虚血の治療におけるＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストの使用
【課題】虚血の治療におけるＡ２Ａアデノシン受容体アゴニストの使用の提供。
【解決手段】本発明の一態様は、哺乳類の虚血を治療する方法であって、Ａ２Ａ受容体アゴニストである少なくとも１つの化合物の治療有効量を哺乳類に投与する手順を含む、方法である。別の態様において、本発明は、ヒト患者の冠動脈虚血を低減する方法であって、（１‐｛９‐［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキサミドおよび少なくとも１つの医薬品賦形剤を含む少なくとも１用量の医薬組成物を、ヒト患者の冠動脈灌流圧を低減するのに十分な量でヒト患者に投与する手順を含み、冠動脈虚血が冠微小循環性血管収縮を伴う、方法である。
【解決手段】本発明の一態様は、哺乳類の虚血を治療する方法であって、Ａ２Ａ受容体アゴニストである少なくとも１つの化合物の治療有効量を哺乳類に投与する手順を含む、方法である。別の態様において、本発明は、ヒト患者の冠動脈虚血を低減する方法であって、（１‐｛９‐［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキサミドおよび少なくとも１つの医薬品賦形剤を含む少なくとも１用量の医薬組成物を、ヒト患者の冠動脈灌流圧を低減するのに十分な量でヒト患者に投与する手順を含み、冠動脈虚血が冠微小循環性血管収縮を伴う、方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、リガデノソンなどのアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストを哺乳類に投与する
ことにより哺乳類の虚血を低減する方法であって、虚血を軽減するのに十分な量のアデノ
シンＡ２Ａ受容体アゴニストが投与される、方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
重篤な冠動脈狭窄を伴ったヒトの虚血時に冠微小循環性血管収縮が起こるという所見が
見出されている。血管収縮は虚血の悪化に寄与する。心血流（ＣＢＦ）を短期間増加させ
る薬理学的作用剤は、虚血の治療に非常に役立つと考えられている。
【０００３】
Ａ２Ａアデノシン受容体に対する強力で選択的なアゴニストは、当該技術分野で既知で
あり、冠状動脈造影剤との併用を含めた数多くの理由から医薬組成物に有用であると記載
されている。
【０００４】
１つの特に強力で有用なアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、リガデノソン（（１‐
｛９‐［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル
）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ
‐メチルカルボキサミド）である。リガデノソンは、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して選
択的であり、作用の持続時間が短く、持続静注としての投与を必要としないと考えられて
いる。リガデノソンおよび関連するＡ２Ａ受容体アゴニスト化合物、ならびにそれらの製
造方法および心灌流イメージングにおける使用については、各明細書の開示内容全体が参
考として本明細書で援用される、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献
４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７に開示されている。リガデノソンは既知
の化合物であるが、その薬物動態プロファイルおよび潜在的な治療用途の範囲については
、依然として多くが不明である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，４０３，５６７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６４２，２１０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２１４，８０７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，７７０，６３４号明細書
【特許文献５】米国特許第７，１０９，１８０号明細書
【特許文献６】米国特許第７，１４４，８７２号明細書
【特許文献７】米国特許第７，１８３，２６４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の一態様は、哺乳類の虚血を治療する方法であって、Ａ２Ａ受容体アゴニストで
ある少なくとも１つの化合物の治療有効量を哺乳類に投与する手順を含む、方法である。
【０００７】
別の態様において、本発明は、ヒト患者の冠動脈虚血を低減する方法であって、（１‐
｛９‐［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル
）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ
‐メチルカルボキサミドおよび少なくとも１つの医薬品賦形剤を含む少なくとも１用量の
医薬組成物を、ヒト患者の冠動脈灌流圧を低減するのに十分な量でヒト患者に投与する手
順を含み、冠動脈虚血が冠微小循環性血管収縮を伴う、方法である。
【０００８】
本発明の方法は、一態様においてはＡ２Ａ受容体アゴニスト化合物および１つ以上の医
薬品賦形剤を含む医薬組成物を使用して達成される場合がある。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
哺乳類の虚血を治療する方法であって、Ａ２Ａ受容体アゴニストである少なくとも１つ
の化合物の治療有効量を該哺乳類に投与する手順を含む、方法。
（項目２）
前記治療する虚血が、心臓、脳、および腎臓からなる群から選択される１つ以上の臓器
に影響を与える虚血である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記治療する虚血が冠動脈虚血である、項目１〜２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４）
前記冠動脈虚血が微小循環性血管収縮を伴う、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記哺乳類がヒトである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記Ａ２Ａ受容体アゴニストが、（１‐｛９‐［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐３，４
‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン
‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキサミド、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ
，５Ｒ）‐２‐［６‐アミノ‐２‐（１‐ペンチルピラゾール‐４‐イル）プリン‐９‐
イル］‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐３，４‐ジオール、またはそれらの混合
物である、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記Ａ２Ａ受容体アゴニストが、（１‐｛９‐［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐３，４
‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン
‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキサミドである、項目１〜６
のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
ヒト患者の冠動脈虚血を低減する方法であって、（１‐｛９‐［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐６
‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキサミドおよび
少なくとも１つの医薬品賦形剤を含む少なくとも１用量の医薬組成物を、前記ヒト患者の
冠動脈灌流圧を低減するのに十分な量で、前記ヒト患者に投与する手順を含み、前記冠動
脈虚血が冠微小循環性血管収縮を伴う、方法。
（項目９）
前記医薬組成物が液体医薬組成物である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記液体医薬組成物が、経口的に、静脈灌流により、または静脈内ボーラスにより投与
