薬物製造のためのイソキノロン類の使用、新規なイソキノロン類およびそれらの合成方法
本発明は、薬物製造のための、新規なイソキノロン類を含むイソキノロン類の使用に関する。本発明は、これらの新規なイソキノロン類ならびにそれらの合成方法にも関する。特に、本発明は、病的血管新生、および具体的には癌の治療に用いられるイソキノロン誘導体に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
病的血管新生、特に網膜症、または良性腫瘍もしくは悪性(癌性)腫瘍を患う、哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図する薬物を製造するための、血管破壊剤として、次の一般式(I)：
【化１】
［式中、
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される：
a) Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b) Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する：
【化２】
2) nは0または1を表し、
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される）、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される）、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph（これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）で置換され得るか、または置換されない）、
【化３】
を表し、
4) R1は、
H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される）、
CF3、CH2OR'（R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）を表す）、CHO、
CO2R''（R''は、H、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc（RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す）、
NO2、N3、
【化４】
CN、C(=N)NH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2-NRaRb、SO2-イミダゾール、
NRaRb（ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表すか、または
Raは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表し、Rb = CORf、COORfまたはCONRfRf'（RfおよびRf'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表し、RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る）
を表し、
5) R2は、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe（Reは、ベンジル、置換、特にC1-C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す）、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される）、
NH-CORc基（ここで、Rcは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表す）、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
O-COR1（ここで、R1は、O-(C1-C6)アルキルまたはNRiRii（RiおよびRiiはC1-C6アルキルであり得る）、
C2-C4アルキル基（該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される）、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基（ここで、pは1〜6の整数である）
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
6) R3は、
H、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、OSO3H、SO3H、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH（pは1〜6で変化する）、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
7) R4およびR5は、互いに独立して、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C1-C6アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す］
の化合物および医薬的に許容な塩の少なくとも一つの使用。
【請求項２】
病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性(癌性)腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、タンパク質ホスファターゼ 1阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項３】
病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性(癌性)腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの使用。
【請求項４】
病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、タンパク質ホスファターゼ 1阻害剤、チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの使用。
【請求項５】
一般式(I)のR1基が、H、NO2またはピロールから選択される請求項3に記載の使用。
【請求項６】
一般式(I)のR1基が、NO2を除いて前記のとおりであり、そして／またはR2が高い立体障害の基で置換されたフェニルに相当する、請求項1に記載の使用。
【請求項７】
一般式(I)のR2基が、特に高い立体障害の基で置換されたフェニルを表す請求項1〜3のいずれか一つに記載の使用。
【請求項８】
一般式(I)のR2基が、ORe（ここで、Reは請求項1で定義されたとおりである）、ハロゲン、置換または非置換のC2-C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2-C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、請求項3または4に記載の使用。
【請求項９】
一般式(I)のR1がH、NO2またはピロールから選択され、一般式(I)のR2基が高い立体障害の基で置換されたフェニルを表す、請求項1〜3のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１０】
一般式(I)のR1基がH、NO2またはピロールから選択され、一般式(I)のR2基が、ORe（Reは請求項1で定義されたとおりである）、ハロゲン、置換または非置換のC2-C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2-C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、請求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
一般式(I)のR3基がHを表す請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
一般式(I)のR3基が、Hを除く請求項1で定義されたとおりである請求項10に記載の使用。
【請求項１３】
式(I)の化合物が、次のもの：
【化５−１】
【化５−２】
【化５−３】
【化５−４】
【化５−５】
【化５−６】
から選択される、請求項1に記載の使用。
【請求項１４】
式(I)の化合物が、次のもの：
【化６】
から選択される、請求項1〜12のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１５】
式(I)の化合物が、次のもの：
【化７】
から選択される、請求項1〜12のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１６】
式(I)の化合物が、次のもの：
【化８−１】
【化８−２】
【化８−３】
から選択される、請求項1〜12のいずれか一つの記載の使用。
【請求項１７】
式(I)の化合物が、次のもの：
【化９】
から選択される、請求項1〜12のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物が抗炎症特性を有しない請求項1〜17のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、約1 mg/kg〜約200 mg/kg、好ましくは約10 mg/kg〜約100 mg/kg、より好ましくは20 mg/kg〜50 mg/kg、特に40 mg/kgに含まれる用量で経口経路により投与される、請求項1〜18のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物が、約0.1 mg/kg/d〜約100 mg/kg/d、特に0.1 mg/kg〜50 mg/kg/d、特に10 mg/kg/dに含まれる用量で、非経口、静注経路により投与される、請求項1〜18のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２１】
次のもの：
アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリン ナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキン ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン プロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド ホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニル シトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5-フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、ゴセレリン アセテート、ヒストレリン アセテート、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ メシレート、インターフェロン アルファ 2a、イリノテカン、ラパチニブ ジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド アセテート、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール アセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン フェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド ジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブ、サニチニブ マレエート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシル マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートから選択される抗腫瘍薬と組み合わされる、請求項1〜20のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２２】
医薬的に許容なビヒクルと組み合わせて、活性成分として、次の：
− X = O、n = 1、R3 = H、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、
R1 = NH2、R2 = 置換または非置換のフェニルもしくは4-OH-フェニル、R4 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびR5 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルのとき、ならびに
− X = OまたはS、n = 1、R3 = H、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、R2が請求項1と同じ意味を有し、R4とR5の一つがハロゲンを表すとき
の化合物を除く、請求項1で定義された式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
活性成分として、
− n = 0、炭素 1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、OCH3、
【化１０】
から選択されるか、または
− n = 1、炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、X = OまたはS、およびR2が、OH、OCH3、O-ベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す式Iの化合物を含む、請求項21に記載の式(I)の医薬組成物。
【請求項２４】
活性成分として、
− X = OまたはS、n = 1、R3 = Hのとき、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、R2、R4およびR5が請求項22と同じ意味を有するときのR1 = Hの化合物を除く、請求項22に記載の式(I)の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬的に許容なビヒクルと組み合わせて、活性成分として、請求項13で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
活性成分として、請求項14で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
活性成分として、請求項15で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
活性成分として、請求項16で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
活性成分として、請求項17で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
約1 mg/kg〜約200 mg/kg、好ましくは約10 mg/kg〜約100 mg/kg、より好ましくは20 mg/kg〜50 mg/kg、特に40 mg/kgに含まれる用量で、経口経路により投与される、請求項21〜29のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
約0.1 mg/kg/d〜約100 mg/kg/d、特に50 mg/kg/d、特に10 mg/kg/dに含まれる用量で、静注経路により投与される、請求項21〜29のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
次の一般式(I)：
【化１１】
［式中、
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される：
a. Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b. Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する：
【化１２】
2) nは0または1を表し、
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される）、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される）、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph（これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）で置換され得るか、または置換されない）、
【化１３】
を表し、
4) R1は、
H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される）、
CF3、CH2OR'（R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）を表す）、CHO、
CO2R''（R''は、H、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc（RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す）、
NO2、N3、
【化１４】
CN、C(=N)NH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2-NRaRb、SO2-イミダゾール、
NRaRb（ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表すか、または
Raは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表し、Rb = CORf、COORfまたはCONRfRf'（RfおよびRf'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表し、RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る）
を表し、
5) R2は、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe（Reは、ベンジル、置換、特にC1-C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す）、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される）、
NH-CORc基（ここで、Rcは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表す）、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
O-COR1（ここで、R1は、O-(C1-C6)アルキルまたはNRiRii（RiおよびRiiはC1-C6アルキルであり得る）、
C2-C4アルキル基（該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される）、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基（ここで、pは1〜6の整数である）
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
6) R3は、
H、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、OSO3H、SO3H、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH（pは1〜6で変化する）、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
7) R4およびR5は、互いに独立して、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C1-C6アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す］
の化合物で、
次の：
X = O、R3 = Hで炭素 1とX基の間の結合が二重結合であるとき、
a. R1 = NH2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
b. R1 = NH2、R2 = フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
c. R1 = NO2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
d. R1 = NO2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
