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ノナグリセリンベヘン酸ハーフエステル、デカグリセリンベヘン酸ハーフエステル等のポリグリセリンベヘン酸ハーフエステル、トリグリセリンステアリン酸ハーフエステル、テトラグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ペンタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ヘプタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、オクタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ノナグリセリンステアリン酸ハーフエステル、デカグリセリンステアリン酸ハーフエステル等のポリグリセリステアリン酸ハーフエステルが好適に用いられ、特に、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが最も好適である。
ここで、本明細書及び請求の範囲において、ポリグリセリンの水酸基の全てが脂肪酸でエステル化されたものを「ポリグリセリン脂肪酸フルエステル」とし、ポリグリセリンの水酸基の約半分が脂肪酸でエステル化されたものを「ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステル」と呼ぶこととする。なお、「ポリグリセリン脂肪酸フルエステル」を除くポリグリセリン脂肪酸エステルでは、ポリグリセリンのいずれの水酸基がエステル化されていてもよく、特に限定はない。
「ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステル」とは、具体的には、ポリグリセリンのエステル化された水酸基数の平均値（ＮＥ）が、エステル化されていないポリグリセリンそのものが有する全水酸基数（Ｎ）の約半分である化合物又はその混合物を意味し、例えば、０．３≦ＮＥ／Ｎ≦０．７、好ましくは０．３５≦ＮＥ／Ｎ≦０．６５の範囲のものが挙げられる。
例えば、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルは、グリセリン３分子が脱水縮合した水酸基を５個有するトリグリセリンに、ベヘン酸が２個又は３個エステル結合したもの或いはそれらの混合物、すなわち、トリグリセリンベヘン酸（ジ又はトリ）エステルを意味する。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量は、通常、２００〜５０００、好ましくは３００〜２０００、より好ましくは５００〜２０００である。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、常温（約１５℃）で固形のもので、融点が１５〜９０℃好ましくは４５〜８０℃のものが用いられる。本発明で用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、２種以上の混合物であってもよい。その場合、一部に液状ポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでいても、混合物として常温で固形のものであればよい。核粒子中におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、２０〜９０重量％程度、好ましくは２５〜８０重量％程度、より好ましくは３０〜７０重量％程度である。
グリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤の任意成分として用いられるグリセリン脂肪酸エステルは、グリセリンと炭素数１２〜２２の脂肪酸とのモノ、ジ又はトリエステルである。グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンベヘン酸エステル、グリセリンステアリン酸エステル、グリセリンラウリン酸エステル、グリセリンパルミチン酸エステル等が好ましく、必要であれば２種以上がマトリックス基剤として使用される。中でも、グリセリンベヘン酸エステル又はグリセリンステアリン酸エステルが好ましい。具体的には、グリセリンステアリン酸モノエステル、グリセリンステアリン酸ジエステル、グリセリンステアリン酸トリエステル、グリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、グリセリンベヘン酸トリエステル等が挙げられる。中でも、グリセリンベヘン酸エステルが好ましく、特にグリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、又はそれらの混合物が好ましい。
核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は、０〜６０重量％程度、好ましくは１〜５０重量％程度、より好ましくは２〜４０重量％である。なお、本発明の好ましいマトリックス基剤としては、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルを用いたものが好ましい。
マトリックス基剤の水酸基価
また、本発明で用いられるマトリックス基剤は、その水酸基価が６０程度以上、好ましくは８０〜３５０程度、より好ましくは１００〜３００程度に調整することができる。これにより、後述の溶融コーティング工程において、造粒機の壁面への核粒子の静電付着を抑制できるため、溶融コーティング工程を効率的に行うことができると共に、安定した薬物放出（溶出）制御性を有するマトリックス製剤粒子を得ることができる。ここで示す水酸基価とは、食品添加物公定書「油脂類試験法」（広川書店，１９９９年，ｐ．Ｂ−１９５）中に示す「水酸基価」である。即ち、「水酸基価とは、試料１ｇの水酸基をアセチル化した場合、水酸基と結合したアセチル基と同等量の酢酸を中和するのに要する水酸化カリウム（ＫＯＨ）のｍｇ数」を意味する。
一般に、薬理活性物質の徐放化を目的とした製剤の場合には、日本国特許第２８９３１９１号公報にあるように、核粒子自身からの溶出速度を抑えるために、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）の低いポリグリセリン脂肪酸エステルをマトリックスに用いるのが好ましいと考えられる。しかし、ＨＬＢが低いマトリックスほど水酸基価が低い値を示し、溶融コーティング時において壁面への静電付着傾向がより顕著となる。この静電付着を防止するためには、静電気を帯び難い核粒子を用いることが必要であり、その解決手段として好ましくは６０以上の水酸基価を有するマトリックス基剤が採用される。
なお、グリセリン脂肪酸エステル、特にモノグリセリド（モノエステル）の場合には水酸基価は高く、それ自身では造粒機へは静電付着し難いが、グリセリン脂肪酸エステル等の脂質は結晶転移するために安定な製剤を調製することは困難となる。この結晶転移を抑制するには、マトリックス基剤中にポリグリセリン脂肪酸エステルを５０％重量以上配合することが好ましく、それゆえ、マトリックス基剤中のポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価が特に重要となる。従って、ポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価も、６０程度以上に調整するのが好ましく、より好ましくは８０〜３５０程度、特に好ましくは１００〜３００程度である。
エチルセルロース
本発明の核粒子のマトリックスには、エチルセルロースを含有する。発明の開示（ａ）の項でも述べたように、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を加熱した溶融混合物にテオフィリンを配合すると、溶融混合物の粘度が著しく上昇し均一な撹拌が困難となる。これは薬物としてテオフィリンを用いた場合に限って見られる現象である。しかし、そのテオフィリン含有溶融混合物にエチルセルロースを少量添加すると、粘度が急激に低下して攪拌、混合、送液などの作業性が劇的に改善され、均一な撹拌溶融混合物を得ることができる。これを噴霧冷却することにより安定した薬物放出（溶出）制御性を有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることができる。
エチルセルロースの粘度は、トルエン８０％とエタノール２０％のエチルセルロース５％溶液（２５℃）として、通常、１〜１００ｃｐｓ程度が好ましく、特に２〜５０ｃｐｓ程度が好ましい。
核粒子中のエチルセルロースの含量は、通常、０．０１〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度になるように調整することができる。エチルセルロースの含量がこの範囲であると、溶融混合物の粘度の好ましい低下効果が認められる。
添加剤
本発明の核粒子のマトリックスには、本発明の作用効果に悪影響を与えない範囲で、上記に加えて徐放性製剤の分野で用いられている添加剤を加えてもよい。例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、硬化油、木ロウ、カカオ脂、カルナバロウ、ミツロウ、レシチン、セタノール、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ステアリン酸チタニウム、オレイン酸カルシウム等を挙げることができる。核粒子中における、これらの添加剤の含量は、通常、５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下であることが好ましい。
好ましい核粒子の形態
本発明のテオフィリン徐放性製剤における好ましい核粒子の形態として、次のようなものが挙げられる。
マトリックス基剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステル単独のものでもよいが、これにグリセリン脂肪酸エステルを添加するのが好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、ポリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが好ましく、特にトリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが好ましい。また、グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンベヘン酸エステル又はグリセリンステアリン酸エステルが好ましく、特にグリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、又はそれらの混合物が好ましい。
これらのマトリックス基剤を配合する場合においても、核粒子中のマトリックス基剤全重量のうち、ポリグリセリン脂肪酸エステルは５０重量％以上を確保することが好ましい。マトリックス基剤における、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの重量比率は、５０／５０〜９５／５程度、好ましくは５０／５０〜９０／１０程度であればよい。