される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
１用量の前記液体医薬組成物が、約１ミリグラム／ｍＬまでの（１‐｛９‐［（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２
‐イル］‐６‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキ
サミドを含む、項目９〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記医薬組成物の用量が、経口投与される少なくとも１つの錠剤の形態である、項目
８に記載の方法。
（項目１３）
前記少なくとも１つの錠剤が、１０ｍｇ〜２ｇの（１‐｛９‐［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐６
‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキサミドを含む
、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記少なくとも１用量の投与が、冠動脈灌流圧を少なくとも１０％減少させる、項目
８に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（好ましい実施形態の説明）
本発明は、Ａ２Ａ受容体アゴニストである１つ以上の化合物で、哺乳類の虚血を治療す
る方法に関する。本明細書で使用されるＡ２Ａ受容体アゴニストという用語は、哺乳類ア
デノシンＡ２Ａ受容体のアゴニストである化合物を指す。
【００１０】
虚血とは、哺乳類の１つ以上の臓器への血液供給不足をもたらす血液供給の制限である
。血液供給の不足は、臓器への酸素供給の欠乏をもたらし、臓器の低酸素状態、または酸
素が全く供給されなければ無酸素状態を引き起こす。持続性の虚血は、臓器の損傷および
／または死をもたらす可能性がある。
【００１１】
本発明の方法は、哺乳類体内の任意の場所で発生する虚血の治療に有用である。具体的
に、本発明の方法は、１つ以上の心臓、脳および／または腎臓に影響を与える虚血の治療
に有用であり、冠動脈虚血、すなわち心筋に影響を与える虚血の治療に特に有用である。
冠動脈虚血は、冠微小循環性血管収縮、すなわち心臓の微小循環系を構成する血管の収縮
を伴うことが多い。微小循環性血管収縮は、心臓の少なくとも一部分への血流減少を引き
起こす。虚血を軽減または逆行させる１つの方法は、罹患区域または罹患臓器への血流を
増加させることである。冠動脈虚血の場合、好ましい方法は、ＣＰＰを増加させずに罹患
区域への血流を増加させることである。
【００１２】
本発明の方法では、Ａ2Ａ受容体アゴニストを使用して、罹患区域または罹患臓器の血
管拡張により、および冠微小循環性血管収縮の場合は冠動脈拡張により、部分的に血流を
増加させる。本発明の方法により冠動脈虚血を治療する場合、Ａ２Ａ受容体アゴニストは
、冠動脈拡張を亢進するが統計的に有意な方法で末梢血流を増加させない化合物から選択
されるのが好ましいが、必ずしも必須なわけではない。
【００１３】
本発明の方法では、虚血区域または虚血臓器での冠動脈拡張を亢進するＡ２Ａアデノシ
ン受容体アゴニストである少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を使用する。いずれ
のＡ２Ａ受容体アゴニストであっても、本発明の方法において有用な場合がある。２つの
特に有用なＡ２Ａ受容体アゴニストを、本明細書ではＣＶＴ‐３１４６およびＣＶＴ‐３
０３３と呼ぶ。両化合物は、投与時に速やかに作用し持続時間が短い。さらに、これらの
好ましい化合物は、冠血管抵抗を低減するが、末梢血流を有意には増加させない。
【００１４】
ＣＶＴ‐３１４６はまた、リガデノソンとしても知られている。リガデノソンは、（１
‐｛９‐［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチ
ル）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐
Ｎ‐メチルカルボキサミドとしても知られており、以下の式を有する：
【００１５】
【化１】
【００１６】
リガデノソンおよび関連する化合物を合成する方法については、明細書全体が参考として
本明細書で援用される、米国特許第６４０３５６７号に記載されている。
【００１７】
ＣＶＴ‐３０３３はまた、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐２‐［６‐アミノ‐２‐（１
‐ペンチルピラゾール‐４‐イル）プリン‐９‐イル］‐５‐（ヒドロキシメチル）オキ
ソラン‐３，４‐ジオールとしても知られており、以下の式を有する：
【００１８】
【化２】
【００１９】
ＣＶＴ‐３０３３および関連するＡ２Ａ受容体アンタゴニスト化合物を合成する方法につ
いては、明細書全体が参考として本明細書で援用される、米国特許第６２１４８０７号に
記載されている。
【００２０】
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト化合物は、治療有効量で哺乳類に投与する
。「治療有効量」という用語は、このような治療を必要とする哺乳類に投与した際、以下
に定義するような治療を行うのに十分である、式１の化合物などのＡ２Ａ受容体アゴニス
トの量を指す。治療有効量は、治療する対象および病態、対象の体重および年齢、病態の
重症度、投与方法などにより変動するが、当業者であれば容易に決定することができる。
【００２１】
一実施形態において、治療有効量は、虚血区域の血管拡張を増大させるのに十分でなけ
ればならない。冠動脈虚血の場合、治療有効量は、好ましくは冠動脈灌流圧を増加させる
ことなく、罹患区域の血管拡張および血流を改善すべきである。あるいは、治療有効量は
、冠動脈灌流圧を少なくとも１０％減少させなければならず、より好ましくは冠動脈灌流
圧をベースライン圧程度にまで、すなわち虚血事象発症前の冠動脈灌流圧にまで戻さなけ
ればならない。
【００２２】
「治療」または「治療する」という用語は、
（ｉ）疾患を予防する、すなわち疾患の臨床症状を発現させないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害する、すなわち臨床症状の発現を停止させること；および／また
は
（ｉｉｉ）疾患を緩和する、すなわち臨床症状を後退させること、
を含めた、哺乳類の疾患のいずれかの治療を意味する。
【００２３】
（医薬組成物）
治療有効量のＡ２Ａ受容体アゴニスト化合物は、好ましくは医薬組成物の形態で本発明
の方法で投与する。したがって、本発明の方法は、１つ以上のＡ２Ａ受容体アゴニスト、
ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体（不活性固体希釈剤と増量剤を含む
）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む）、透過促進剤、可溶化剤、および
アジュバントを活性成分として含有する医薬組成物を提供する。式１の化合物は、単独で
または他の治療薬と組み合せて投与される場合がある。このような組成物は、製薬業界で
周知の方法で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌ
ｐｈｉａ，Ｐａ．１７．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）；および“Ｍｏｄｅｒｎ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ”，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３．ｓｕｐ．ｒｄ
Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照）。
【００２４】
（投与）
Ａ２Ａ受容体アゴニスト化合物およびＡ２Ａ受容体アゴニストを含有する医薬組成物は
、例えば参考として援用される特許および特許出願に記載の通り、直腸、口腔、鼻腔内お
よび経皮経路、動脈内注射により、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に
、経口的に、局所的に、吸入剤として、または例えばステントなどの含浸器具もしくは被
覆器具または動脈に挿入される円柱形ポリマーを含めた、類似の有用性を有する許容され
る薬剤投与様式のいずれかにより、単回用量または複数回用量のいずれかで投与される場
合がある。
【００２５】
１つの投与様式には、非経口的、具体的には注射による様式がある。本発明の新規の組
成物を注射による投与用に組み込む場合がある形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実