e. R1 = NH2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
f. R1 = NHCHO、R2 = フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
g. R1 = NH2、R2 = フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
h. R1 = NH2、R2 = 置換または非置換のフェニルもしくは4-OH-フェニル、R4 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびR5 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル
i. R4およびR5の一つがハロゲンを表す化合物
の化合物を除く、請求項1で定義された化合物。
【請求項３３】
− n = 0、炭素 1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、CH3、
【化１５】
から選択され、R1がH、NO2またはBrから選択されるか、または
− n = 1、炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、X = OまたはS、R2が、OH、OCH3、O-ベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す、一般式(I)の請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
次の一般式(I)：
【化１６】
［式中、
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される：
a. Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b. Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する：
【化１７】
2) nは0または1を表し、
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されている）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換されている）、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換されている）、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph（これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）で置換され得るか、または置換されない）、
【化１８】
を表し、
4) R1は、
ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される）、
CF3、CH2OR'（R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）を表す）、CHO、
CO2R''（R''は、H、アミノ酸、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
CONRcRd（RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、アミノ酸、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す）、
NO2、N3、
【化１９】
CN、C(=N)NH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2-NRaRb、SO2-イミダゾール、
NRaRb（ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、CHO、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表し、
RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る）
を表し、
5) R2は、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe（Reは、ベンジル、置換または非置換のメチレントリアゾールを表す）、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される）、
NH-Rc基（ここで、Rcは、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表す）、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
C2-C4アルキル基（該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される）、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基（ここで、pは1〜6の整数である）
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
6) R3は、
H、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH（pは1〜6で変化する）、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
7) R4およびR5は、互いに独立して、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C1-C6アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す］
の請求項32に記載の化合物。
【請求項３５】
次の：
【化２０−１】
【化２０−２】
から選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
良性または悪性(癌性)腫瘍を患う哺乳類、特にヒトの治療において、同時、独立または連続使用のための組合せ医薬品として、請求項1も記載の式(I)の第1の医薬品と、このリストに限定されないが、次の抗腫瘍薬：
アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリン ナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキン ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン プロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド ホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニル シトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5-フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、ゴセレリン アセテート、ヒストレリン アセテート、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ メシレート、インターフェロン アルファ 2a、イリノテカン、ラパチニブ ジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド アセテート、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール アセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン フェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド ジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブ、サニチニブ マレエート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシル マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートの少なくとも一つを含む第2の医薬品とを含む製品。
【請求項１】
病的血管新生、特に網膜症、または良性腫瘍もしくは悪性(癌性)腫瘍を患う、哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図する薬物を製造するための、血管破壊剤として、次の一般式(I)：
【化１】
［式中、
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される：
a) Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b) Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する：
【化２】
2) nは0または1を表し、
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される）、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される）、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph（これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）で置換され得るか、または置換されない）、
【化３】
を表し、
4) R1は、
H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される）、
CF3、CH2OR'（R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）を表す）、CHO、
CO2R''（R''は、H、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc（RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す）、
NO2、N3、
【化４】
CN、C(=N)NH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2-NRaRb、SO2-イミダゾール、