核粒子中におけるテオフィリンの含量は、１５〜５０重量％程度、好ましくは２０〜５０重量％程度、より好ましくは２５〜４５重量％程度である。核粒子中におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、２５〜８０重量％程度、好ましくは３０〜７０重量％程度である。核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は、１〜５０重量％程度、好ましくは２〜４０重量％程度、より好ましくは５〜３５重量％程度である。核粒子中のエチルセルロースの含量は、０．０１〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度である。
Ａ−２．核粒子の製法
上記の核粒子は、例えば、次のようにして製造される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物（或いは、溶融混合物）とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子が製造される。該液状混合物は、懸濁混合物を含む。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を溶融する際の温度は、マトリックス基剤の融点（以下、「Ｔｍ」とも表記する）以上、好ましくは（Ｔｍ＋１０）℃以上の高い温度であって、テオフィリンの安定性に問題が生じない温度であればよい。なお、マトリックス基剤が混合物の場合、明りょうな融点を示さないことがあるが、その場合は、混合物が示す軟化温度（軟化点）（以下、「Ｔｓ」とも表記する）が上記Ｔｍに代えて用いられる。
なお、以下、マトリックス基剤の融点（Ｔｍ）又は軟化点（Ｔｓ）を、あわせて「Ｔ」と表記する場合がある。即ち、Ｔ＝Ｔｍ又はＴｓで表される。
エチルセルロースは、マトリックス基剤中に均一に溶解（融解）又は分散できるようにするため、通常平均粒子径０．１〜２００μｍ程度、好ましくは０．５〜１５０μｍ程度の粉末のものが使用される。
テオフィリンは、マトリックス基剤中に均一に分散するようにするため、平均粒子径が通常０．１〜１００μｍ程度、好ましくは０．５〜５０μｍ程度の粉末のものが使用される。
なお、上記の平均粒子径は、公知の方法、例えば、レーザー光散乱法などを用いて測定できる。
液状混合物の調製において、マトリックス基剤の溶融物に、テオフィリン及びエチルセルロースを添加する順序は特に限定されない。溶融物にテオフィリンを溶解又は分散した後にエチルセルロースを溶解（溶融）又は分散してもよいし、溶融物にエチルセルロースを溶解（溶融）又は分散した後にテオフィリンを溶解又は分散してもよい。或いは、溶融物へのテオフィリンの溶解又は分散及びエチルセルロースの溶解（溶融）又は分散を同時に行ってもよい。
本発明のテオフィリン徐放性粒子が、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ等の形態となる場合、液状混合物の調製は、マトリックス基剤を加熱溶融し、次いで該溶融物にエチルセルロースとテオフィリンを加えて溶解又は分散させて液状混合物とする方法が好ましく採用される。好ましくは、マトリックス基剤の溶融物に、エチルセルロースとテオフィリンを予め混合したものを同時に加えて溶解又は分散させて液状混合物とする方法が挙げられる。
核粒子を構成する各成分の配合量は、上記「Ａ−１．核粒子」で示した配合量を用いることができる。本製法によれば、上述のように、エチルセルロースを少量添加することにより、溶融混合物の粘度が顕著に低下して撹拌、混合が容易になる。これにより、マトリックス基剤中にテオフィリンを均一に分散させることができ、安定した薬物放出（溶出）制御特性を有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることができる。
上記で得られる液状混合物を、噴霧冷却することにより核粒子が製造される。該液状混合物の噴霧冷却は、回転ディスク或いは加圧ノズル、二流体ノズルを用いた噴霧冷却装置（スプレークーラー）等の公知の手段を用いて行うことができる。冷却は、通常、室温程度で行えばよい。噴霧条件を適宜選択することにより、粒子を所望の粒径に調節することができる。
この噴霧冷却造粒で得られる核粒子は球形であり、その平均粒子径は、通常２５０μｍ以下、好ましくは２００μｍ以下、より好ましくは３０〜２００μｍ程度、特に５０〜１８０μｍ程度である。該核粒子の平均粒子径は、公知の方法、例えば篩分け法に従って求めることができる。
上記で得られる核粒子は、そのまま次の溶融コーティング工程に供してもよいが、溶融コーティング前に該核粒子を加熱処理してもよい。加熱処理の条件は、４０℃〜Ｔ℃程度の温度で、核粒子が溶融、固着しない温度で、２〜４８時間（特に、３〜２４時間程度）処理すればよい。この加熱処理により、マトリックス基剤の結晶転移を促進して完了させることにより、製品としてテオフィリンの放出性を安定化させることができ、保存安定性にも優れた徐放性粒子が得られる。
上述のようにして得られる本発明の核粒子は、マトリックス基剤中に、テオフィリン及びエチルセルロースが均一に分散した構造を有している。具体的には、エチルセルロース及びテオフィリンが、マトリックス基剤粒子の表面或いは表面近傍に局在した層構造ではなく、マトリックス基剤粒子表面及び粒子内部の全体にエチルセルロース及びテオフィリンのそれぞれが、分子状又は微粒子状で均一に分散しているものである。
ここで、「分子状で均一に分散」とは、テオフィリンとエチルセルロースがマトリックスと共に均一な混合物の固体（固溶体）を形成していることをいい、「微粒子状で均一に分散」とは、テオフィリンとエチルセルロースが実質的にマトリックス全体に濃淡なく微粒子として散在していることをいう。
このように、本発明の核粒子は、マトリックス中にテオフィリンが均一に分散していることから、平均粒子径３０〜２００μｍ程度（好ましくは、５０〜１８０μｍ程度）と非常に小さな核粒子ではあるが、薬物の苦味をマスクすることができると共に、薬物の安定した放出制御が可能となる。また、マトリックス基剤が核粒子表面にも存在しているため、後述の溶融コーティングにも適した構造を有している。
Ａ−３．溶融コーティング
溶融コーティング
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、上記で得られた核粒子に微粉末を溶融コーティングすることにより製造される。微粉末としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、エチルセルロース、ステアリン酸カルシウム及び酢酸セルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種が例示される。好ましくは、タルク、エチルセルロースであり、より好ましくはタルクである。さらに、必要に応じて、溶融コーティング粒子の静電除去のために、軽質無水ケイ酸等を添加してもよい。なお、溶融コーティングにおいては、噴霧コーティングのように有機溶媒を使用しない。
上記「Ａ−２．核粒子の製法」で得られる核粒子は、再び加熱溶融を行うと、マトリックス基剤が溶融し核粒子表面へ向けて融解液として浸出してくる。この時の融解液の付着力によりその周囲に存在する微粉末が該融解液に付着する。本発明の溶融コーティングは、この溶融したマトリックス基剤の粘着性を利用して、核粒子表面に微粉末を含むコーティング（被覆）層を形成する技術である。
微粉末の平均粒子径は、溶融コーティングされる核粒子の粒子径により異なり、核粒子の粒子径より小さいのが通常である。通常、２０μｍ程度以下、好ましくは１〜１５μｍ程度、より好ましくは１〜１０μｍ程度の範囲から選択される。
また、核粒子と微粉末との混合割合は、目的とするテオフィリンの溶出速度、核粒子の粒子径及び目的とするテオフィリン徐放性粒子の粒子径等に応じて決定すればよく、微粉末の使用量は、通常、核粒子１００重量部に対して５〜５０重量部程度、好ましくは１０〜５０重量部程度、より好ましくは１０〜４５重量部程度であればよい。
溶融コーティングは、公知の方法に従い実施できる。例えば、上記で得られた核粒子に微粉末を混合し、撹拌下で加熱すればよい。加熱温度は、マトリックス基剤の融点（Ｔｍ）又は軟化点（Ｔｓ）付近、即ち、Ｔ付近まで加熱する。Ｔ付近とは、（Ｔ−１５）℃〜Ｔ℃、好ましくは（Ｔ−１０）℃〜Ｔ℃の範囲の温度であればよい。例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルとからなるマトリックス基剤の場合、４０〜９０℃程度、好ましくは４５〜８０℃程度の範囲である。なお、溶融コーティング時間は、製造スケールによっても異なるが、通常５分〜５時間程度であればよい。
本発明における核粒子への微粉末の溶融コーティングは、撹拌下、すなわち撹拌造粒法により行われることが推奨される。ところで、日本国特許第３１２４０６３号公報には、流動層中においてポリグリセリン脂肪酸エステル粒子に粉体を溶融付着させる方法が開示されている。しかし、流動式において核粒子を融点付近にまで加熱するためには融点以上の熱風を必要とし、流動層装置（壁面、下部メッシュ等）の温度が高いために核粒子が装置に付着溶融して凝集するため、収率が悪く、さらに徐放化を目的として粉体を核粒子に緻密に完全に付着することは実際困難である。これに対し、撹拌造粒法を採用すると、撹拌装置の容器温度（ジャケット温度）を、目的とする核粒子の温度とほぼ同じ温度で制御することができ、また、ジャケット内に冷水を導入することにより装置全体を急速に冷却することも可能である。そのため、核粒子の異常な加熱は発生し難く、壁面への溶融付着による凝集を完全に防ぐことが可能となる。
溶融コーティングで得られる粒子は球形であり、その平均粒子径は、通常、４５０μｍ以下、好ましくは４００μｍ以下、より好ましくは３０〜４００μｍ程度、特に５０〜３５０μｍ程度である。
かくして得られる溶融コーティング粒子は、核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有するテオフィリンの徐放性粒子である。
後加熱処理
上記で得られる溶融コーティング粒子は、そのまま次の工程に供してもよいが、さらに該溶融コーティング粒子を加熱処理することが好ましい。加熱処理の条件は、４０℃〜Ｔ℃程度の温度で、溶融コーティング粒子が溶融、固着しない温度で、２時間〜４８時間（好ましくは、３〜２４時間程度）処理すればよい。この加熱処理により、マトリックス基剤の結晶転移を促進して完了させることにより、製品としてテオフィリンの放出制御性を安定化させることができ、かつ長期保存後でも安定したテオフィリンの放出制御性が保持される。
具体的には、溶融コーティング後において、棚式乾燥機、ジャケット付きタンク、ジャケット付き混合機、ジャケット付き攪拌混合機、或いは流動層中で上記加熱処理を行う。加熱する方法は特には限定されない。加熱温度はマトリックス基剤の成分に依存するが、例えば、ポリグリセリンステアリン酸エステルとグリセリンステアリン酸エステルを含む系では、４０〜５０℃程度であればよい。ポリグリセリンベヘン酸エステルとグリセリン脂肪酸ベヘン酸エステルを含む系では、４０〜６０℃程度で加熱処理することができ、場合によっては４５〜５５℃程度で加熱処理することが効率的であることがある。