油、またはピーナッツ油、およびエリキシル剤、マンニトール、ブドウ糖、または滅菌水
溶液を含む水性もしくは油性懸濁液または乳剤、ならびに類似の医薬品賦形剤が含まれる
。生理食塩水中の水溶液も従来注射用に使用されているが、本発明との関連ではあまり好
ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレ
ングリコールなど（ならびにそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、なら
びに植物油も使用される場合がある。例えばレシチンなどの被覆剤の使用により、分散剤
の場合は必要とされる粒子径の維持により、ならびに界面活性剤の使用により、適切な流
動性を維持することができる。微生物作用の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば
パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどにより
もたらすことができる。
【００２６】
滅菌注射剤は、適切な溶媒中の必要量の１つ以上のＡ２Ａ受容体アゴニスト化合物を、
上に列挙したその他種々の成分とともに組み込み、その後必要に応じてろ過滅菌すること
により調製する。一般的に分散剤は、塩基性分散媒および上に列挙したものの内の他の必
要な成分を含有する滅菌賦形剤に種々の滅菌活性成分を組み込むことにより調製する。滅
菌注射剤を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥法および凍結乾
燥法であり、これらの技法により、事前にろ過滅菌された溶液から活性成分ならびにその
他いずれかの所望の成分の粉末が得られる。
【００２７】
経口投与は、本発明の方法による別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性
錠剤などを介する場合がある。式１の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を調製する
場合、通常、活性成分は賦形剤で希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙、また
は他の容器の形態であってもよい担体内に包含される。賦形剤が希釈剤の役割を果たす場
合、賦形剤は固体、半固体、または液体の物質（上述）であってよく、活性成分のビヒク
ル、担体または媒質として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トロー
チ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、煙霧剤
（固体としてまたは液体媒質中）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤
、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射剤、ならびに滅菌包装粉
末剤の形態であってよい。
【００２８】
好適な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガン
ト、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロー
ス、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤はさらに、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メ
チル安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸などの保存剤；甘味剤；および香料添加
剤を含んでもよい。
【００２９】
本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を使用することにより、患者への投与後
の活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出が提供されるように配合することができ
る。経口投与用の制御放出型薬物送達系には、浸透圧ポンプ系、およびポリマー被覆貯蔵
部または薬物‐ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系が含まれる。制御放出型系の
例は、米国特許第３８４５７７０号；第４３２６５２５号；第４９０２５１４号および第
５６１６３４５号に列挙されている。本発明の方法で使用する別の製剤は、経皮的送達具
（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、本発明の化合物を制御さ
れた量で連続的または非連続的に注入する場合がある。医薬品送達用の経皮パッチの構築
および使用は、当該技術分野で既知である。例えば、米国特許第５０２３２５２号、第４
９９２４４５号、第５００１１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連
続的送達、拍動性送達、または要求に応じた送達のために構築される場合がある。
【００３０】
組成物は、好ましくは単位用量形態で配合される。「単位用量形態」という用語は、ヒ
ト対象および他の哺乳類の単位用量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、
好適な医薬品賦形剤とともに、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性
物質を含有する（例えば、錠剤、カプセル、およびアンプル）。本発明の方法で使用され
る医薬化合物は、幅広い用量範囲で効果的であり、一般的には薬学的有効量で投与される
。
【００３１】
単回ボーラス静脈（ｉ．ｖ．）注射で非常に少量を投与する場合、Ａ２Ａ受容体アゴニ
ストは、最少で１０μｇ、最大で６００μｇ以上の量を投与することができ、もし副作用
があるとしても非常に少なくなお効果的である。至適用量は、最少で１０μｇ、最大で１
０００μｇ以上の量のＡ２Ａ受容体アゴニストを含む場合がある。
【００３２】
あるいは有効量のＡ２Ａ受容体アゴニストを含む医薬組成物は、連続静脈点滴により投
与される場合がある。連続静脈点滴の場合、有効用量は、約１μｇ／分〜約５００μｇ／
分の範囲の少なくとも１つのＡ２Ａ受容体アゴニストとなる。
【００３３】
本発明の一態様において、哺乳類の虚血は、ＣＶＴ‐３１４６、すなわちリガデノソン
を含む医薬組成物で治療される。リガデノソンは、水溶性が約５０マイクログラム／ｍＬ
である。したがって、所望の重量のリガデノソンが許容される容量で投与可能である限り
、リガデノソンを水に溶解して投与することができる。例えば、約４００マイクログラム
の用量は、８ｍＬの水で投与することができる。この容量が投与目的に多すぎる場合、ま
たは医薬組成物が室温（ＲＴ）以外で保存される場合は、リガデノソンの組成物への溶解
性を増加させるため、および／または得られる医薬組成物に、安定性および保存特性の向
上など他の特性の向上をもたらすために、追加成分を組成物に添加することができる。
【００３４】
リガデノソンを含む本発明の液体医薬組成物は、約１ミリグラム／ｍＬまでのリガデノ
ソンを含む場合がある。リガデノソンを含む医薬組成物は、約５０〜約２５０マイクログ
ラム／ｍＬのリガデノソンを含むのが好ましく、より好ましくは約５０〜約１５０マイク
ログラム／ｍＬのリガデノソンを含む。
【００３５】
溶解性および保存特性を向上させるために、リガデノソンは、メチルボロン酸（ＭＢＡ
）共溶媒を含む医薬組成物で投与することができる。アゴニストの溶解性および有効期間
を向上させるために、メチルボロン酸が医薬組成物に添加される。ＭＢＡは、得られる化
合物のｐＨを上昇させる。ＭＢＡを含む医薬組成物中のリガデノソンの溶解性は、組成物
のｐＨが中性に向かって下降するにつれて低下する傾向がある。したがって、リガデノソ
ンの場合、ＭＢＡ含有組成物の至適ｐＨは、約８．５〜１０であり、約９．１〜約９．４
のｐＨが好ましく、約９．３のｐＨが最も好ましい。これは、約５０〜２５０ｍｇ／ｍＬ
のＭＢＡを含む組成物に相当する。ＭＢＡの代替物として、リガデノソンは、ホウ酸塩緩
衝液と組み合せることができる。典型的には、ホウ酸塩緩衝液は、酸または塩基を使用し
てｐＨ９．３などの所望のｐＨに調整されたホウ酸ナトリウム水溶液で構成される。
【００３６】
ＭＢＡ含有医薬組成物は、保存の問題を呈する可能性がある。すなわち、ＭＢＡは、特
定のＩ型ガラス容器に詰めると層間剥離を引き起こす可能性がある。この問題は、ＭＢＡ
含有医薬組成物を、プラスチック容器またはより耐性のあるＩ型ガラス容器に保存するこ
とにより克服することができる。
【００３７】
中性に近いｐＨを有するリガデノソン含有医薬組成物が所望の場合の代替策は、リガデ
ノソンをプロピレングリコール（ＰＧ）共溶媒と組み合せる方法である。組成物で使用さ
れるＰＧの量は、約５〜２５容量％の範囲である場合があり、リガデノソンを使用する場