NRaRb（ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表すか、または
Raは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表し、Rb = CORf、COORfまたはCONRfRf'（RfおよびRf'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表し、RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る）
を表し、
5) R2は、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe（Reは、ベンジル、置換、特にC1-C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す）、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される）、
NH-CORc基（ここで、Rcは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表す）、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
O-COR1（ここで、R1は、O-(C1-C6)アルキルまたはNRiRii（RiおよびRiiはC1-C6アルキルであり得る）、
C2-C4アルキル基（該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される）、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基（ここで、pは1〜6の整数である）
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
6) R3は、
H、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、OSO3H、SO3H、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH（pは1〜6で変化する）、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
7) R4およびR5は、互いに独立して、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C1-C6アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す］
の化合物および医薬的に許容な塩の少なくとも一つの使用。
【請求項２】
病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性(癌性)腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、タンパク質ホスファターゼ 1阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項３】
病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性(癌性)腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの使用。
【請求項４】
病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、タンパク質ホスファターゼ 1阻害剤、チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの使用。
【請求項５】
一般式(I)のR1基が、H、NO2またはピロールから選択される請求項3に記載の使用。
【請求項６】
一般式(I)のR1基が、NO2を除いて前記のとおりであり、そして／またはR2が高い立体障害の基で置換されたフェニルに相当する、請求項1に記載の使用。
【請求項７】
一般式(I)のR2基が、特に高い立体障害の基で置換されたフェニルを表す請求項1〜3のいずれか一つに記載の使用。
【請求項８】
一般式(I)のR2基が、ORe（ここで、Reは請求項1で定義されたとおりである）、ハロゲン、置換または非置換のC2-C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2-C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、請求項3または4に記載の使用。
【請求項９】
一般式(I)のR1がH、NO2またはピロールから選択され、一般式(I)のR2基が高い立体障害の基で置換されたフェニルを表す、請求項1〜3のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１０】
一般式(I)のR1基がH、NO2またはピロールから選択され、一般式(I)のR2基が、ORe（Reは請求項1で定義されたとおりである）、ハロゲン、置換または非置換のC2-C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2-C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、請求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
一般式(I)のR3基がHを表す請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
一般式(I)のR3基が、Hを除く請求項1で定義されたとおりである請求項10に記載の使用。
【請求項１３】
式(I)の化合物が、次のもの：
【化５−１】
【化５−２】
【化５−３】
【化５−４】
【化５−５】
【化５−６】
から選択される、請求項1に記載の使用。
【請求項１４】
式(I)の化合物が、次のもの：
【化６】
から選択される、請求項1〜12のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１５】
式(I)の化合物が、次のもの：
【化７】
から選択される、請求項1〜12のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１６】
式(I)の化合物が、次のもの：
【化８−１】
【化８−２】
【化８−３】
から選択される、請求項1〜12のいずれか一つの記載の使用。
【請求項１７】
式(I)の化合物が、次のもの：
【化９】
から選択される、請求項1〜12のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物が抗炎症特性を有しない請求項1〜17のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、約1 mg/kg〜約200 mg/kg、好ましくは約10 mg/kg〜約100 mg/kg、より好ましくは20 mg/kg〜50 mg/kg、特に40 mg/kgに含まれる用量で経口経路により投与される、請求項1〜18のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物が、約0.1 mg/kg/d〜約100 mg/kg/d、特に0.1 mg/kg〜50 mg/kg/d、特に10 mg/kg/dに含まれる用量で、非経口、静注経路により投与される、請求項1〜18のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２１】
次のもの：
アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリン ナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキン ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン プロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド ホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニル シトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5-フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、ゴセレリン アセテート、ヒストレリン アセテート、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ メシレート、インターフェロン アルファ 2a、イリノテカン、ラパチニブ ジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド アセテート、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール アセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン フェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド ジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブ、サニチニブ マレエート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシル マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートから選択される抗腫瘍薬と組み合わされる、請求項1〜20のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２２】
医薬的に許容なビヒクルと組み合わせて、活性成分として、次の：
− X = O、n = 1、R3 = H、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、
R1 = NH2、R2 = 置換または非置換のフェニルもしくは4-OH-フェニル、R4 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびR5 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルのとき、ならびに
− X = OまたはS、n = 1、R3 = H、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、R2が請求項1と同じ意味を有し、R4とR5の一つがハロゲンを表すとき
