虚血性疾患および他の疾患を治療するための薬剤および方法
本発明は、TRPM7遺伝子およびタンパク質活性によって生じる哺乳類細胞損傷の調節因子をスクリーニングする方法、TRPM7遺伝子およびタンパク質活性を調節する化合物、ならびにマウスTRPM7遺伝子およびタンパク質活性の調節因子を用いる、哺乳類細胞損傷の治療の方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物であって、式中、
【化２】
は、単結合または二重結合であり、
Z、Z’、J、J’、E、E’、L、M、およびM’は各々独立して、S、O、N、またはCであり、式中、NまたはCは各場合において、X、X’、Y、またはY’にさらに共有結合することができ、
XおよびX’は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族であり得、またはOは、該Oの結合するCとともに、カルボニルを形成し、
YおよびY’は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族であり得、または結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、
Aは、NRa、SO2、(CR1R2)x、または―(CR1＝CR2)-xであり、式中、xは、0〜4の整数であり、
Dは、カルボニル、スルホキシド、O、S、または(CR3R4)yであり、式中、yは、0〜4の整数であり、
Gは、NRb、SO2、(CR5R6)z、(CR5R6-O)z、または―(CR5＝CR6) -zであり、式中、zは、0〜4の整数であり、
UはC-(R7)qであり、式中、RおよびR’にさらに共有結合するC-(R7)q、またはNであり、式中、qが1でありかつpが0である場合、C-R7は、互いにカルボニルを形成するかまたは、R7は下記に説明されるとおりであり、
pは、1または0であり、
qは、1または0であり、
tは、1または0であり、
uは、1または0であり、
Rは、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、任意に置換された(フェニル)-NH-、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
R’は、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
あるいはRおよびR’は、Uとともに、任意に置換された5〜10員の環、二環、複素環、または複素二環式環を形成し、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、かつ
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、およびRbは各々独立して、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、任意に置換されたベンゾイル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、該医薬組成物。
【請求項２】
請求項1に記載の医薬組成物であって、この中で前記化合物は、式II
【化３】
の化合物またはその医薬として許容し得る塩であり、この中で、
Zは、S、O、N-H、またはC-Hであり、
Xは、ハロゲンであり、
YおよびY'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族であり得、または結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、
Aは、NRaまたは(CR1R2)xであり、式中、xは、0〜4の整数であり、
Dは、カルボニルまたは(CR3R4)yであり、式中、yは0〜4の整数であり、
Gは、NRbまたは(CR5R6)zであり、式中、zは0〜4の整数であり、
Uは、C-(R7)qであり、式中、RおよびR'にさらに共有結合するC-(R7)q、またはNあり、式中、qが1でありかつpが0である場合、C-R7は、ともにカルボニルを形成するよう採用されることができ、またはR7は、下記に説明されるとおりであり、
pは、1または0であり、
qは、1または0であり、
Rは、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
R'は、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
あるいは、RおよびR'は、Uとともに、任意に置換された5〜10員の環、二環、複素環、または複素二環式環を形成し、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、かつ
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、およびRbは各々独立して、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、該医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物であって、式中、pは1であり、かつR、R'、およびUは互いに、
【化４】
からなる群から選択される環を形成するよう採用され、
式中、V、V1、V2、V3、およびV4は各場合において、独立してN、C、およびOからなる群から選択され、この中で、NまたはCは、Q"、Q1、Q2、Q3、Q4、またはQ5にさらに共有結合することができ、
gは、0、1、または2であり、かつ
Q、Q'、Q"、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族、任意に置換されたC5-C7アリール-チアミドもしくはヘテロアリール-チアミド、任意に置換されたC5-C7アリール-カルボキシ、もしくはヘテロアリール-カルボキシ、任意に置換されたC5-C10アリール-S-、任意に置換されたフェニル-SO2-、任意に置換されたフェニル-NH(CO)-、および任意に置換されたC5-C7アリール-(C1-C6)アルキルもしくはヘテロアリール-(C1-C6)アルキルであり得、または結合するCとともにカルボニルを形成するOである、該医薬組成物。
【請求項４】
前記環は、以下の構造
【化５】
を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ZはSである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Xは塩素である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
YおよびY'は各々、水素である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Dはカルボニルであり、
xは0であり、かつ
zは0である、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
QおよびQ'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-( C1-C6)アルキルアミノ、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Qは、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、またはプロピルであり、かつQ'は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、
【化６】
からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物は、式III
【化７】
の化合物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Zは、Sであり、
Xは、塩素であり、
YおよびY'は各々、水素であり、かつ
Uは、C-(R7)qであり、RおよびR'にさらに共有結合しているC-(R7)qである、
請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
RおよびR'はUとともに、任意に置換された5〜10員の環、二環、複素環、または複素二環式環を形成し、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物は、
【化８】
である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Dは、カルボニルであり、
xは、0であり、
zは、0であり、かつ
Uは、Nである、