合は約８〜約２０容量％の範囲であるのがより好ましい。ＰＧの代替物は、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）である。好ましいＰＥＧは、約２００〜４００の平均分子量を有す
る。
【００３８】
好ましくは、ＰＧまたはＰＥＧを含むリガデノソン組成物は、約６〜約８のｐＨを有し
、約７のｐＨがが好ましい。組成物のｐＨを所望の値に調整可能であるいずれの生理学的
に許容される緩衝剤も使用することができる。このような緩衝剤の例には、第二リン酸ナ
トリウム、脱水第二リン酸ナトリウム、および第一リン酸ナトリウム一水和物が含まれる
が、これらに限定されない。ＥＤＴＡおよびジメチルアセトアミドなどの他の任意の成分
も組成物中で使用できると考えられる。
【００３９】
経口投与の場合、各用量単位は、１０ｍｇ〜２ｇ、より好ましくは１０〜７００ｍｇ、
非経口投与の場合、好ましくは１０〜７００ｍｇ、より好ましくは約５０〜２００ｍｇの
Ａ２Ａ受容体アゴニスト化合物を含有する場合がある。しかし、実際に投与される選択化
合物の量は、治療する病態、選択した投与経路、投与する実際の化合物およびその相対活
性、個々の患者の年齢、体重および応答性、ならびに患者の症状の重症度などを含めた関
連する状況に鑑みて、医師により決定される。
【００４０】
錠剤などの固体医薬組成物の調製では、主要な活性成分を医薬品賦形剤と混合して、本
発明の化合物の均質混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方
組成物が均一であると称する場合は、組成物を錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく
有効な単位用量の形態に容易に細分できるように、活性成分が組成物中に均等に分散され
ていることを意味する。
【００４１】
本発明の方法で使用される錠剤または丸剤は、持続性作用の利点をもたらす用量形態を
提供するために、または胃の酸性状態から保護するために、被膜またはその他の方法で調
合される場合がある。例えば、錠剤または丸剤は、内側の用量成分と外側の用量成分を含
んでよく、後者は前者を包み込む形態であってよい。これらの２つの成分は、胃における
分解に耐性を持たせて、内側の成分を無傷で十二指腸に通過させるか、または放出を遅延
させる役割を果たす腸溶性層により分離することができる。多様な物質をこのような腸溶
性層または被膜に使用することができ、このような物質には、いくつかのポリマー酸、な
らびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との
混合物が含まれる。
【００４２】
吸引または吸入により投与される治療的に有効な組成物は、薬学的に許容される水性溶
媒もしくは有機溶媒、またはその混合液中の溶液剤および懸濁剤、ならびに粉末剤を含む
場合がある。この液体または固体組成物は、上述の薬学的に許容される好適な賦形剤を含
有する場合がある。好ましくは組成物は、局所的または全身的な効果のために経口または
経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活
性ガスの使用により噴霧される場合がある。噴霧された溶液は、噴霧器具から直接吸入さ
れる場合もあれば、あるいは噴霧器具をフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸器に
装着する場合もある。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、適切な方法で製剤を送達する
器具から好ましくは経口的または経鼻的に投与される場合がある。
【００４３】
本発明のＡ２Ａアゴニストは、好ましくは単回用量で投与される。「単回用量」という
用語は一般的に、少なくとも１つのＡ２Ａ受容体アゴニストの治療量の迅速に投与される
単一の用量を指す。「単回用量」という用語は、例えば連続静脈点滴により長時間にわた
って投与される１回以上の用量を包含しない。
【００４４】
本発明の方法で使用する医薬化合物は、非経口投与用に溶液剤または凍結乾燥粉末とし
て配合される場合がある。粉末は、使用前に好適な希釈剤または他の薬学的に許容される
担体を添加することにより再構成される場合がある。本明細書で使用される「薬学的に許
容される担体」には、あらゆる溶媒、分散媒、被膜剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに
等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。このような媒質および作用剤の医薬活性物質へ
の使用は、当該技術分野で既知である。いずれかの従来の媒質または作用剤が活性成分と
適合しない場合を除き、これを治療的組成物に使用することが企図される。補助活性成分
も組成物に組み込むことができる。液体形態で使用する場合、本発明の化合物は、好まし
くは緩衝化した等張性の水溶液に組み込まれる。好適な希釈剤の例には、通常の等張性生
理食塩水溶液、５％ブドウ糖標準水、およびナトリウム緩衝化溶液または酢酸アンモニウ
ム緩衝化溶液である。このような液体製剤は非経口投与に好適であるが、経口投与用に使
用される場合もある。ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカ
シア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムま
たは当業者に既知のその他いずれかの賦形剤などの賦形剤を、本発明の化合物を含む医薬
組成物に添加するのが望ましい場合がある。
【００４５】
本発明の方法で使用する医薬組成物は、保存の介在の有無を問わず、調製後、投与され
る場合がある。本発明の医薬組成物を配合する際に考慮される種々の特性には、製品の有
効期間、Ａ２Ａ受容体アゴニストの溶解性、組成物のｐＨ、静脈の過敏性、溶血、保存条
件（例えば、医薬組成物を室温で保存するかまたは別の温度で保存するか）、および滅菌
手順に耐える能力が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために記載されている。以下の
実施例に開示される技法は、本発明者が本発明の実施において十分に機能することを見出
した技法であり、したがって本発明の実施に好ましい様式を構成するものとして考えられ
ることを、当業者は理解するであろう。しかし、開示された特定の実施形態では多くの変
更が可能であり、それでも本発明の趣旨および適用範囲を逸脱することなく同じまたは類
似の結果を得られることを、当業者は本開示内容に鑑みて理解するはずある。
【実施例】
【００４７】
本実施例の目的は、選択的で安定したＡ２Ａアゴニスト、すなわちリガデノソンが、虚
血時の冠微小循環性血管収縮を予防または変化させることができるかどうかを判定するこ
とであった。この目的のため、ランゲンドルフ配置で灌流した６０個のマウス単離心臓の
冠血管抵抗（ＣＶＲ）を、種々の介入時に２種類の手順を使用して７０分間連続して監視
した。６５ｍｍＨｇの一定した冠動脈灌流圧（ＣＰＰ）で灌流した心臓（９個）では、Ｃ
ＶＲは７０分間の実験を通して安定したままであった。
【００４８】
手順１では、ＣＰＰを２０分の時点で３０ｍｍＨｇに低下させ、その後の２０分間その
まま維持し、残りの３０分間は６５ｍｍＨｇに回復させた。未処置の心臓（１２個）では
、２０分間ＣＰＰを低下させると、ＣＶＲがベースラインから最大で１９１％±９まで上
昇した（Ｐ＜０．００１）。リガデノソンは、３ｎＭの濃度でＣＶＲのこの増加を著しく
軽減し（６個、ベースラインから最大で１３１％±１５）、１０および３０ｎＭでＣＶＲ
の上昇を消失させた（６個、各濃度でｐ＜０．００１）。未処置の心臓では、ＣＰＰを６
５ｍｍＨｇに回復させると、突然不完全な血管拡張を生じ、ベースラインから１５３％±
１０のＣＶＲの低下がもたらされた。この応答は、３ｎＭのリガデノソンにより著しく低
減され、１０ｎＭおよび３０ｎＭのリガデノソンにより消失した（ｐ＜０．０１）。
【００４９】
手順２では、ＣＰＰを２０分の時点で３０ｍｍＨｇに低下させ、残りの５０分間そのま
ま維持した。未処置の心臓（９個）では、持続的なＣＰＰの低下とともに、実験終了まで
漸進的なＣＶＲの上昇を伴い、終了時にはベースラインから最大２４０％±２１に達した
。ＣＰＰを低下させた後、１０分（６個）または３０分（６個）のいずれかの時点でリガ
デノソンを（１０ｎＭ）灌流液に添加すると、急速かつ漸進的な血管拡張を生じ、それに
よって１０分以内にＣＶＲがベースラインの値まで低下した。要約すると、単離心臓は、
漸進的かつ重篤な血管収縮を伴ってＣＰＰの低下に反応を示し、これはＡ２Ａアゴニスト
で前処置することにより予防することが可能である。さらに、血管収縮中のＡ２Ａアデノ
シン受容体の活性化は、この微小血管反応を鈍化および逆行させることができ、そのため