ここで、日本国特許第２８９３１９１号公報に記載されている製剤、即ち、ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質との混合物及び薬理活性物質を含有した溶融混合物を噴霧冷却造粒して得た核粒子を用いた製剤では、４０℃或いは５０℃で一定時間保存した場合に、薬理活性物質の溶出速度が経時的に低下することが分かった。この現象は、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの配合比が、５０／５０〜９０／１０（重量比）のいずれにおいても認められる。つまり、ポリグリセリン脂肪酸エステルにグリセリン脂肪酸エステル或いはその他の脂質が少量でも配合された場合には、高温保存において結晶転移が進行し薬理活性物質の放出速度が変化してしまうことが分かった。
これに対し、本発明のテオフィリン徐放性粒子では、溶融コーティング粒子を積極的に加熱処理に付することにより、結晶転移を促進させ完了させているため、長期保存した後でも安定したテオフィリンの放出制御特性を有している（例えば、試験例４を参照）。
Ａ−４．倍散工程
上記「Ａ−３．溶融コーティング」で得られるテオフィリン徐放性粒子は、賦形剤、場合によっては更に結合剤を添加し公知の方法に従って混合し、造粒し、場合によっては圧縮することにより、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ、錠剤、カプセル剤等の各種形態に加工することができる。
賦形剤としては、この分野で通常使用されている賦形剤を広く使用でき、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ブドウ糖、白糖、乳糖等の糖類、コーンスターチ、ポテトスターチ等の澱粉類、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム等の無機塩類、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、マクロゴール（例えば、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール４０００等）等が挙げられる。
結合剤としては、この分野で通常使用されている結合剤を広く使用でき、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、プルラン、マクロゴール（例えば、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール４０００等）、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
上記の方法により本発明のテオフィリン徐放性製剤を製造するに当たり、賦形剤等と共に崩壊剤、界面活性剤，滑沢剤、流動化剤、甘味剤、着色剤等の各種製剤担体を使用することができる。
崩壊剤としては、この分野で通常使用されている崩壊剤を広く使用でき、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、クロスポピドン等が挙げられる。
界面活性剤としては、この分野で通常使用されている界面活性剤を広く使用でき、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
滑沢剤としては、この分野で通常使用されている滑沢剤を広く使用でき、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
流動化剤としては、この分野で通常使用されている流動化剤を広く使用でき、例えば、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
甘味剤としては、この分野で通常使用されている甘味剤を広く使用でき、例えば、アスパルテーム、果糖、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、白糖、精製白糖、ソルビトール、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソーマチン、エリスリトール等が挙げられる。
着色剤としては、この分野で通常使用されている着色剤を広く使用でき、例えば、タール系色素等が挙げられる。
更に、上記方法で得られる本発明徐放製剤にメントール、オレンジフレーバー等の香料を担持させてもよい。
上記の、賦形剤、結着剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、着色剤、香料等の使用量は、使用する薬剤、目的とする製剤に応じて適宜選択することができる。
倍散工程後のテオフィリン徐放性粒子は、通常、平均粒子径５００μｍ以下、好ましくは４１０μｍ以下、より好ましくは、３０〜４００μｍ程度、特に５０〜４００μｍ程度である。
また、本発明のテオフィリン徐放性粒子は、安定したテオフィリンの溶出（放出）制御性を有している。例えば、第１４改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法（第２法 パドル法）にて、撹拌速度７５ｒｐｍ、水又は０．５％ポリソルベート８０ ９００ｍｌを試験液とし、テオフィリン１００ｍｇ相当量の徐放性粒子についてテオフィリンの溶出試験を行った場合、２時間溶出率が１５〜５５％程度、４時間溶出率が２５〜７０％程度、６時間溶出率が５０〜９５％程度となる。好ましくは、２時間溶出率が２０〜５０％程度、４時間溶出率が３０〜６５％程度、６時間溶出率が５５〜９０％程度となる。
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ、錠剤、カプセル剤等の形態を有する製剤として用いることができる。
Ｂ．薬物徐放性粒子及びその製法（第２発明）
本発明の薬物徐放性製剤は、薬理活性物質を含有するマトリックス製剤であって、水酸基価が６０以上のマトリックス基剤を用いることを特徴とする。このようなマトリックス基剤を用いることにより、核粒子への溶融コーティングを効率的に行うことができ、かつ安定した薬理活性物質の溶出制御性を有する粒子状の徐放性マトリックス製剤を製造できる。本発明の薬物徐放性製剤は、マトリックス中に薬理活性物質を含有する核粒子、タルク、薬理活性物質等の微粉末で溶融コーティングした溶融コーティング粒子、及び必要に応じさらに倍散工程に付した粒子のいずれも含むものである。
Ｂ−１．核粒子
マトリックス
本発明の核粒子のマトリックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価が６０以上のマトリックス基剤を主成分とし、必要に応じて、エチルセルロース、添加剤等を含有する。該マトリックス基剤にはポリグリセリン脂肪酸エステルに加えて、グリセリン脂肪酸エステル等が配合されていてもよく、この場合も両者をあわせたマトリックス基剤の水酸基価が６０以上である。
また、薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合は、核粒子にはエチルセルロースが配合されているのが好ましい。エチルセルロースの配合により、核粒子製造過程において、マトリックス基剤とテオフィリンの溶融混合物の撹拌効率が顕著に向上するからである。
ポリグリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤として用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルであり、その水酸基価が６０程度以上であるものが好適である。
ポリグリセリンの具体例としては、重合度が２〜１０，好ましくは３〜１０のものが例示される。例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン等が用いられ、特に、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン等が用いられる。
脂肪酸としては、たとえば炭素数１２〜２２、好ましくは炭素数１８〜２２の飽和又は不飽和高級脂肪酸等を用いることができる。この様な脂肪酸としては、たとえばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノール酸、ベヘン酸等が用いられ、とりわけ、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸、リシノール酸等の炭素数１８〜２２の飽和又は不飽和高級脂肪酸が繁用される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、上記のポリグリセリンに、水酸基を１個以上残した形で炭素数１２〜２２個の脂肪酸がエステル結合したものを使用することができる。ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えば、トリグリセリンベヘン酸エステル、トリグリセリンステアリン酸エステル、テトラグリセリンベヘン酸エステル、テトラグリセリンステアリン酸エステル、ペンタグリセリンベヘン酸エステル、ペンタグリセリンステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンベヘン酸エステル、ヘキサグリセリンステアリン酸エステル、ヘプタグリセリンベヘン酸エステル、ヘプタグリセリンステアリン酸エステル、オクタグリセリンベヘン酸エステル、オクタグリセリンステアリン酸エステル、ノナグリセリンベヘン酸エステル、ノナグリセリンステアリン酸エステル、デカグリセリンベヘン酸エステル、デカグリセリンステアリン酸エステル等から選ばれる１種又は２種以上の混合物が例示され、ポリグリセリンの水酸基の個数に応じて、脂肪酸のモノエステル、ジエステル、トリエステル、テトラエステル、ペンタエステル、ヘキサエステル、ハーフエステル等の形態を採用することができる。
これらのポリグリセリン脂肪酸エステル中でも、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルが好ましく、中でもトリグリセリンベヘン酸ハーフエステル、テトラグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ペンタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ヘキサグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ヘプタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、オクタグリセリンベヘン酸ハーフエステル、ノナグリセリンベヘン酸ハーフエステル、デカグリセリンベヘン酸ハーフエステル等のポリグリセリンベヘン酸ハーフエステル、トリグリセリンステアリン酸ハーフエステル、テトラグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ペンタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ヘプタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、オクタグリセリンステアリン酸ハーフエステル、ノナグリセリンステアリン酸ハーフエステル、デカグリセリンステアリン酸ハーフエステル等のポリグリセリステアリン酸ハーフエステルが好適に用いられ、特に、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが最も好適である。