請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
Rは、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、かつ
R'は、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
Rは、水素またはC1-C6アルキルであり、かつ
R'は、置換C1-C6アルキルまたは任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキルである、
請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物は、
【化９】
からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物は、式IV
【化１０】
の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
E、E'、M、およびM'は、C-Yであり、かつその他はC-Hである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Yは、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-( C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、およびニトロからなる群から選択されるかまたは、結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、かつ
XおよびX'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、およびニトロからなる群から選択されるかまたは、結合するCとともにカルボニルを形成するOである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物は、式V
【化１１】
の化合物である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Yは、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、またはハロゲンであり、
X'は、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、またはハロゲンであり、あるいは、結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、
Xは、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、またはハロゲンであり、あるいは、結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、
Jは、C-H、CH2、またはOである、
請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Aは、(CR1R2)xまたは―(CR1＝CR2)-xであり、式中xは、0〜1の整数であり、
Dは、(CR3R4)yであり、式中、yは0であり、
Gは、(CR5R6)zであり、式中、zは0である、
請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
RおよびR'は、任意に置換された5〜10員の環、二環、複素環、または複素二環式環を形成するようUとともに採用され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物は、式VI
【化１２】
の化合物であり、式中、
X'は、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6アルキルであり、
Yは、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6アルキルであり、かつ
QおよびQ'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族、任意に置換されたC5-C7アリール-チアミドもしくはヘテロアリール-チアミド、任意に置換されたC5-C7アリール-カルボキシもしくはヘテロアリール-カルボキシ、任意に置換されたC5-C10アリール-S-、任意に置換されたフェニル-SO2-、任意に置換されたフェニル-NH(CO)-、および任意に置換されたC5-C7アリール-(C1-C6)アルキルもしくはヘテロアリール-(C1-C6)アルキルからなる群から選択され、または結合するCとともにカルボニルを形成するOである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物は、
【化１３】
である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物は、以下の式VIIまたはVIII
【化１４】
の化合物であり、式中、
Yは、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6アルキルであり、かつ
QおよびQ'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族、任意に置換されたC5-C7アリール-チアミドもしくはヘテロアリール-チアミド、任意に置換されたC5-C7アリール-カルボキシもしくはヘテロアリール-カルボキシ、任意に置換されたC5-C10アリール-S-、任意に置換されたフェニル-SO2-、任意に置換されたフェニル-NH(CO)-、および任意に置換されたC5-C7アリール-(C1-C6)アルキルもしくはヘテロアリール-(C1-C6)アルキル、または結合するCとともにカルボニルを形成するOであり得る、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
QおよびQ'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物は、
【化１５】
からなる群から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
式IX：
【化１６】
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を含み、式中、
Eは、C-R20、N、S、またはOであり、
R20、R21、R22、およびR23は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
Aは、NRc、SO2、またはカルボニルであり、
Gは、NRc、SO2、またはカルボニルであり、
この中で、Rcは、水素、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、シアノおよびシアノ(C1-C6)アルキル、またはCR22R23、および6員もしくは7員の飽和複素環に互いに由来するAからなる群から選択され、
Dは、(CR24R25)pまたは-(CR24＝CR25)p-であり、この中で、
R24およびR25は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換した飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、およびニトロからなる群から選択され、
pは、0〜5の整数であり、
nは、0〜5の整数であり、かつ
Uは、CR26R27R28であり、この中で、
R26は、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、もしくは複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
R27は、-T'-R29であり、この中で、T'は、O、S、または-(C＝C)-であり、かつR29は任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
R28は、水素、ヒドロキシル、またはC1-C6アルキルであり、
あるいは、Uは、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、但し、AおよびGのうちの1つがカルボニルまたはSO2であり、かつその他がNRcであるという条件付きである、医薬組成物。
【請求項３３】
Uは、CR26R27R28である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
R26は、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