心筋の灌流を向上させ、虚血の重症度を低減することができる。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、リガデノソンなどのアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストを哺乳類に投与する
ことにより哺乳類の虚血を低減する方法であって、虚血を軽減するのに十分な量のアデノ
シンＡ２Ａ受容体アゴニストが投与される、方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
重篤な冠動脈狭窄を伴ったヒトの虚血時に冠微小循環性血管収縮が起こるという所見が
見出されている。血管収縮は虚血の悪化に寄与する。心血流（ＣＢＦ）を短期間増加させ
る薬理学的作用剤は、虚血の治療に非常に役立つと考えられている。
【０００３】
Ａ２Ａアデノシン受容体に対する強力で選択的なアゴニストは、当該技術分野で既知で
あり、冠状動脈造影剤との併用を含めた数多くの理由から医薬組成物に有用であると記載
されている。
【０００４】
１つの特に強力で有用なアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、リガデノソン（（１‐
｛９‐［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル
）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ
‐メチルカルボキサミド）である。リガデノソンは、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して選
択的であり、作用の持続時間が短く、持続静注としての投与を必要としないと考えられて
いる。リガデノソンおよび関連するＡ２Ａ受容体アゴニスト化合物、ならびにそれらの製
造方法および心灌流イメージングにおける使用については、各明細書の開示内容全体が参
考として本明細書で援用される、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献
４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７に開示されている。リガデノソンは既知
の化合物であるが、その薬物動態プロファイルおよび潜在的な治療用途の範囲については
、依然として多くが不明である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，４０３，５６７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６４２，２１０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２１４，８０７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，７７０，６３４号明細書
【特許文献５】米国特許第７，１０９，１８０号明細書
【特許文献６】米国特許第７，１４４，８７２号明細書
【特許文献７】米国特許第７，１８３，２６４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の一態様は、哺乳類の虚血を治療する方法であって、Ａ２Ａ受容体アゴニストで
ある少なくとも１つの化合物の治療有効量を哺乳類に投与する手順を含む、方法である。
【０００７】
別の態様において、本発明は、ヒト患者の冠動脈虚血を低減する方法であって、（１‐
｛９‐［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル
）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ
‐メチルカルボキサミドおよび少なくとも１つの医薬品賦形剤を含む少なくとも１用量の
医薬組成物を、ヒト患者の冠動脈灌流圧を低減するのに十分な量でヒト患者に投与する手
順を含み、冠動脈虚血が冠微小循環性血管収縮を伴う、方法である。
【０００８】
本発明の方法は、一態様においてはＡ２Ａ受容体アゴニスト化合物および１つ以上の医
薬品賦形剤を含む医薬組成物を使用して達成される場合がある。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
哺乳類の虚血を治療する方法であって、Ａ２Ａ受容体アゴニストである少なくとも１つ
の化合物の治療有効量を該哺乳類に投与する手順を含む、方法。
（項目２）
前記治療する虚血が、心臓、脳、および腎臓からなる群から選択される１つ以上の臓器
に影響を与える虚血である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記治療する虚血が冠動脈虚血である、項目１〜２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４）
前記冠動脈虚血が微小循環性血管収縮を伴う、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記哺乳類がヒトである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記Ａ２Ａ受容体アゴニストが、（１‐｛９‐［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐３，４
‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン
‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキサミド、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ
，５Ｒ）‐２‐［６‐アミノ‐２‐（１‐ペンチルピラゾール‐４‐イル）プリン‐９‐
イル］‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐３，４‐ジオール、またはそれらの混合
物である、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記Ａ２Ａ受容体アゴニストが、（１‐｛９‐［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐３，４
‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン
‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキサミドである、項目１〜６
のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
ヒト患者の冠動脈虚血を低減する方法であって、（１‐｛９‐［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐６
‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキサミドおよび
少なくとも１つの医薬品賦形剤を含む少なくとも１用量の医薬組成物を、前記ヒト患者の
冠動脈灌流圧を低減するのに十分な量で、前記ヒト患者に投与する手順を含み、前記冠動
脈虚血が冠微小循環性血管収縮を伴う、方法。
（項目９）
前記医薬組成物が液体医薬組成物である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記液体医薬組成物が、経口的に、静脈灌流により、または静脈内ボーラスにより投与
される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
１用量の前記液体医薬組成物が、約１ミリグラム／ｍＬまでの（１‐｛９‐［（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２
‐イル］‐６‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキ
サミドを含む、項目９〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記医薬組成物の用量が、経口投与される少なくとも１つの錠剤の形態である、項目
８に記載の方法。
（項目１３）
前記少なくとも１つの錠剤が、１０ｍｇ〜２ｇの（１‐｛９‐［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐６
‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルカルボキサミドを含む
、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記少なくとも１用量の投与が、冠動脈灌流圧を少なくとも１０％減少させる、項目
８に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（好ましい実施形態の説明）