ここで、ポリグリセリンの水酸基の全てに脂肪酸がエステル結合したものを「ポリグリセリン脂肪酸フルエステル」とし、ポリグリセリンの水酸基の約半分にエステル結合したものを「ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステル」と呼ぶこととする。なお、「ポリグリセリン脂肪酸フルエステル」を除くポリグリセリン脂肪酸エステルでは、ポリグリセリンのどの水酸基がエステル化されていてもよく、特に限定はない。
「ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステル」とは、具体的には、ポリグリセリンのエステル化された水酸基数の平均値（ＮＥ）が、エステル化されていないポリグリセリンそのものが有する全水酸基数（Ｎ）の約半分である化合物又はその混合物を意味し、例えば、０．３≦ＮＥ／Ｎ≦０．７、好ましくは０．３５≦ＮＥ／Ｎ≦０．６５の範囲のものが挙げられる。
例えば、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルは、グリセリン３分子が脱水縮合した水酸基を５個有するトリグリセリンに、ベヘン酸が２個又は３個エステル結合したもの或いはそれらの混合物、すなわち、トリグリセリンベヘン酸（ジ又はトリ）エステルを意味する。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量は、通常、２００〜５０００、好ましくは３００〜２０００、より好ましくは５００〜２０００である。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、常温（約１５℃）で固形のもので、融点が１５〜９０℃好ましくは４５〜８０℃のものが用いられる。本発明で用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、２種以上の混合物であってもよい。その場合、一部に液状ポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでいても、混合物として常温で固形のものであればよい。核粒子中におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、２０〜９９．９９９重量％程度、好ましくは２５〜９５重量％程度、より好ましくは３０〜９０重量％程度である。
グリセリン脂肪酸エステル
マトリックス基剤の任意成分として用いられるグリセリン脂肪酸エステルは、グリセリンと炭素数１２〜２２の脂肪酸のエステルである。グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンベヘン酸エステル、グリセリンステアリン酸エステル、グリセリンラウリン酸エステル、グリセリンパルミチン酸エステル等が好ましく、必要であれば２種以上がマトリックス基剤として使用される。中でも、グリセリンベヘン酸エステル及び／又はグリセリンステアリン酸エステルが好ましい。具体的には、グリセリンステアリン酸モノエステル、グリセリンステアリン酸ジエステル、グリセリンステアリン酸トリエステル、グリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、グリセリンベヘン酸トリエステル等が挙げられる。中でも、グリセリンベヘン酸エステルが好ましく、特にグリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、又はそれらの混合物が好ましい。
核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は、０〜６０重量％程度、好ましくは１〜５０重量％程度、より好ましくは２〜４０％である。なお、本発明の好ましいマトリックス基剤としては、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルを用いたものが好ましい。
マトリックス基剤の水酸基価
本発明で用いられるマトリックス基剤は、その水酸基価が６０程度以上、好ましくは８０〜３５０程度、より好ましくは１００〜３００程度であることを特徴とする。これにより、後述の溶融コーティング工程において、造粒機の壁面への核粒子の静電付着を抑制できるため、溶融コーティング工程を効率的に行うことができると共に、安定した薬物放出（溶出）制御性を有するマトリックス製剤粒子を得ることができる。ここで示す水酸基価とは、食品添加物公定書「油脂類試験法」（広川書店，１９９９年，ｐ．Ｂ−１９５）中に示す「水酸基価」である。即ち、「水酸基価とは、試料１ｇの水酸基をアセチル化した場合、水酸基と結合したアセチル基と同等量の酢酸を中和するのに要する水酸化カリウム（ＫＯＨ）のｍｇ数」を意味する。
一般に、薬理活性物質の徐放化を目的とした製剤の場合には、日本国特許第２８９３１９１号公報にあるように、核粒子自身からの溶出速度を抑えるために、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）の低いポリグリセリン脂肪酸エステルをマトリックスに用いるのが好ましいと考えられる。しかし、ＨＬＢが低いマトリックスほど水酸基価が低い値を示し、溶融コーティング時において壁面への静電付着傾向がより顕著となる。この静電付着を防止するためには、静電気を帯び難い核粒子を用いることが必要であり、その解決手段として６０以上の水酸基価を有するマトリックス基剤が採用されるのである。
なお、グリセリン脂肪酸エステル、特にモノグリセリド（モノエステル）の場合には水酸基価は高く、それ自身では造粒機へは静電付着し難いが、グリセリン脂肪酸エステル等の脂質は結晶転移するために安定な製剤を調製することは困難となる。この結晶転移を抑制するには、マトリックス基剤中にポリグリセリン脂肪酸エステルを５０％重量以上配合することが好ましく、それゆえ、マトリックス基剤中のポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価が特に重要となる。従って、ポリグリセリン脂肪酸エステルの水酸基価も、６０程度以上、好ましくは８０〜３５０程度、より好ましくは１００〜３００程度に調整される。
薬理活性物質
本発明の薬物徐放性粒子に配合される薬理活性物質としては、特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。このような薬理活性物質としては、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗高脂血症剤、循環器官用剤、抗血小板薬（血小板凝集抑制剤）、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生阻害剤、痛風治療剤等の各種製剤に配合される通常の薬理活性物質を挙げることができる。
具体的には、例えば、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール等が挙げられる。
薬理活性物質は、これらからなる群から選ばれる１種、又は２種以上を用いてもよい。核粒子中における薬理活性物質の含量は、０．００１〜６０重量％程度、好ましくは０．０１〜５５重量％程度、より好ましくは０．１〜５０重量％程度である。
エチルセルロース
本発明の核粒子のマトリックスには、エチルセルロースを含有していてもよい。特に、薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合は、エチルセルロースを用いる。発明の開示（ａ）の項でも述べたように、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を加熱した溶融混合物にテオフィリンを配合すると、溶融混合物の粘度が著しく上昇し均一な撹拌が困難となる。これは薬物としてテオフィリンを用いた場合に限って見られる現象である。しかし、そのテオフィリン含有溶融混合物にエチルセルロースを少量添加すると、粘度が急激に低下して攪拌、混合、送液などの作業性が劇的に改善され、均一な撹拌溶融混合物を得ることができる。これを噴霧冷却することにより安定した薬物放出（溶出）制御性を有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることができる。
エチルセルロースの粘度は、トルエン８０％とエタノール２０％のエチルセルロース５％溶液（２５℃）として、通常、１〜１００ｃｐｓ程度が好ましく、特に２〜５０ｃｐｓ程度が好ましい。
薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合、核粒子中のエチルセルロースの含量は、通常、０．０１〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度になるように調整される。エチルセルロースの含量がこの範囲であると、溶融混合物の粘度の好ましい低下効果が認められる。
添加剤
本発明の核粒子のマトリックスには、本発明の作用効果に悪影響を与えない範囲で、上記に加えて徐放性製剤の分野で用いられている添加剤を加えてもよい。例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、硬化油、木ロウ、カカオ脂、カルナバロウ、ミツロウ、レシチン、セタノール、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ステアリン酸チタニウム、オレイン酸カルシウム等を挙げることができる。核粒子中における、これらの添加剤の含量は、通常、５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下であることが好ましい。
好ましい核粒子の形態
本発明の薬物徐放性製剤における好ましい核粒子の形態として、次のようなものが挙げられる。
薬理活性物質としては、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール等が挙げられ、特にテオフィリンが好適である。マトリックス基剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステル単独のものでもよいが、これにグリセリン脂肪酸エステルを添加するのが好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、ポリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが好ましく、特にトリグリセリンベヘン酸ハーフエステルが好ましい。また、グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンベヘン酸エステル又はグリセリンステアリン酸エステルが好ましく、特にグリセリンベヘン酸モノエステル、グリセリンベヘン酸ジエステル、又はそれらの混合物が好ましい。