T'は、Sまたは-(C＝C)-であり、
R29は、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、かつ
R28は、水素である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
R26は、任意に置換された6員環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、かつ
R29は、任意に置換された6員環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
式X：
【化１７】
の化合物を含み、式中、R30、R31、R32、およびR33は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、およびニトロからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
R21、R30、R31、R32、およびR33は各々独立して、水素、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
nは、0であり、
pは、0であり、かつ
Eは、C-R20であり、この中で、R20は水素である、
請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記化合物は、
【化１８】
である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
式XI：
【化１９】
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を含み、式中、
【化２０】
は、単結合または二重結合であり、
A、B、D、E、およびGは各々独立して、S、O、N、またはCであり、この中で、各場合におけるNまたはCは、L、L'、R40、またはR41にさらに共有結合することができ、但し、A、B、D、E、およびGのうちの少なくとも2はC以外であることを条件とし、
Lは、-CR44R45-、-CR44R45-SO2-、-CR44R45-S-、C1-C6アルケニル、カルボニル、もしくはSO2であり、または
【化２１】
が二重結合の場合、Lは-CR44-であり、
Qは、1または0であり、
R42は、任意に置換された5〜7員の芳香環またはヘテロ芳香環であり、
R40およびR41は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和のC1-C6アルキル、(C1-C6)アルキル-S-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、およびニトロからなる群から選択され、または結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、
L'は、カルボニル、(CO)O、SO2、-(CR46R47)m-、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、
mは、1〜4の整数であり、
L"は、O、S、(CO)NH、(COO)NH、または-(CR46＝CR47)n-であり、
nは、1〜4の整数であり、
sは、1または0であり、
tは、1または0であり、かつ
R43は、水素または任意に置換された5〜7員の芳香環もしくはヘテロ芳香環である、医薬組成物。
【請求項４０】
qは、0であり、かつ
R42は、単置換、二置換、または三置換の5員または6員の芳香環またはヘテロ芳香環である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
R42は、単置換、二置換、または三置換のフェニルである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記化合物は、以下の式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX
【化２２】
の化合物またはその医薬として許容し得る塩である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
式XII
【化２３】
の化合物を含み、式中、
qは、0であり、
R42は、単置換、二置換、または三置換のフェニルであり、
R40およびR41は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、(C1-C6)アルキル-S-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノメチル、およびシアノからなる群から選択され、
L'は、-(CR46R47)m-であり、
この中で、mは1〜3の整数であり、
L"は、Sまたは-(CR46＝CR47)n-であり、
この中で、nは、1であり、
sは、1であり、
tは、1であり、かつ
R43は、任意に置換された5〜7員の芳香環またはヘテロ芳香環である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
R40およびR41は各々独立して、水素およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、かつ
R43は、単置換、二置換、または三置換のフェニルである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物は、
【化２４】
からなる群から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物は、前記化合物を欠失する対照アッセイに対して少なくとも50％、TRPM7仲介性細胞死を阻害する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記化合物またはその医薬として許容し得る塩は、その製造由来の夾雑物が少なくとも95％（w／w）または99％（w／w）ない、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
医薬として許容し得る塩とヒト投与のために許容し得る担体とをさらに含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
単位用量の前記化合物またはその医薬として許容し得る塩を含有する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
経口投与のために製剤化された、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
丸剤またはカプセル剤として製剤化された、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
非経口投与のために製剤化された、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
単位用量の前記薬剤を含有するバイアルに包装された、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
疾患の予防または治療における使用のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物または化合物もしくはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５５】
虚血性疾患の予防または治療における使用のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物または化合物もしくはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５６】
前記虚血は、心虚血、腎虚血、網膜虚血、または中枢神経系虚血である、請求項５５に記載の医薬組成物または化合物もしくはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５７】
癌の予防または治療における使用のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物または化合物もしくはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５８】
前記癌は、腎癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、網膜芽細胞腫、乳癌、黒色腫、副腎癌、子宮頚癌、または骨肉腫である、請求項５７に記載の医薬組成物または化合物もしくはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５９】