の化合物を除く、請求項1で定義された式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
活性成分として、
− n = 0、炭素 1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、OCH3、
【化１０】
から選択されるか、または
− n = 1、炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、X = OまたはS、およびR2が、OH、OCH3、O-ベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す式Iの化合物を含む、請求項21に記載の式(I)の医薬組成物。
【請求項２４】
活性成分として、
− X = OまたはS、n = 1、R3 = Hのとき、および炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、R2、R4およびR5が請求項22と同じ意味を有するときのR1 = Hの化合物を除く、請求項22に記載の式(I)の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬的に許容なビヒクルと組み合わせて、活性成分として、請求項13で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
活性成分として、請求項14で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
活性成分として、請求項15で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
活性成分として、請求項16で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
活性成分として、請求項17で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
約1 mg/kg〜約200 mg/kg、好ましくは約10 mg/kg〜約100 mg/kg、より好ましくは20 mg/kg〜50 mg/kg、特に40 mg/kgに含まれる用量で、経口経路により投与される、請求項21〜29のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
約0.1 mg/kg/d〜約100 mg/kg/d、特に50 mg/kg/d、特に10 mg/kg/dに含まれる用量で、静注経路により投与される、請求項21〜29のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
次の一般式(I)：
【化１１】
［式中、
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される：
a. Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b. Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する：
【化１２】
2) nは0または1を表し、
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される）、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される）、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph（これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）で置換され得るか、または置換されない）、
【化１３】
を表し、
4) R1は、
H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される）、
CF3、CH2OR'（R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）を表す）、CHO、
CO2R''（R''は、H、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc（RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す）、
NO2、N3、
【化１４】
CN、C(=N)NH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2-NRaRb、SO2-イミダゾール、
NRaRb（ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表すか、または
Raは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルを表し、Rb = CORf、COORfまたはCONRfRf'（RfおよびRf'は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表し、RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る）
を表し、
5) R2は、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe（Reは、ベンジル、置換、特にC1-C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す）、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される）、
NH-CORc基（ここで、Rcは、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖(セリンに対するCH(CH2OH)NH2のような)を表す）、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
O-COR1（ここで、R1は、O-(C1-C6)アルキルまたはNRiRii（RiおよびRiiはC1-C6アルキルであり得る）、
C2-C4アルキル基（該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される）、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基（ここで、pは1〜6の整数である）
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
6) R3は、
H、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、OSO3H、SO3H、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH（pは1〜6で変化する）、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
7) R4およびR5は、互いに独立して、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C1-C6アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す］
の化合物で、
次の：
X = O、R3 = Hで炭素 1とX基の間の結合が二重結合であるとき、
a. R1 = NH2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
b. R1 = NH2、R2 = フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
c. R1 = NO2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
d. R1 = NO2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
e. R1 = NH2、R2 = 4-メトキシ-フェニル、R4 = HおよびR5 = H、
f. R1 = NHCHO、R2 = フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
g. R1 = NH2、R2 = フェニル、R4 = OCH3およびR5 = H、
h. R1 = NH2、R2 = 置換または非置換のフェニルもしくは4-OH-フェニル、R4 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびR5 = H、OH、O-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル
i. R4およびR5の一つがハロゲンを表す化合物
の化合物を除く、請求項1で定義された化合物。
【請求項３３】
− n = 0、炭素 1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、CH3、
【化１５】
から選択され、R1がH、NO2またはBrから選択されるか、または
− n = 1、炭素 1とX基の間の結合が二重結合であり、X = OまたはS、R2が、OH、OCH3、O-ベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す、一般式(I)の請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
次の一般式(I)：
【化１６】
［式中、
1) 炭素 1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される：
a. Xと前記炭素 1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は単結合であり、
b. Xと前記炭素 1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素 2と炭素 1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式I-Aの芳香族系に相当する：
【化１７】
2) nは0または1を表し、
3) Xは、
a) n =1のとき:
O、S、NH、N-(C1-C6)アルキルを表し、
b) n = 0のとき:
OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されている）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換されている）、O(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、SH、S-(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換されている）、特にSCH3、S(C3-C6)シクロアルキル、SO3H、NH-CH2-アリールもしくはヘテロアリール、
OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Ph（これら4つの基のフェニルは、1以上の(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）で置換され得るか、または置換されない）、
【化１８】
を表し、
4) R1は、
ハロゲン、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される）、
CF3、CH2OR'（R'は、Hまたは(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）を表す）、CHO、
CO2R''（R''は、H、アミノ酸、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
CONRcRd（RcおよびRdは、互いに独立して、H、C1-C6アルキル、アミノ酸、C3-C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2-C6アルキルを表す）、
NO2、N3、
【化１９】
CN、C(=N)NH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2-NRaRb、SO2-イミダゾール、
NRaRb（ここで、
RaおよびRbは、互いに独立して、H、CHO、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表し、
RaおよびRbは一緒にC2-C6アルキルを表し、
RaおよびRbは、C5〜C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得る）
を表し、
5) R2は、
ハロゲン、OH、NHRa、
ORe（Reは、ベンジル、置換または非置換のメチレントリアゾールを表す）、
OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される）、
NH-Rc基（ここで、Rcは、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表す）、
O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、
C2-C4アルキル基（該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される）、
置換または非置換のC2-C4アルケニル基、
置換、特にトリメチルシリル、tert-ブチル、ヒドロキシ-2-プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2-C4アルキニル基、
置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、
シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
4-(NH2-(CH2-CH2O)p)Ph基（ここで、pは1〜6の整数である）
から選択される1〜3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、
6) R3は、
H、(C1-C6)アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、(C3-C6)シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、O-(C1-C6)アルキル、NH2、NH-(C1-C6)アルキル、N-[(C1-C6)アルキル]2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、N-[(C3-C6)シクロアルキル]2、プロパルギル基、CH2CN、(CH2)pOH（pは1〜6で変化する）、CH2OPO3H2、CH2OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、
7) R4およびR5は、互いに独立して、
H、OH、OPO3H2、OPO-(O-(C1-C2)アルキル)2（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、O-(C1-C6)アルキル、特にOCH3（前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C1-C6アルキル（該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される）、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、
R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換された(C1-C2)アルケニル ジオキシを表す］
の請求項32に記載の化合物。
【請求項３５】
次の：
【化２０−１】
【化２０−２】
から選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
良性または悪性(癌性)腫瘍を患う哺乳類、特にヒトの治療において、同時、独立または連続使用のための組合せ医薬品として、請求項1も記載の式(I)の第1の医薬品と、このリストに限定されないが、次の抗腫瘍薬：
アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリン ナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキン ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン プロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド ホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニル シトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5-フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、ゴセレリン アセテート、ヒストレリン アセテート、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ メシレート、インターフェロン アルファ 2a、イリノテカン、ラパチニブ ジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド アセテート、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール アセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン フェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド ジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブ、サニチニブ マレエート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシル マスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートの少なくとも一つを含む第2の医薬品とを含む製品。
【公表番号】特表２０１３−５２１２６５（Ｐ２０１３−５２１２６５Ａ）
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５５４７２（Ｐ２０１２−５５５４７２）
【出願日】平成２３年３月１日（２０１１．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１１／０５０４３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０７７０９
【国際公開日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（５０７２３８３６６）ユニヴェルシテ ジョセフ フーリエ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＪＯＳＥＰＨ ＦＯＵＲＩＥＲ
【住所又は居所原語表記】６２１，ａｖｅｎｕｅ Ｃｅｎｔｒａｌｅ，Ｄｏｍａｉｎｅ ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅ，Ｆ−３８０４１ ＧＲＥＮＯＢＬＥ ＣＥＤＥＸ ０９，ＦＲＡＮＣＥ
【出願人】（５０２２０５８４６）サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク (154)
【出願人】（５０００５６４７１）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月１日（２０１１．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１１／０５０４３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０７７０９
【国際公開日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（５０７２３８３６６）ユニヴェルシテ ジョセフ フーリエ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＪＯＳＥＰＨ ＦＯＵＲＩＥＲ
【住所又は居所原語表記】６２１，ａｖｅｎｕｅ Ｃｅｎｔｒａｌｅ，Ｄｏｍａｉｎｅ ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅ，Ｆ−３８０４１ ＧＲＥＮＯＢＬＥ ＣＥＤＥＸ ０９，ＦＲＡＮＣＥ
【出願人】（５０２２０５８４６）サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク (154)
【出願人】（５０００５６４７１）
【Ｆターム（参考）】
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