これらのマトリックス基剤を配合する場合においても、核粒子中のマトリックス基剤全重量のうち、ポリグリセリン脂肪酸エステルは５０重量％以上を確保することが好ましい。マトリックス基剤のうち、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの重量比率は、５０／５０〜９９／１程度、好ましくは５０／５０〜９０／１０程度であればよい。
核粒子中における薬理活性物質（特に、テオフィリン）の含量は、１５〜５０重量％程度、好ましくは２０〜５０重量％程度、より好ましくは２５〜４５重量％程度である。核粒子中におけるポリグリセリン脂肪酸エステルの含量は、２５〜８０重量％程度、好ましくは３０〜７０重量％程度である。核粒子中におけるグリセリン脂肪酸エステルの含量は、１〜５０重量％程度、好ましくは２〜４０重量％程度、より好ましくは５〜３５重量％程度である。特に、テオフィリンを用いた場合、核粒子中のエチルセルロースの含量は、０．０１〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度である。
なお、核粒子中の主薬含量が低い場合には、各成分の含量を次のような範囲に設定してもよい。例えば、核粒子中の主薬含量が０．００１〜１０重量％程度の場合、核粒子中におけるマトリックス基剤は９０〜９９．９９９重量％程度、核粒子中の主薬含量が０．０１〜１０重量％程度の場合、核粒子中におけるマトリックス基剤は９０〜９９．９９重量％程度程度である。マトリックス基剤における、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの重量比率は、５０／５０〜９９／１、好ましくは５０／５０〜９０／１０であればよい。
Ｂ−２．核粒子の製法
上記の核粒子は、例えば、次のようにして製造される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤及び薬理活性物質を加熱して液状混合物（或いは、溶融混合物）とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子が製造される。該液状混合物は、懸濁混合物を含む。
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤を溶融する際の温度は、マトリックス基剤の融点（以下、「Ｔｍ」とも表記する）以上、好ましくは（Ｔｍ＋１０）℃以上の高い温度であって、薬理活性物質の安定性に問題が生じない温度であればよい。なお、マトリックス基剤が混合物の場合、明りょうな融点を示さないことがあるが、その場合は、混合物が示す軟化温度（軟化点）（以下、「Ｔｓ」とも表記する）が上記Ｔｍに代えて用いられる。
なお、以下、マトリックス基剤の融点（Ｔｍ）又は軟化点（Ｔｓ）を、あわせて「Ｔ」と表記する場合がある。即ち、Ｔ＝Ｔｍ又はＴｓで表される。
薬理活性物質は、マトリックス基剤中に均一に分散するようにするため、平均粒子径が通常０．１〜１００μｍ程度、好ましくは０．５〜５０μｍ程度の粉末のものが使用される。
なお、上記の平均粒子径は、公知の方法、例えば、レーザー光散乱法などを用いて測定できる。
マトリックス基剤と薬理活性物質とを加熱して液状混合物とする方法は、特に限定されない。例えば、マトリックス基剤を加熱溶融し、次いで該溶融物に薬理活性物質及び必要に応じて他の成分を加えて溶解又は分散させて液状混合物とする方法が採用される。
核粒子を構成する各成分の配合量は、上記「Ｂ−１．核粒子」で示した配合量を用いることができる。なお、薬理活性物質としてテオフィリンを用いた場合は、エチルセルロースが添加されているのが好ましく、核粒子中のエチルセルロースの含量は、通常、０．０１〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度になるように調製される。エチルセルロースを少量添加することにより、溶融混合物の粘度が顕著に低下して撹拌、混合が容易になる。これにより、マトリックス基剤中にテオフィリンを均一に分散させることができ、安定した薬物放出（溶出）制御性を有する均質なマトリックス製剤粒子を得ることができる。
上記で得られる液状混合物を、噴霧冷却することにより核粒子が製造される。該液状混合物の噴霧冷却は、回転ディスク或いは加圧ノズル、二流体ノズルを用いた噴霧冷却装置（スプレークーラー）等の公知の手段を用いて行うことができる。冷却は、通常、室温程度で行えばよい。噴霧条件を適宜選択することにより、粒子を所望の粒径に調節することができる。
この噴霧冷却造粒で得られる核粒子は球形であり、その平均粒子径は、通常２５０μｍ以下、好ましくは２００μｍ以下、好ましくは３０〜２００μｍ程度，より好ましくは５０〜１８０μｍ程である。該核粒子の平均粒子径は、公知の方法、例えば篩分け法に従って求めることができる。
上記で得られる核粒子は、そのまま次の溶融コーティング工程に供してもよいが、溶融コーティング前に該核粒子を加熱処理してもよい。加熱処理の条件は、４０℃〜Ｔ℃程度の温度で、核粒子が溶融、固着しない温度で、２〜４８時間（特に、３〜２４時間程度）処理すればよい。この加熱処理により、マトリックス基剤の結晶転移を促進して完了させることにより、製品として薬理活性物質の放出性を安定化させることができ、保存安定性にも優れた徐放性粒子が得られる。
上述のようにして得られる本発明の核粒子の構造は、マトリックス中に、薬理活性物質が均一に分散した構造を有している。具体的には、薬理活性物質が、マトリックス基剤粒子の表面或いは表面近傍に局在した層構造ではなく、マトリックス基剤の粒子表面及び粒子内部全体に薬理活性物質が、分子状又は微粒子状で均一に分散しているものである。
ここで、「分子状で均一に分散」とは、薬理活性物質がマトリックスと共に均一な混合物の固体（固溶体）を形成していることいい、「微粒子状で均一に分散」とは、薬理活性物質が実質的にマトリックス全体に濃淡なく微粒子として散在していることをいう。
このように、本発明の核粒子は、マトリックス中に薬理活性物質が均一に分散していることから、平均粒子径３０〜２００μｍ程度（好ましくは、５０〜１８０μｍ程度）と非常に小さな核粒子ではあるが、薬物の苦味をマスクすることができると共に、薬物の安定した放出制御が可能となる。また、マトリックス基剤が核粒子表面にも存在しているため、後述の溶融コーティングにも適した構造を有している。
Ｂ−３．溶融コーティング
溶融コーティング
本発明の薬物徐放性製剤は、上記で得られた核粒子に微粉末を溶融コーティングすることにより製造される。微粉末としては、（ａ）タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、エチルセルロース、ステアリン酸カルシウム及び酢酸セルロースからなる群から選ばれた少なくとも１種、或いは（ｂ）薬理活性物質が例示される。（ｂ）の薬理活性物質としては、上記「Ｂ−１．核粒子」で用いたものが例示される。さらに、必要に応じて、溶融コーティング粒子の静電除去のために、軽質無水ケイ酸等を添加してもよい。なお、溶融コーティングにおいては、噴霧コーティングのように有機溶媒を使用しない。
上記「Ｂ−２．核粒子の製法」で得られる核粒子は、再び加熱溶融を行うと、マトリックス基剤が溶融し核粒子表面へ向けて融解液として浸出してくる。この時の融解液の付着力によりその周囲に存在する微粉末が該融解液に付着する。本発明の溶融コーティングは、この溶融したマトリックス基剤の粘着性を利用して、核粒子表面に微粉末を含むコーティング（被覆）層を形成する技術である。
微粉末の平均粒子径は、溶融コーティングされる核粒子の粒子径によりことなり、核粒子の粒子径より小さいのが通常である。通常、２０μｍ程度以下、好ましくは１〜１５μｍ程度、より好ましくは１〜１０μｍ程度の範囲から選択される。
また、核粒子と微粉末との混合割合は、目的とする薬物の溶出速度、核粒子の粒子径及び目的とする徐放性製剤の粒子径等に応じて決定すればよく、微粉末の使用量は、通常、核粒子１００重量部に対して５〜５０重量部程度、好ましくは１０〜５０重量部程度，より好ましくは１０〜４５重量部程度であればよい。
溶融コーティングは、公知の方法に従い実施できる。例えば、上記で得られた核粒子に微粉末を混合し、撹拌下で加熱すればよい。加熱温度は、マトリックス基剤の融点（Ｔｍ）又は軟化点（Ｔｓ）付近、即ち、Ｔ付近まで加熱する。Ｔ付近とは、（Ｔ−１５）℃〜Ｔ℃、好ましくは（Ｔ−１０）℃〜Ｔ℃の範囲の温度であればよい。例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルとからなるマトリックス基剤の場合、４０〜９０℃程度、好ましくは４５〜８０℃程度の範囲である。なお、溶融コーティング時間は、製造スケールによっても異なるが、通常５分〜５時間程度であればよい。
本発明における核粒子への微粉末の溶融コーティングは、撹拌下（撹拌造粒法）、又は流動下（流動層造粒法）のいずれでもよい。撹拌下で行う場合は通常、公知の撹拌造粒装置を用い、流動下で行う場合は通常、公知の流動層造粒装置が用いられる。特に、撹拌下で溶融コーティングするのが好ましい。
ところで、流動式において核粒子を融点付近にまで加熱するためには融点以上の熱風を必要とし、流動層装置（壁面、下部メッシュ等）の温度が高いために核粒子が装置に付着溶融して凝集するため、収率が悪く，さらに徐放化を目的として粉体を核粒子に緻密に完全に付着することは実際困難となる場合がある。これに対し、撹拌式を採用すると、撹拌装置の容器温度（ジャケット温度）を目的とする核粒子の製品温度とほぼ同じ温度で制御することができ、また、ジャケット内に冷水を導入することにより装置全体を急速に冷却することも可能である。そのため核粒子の異常な加熱は発生し難く、壁面への溶融付着による凝集を完全に防ぐことが可能となる。
溶融コーティングで得られる粒子は球形であり、その平均粒子径は、通常、４５０μｍ以下、好ましくは４００μｍ以下、より好ましくは３０〜４００μｍ程度、特に好ましくは、５０〜３５０μｍ程度である。
かくして得られる、溶融コーティング粒子は、核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有する薬物徐放性粒子である。
後加熱処理
上記で得られる溶融コーティング粒子は、そのまま次の工程に供してもよいが、さらに該溶融コーティング粒子を加熱処理することが好ましい。加熱処理の条件は、４０℃〜マトリックス基剤の融点（軟化点）程度の温度で、溶融コーティング粒子が溶融、固着しない温度で、２〜４８時間（好ましくは、３〜２４時間程度）処理すればよい。この加熱処理により、マトリックス基剤の結晶転移を促進して完了させることにより、製品として薬理活性物質の放出制御性を安定化させることができ、かつ長期保存後でも安定した薬理活性物質の放出制御性が保持される。
具体的には、溶融コーティング後において、ジャケット付き混合機、攪拌混合機、或いは流動層中で上記加熱処理を行う。加熱する方法は特には限定されない。加熱温度はマトリックス基剤の成分に依存するが、例えば、ポリグリセリンステアリン酸エステルとグリセリンステアリン酸エステルを含む系では、４０〜５０℃程度であればよい。ポリグリセリンベヘン酸エステルとグリセリン脂肪酸ベヘン酸エステルを含む系では、４０〜６０℃程度で加熱処理することができ、場合によっては４５〜５５℃程度で加熱処理することが効率的であることがある。