虚血を有するかまたは虚血の危険にある哺乳類対象に、有効処方の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物、化合物、またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、哺乳類対象における虚血の損傷効果の予防または治療の方法。
【請求項６０】
前記虚血は、心虚血、腎虚血、網膜虚血、または中枢神経系虚血である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
癌を有するかまたは癌の危険にある哺乳類対象に、有効処方の請求項１〜４６のいずれか一項に指定された医薬組成物、化合物、またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、哺乳類対象における癌の予防または治療の方法。
【請求項６２】
前記癌は、腎癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、網膜芽細胞腫、乳癌、黒色腫、副腎癌、子宮頚癌、または骨肉腫である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
虚血、疼痛、緑内障、または癌の治療または予防における使用のための、式Vの化合物（化合物M21および関連化合物）またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項６４】
脳卒中の治療または予防における使用のための、式Vの化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項６５】
癌の治療または予防における使用のための、式IIIの化合物（化合物M6および関連化合物）またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項６６】
虚血または癌の治療または予防における使用のための、式IXの化合物（M11および関連化合物）。
【請求項６７】
虚血または癌の治療または予防における使用のための式XIの化合物（M14および関連化合物）。
【請求項６８】
TRPM7の阻害剤をスクリーニングする方法であって、
TRPM7を発現する細胞においてTRPM7を活性化させること、
該細胞を薬剤と接触させること、
該薬剤が細胞死を阻害するかどうかを決定すること、
該化合物が細胞死を阻害する場合、該薬剤が、該TRPM7チャネルを通じてイオン電流を阻害するかどうかを決定し、イオン電流の阻害は、該薬剤がTRPM7チャネルの阻害剤であることを示すことを含む、該方法。
【請求項６９】
前記薬剤は、虚血障害の細胞または動物モデルにおける虚血の損傷効果を阻害するかどうかを決定することをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項１】
式I：
【化１】
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物であって、式中、
【化２】
は、単結合または二重結合であり、
Z、Z’、J、J’、E、E’、L、M、およびM’は各々独立して、S、O、N、またはCであり、式中、NまたはCは各場合において、X、X’、Y、またはY’にさらに共有結合することができ、
XおよびX’は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族であり得、またはOは、該Oの結合するCとともに、カルボニルを形成し、
YおよびY’は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族であり得、または結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、
Aは、NRa、SO2、(CR1R2)x、または―(CR1＝CR2)-xであり、式中、xは、0〜4の整数であり、
Dは、カルボニル、スルホキシド、O、S、または(CR3R4)yであり、式中、yは、0〜4の整数であり、
Gは、NRb、SO2、(CR5R6)z、(CR5R6-O)z、または―(CR5＝CR6) -zであり、式中、zは、0〜4の整数であり、
UはC-(R7)qであり、式中、RおよびR’にさらに共有結合するC-(R7)q、またはNであり、式中、qが1でありかつpが0である場合、C-R7は、互いにカルボニルを形成するかまたは、R7は下記に説明されるとおりであり、
pは、1または0であり、
qは、1または0であり、
tは、1または0であり、
uは、1または0であり、
Rは、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、任意に置換された(フェニル)-NH-、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
R’は、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
あるいはRおよびR’は、Uとともに、任意に置換された5〜10員の環、二環、複素環、または複素二環式環を形成し、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、かつ
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、およびRbは各々独立して、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、任意に置換されたベンゾイル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、該医薬組成物。
【請求項２】
請求項1に記載の医薬組成物であって、この中で前記化合物は、式II
【化３】
の化合物またはその医薬として許容し得る塩であり、この中で、
Zは、S、O、N-H、またはC-Hであり、
Xは、ハロゲンであり、
YおよびY'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族であり得、または結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、
Aは、NRaまたは(CR1R2)xであり、式中、xは、0〜4の整数であり、
Dは、カルボニルまたは(CR3R4)yであり、式中、yは0〜4の整数であり、
Gは、NRbまたは(CR5R6)zであり、式中、zは0〜4の整数であり、
Uは、C-(R7)qであり、式中、RおよびR'にさらに共有結合するC-(R7)q、またはNあり、式中、qが1でありかつpが0である場合、C-R7は、ともにカルボニルを形成するよう採用されることができ、またはR7は、下記に説明されるとおりであり、
pは、1または0であり、
qは、1または0であり、
Rは、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
R'は、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
あるいは、RおよびR'は、Uとともに、任意に置換された5〜10員の環、二環、複素環、または複素二環式環を形成し、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、かつ
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、およびRbは各々独立して、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、該医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物であって、式中、pは1であり、かつR、R'、およびUは互いに、
【化４】
からなる群から選択される環を形成するよう採用され、
式中、V、V1、V2、V3、およびV4は各場合において、独立してN、C、およびOからなる群から選択され、この中で、NまたはCは、Q"、Q1、Q2、Q3、Q4、またはQ5にさらに共有結合することができ、
gは、0、1、または2であり、かつ
Q、Q'、Q"、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族、任意に置換されたC5-C7アリール-チアミドもしくはヘテロアリール-チアミド、任意に置換されたC5-C7アリール-カルボキシ、もしくはヘテロアリール-カルボキシ、任意に置換されたC5-C10アリール-S-、任意に置換されたフェニル-SO2-、任意に置換されたフェニル-NH(CO)-、および任意に置換されたC5-C7アリール-(C1-C6)アルキルもしくはヘテロアリール-(C1-C6)アルキルであり得、または結合するCとともにカルボニルを形成するOである、該医薬組成物。