本発明は、Ａ２Ａ受容体アゴニストである１つ以上の化合物で、哺乳類の虚血を治療す
る方法に関する。本明細書で使用されるＡ２Ａ受容体アゴニストという用語は、哺乳類ア
デノシンＡ２Ａ受容体のアゴニストである化合物を指す。
【００１０】
虚血とは、哺乳類の１つ以上の臓器への血液供給不足をもたらす血液供給の制限である
。血液供給の不足は、臓器への酸素供給の欠乏をもたらし、臓器の低酸素状態、または酸
素が全く供給されなければ無酸素状態を引き起こす。持続性の虚血は、臓器の損傷および
／または死をもたらす可能性がある。
【００１１】
本発明の方法は、哺乳類体内の任意の場所で発生する虚血の治療に有用である。具体的
に、本発明の方法は、１つ以上の心臓、脳および／または腎臓に影響を与える虚血の治療
に有用であり、冠動脈虚血、すなわち心筋に影響を与える虚血の治療に特に有用である。
冠動脈虚血は、冠微小循環性血管収縮、すなわち心臓の微小循環系を構成する血管の収縮
を伴うことが多い。微小循環性血管収縮は、心臓の少なくとも一部分への血流減少を引き
起こす。虚血を軽減または逆行させる１つの方法は、罹患区域または罹患臓器への血流を
増加させることである。冠動脈虚血の場合、好ましい方法は、ＣＰＰを増加させずに罹患
区域への血流を増加させることである。
【００１２】
本発明の方法では、Ａ2Ａ受容体アゴニストを使用して、罹患区域または罹患臓器の血
管拡張により、および冠微小循環性血管収縮の場合は冠動脈拡張により、部分的に血流を
増加させる。本発明の方法により冠動脈虚血を治療する場合、Ａ２Ａ受容体アゴニストは
、冠動脈拡張を亢進するが統計的に有意な方法で末梢血流を増加させない化合物から選択
されるのが好ましいが、必ずしも必須なわけではない。
【００１３】
本発明の方法では、虚血区域または虚血臓器での冠動脈拡張を亢進するＡ２Ａアデノシ
ン受容体アゴニストである少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を使用する。いずれ
のＡ２Ａ受容体アゴニストであっても、本発明の方法において有用な場合がある。２つの
特に有用なＡ２Ａ受容体アゴニストを、本明細書ではＣＶＴ‐３１４６およびＣＶＴ‐３
０３３と呼ぶ。両化合物は、投与時に速やかに作用し持続時間が短い。さらに、これらの
好ましい化合物は、冠血管抵抗を低減するが、末梢血流を有意には増加させない。
【００１４】
ＣＶＴ‐３１４６はまた、リガデノソンとしても知られている。リガデノソンは、（１
‐｛９‐［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチ
ル）オキソラン‐２‐イル］‐６‐アミノプリン‐２‐イル｝ピラゾール‐４‐イル）‐
Ｎ‐メチルカルボキサミドとしても知られており、以下の式を有する：
【００１５】
【化１】
【００１６】
リガデノソンおよび関連する化合物を合成する方法については、明細書全体が参考として
本明細書で援用される、米国特許第６４０３５６７号に記載されている。
【００１７】
ＣＶＴ‐３０３３はまた、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐２‐［６‐アミノ‐２‐（１
‐ペンチルピラゾール‐４‐イル）プリン‐９‐イル］‐５‐（ヒドロキシメチル）オキ
ソラン‐３，４‐ジオールとしても知られており、以下の式を有する：
【００１８】
【化２】
【００１９】
ＣＶＴ‐３０３３および関連するＡ２Ａ受容体アンタゴニスト化合物を合成する方法につ
いては、明細書全体が参考として本明細書で援用される、米国特許第６２１４８０７号に
記載されている。
【００２０】
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト化合物は、治療有効量で哺乳類に投与する
。「治療有効量」という用語は、このような治療を必要とする哺乳類に投与した際、以下
に定義するような治療を行うのに十分である、式１の化合物などのＡ２Ａ受容体アゴニス
トの量を指す。治療有効量は、治療する対象および病態、対象の体重および年齢、病態の
重症度、投与方法などにより変動するが、当業者であれば容易に決定することができる。
【００２１】
一実施形態において、治療有効量は、虚血区域の血管拡張を増大させるのに十分でなけ
ればならない。冠動脈虚血の場合、治療有効量は、好ましくは冠動脈灌流圧を増加させる
ことなく、罹患区域の血管拡張および血流を改善すべきである。あるいは、治療有効量は
、冠動脈灌流圧を少なくとも１０％減少させなければならず、より好ましくは冠動脈灌流
圧をベースライン圧程度にまで、すなわち虚血事象発症前の冠動脈灌流圧にまで戻さなけ
ればならない。
【００２２】
「治療」または「治療する」という用語は、
（ｉ）疾患を予防する、すなわち疾患の臨床症状を発現させないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害する、すなわち臨床症状の発現を停止させること；および／また
は
（ｉｉｉ）疾患を緩和する、すなわち臨床症状を後退させること、
を含めた、哺乳類の疾患のいずれかの治療を意味する。
【００２３】
（医薬組成物）
治療有効量のＡ２Ａ受容体アゴニスト化合物は、好ましくは医薬組成物の形態で本発明
の方法で投与する。したがって、本発明の方法は、１つ以上のＡ２Ａ受容体アゴニスト、
ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体（不活性固体希釈剤と増量剤を含む
）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む）、透過促進剤、可溶化剤、および
アジュバントを活性成分として含有する医薬組成物を提供する。式１の化合物は、単独で
または他の治療薬と組み合せて投与される場合がある。このような組成物は、製薬業界で
周知の方法で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌ
ｐｈｉａ，Ｐａ．１７．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）；および“Ｍｏｄｅｒｎ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ”，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３．ｓｕｐ．ｒｄ
Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照）。
【００２４】
（投与）
Ａ２Ａ受容体アゴニスト化合物およびＡ２Ａ受容体アゴニストを含有する医薬組成物は
、例えば参考として援用される特許および特許出願に記載の通り、直腸、口腔、鼻腔内お
よび経皮経路、動脈内注射により、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に
、経口的に、局所的に、吸入剤として、または例えばステントなどの含浸器具もしくは被
覆器具または動脈に挿入される円柱形ポリマーを含めた、類似の有用性を有する許容され
る薬剤投与様式のいずれかにより、単回用量または複数回用量のいずれかで投与される場
合がある。
【００２５】
１つの投与様式には、非経口的、具体的には注射による様式がある。本発明の新規の組
成物を注射による投与用に組み込む場合がある形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実
油、またはピーナッツ油、およびエリキシル剤、マンニトール、ブドウ糖、または滅菌水
溶液を含む水性もしくは油性懸濁液または乳剤、ならびに類似の医薬品賦形剤が含まれる
。生理食塩水中の水溶液も従来注射用に使用されているが、本発明との関連ではあまり好
ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレ
ングリコールなど（ならびにそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、なら
びに植物油も使用される場合がある。例えばレシチンなどの被覆剤の使用により、分散剤
の場合は必要とされる粒子径の維持により、ならびに界面活性剤の使用により、適切な流
動性を維持することができる。微生物作用の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば
パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどにより
もたらすことができる。
【００２６】
滅菌注射剤は、適切な溶媒中の必要量の１つ以上のＡ２Ａ受容体アゴニスト化合物を、
上に列挙したその他種々の成分とともに組み込み、その後必要に応じてろ過滅菌すること
により調製する。一般的に分散剤は、塩基性分散媒および上に列挙したものの内の他の必
要な成分を含有する滅菌賦形剤に種々の滅菌活性成分を組み込むことにより調製する。滅
菌注射剤を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥法および凍結乾