ここで、日本国特許第２８９３１９１号公報に記載されている製剤、即ち、ポリグリセリン脂肪酸エステルと脂質との混合物及び薬理活性物質を含有した溶融混合物を、噴霧冷却造粒して得た核粒子を用いた製剤では、４０℃或いは５０℃で一定時間保存した場合に、薬理活性物質の溶出速度が経時的に低下することが分かった。この現象は、ポリグリセリン脂肪酸エステルとグリセリン脂肪酸エステルの配合比が、５０／５０〜９０／１０（重量比）のいずれにおいても認められる。つまり、ポリグリセリン脂肪酸エステルにグリセリン脂肪酸エステル或いはその他の脂質が少量でも配合された場合には、高温保存において結晶転移が進行し薬理活性物質の放出速度が変化してしまうことが分かった。
これに対し、本発明の薬物徐放性粒子では、溶融コーティング粒子を積極的に加熱処理に付することにより、結晶転移を促進させ完了させているため、長期保存した後でも安定した薬物放出制御性を有している（例えば、試験例４を参照）。
Ｂ−４．倍散工程
上記「Ｂ−３．溶融コーティング」で得られる薬物徐放性製剤は、倍散工程に供してもよい。倍散工程は、前述の「Ａ−４．倍散工程」で記載したものを採用することができる。ｙ
倍散工程後の薬物徐放性粒子は、通常、平均粒子径５００μｍ以下、好ましくは４１０μｍ以下、より好ましくは、３０〜３５０μｍ程度、特に５０〜３５０μｍ程度である。
また、本発明の薬物徐放性粒子は、安定した薬理活性物質の溶出（放出）制御性を有している。例えば、第１４改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法（第２法 パドル法）にて、撹拌速度７５ｒｐｍ、水又は０．５％ポリソルベート８０ ９００ｍｌを試験液とし、薬理活性物質１００ｍｇ相当量の製剤について薬理活性物質の溶出試験を行った場合、２時間溶出率が１５〜５５％程度、４時間溶出率が２５〜７０％程度、６時間溶出率が５０〜９５％程度となる。好ましくは、２時間溶出率が２０〜５０％程度、４時間溶出率が３０〜６５％程度、６時間溶出率が５５〜９０％程度となる。
本発明のテオフィリン徐放性粒子は、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ、錠剤、カプセル剤等の形態を有する製剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、表中の「％」は、特に断りのないかぎり「重量％」を意味する。
＜本実施例に用いた原料＞
・テオフィリン
・ポエムＢ−１００ 理研ビタミン グリセリンモノベヘン酸エステル
・ポエムＢ−２００ 理研ビタミン グリセリンベヘン酸エステル（モノエステル及びジエステルを含む）
・モノステアリン酸グリセリンＰ−１００ 理研ビタミン グリセリンモノステアリン酸エステル
・Ｊ−４６Ｂ 理研ビタミン テトラグリセリンヘキサベヘン酸エステル
・ＴＲ−ＨＢ 理研ビタミン トリグリセリンベヘン酸ハーフエステル
・ＴＲ−ＦＢ 理研ビタミン トリグリセリンベヘン酸フルエステル
・ＴＲ−２Ｂ 理研ビタミン トリグリセリンモノベヘン酸エステル
・ＤＩ−ＦＢ 理研ビタミン ジグリセリンベヘン酸フルエステル
・ＤＤＢ−７５０ 坂本薬品 デカグリセリンヘプタベヘン酸エステル
・ＨＢ−７５０ 坂本薬品 デカグリセリンドデカベヘン酸エステル
・エチルセルロース（ＥＣ）（７ｃｐｓ） ダウ社 エチルセルロース ７ｃｐｓ
・エチルセルロース（ＥＣ）（１０ｃｐｓ）−ＦＰ ダウ社 エチルセルロース １０ｃｐｓ−ＦＰ
・タルク
・軽質無水ケイ酸
・精製白糖（粉砕品）
・Ｄ−マンニトール
・ポリソルベート８０
・ラウリル硫酸ナトリウム
試験例１（ＥＣ添加による溶融混合物の粘度低下効果）
ポリグリセリン脂肪酸エステル及び必要に応じグリセリン脂肪酸エステルを加熱溶融し、ホモジナイザーを用いて薬物（テオフィリン、レバミピド又はシロスタゾール）を分散させた時の、溶融混合物の粘度を、Ｃ型粘度計を用いて測定した。また、ＥＣ（７ｃｐｓ）又は酢酸セルロースを添加する以外は、同様にして溶融混合物を調製し、その粘度も測定した。実施例１〜１２、比較例１〜９及び参考例１〜７の結果を、下記表１〜６に示す。
表１の比較例１と実施例１、或いは表２の比較例３と実施例５を見ると、エチルセルロースによる粘度低下作用が明らかである。即ち、マトリックス基剤がポリグリセリン脂肪酸エステル（ＴＲ−ＨＢ又はＨＢ−７５０）のみの時、溶融混合物は高い粘度を示していた（比較例１では４０００及び比較例３では３８００）。このため、薬剤をマトリックス中に均一に分散することは困難であった。ところが、これにＥＣを少量添加することにより溶融混合物の粘度は大きく低下することが分かった（実施例１では２０００及び実施例５では１６００）。
また、表１の比較例２と実施例２〜４、或いは表２の比較例４と実施例６〜８を見ると、マトリックス基剤がポリグリセリン脂肪酸エステル（ＴＲ−ＨＢ又はＨＢ−７５０）及びグリセリンベヘン酸エステル（Ｂ−１００）の時、溶融混合物は高い粘度を示していたが、これにＥＣを少量添加することにより溶融混合物の粘度は大きく低下することが分かった。
また、表１〜３を見ると、ＥＣの添加量も、溶融混合物全体に対し一定量の範囲で添加することが好ましく、それを越えると粘度が上昇することが観測された。つまり、溶融混合物中、テオフィリン、ポリグリセリン脂肪酸エステル、及び必要に応じてグリセリン脂肪酸エステルの含量が一定の場合は、ＥＣの添加量が一定の範囲において、顕著な溶融混合物の粘度低下効果が観測されることが分かる。
また、表４で示されるように、ＥＣに代えて酢酸セルロースを用いた場合は、溶融混合物の粘度低下効果は見られなかった。
また、表５〜６で示されるように、テオフィリンに変えて他の薬理活性物質（レバミピド、シロスタゾール）を用いた場合も、溶融混合物の粘度低下効果は見られなかった。すなわち、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びテオフィリンを含む溶融混合物にＥＣを添加する場合に限り、溶融混合物の粘度が低下することが分かる。
つまり、テオフィリン以外の薬物を含む溶融混合物に、エチルセルロースを添加した場合や、テオフィリンを含む溶融混合物にエチルセルロース以外の高分子を添加した場合においては、粘度の低下は観測されなかった。
実施例１３〜１８（核粒子の製造）
上記の試験例１の結果を踏まえて、実施例１３において次のようにして核粒子を製造した。トリグリセリンベヘン酸ハーフエステル（水酸基価１３０、商品名ＴＲ−ＨＢ）６７５０ｇ、グリセリンモノベヘン酸エステル１８００ｇ（水酸基価２８０、商品名ポエムＢ−１００）を加熱溶融し、テオフィリン６０００ｇ及びエチルセルロース（７ｃｐｓ、ダウ社製）４５０ｇを添加して合計１５ｋｇの溶融混合物とした。これを、直径２．５ｍの回転ディスクを有するスプレークーラー（ＯＤＴ−２５，大川原化工機製）を用いてアトマイザー回転数１５０００ｒｐｍにて噴霧冷却し、目開き３５５μｍの篩で整粒して平均粒子径約１３０μｍのテオフィリン含有核粒子を得た。
表７に示す実施例１４〜１８についても、上記実施例１３と同様の操作で核粒子を製造した。
いずれの場合も、溶融混合物の撹拌は効率的に行うことができ、均一な組成のテオフィリン含有核粒子が得られた。
試験例２（水酸基価と静電付着の関係）
核粒子として薬理活性物質を含まない低融点物質粒子を用いて、水酸基価と溶融コーティングにおける核粒子の静電付着の関係を明らかにする。
低融点物質粒子７５０ｇ及びタルク１０５ｇを、ジャケット付き高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、ＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に投入し、ジャケット温度約６８℃で加熱しながら攪拌して溶融コーティングを行った。タルクの微粉がなくなったところでジャケットに水を導入して冷却し、参考例８の溶融コーティング粒子を取得した。
参考例９〜１１及び比較参考例１〜２についても同様にして溶融コーティングを行った。参考例及び比較参考例における、造粒機内の壁面への核粒子の静電付着の結果を、表８に示す。
表８より、水酸基価が低い比較参考例１〜２の溶融コーティングでは、造粒機内の壁面への核粒子の静電付着が極めて大きくなり、製品回収率が低く、所望の粒子を得ることができなかった。
実施例１９〜２１（溶融コーティング：タルク＋ＥＣ）
上記の試験例２の結果を踏まえて、実施例１７で得られた核粒子７５０ｇ及びエチルセルロース（１０ｃｐｓ−ＦＰ、ダウ社製）１８ｇ及びタルク１６２ｇをジャケット付き高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、ＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に投入して、ジャケット温度を約７０℃に加熱しながら攪拌し溶融コーティングを行った。タルク及びＥＣが核粒子に付着した時点でジャケット温度を下げて冷却し、溶融コーティング粒子を得た。軽質無水ケイ酸を添加して混合した後に、目開き３５５μｍの篩で整粒して実施例１９の徐放性粒子を得た。
実施例２０〜２１についても同様にして溶融コーティングを行った。
実施例１９〜２１では、溶融コーティング時においては、造粒機内の壁面への核粒子の静電付着は全く起こらず、いずれも製品回収率は約９９％であった。
実施例２２〜３２（溶融コーティング：タルク）
表１０及び表１１に記載の処方で、核粒子７５０ｇ及びタルクをジャケット付き高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、ＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に投入し、ジャケット温度を約７０℃に加熱しながら撹拌して溶融コーティングを行った。タルクが核粒子に付着した時点でジャケット温度を下げて冷却し、溶融コーティング粒子を得た。軽質無水ケイ酸を添加して混合した後に、目開き３５５μｍの篩で整粒して徐放性粒子を得た。
実施例２２〜３２では、溶融コーティング時においては、造粒機内の壁面への核粒子の静電付着は全く起こらず、いずれも製品回収率は約９９％であった。
なお、表１０及び表１１中、タルク（％）は、核粒子重量に対するコーティングしているタルクの重量％を表す。
実施例３３〜３６（溶融コーティング：タルク）
表１２に記載の処方で、核粒子７５０ｇ及びタルクをジャケット付き高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、ＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に投入し、ジャケット温度を約７０℃に加熱しながら撹拌して溶融コーティングを行った。タルクが核粒子に付着した時点でジャケット温度を下げて冷却し、溶融コーティング粒子を得た。軽質無水ケイ酸を添加して混合した後に、目開き３５５μｍの篩で整粒して徐放性粒子を得た。実施例３３〜３６では、溶融コーティング時においては、造粒機内の壁面への微粉末及び核粒子の静電付着は全く起こらず、いずれも製品回収率は約９９％であった。