【請求項４】
前記環は、以下の構造
【化５】
を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ZはSである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Xは塩素である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
YおよびY'は各々、水素である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Dはカルボニルであり、
xは0であり、かつ
zは0である、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
QおよびQ'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-( C1-C6)アルキルアミノ、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Qは、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、またはプロピルであり、かつQ'は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、
【化６】
からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物は、式III
【化７】
の化合物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Zは、Sであり、
Xは、塩素であり、
YおよびY'は各々、水素であり、かつ
Uは、C-(R7)qであり、RおよびR'にさらに共有結合しているC-(R7)qである、
請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
RおよびR'はUとともに、任意に置換された5〜10員の環、二環、複素環、または複素二環式環を形成し、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物は、
【化８】
である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Dは、カルボニルであり、
xは、0であり、
zは、0であり、かつ
Uは、Nである、
請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
Rは、水素、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、かつ
R'は、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、および任意に置換された5〜10員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
Rは、水素またはC1-C6アルキルであり、かつ
R'は、置換C1-C6アルキルまたは任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキルである、
請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物は、
【化９】
からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物は、式IV
【化１０】
の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
E、E'、M、およびM'は、C-Yであり、かつその他はC-Hである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Yは、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-( C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、およびニトロからなる群から選択されるかまたは、結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、かつ
XおよびX'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、およびニトロからなる群から選択されるかまたは、結合するCとともにカルボニルを形成するOである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物は、式V
【化１１】
の化合物である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Yは、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、またはハロゲンであり、
X'は、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、またはハロゲンであり、あるいは、結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、
Xは、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、またはハロゲンであり、あるいは、結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、
Jは、C-H、CH2、またはOである、
請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Aは、(CR1R2)xまたは―(CR1＝CR2)-xであり、式中xは、0〜1の整数であり、
Dは、(CR3R4)yであり、式中、yは0であり、
Gは、(CR5R6)zであり、式中、zは0である、
請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
RおよびR'は、任意に置換された5〜10員の環、二環、複素環、または複素二環式環を形成するようUとともに採用され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物は、式VI
【化１２】
の化合物であり、式中、
X'は、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6アルキルであり、
Yは、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6アルキルであり、かつ
QおよびQ'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族、任意に置換されたC5-C7アリール-チアミドもしくはヘテロアリール-チアミド、任意に置換されたC5-C7アリール-カルボキシもしくはヘテロアリール-カルボキシ、任意に置換されたC5-C10アリール-S-、任意に置換されたフェニル-SO2-、任意に置換されたフェニル-NH(CO)-、および任意に置換されたC5-C7アリール-(C1-C6)アルキルもしくはヘテロアリール-(C1-C6)アルキルからなる群から選択され、または結合するCとともにカルボニルを形成するOである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物は、
【化１３】
である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物は、以下の式VIIまたはVIII
【化１４】
の化合物であり、式中、
Yは、水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6アルキルであり、かつ
QおよびQ'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は、芳香族もしくはヘテロ芳香族、任意に置換されたC5-C7アリール-チアミドもしくはヘテロアリール-チアミド、任意に置換されたC5-C7アリール-カルボキシもしくはヘテロアリール-カルボキシ、任意に置換されたC5-C10アリール-S-、任意に置換されたフェニル-SO2-、任意に置換されたフェニル-NH(CO)-、および任意に置換されたC5-C7アリール-(C1-C6)アルキルもしくはヘテロアリール-(C1-C6)アルキル、または結合するCとともにカルボニルを形成するOであり得る、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