燥法であり、これらの技法により、事前にろ過滅菌された溶液から活性成分ならびにその
他いずれかの所望の成分の粉末が得られる。
【００２７】
経口投与は、本発明の方法による別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性
錠剤などを介する場合がある。式１の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を調製する
場合、通常、活性成分は賦形剤で希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙、また
は他の容器の形態であってもよい担体内に包含される。賦形剤が希釈剤の役割を果たす場
合、賦形剤は固体、半固体、または液体の物質（上述）であってよく、活性成分のビヒク
ル、担体または媒質として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トロー
チ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、煙霧剤
（固体としてまたは液体媒質中）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤
、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射剤、ならびに滅菌包装粉
末剤の形態であってよい。
【００２８】
好適な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガン
ト、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロー
ス、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤はさらに、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メ
チル安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸などの保存剤；甘味剤；および香料添加
剤を含んでもよい。
【００２９】
本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を使用することにより、患者への投与後
の活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出が提供されるように配合することができ
る。経口投与用の制御放出型薬物送達系には、浸透圧ポンプ系、およびポリマー被覆貯蔵
部または薬物‐ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系が含まれる。制御放出型系の
例は、米国特許第３８４５７７０号；第４３２６５２５号；第４９０２５１４号および第
５６１６３４５号に列挙されている。本発明の方法で使用する別の製剤は、経皮的送達具
（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、本発明の化合物を制御さ
れた量で連続的または非連続的に注入する場合がある。医薬品送達用の経皮パッチの構築
および使用は、当該技術分野で既知である。例えば、米国特許第５０２３２５２号、第４
９９２４４５号、第５００１１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連
続的送達、拍動性送達、または要求に応じた送達のために構築される場合がある。
【００３０】
組成物は、好ましくは単位用量形態で配合される。「単位用量形態」という用語は、ヒ
ト対象および他の哺乳類の単位用量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、
好適な医薬品賦形剤とともに、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性
物質を含有する（例えば、錠剤、カプセル、およびアンプル）。本発明の方法で使用され
る医薬化合物は、幅広い用量範囲で効果的であり、一般的には薬学的有効量で投与される
。
【００３１】
単回ボーラス静脈（ｉ．ｖ．）注射で非常に少量を投与する場合、Ａ２Ａ受容体アゴニ
ストは、最少で１０μｇ、最大で６００μｇ以上の量を投与することができ、もし副作用
があるとしても非常に少なくなお効果的である。至適用量は、最少で１０μｇ、最大で１
０００μｇ以上の量のＡ２Ａ受容体アゴニストを含む場合がある。
【００３２】
あるいは有効量のＡ２Ａ受容体アゴニストを含む医薬組成物は、連続静脈点滴により投
与される場合がある。連続静脈点滴の場合、有効用量は、約１μｇ／分〜約５００μｇ／
分の範囲の少なくとも１つのＡ２Ａ受容体アゴニストとなる。
【００３３】
本発明の一態様において、哺乳類の虚血は、ＣＶＴ‐３１４６、すなわちリガデノソン
を含む医薬組成物で治療される。リガデノソンは、水溶性が約５０マイクログラム／ｍＬ
である。したがって、所望の重量のリガデノソンが許容される容量で投与可能である限り
、リガデノソンを水に溶解して投与することができる。例えば、約４００マイクログラム
の用量は、８ｍＬの水で投与することができる。この容量が投与目的に多すぎる場合、ま
たは医薬組成物が室温（ＲＴ）以外で保存される場合は、リガデノソンの組成物への溶解
性を増加させるため、および／または得られる医薬組成物に、安定性および保存特性の向
上など他の特性の向上をもたらすために、追加成分を組成物に添加することができる。
【００３４】
リガデノソンを含む本発明の液体医薬組成物は、約１ミリグラム／ｍＬまでのリガデノ
ソンを含む場合がある。リガデノソンを含む医薬組成物は、約５０〜約２５０マイクログ
ラム／ｍＬのリガデノソンを含むのが好ましく、より好ましくは約５０〜約１５０マイク
ログラム／ｍＬのリガデノソンを含む。
【００３５】
溶解性および保存特性を向上させるために、リガデノソンは、メチルボロン酸（ＭＢＡ
）共溶媒を含む医薬組成物で投与することができる。アゴニストの溶解性および有効期間
を向上させるために、メチルボロン酸が医薬組成物に添加される。ＭＢＡは、得られる化
合物のｐＨを上昇させる。ＭＢＡを含む医薬組成物中のリガデノソンの溶解性は、組成物
のｐＨが中性に向かって下降するにつれて低下する傾向がある。したがって、リガデノソ
ンの場合、ＭＢＡ含有組成物の至適ｐＨは、約８．５〜１０であり、約９．１〜約９．４
のｐＨが好ましく、約９．３のｐＨが最も好ましい。これは、約５０〜２５０ｍｇ／ｍＬ
のＭＢＡを含む組成物に相当する。ＭＢＡの代替物として、リガデノソンは、ホウ酸塩緩
衝液と組み合せることができる。典型的には、ホウ酸塩緩衝液は、酸または塩基を使用し
てｐＨ９．３などの所望のｐＨに調整されたホウ酸ナトリウム水溶液で構成される。
【００３６】
ＭＢＡ含有医薬組成物は、保存の問題を呈する可能性がある。すなわち、ＭＢＡは、特
定のＩ型ガラス容器に詰めると層間剥離を引き起こす可能性がある。この問題は、ＭＢＡ
含有医薬組成物を、プラスチック容器またはより耐性のあるＩ型ガラス容器に保存するこ
とにより克服することができる。
【００３７】
中性に近いｐＨを有するリガデノソン含有医薬組成物が所望の場合の代替策は、リガデ
ノソンをプロピレングリコール（ＰＧ）共溶媒と組み合せる方法である。組成物で使用さ
れるＰＧの量は、約５〜２５容量％の範囲である場合があり、リガデノソンを使用する場
合は約８〜約２０容量％の範囲であるのがより好ましい。ＰＧの代替物は、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）である。好ましいＰＥＧは、約２００〜４００の平均分子量を有す
る。
【００３８】
好ましくは、ＰＧまたはＰＥＧを含むリガデノソン組成物は、約６〜約８のｐＨを有し
、約７のｐＨがが好ましい。組成物のｐＨを所望の値に調整可能であるいずれの生理学的
に許容される緩衝剤も使用することができる。このような緩衝剤の例には、第二リン酸ナ
トリウム、脱水第二リン酸ナトリウム、および第一リン酸ナトリウム一水和物が含まれる
が、これらに限定されない。ＥＤＴＡおよびジメチルアセトアミドなどの他の任意の成分
も組成物中で使用できると考えられる。
【００３９】
経口投与の場合、各用量単位は、１０ｍｇ〜２ｇ、より好ましくは１０〜７００ｍｇ、
非経口投与の場合、好ましくは１０〜７００ｍｇ、より好ましくは約５０〜２００ｍｇの
Ａ２Ａ受容体アゴニスト化合物を含有する場合がある。しかし、実際に投与される選択化
合物の量は、治療する病態、選択した投与経路、投与する実際の化合物およびその相対活
性、個々の患者の年齢、体重および応答性、ならびに患者の症状の重症度などを含めた関
連する状況に鑑みて、医師により決定される。
【００４０】
錠剤などの固体医薬組成物の調製では、主要な活性成分を医薬品賦形剤と混合して、本
発明の化合物の均質混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方