なお、表１２中、タルク（％）は、核粒子重量に対するコーティングしているタルクの重量％を表す。
比較例１７（低水酸基価のマトリックス基剤）
トリグリセリンベヘン酸フルエステルＴＲ−ＦＢ（水酸基価１５）８４００ｇを加熱溶融し、ＥＣ１２００ｇ及びテオフィリン６４００ｇを混合して噴霧冷却造粒して平均粒子径約１３０μｍの核粒子を得た。この核粒子７００ｇ及びタルク３５０ｇを混合してジャケット付き高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、ＦＭ−ＶＧ−０５、パウレック社製）に投入し、ジャケット温度を約７０℃に加熱しながら攪拌して溶融コーティングを試みた。
加熱途中にタルクが核粒子に完全に付着する前に造粒機内の壁面に核粒子が静電付着した。加温、攪拌を継続すると、壁面で核粒子が溶融固着し、結局不完全な溶融コーティング粒子しか得られなかった。
試験例３
比較例１７で得られた溶融コーティング粒子について溶出試験を行った。
溶出試験は、第１４改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法（第２法 パドル法）に準拠して行った。条件は、パドル撹拌速度７５ｒｐｍ、試験液０．５％ポリソルベート８０水溶液９００ｍＬ、試料テオフィリンとして１００ｍｇ相当量の製剤粒子を用いた。その結果を図１に示す。
図１から明らかなように、比較例１７の溶融コーティング粒子は、テオフィリンの溶出（徐放）制御はできないことが分かった。
試験例４（加熱処理）
実施例２８で得られた溶融コーティング粒子を、５０℃で１２時間加熱処理して室温まで冷却した。これをガラス瓶に充填して、５０℃で２ヶ月間保存した。加熱処理後（保存前）、保存１ヶ月後、２ヶ月後の粒子について溶出試験を行った結果、加熱処理後（保存前）の粒子と保存後の粒子とでは、溶出速度の変化は殆どなかった（図２を参照）。
なお、溶出試験は、試験例３と同様の条件で、第１４改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法（第２法 パドル法）に準拠して行った。
一方、実施例２５で得られた溶融コーティング粒子を、加熱処理することなくガラス瓶に充填して、４０℃或いは５０℃で保存した。溶融コーティング後（保存前）、保存２週間後、１ヶ月後の粒子について上記と同じ溶出試験を行った結果、図３のように、保存後の粒子は、保存前に比べて溶出速度の低下が認められた。これは、保存により、溶融コーティング粒子のマトリックス基剤が結晶転移したためと考えられる。
また、実施例２８で得られた溶融コーティング粒子を、加熱処理することなくガラス瓶に充填して、４０℃或いは５０℃で保存した。溶融コーティング後（保存前）、保存２週間後、２ヶ月後の粒子について上記と同じ溶出試験を行った結果、図４のように、保存後の粒子は、保存前に比べて溶出速度の低下が認められた。これは、保存により、溶融コーティング粒子のマトリックス基剤が結晶転移したためと考えられる。
試験例５（撹拌式又は流動式溶融コーティング）
実施例１６で得られた核粒子８００ｇ及びタルク１６０ｇを、流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し溶融コーティングを行った。給気温度７５℃〜９０℃で加熱流動し、製品温度６７℃まで加熱した後に給気ヒーターをＯＦＦとして、徐々に冷却して溶融コーティング粒子を得た。該粒子を取り出したところ、造粒機下部のメッシュ部への溶融付着が見られ、粗大粒子が多かった。回収した粒子を３５５μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸１．５ｇを添加することにより流動式溶融コーティング粒子を得た。
実施例２８の撹拌式溶融コーティング粒子と、上記流動式溶融コーティング粒子について、溶出試験を行った。なお、溶出試験は、試験例３と同様の条件で、第１４改正日本薬局方解説書に記載の溶出試験法（第２法 パドル法）に準拠して行った。その結果を、図５に示す。
図５で示されるように、撹拌式溶融コーティング粒子は、流動式溶融コーティング粒子に比較して、テオフィリンの溶出制御が著しく向上していることが分かった。
実施例３７（倍散工程）
実施例２７で得られた溶融コーティング粒子２９０．５ｇ、精製白糖１００．５ｇ、Ｄ−マンニトール７０ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、精製白糖の水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例３８（倍散工程）
実施例３２で得られた溶融コーティング粒子３１３ｇ、精製白糖９０ｇ、Ｄ−マンニトール５５ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、精製白糖８０ｇ及びポリソルベート８０ ２ｇの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例３９（倍散工程）
実施例２８で得られた溶融コーティング粒子３００．５ｇ、精製白糖９５ｇ、Ｄ−マンニトール６３．５ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、精製白糖１２０ｇ及びポリソルベート８０ １．５ｇの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例４０（倍散工程）
実施例２９で得られた溶融コーティング粒子３００．５ｇ、精製白糖１０５ｇ、Ｄ−マンニトール７３．５ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、精製白糖４０ｇ及びポリソルベート８０ １ｇの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例４１（倍散工程）
実施例３１で得られた溶融コーティング粒子２８８ｇ、精製白糖１０１．５ｇ、Ｄ−マンニトール８０ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、精製白糖３０ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇの水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒した後に軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
実施例４２（倍散工程）
実施例３３で得られた溶融コーティング粒子３１３ｇ，精製白糖１００ｇ、Ｄ−マンニトール８１．５ｇを流動造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に投入し、４％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として流動造粒し、乾燥した後に目開き８５０μｍの篩で整粒し、軽質無水ケイ酸０．５ｇを添加、混合することにより、本発明のテオフィリン徐放性粒子を得た。
なお、本明細書に記載された公知文献は、参考として援用される。
本発明の効果
本発明のテオフィリン徐放性粒子の製法によれば、ポリグリセリン脂肪酸エステルとテオフィリンからなる溶融混合物にエチルセルロースを添加することにより、溶融混合物の粘度を低下させて撹拌効率の向上を図ることができる。
また、本発明の製法によれば、撹拌式の溶融コーティングを採用した場合、流動式に比べ機械壁面への溶融付着を発生させることなく高収率で目的とする溶融コーティング粒子を得ることができる。
また、本発明の製法によれば、溶融コーティング粒子を加熱処理することにより結晶転移を促進完了させて、経時的に溶出速度が変化しない安定な製剤を得ることができる。
上記の製法により得られる本発明のテオフィリン徐放性粒子は、テオフィリンが均一に分散した均質なマトリックス製剤となり、優れた薬物の放出（溶出）制御性及び優れた保存安定性を有している。また、薬物の不快な味を効果的にマスキングできる。
さらに、本発明は、一定の水酸基価を有するマトリックス基剤を採用することにより、核粒子への微粉末の溶融コーティング時において、マトリックス基剤に起因する撹拌機壁面への静電付着発生を効果的に抑制することができ、溶出制御された粒状製剤を効率的に得ることができる。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒することを特徴とするテオフィリン徐放性粒子の製法。
【請求項２】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子とし、該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項３】
核粒子中のテオフィリンの含量が８〜５０重量％程度、エチルセルロースの含量が０．０１〜５重量％程度であり、微粉末のコーティング量が核粒子１００重量部に対し５〜５０重量部程度である請求項２に記載の製法。
【請求項４】
核粒子の平均粒子径が２５０μｍ以下であり、溶融コーティングにより得られるテオフィリン徐放性粒子の平均粒子径が４５０μｍ以下である請求項２又は３に記載の製法。
【請求項５】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルである請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
【請求項６】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルである請求項１〜５のいずれかに記載の製法。
【請求項７】
マトリックス基剤が、さらにグリセリン脂肪酸エステルを含む請求項１又は２に記載の製法。
【請求項８】
グリセリン脂肪酸エステルが、グリセリンベヘン酸エステル及びグリセリンステアリン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項７に記載の製法。
【請求項９】
グリセリン脂肪酸エステルが、グリセリンベヘン酸エステルである請求項８に記載の製法。
【請求項１０】
撹拌造粒法を用いて溶融コーティングする請求項２〜９のいずれかに記載の製法。
【請求項１１】
マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングする請求項２〜１０のいずれかに記載の製法。
【請求項１２】
マトリックス基剤の水酸基価が６０程度以上である請求項１〜１１のいずれかに記載の製法。
【請求項１３】
微粉末が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、エチルセルロース、ステアリン酸カルシウム及び酢酸セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項２〜１２のいずれかに記載の製法。
【請求項１４】
請求項２に記載の溶融コーティング後に、加熱処理工程をさらに含むテオフィリン徐放性粒子の製法。
【請求項１５】
請求項２に記載の溶融コーティングの前に、核粒子の加熱処理工程をさらに含むテオフィリン徐放性粒子の製法。