QおよびQ'は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、任意に置換されたフェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物は、
【化１５】
からなる群から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
式IX：
【化１６】
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を含み、式中、
Eは、C-R20、N、S、またはOであり、
R20、R21、R22、およびR23は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環から選択され、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
Aは、NRc、SO2、またはカルボニルであり、
Gは、NRc、SO2、またはカルボニルであり、
この中で、Rcは、水素、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、シアノおよびシアノ(C1-C6)アルキル、またはCR22R23、および6員もしくは7員の飽和複素環に互いに由来するAからなる群から選択され、
Dは、(CR24R25)pまたは-(CR24＝CR25)p-であり、この中で、
R24およびR25は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換した飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、およびニトロからなる群から選択され、
pは、0〜5の整数であり、
nは、0〜5の整数であり、かつ
Uは、CR26R27R28であり、この中で、
R26は、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、および任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、もしくは複素二環式環からなる群から選択され、この中で、該環は芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
R27は、-T'-R29であり、この中で、T'は、O、S、または-(C＝C)-であり、かつR29は任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
R28は、水素、ヒドロキシル、またはC1-C6アルキルであり、
あるいは、Uは、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、但し、AおよびGのうちの1つがカルボニルまたはSO2であり、かつその他がNRcであるという条件付きである、医薬組成物。
【請求項３３】
Uは、CR26R27R28である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
R26は、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、
T'は、Sまたは-(C＝C)-であり、
R29は、任意に置換された5〜7員の環、複素環、二環、または複素二環式環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、かつ
R28は、水素である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
R26は、任意に置換された6員環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得、かつ
R29は、任意に置換された6員環であり、この中で、該環は、芳香族またはヘテロ芳香族であり得る、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
式X：
【化１７】
の化合物を含み、式中、R30、R31、R32、およびR33は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、およびニトロからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
R21、R30、R31、R32、およびR33は各々独立して、水素、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
nは、0であり、
pは、0であり、かつ
Eは、C-R20であり、この中で、R20は水素である、
請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記化合物は、
【化１８】
である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
式XI：
【化１９】
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を含み、式中、
【化２０】
は、単結合または二重結合であり、
A、B、D、E、およびGは各々独立して、S、O、N、またはCであり、この中で、各場合におけるNまたはCは、L、L'、R40、またはR41にさらに共有結合することができ、但し、A、B、D、E、およびGのうちの少なくとも2はC以外であることを条件とし、
Lは、-CR44R45-、-CR44R45-SO2-、-CR44R45-S-、C1-C6アルケニル、カルボニル、もしくはSO2であり、または
【化２１】
が二重結合の場合、Lは-CR44-であり、
Qは、1または0であり、
R42は、任意に置換された5〜7員の芳香環またはヘテロ芳香環であり、
R40およびR41は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和もしくは不飽和のC1-C6アルキル、(C1-C6)アルキル-S-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノ、シアノ(C1-C6)アルキル、およびニトロからなる群から選択され、または結合するCとともにカルボニルを形成するOであり、
L'は、カルボニル、(CO)O、SO2、-(CR46R47)m-、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、
mは、1〜4の整数であり、
L"は、O、S、(CO)NH、(COO)NH、または-(CR46＝CR47)n-であり、
nは、1〜4の整数であり、
sは、1または0であり、
tは、1または0であり、かつ
R43は、水素または任意に置換された5〜7員の芳香環もしくはヘテロ芳香環である、医薬組成物。
【請求項４０】
qは、0であり、かつ
R42は、単置換、二置換、または三置換の5員または6員の芳香環またはヘテロ芳香環である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
R42は、単置換、二置換、または三置換のフェニルである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記化合物は、以下の式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX
【化２２】
の化合物またはその医薬として許容し得る塩である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
式XII
【化２３】
の化合物を含み、式中、
qは、0であり、
R42は、単置換、二置換、または三置換のフェニルであり、
R40およびR41は各々独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換された飽和または不飽和C1-C6アルキル、(C1-C6)アルキル-S-(C1-C6)アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、シアノメチル、およびシアノからなる群から選択され、
L'は、-(CR46R47)m-であり、
この中で、mは1〜3の整数であり、
L"は、Sまたは-(CR46＝CR47)n-であり、
この中で、nは、1であり、
sは、1であり、
tは、1であり、かつ
R43は、任意に置換された5〜7員の芳香環またはヘテロ芳香環である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
R40およびR41は各々独立して、水素およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、かつ