組成物が均一であると称する場合は、組成物を錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく
有効な単位用量の形態に容易に細分できるように、活性成分が組成物中に均等に分散され
ていることを意味する。
【００４１】
本発明の方法で使用される錠剤または丸剤は、持続性作用の利点をもたらす用量形態を
提供するために、または胃の酸性状態から保護するために、被膜またはその他の方法で調
合される場合がある。例えば、錠剤または丸剤は、内側の用量成分と外側の用量成分を含
んでよく、後者は前者を包み込む形態であってよい。これらの２つの成分は、胃における
分解に耐性を持たせて、内側の成分を無傷で十二指腸に通過させるか、または放出を遅延
させる役割を果たす腸溶性層により分離することができる。多様な物質をこのような腸溶
性層または被膜に使用することができ、このような物質には、いくつかのポリマー酸、な
らびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との
混合物が含まれる。
【００４２】
吸引または吸入により投与される治療的に有効な組成物は、薬学的に許容される水性溶
媒もしくは有機溶媒、またはその混合液中の溶液剤および懸濁剤、ならびに粉末剤を含む
場合がある。この液体または固体組成物は、上述の薬学的に許容される好適な賦形剤を含
有する場合がある。好ましくは組成物は、局所的または全身的な効果のために経口または
経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活
性ガスの使用により噴霧される場合がある。噴霧された溶液は、噴霧器具から直接吸入さ
れる場合もあれば、あるいは噴霧器具をフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸器に
装着する場合もある。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、適切な方法で製剤を送達する
器具から好ましくは経口的または経鼻的に投与される場合がある。
【００４３】
本発明のＡ２Ａアゴニストは、好ましくは単回用量で投与される。「単回用量」という
用語は一般的に、少なくとも１つのＡ２Ａ受容体アゴニストの治療量の迅速に投与される
単一の用量を指す。「単回用量」という用語は、例えば連続静脈点滴により長時間にわた
って投与される１回以上の用量を包含しない。
【００４４】
本発明の方法で使用する医薬化合物は、非経口投与用に溶液剤または凍結乾燥粉末とし
て配合される場合がある。粉末は、使用前に好適な希釈剤または他の薬学的に許容される
担体を添加することにより再構成される場合がある。本明細書で使用される「薬学的に許
容される担体」には、あらゆる溶媒、分散媒、被膜剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに
等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。このような媒質および作用剤の医薬活性物質へ
の使用は、当該技術分野で既知である。いずれかの従来の媒質または作用剤が活性成分と
適合しない場合を除き、これを治療的組成物に使用することが企図される。補助活性成分
も組成物に組み込むことができる。液体形態で使用する場合、本発明の化合物は、好まし
くは緩衝化した等張性の水溶液に組み込まれる。好適な希釈剤の例には、通常の等張性生
理食塩水溶液、５％ブドウ糖標準水、およびナトリウム緩衝化溶液または酢酸アンモニウ
ム緩衝化溶液である。このような液体製剤は非経口投与に好適であるが、経口投与用に使
用される場合もある。ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカ
シア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムま
たは当業者に既知のその他いずれかの賦形剤などの賦形剤を、本発明の化合物を含む医薬
組成物に添加するのが望ましい場合がある。
【００４５】
本発明の方法で使用する医薬組成物は、保存の介在の有無を問わず、調製後、投与され
る場合がある。本発明の医薬組成物を配合する際に考慮される種々の特性には、製品の有
効期間、Ａ２Ａ受容体アゴニストの溶解性、組成物のｐＨ、静脈の過敏性、溶血、保存条
件（例えば、医薬組成物を室温で保存するかまたは別の温度で保存するか）、および滅菌
手順に耐える能力が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために記載されている。以下の
実施例に開示される技法は、本発明者が本発明の実施において十分に機能することを見出
した技法であり、したがって本発明の実施に好ましい様式を構成するものとして考えられ
ることを、当業者は理解するであろう。しかし、開示された特定の実施形態では多くの変
更が可能であり、それでも本発明の趣旨および適用範囲を逸脱することなく同じまたは類
似の結果を得られることを、当業者は本開示内容に鑑みて理解するはずある。
【実施例】
【００４７】
本実施例の目的は、選択的で安定したＡ２Ａアゴニスト、すなわちリガデノソンが、虚
血時の冠微小循環性血管収縮を予防または変化させることができるかどうかを判定するこ
とであった。この目的のため、ランゲンドルフ配置で灌流した６０個のマウス単離心臓の
冠血管抵抗（ＣＶＲ）を、種々の介入時に２種類の手順を使用して７０分間連続して監視
した。６５ｍｍＨｇの一定した冠動脈灌流圧（ＣＰＰ）で灌流した心臓（９個）では、Ｃ
ＶＲは７０分間の実験を通して安定したままであった。
【００４８】
手順１では、ＣＰＰを２０分の時点で３０ｍｍＨｇに低下させ、その後の２０分間その
まま維持し、残りの３０分間は６５ｍｍＨｇに回復させた。未処置の心臓（１２個）では
、２０分間ＣＰＰを低下させると、ＣＶＲがベースラインから最大で１９１％±９まで上
昇した（Ｐ＜０．００１）。リガデノソンは、３ｎＭの濃度でＣＶＲのこの増加を著しく
軽減し（６個、ベースラインから最大で１３１％±１５）、１０および３０ｎＭでＣＶＲ
の上昇を消失させた（６個、各濃度でｐ＜０．００１）。未処置の心臓では、ＣＰＰを６
５ｍｍＨｇに回復させると、突然不完全な血管拡張を生じ、ベースラインから１５３％±
１０のＣＶＲの低下がもたらされた。この応答は、３ｎＭのリガデノソンにより著しく低
減され、１０ｎＭおよび３０ｎＭのリガデノソンにより消失した（ｐ＜０．０１）。
【００４９】
手順２では、ＣＰＰを２０分の時点で３０ｍｍＨｇに低下させ、残りの５０分間そのま
ま維持した。未処置の心臓（９個）では、持続的なＣＰＰの低下とともに、実験終了まで
漸進的なＣＶＲの上昇を伴い、終了時にはベースラインから最大２４０％±２１に達した
。ＣＰＰを低下させた後、１０分（６個）または３０分（６個）のいずれかの時点でリガ
デノソンを（１０ｎＭ）灌流液に添加すると、急速かつ漸進的な血管拡張を生じ、それに
よって１０分以内にＣＶＲがベースラインの値まで低下した。要約すると、単離心臓は、
漸進的かつ重篤な血管収縮を伴ってＣＰＰの低下に反応を示し、これはＡ２Ａアゴニスト
で前処置することにより予防することが可能である。さらに、血管収縮中のＡ２Ａアデノ
シン受容体の活性化は、この微小血管反応を鈍化および逆行させることができ、そのため
心筋の灌流を向上させ、虚血の重症度を低減することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【公開番号】特開２０１３−１０７９７（Ｐ２０１３−１０７９７Ａ）
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２２８１０９（Ｐ２０１２−２２８１０９）
【出願日】平成２４年１０月１５日（２０１２．１０．１５）
【分割の表示】特願２００９−５１６７４７（Ｐ２００９−５１６７４７）の分割
【原出願日】平成１９年６月２２日（２００７．６．２２）
【出願人】（５０４００３２２６）ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド (62)
【氏名又は名称原語表記】Ｇｉｌｅａｄ Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２２８１０９（Ｐ２０１２−２２８１０９）
【出願日】平成２４年１０月１５日（２０１２．１０．１５）
【分割の表示】特願２００９−５１６７４７（Ｐ２００９−５１６７４７）の分割
【原出願日】平成１９年６月２２日（２００７．６．２２）
【出願人】（５０４００３２２６）ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド (62)
【氏名又は名称原語表記】Ｇｉｌｅａｄ Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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