【請求項１６】
加熱処理の温度が４０℃〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度である請求項１４又は１５に記載の製法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の製法により得られるテオフィリン徐放性粒子。
【請求項１８】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを含む粒子であって、該マトリックス基剤の中にエチルセルロース及びテオフィリンが均一に分散している粒子。
【請求項１９】
請求項１８に記載の粒子を核粒子として、その核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有するテオフィリン徐放性粒子。
【請求項２０】
第１４改正日本薬局方の溶出試験法（第２法 パドル法）にて、撹拌速度が７５ｒｐｍ、水又は０．５％ポリソルベート８０水溶液を試験液とした場合において、テオフィリンの２時間溶出率が１５〜５５％程度、４時間溶出率が２５〜７０％程度、６時間溶出率が５０〜９５％程度である請求項１７〜１９のいずれかに記載のテオフィリン徐放性粒子。
【請求項２１】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを含有する核粒子に、微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする薬物徐放性粒子の製法。
【請求項２２】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子とし、該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする請求項２１に記載の製法。
【請求項２３】
マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングする請求項２１又は２２に記載の製法。
【請求項２４】
マトリックス基剤の水酸基価が８０〜３５０程度である請求項２１〜２３のいずれかに記載の製法。
【請求項２５】
請求項２１〜２４のいずれかに記載の溶融コーティング後に、加熱処理工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
【請求項２６】
請求項２１〜２４のいずれかに記載の溶融コーティングの前に、核粒子の加熱処理工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
【請求項２７】
加熱処理の温度が、４０℃〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度である請求項２５又は２６に記載の製法。
【請求項２８】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルである請求項２１〜２７のいずれかに記載の製法。
【請求項２９】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルである請求項２１〜２７のいずれかに記載の製法。
【請求項３０】
請求項２１〜２９のいずれかに記載の方法により得られる薬物徐放性粒子。
【請求項３１】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを含む粒子であって、該マトリックス基剤の中に薬理活性物質が均一に分散している粒子。
【請求項３２】
請求項３１に記載の粒子を核粒子として、その核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有する薬物徐放性粒子。
【請求項１】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒することを特徴とするテオフィリン徐放性粒子の製法。
【請求項２】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子とし、該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項３】
核粒子中のテオフィリンの含量が８〜５０重量％程度、エチルセルロースの含量が０．０１〜５重量％程度であり、微粉末のコーティング量が核粒子１００重量部に対し５〜５０重量部程度である請求項２に記載の製法。
【請求項４】
核粒子の平均粒子径が２５０μｍ以下であり、溶融コーティングにより得られるテオフィリン徐放性粒子の平均粒子径が４５０μｍ以下である請求項２又は３に記載の製法。
【請求項５】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルである請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
【請求項６】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルである請求項１〜５のいずれかに記載の製法。
【請求項７】
マトリックス基剤が、さらにグリセリン脂肪酸エステルを含む請求項１又は２に記載の製法。
【請求項８】
グリセリン脂肪酸エステルが、グリセリンベヘン酸エステル及びグリセリンステアリン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項７に記載の製法。
【請求項９】
グリセリン脂肪酸エステルが、グリセリンベヘン酸エステルである請求項８に記載の製法。
【請求項１０】
撹拌造粒法を用いて溶融コーティングする請求項２〜９のいずれかに記載の製法。
【請求項１１】
マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングする請求項２〜１０のいずれかに記載の製法。
【請求項１２】
マトリックス基剤の水酸基価が６０程度以上である請求項１〜１１のいずれかに記載の製法。
【請求項１３】
微粉末が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、エチルセルロース、ステアリン酸カルシウム及び酢酸セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項２〜１２のいずれかに記載の製法。
【請求項１４】
請求項２に記載の溶融コーティング後に、加熱処理工程をさらに含むテオフィリン徐放性粒子の製法。
【請求項１５】
請求項２に記載の溶融コーティングの前に、核粒子の加熱処理工程をさらに含むテオフィリン徐放性粒子の製法。
【請求項１６】
加熱処理の温度が４０℃〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度である請求項１４又は１５に記載の製法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の製法により得られるテオフィリン徐放性粒子。
【請求項１８】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリックス基剤、テオフィリン及びエチルセルロースを含む粒子であって、該マトリックス基剤の中にエチルセルロース及びテオフィリンが均一に分散している粒子。
【請求項１９】
請求項１８に記載の粒子を核粒子として、その核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有するテオフィリン徐放性粒子。
【請求項２０】
第１４改正日本薬局方の溶出試験法（第２法 パドル法）にて、撹拌速度が７５ｒｐｍ、水又は０．５％ポリソルベート８０水溶液を試験液とした場合において、テオフィリンの２時間溶出率が１５〜５５％程度、４時間溶出率が２５〜７０％程度、６時間溶出率が５０〜９５％程度である請求項１７〜１９のいずれかに記載のテオフィリン徐放性粒子。
【請求項２１】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを含有する核粒子に、微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする薬物徐放性粒子の製法。
【請求項２２】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを加熱して液状混合物とし、該液状混合物を噴霧冷却造粒して球形の核粒子とし、該核粒子に微粉末を溶融コーティングすることを特徴とする請求項２１に記載の製法。
【請求項２３】
マトリックス基剤の融点又は軟化点付近の温度で溶融コーティングする請求項２１又は２２に記載の製法。
【請求項２４】
マトリックス基剤の水酸基価が８０〜３５０程度である請求項２１〜２３のいずれかに記載の製法。
【請求項２５】
請求項２１〜２４のいずれかに記載の溶融コーティング後に、加熱処理工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
【請求項２６】
請求項２１〜２４のいずれかに記載の溶融コーティングの前に、核粒子の加熱処理工程をさらに含む薬物徐放性粒子の製法。
【請求項２７】
加熱処理の温度が、４０℃〜マトリックス基剤の融点又は軟化点程度である請求項２５又は２６に記載の製法。
【請求項２８】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ポリグリセリン脂肪酸ハーフエステルである請求項２１〜２７のいずれかに記載の製法。
【請求項２９】
ポリグリセリン脂肪酸エステルが、トリグリセリンベヘン酸ハーフエステルである請求項２１〜２７のいずれかに記載の製法。
【請求項３０】
請求項２１〜２９のいずれかに記載の方法により得られる薬物徐放性粒子。
【請求項３１】
ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む水酸基価６０以上のマトリックス基剤と薬理活性物質とを含む粒子であって、該マトリックス基剤の中に薬理活性物質が均一に分散している粒子。
【請求項３２】
請求項３１に記載の粒子を核粒子として、その核粒子の周りに微粉末を含む被覆層を有する薬物徐放性粒子。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００３１２
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【発行日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１１０２６（Ｐ２００５−５１１０２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００８８２４
【国際出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【発行日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００８８２４
【国際出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
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