R43は、単置換、二置換、または三置換のフェニルである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物は、
【化２４】
からなる群から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物は、前記化合物を欠失する対照アッセイに対して少なくとも50％、TRPM7仲介性細胞死を阻害する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記化合物またはその医薬として許容し得る塩は、その製造由来の夾雑物が少なくとも95％（w／w）または99％（w／w）ない、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
医薬として許容し得る塩とヒト投与のために許容し得る担体とをさらに含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
単位用量の前記化合物またはその医薬として許容し得る塩を含有する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
経口投与のために製剤化された、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
丸剤またはカプセル剤として製剤化された、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
非経口投与のために製剤化された、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
単位用量の前記薬剤を含有するバイアルに包装された、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
疾患の予防または治療における使用のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物または化合物もしくはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５５】
虚血性疾患の予防または治療における使用のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物または化合物もしくはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５６】
前記虚血は、心虚血、腎虚血、網膜虚血、または中枢神経系虚血である、請求項５５に記載の医薬組成物または化合物もしくはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５７】
癌の予防または治療における使用のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物または化合物もしくはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５８】
前記癌は、腎癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、網膜芽細胞腫、乳癌、黒色腫、副腎癌、子宮頚癌、または骨肉腫である、請求項５７に記載の医薬組成物または化合物もしくはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５９】
虚血を有するかまたは虚血の危険にある哺乳類対象に、有効処方の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物、化合物、またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、哺乳類対象における虚血の損傷効果の予防または治療の方法。
【請求項６０】
前記虚血は、心虚血、腎虚血、網膜虚血、または中枢神経系虚血である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
癌を有するかまたは癌の危険にある哺乳類対象に、有効処方の請求項１〜４６のいずれか一項に指定された医薬組成物、化合物、またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、哺乳類対象における癌の予防または治療の方法。
【請求項６２】
前記癌は、腎癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、網膜芽細胞腫、乳癌、黒色腫、副腎癌、子宮頚癌、または骨肉腫である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
虚血、疼痛、緑内障、または癌の治療または予防における使用のための、式Vの化合物（化合物M21および関連化合物）またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項６４】
脳卒中の治療または予防における使用のための、式Vの化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項６５】
癌の治療または予防における使用のための、式IIIの化合物（化合物M6および関連化合物）またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項６６】
虚血または癌の治療または予防における使用のための、式IXの化合物（M11および関連化合物）。
【請求項６７】
虚血または癌の治療または予防における使用のための式XIの化合物（M14および関連化合物）。
【請求項６８】
TRPM7の阻害剤をスクリーニングする方法であって、
TRPM7を発現する細胞においてTRPM7を活性化させること、
該細胞を薬剤と接触させること、
該薬剤が細胞死を阻害するかどうかを決定すること、
該化合物が細胞死を阻害する場合、該薬剤が、該TRPM7チャネルを通じてイオン電流を阻害するかどうかを決定し、イオン電流の阻害は、該薬剤がTRPM7チャネルの阻害剤であることを示すことを含む、該方法。
【請求項６９】
前記薬剤は、虚血障害の細胞または動物モデルにおける虚血の損傷効果を阻害するかどうかを決定することをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２】
【図７３】
【図７４】
【図７５】
【図７６】
【図７７】
【図７８】
【図７９】
【図８０】
【図８１】
【図８２】
【図８３】
【図８４】
【図８５】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２】
【図７３】
【図７４】
【図７５】
【図７６】
【図７７】
【図７８】
【図７９】
【図８０】
【図８１】
【図８２】
【図８３】
【図８４】
【図８５】
【公表番号】特表２０１３−５１３６２１（Ｐ２０１３−５１３６２１Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３３２４（Ｐ２０１２−５４３３２４）
【出願日】平成２２年１２月１０日（２０１０．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９９７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７２２７５
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５０９０１１１７８）ノノ インコーポレイテッド (8)
【住所又は居所原語表記】８８ Ｓｔｒａｔｈ Ａｖｅｎｕｅ Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｃａｎａｄａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１０日（２０１０．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９９７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７２２７５
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５０９０１１１７８）ノノ インコーポレイテッド (8)
【住所又は居所原語表記】８８ Ｓｔｒａｔｈ Ａｖｅｎｕｅ Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｃａｎａｄａ
【Ｆターム（参考）】
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