蛋白質架橋阻害剤およびその用途
【課題】トランスグルタミナーゼにより形成される異常架橋を有する蛋白質で引き起こされる疾患の予防または治療薬の提供。
【解決手段】下記式で代表されるアクリロイル基を有する化合物、
下記式で代表されるカルボニル基を有する化合物、または
下記式で代表される水酸基を有する化合物、
などのケトンまたはアルコールを有する化合物。
【解決手段】下記式で代表されるアクリロイル基を有する化合物、
下記式で代表されるカルボニル基を有する化合物、または
下記式で代表される水酸基を有する化合物、
などのケトンまたはアルコールを有する化合物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (1)、（2）、(3)または(4)：
【化１】
〔式中、R1は、置換または未置換の、C1〜C20アルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基であり、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素原子、あるいは、置換または未置換の、C1〜C4アルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基であり、ここでR5とR6は同時に水素原子ではなく、またはR5とR6は一緒になって窒素原子(N)を含む飽和もしくは不飽和の複素環式基を形成してもよく、ならびに、Xはハロゲン、NR5R6、CHR7R8、OR7、C(=O)R7、COOR7、CONHR7、SO2R7、またはSR7CH=CHR8（ここでR5とR6は上記定義のとおりであり、R7とR8は独立に、水素原子、あるいは、置換または未置換の、C1〜C10アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基である。）であり、nは1〜10の整数である。〕
のいずれかの式によって表されるトランスグルタミナーゼ酵素阻害活性を有する化合物。
【請求項２】
前記化合物が、アクリロイルベンゼン、4-メチル-1-アクリロイルベンゼン、4-フルオロ-１-アクリロイルベンゼン、1-ブロモ-6-アクリロイルナフタレン、1-アクリロイルナフタレン、2-アクリロイルナフタレン、アクリロイルアントラセン、2-クロロエチル2-ナフチルケトン、2-クロロエチル2-アントラニルケトン、1-(3-クロロプロピオニル)-4-フルオロベンゼン、1-(3-クロロプロピオニル)-4-ブロモベンゼン、メタアクリロイルベンゼン、メタアクリロイルナフタレン、シンナモイルベンゼン、シンナモイルナフタレン、p-メタアクリロイルトルエン、1-メタアクリロイル-4-フルオロベンゼン、1-アクリロイル-4-ブロモベンゼン、2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-アクリロイルベンゼン、4-ブロモ-2-メトキシ-1-アクリロイルベンゼン、4-ブロモ-1-メタアクリロイルベンゼン、2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-メタアクリロイルベンゼン、2,5-ジメチル-1-メタアクリロイルベンゼン、2,5-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、1-メチル-6-メタアクリロイルナフタレン、1-メチル-6-アクリロイルナフタレン、メタアクリロイルベンゼン、チグロイルベンゼン、クロトノイルベンゼン、1-メチル-4-クロトノイルベンゼン、1-メトキシ-4-クロトノイルベンゼン、1-メトキシ-4-クロトノイルナフタレン、1-メトキシ-4-アクリロイルベンゼン、1-メトキシ-4-チグロイルベンゼン、4-クロロブチリルベンゼン、1-エチル-4-アクリロイルベンゼン、2,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、クロロアセチルベンゼン、3,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、2,6-ジメチル-4-t-ブチル-1-アクリロイルベンゼン、3,4-ジメトキシ-1アクリロイルベンゼン、1-アクリロイルジベンジル、1-アクリロイルジフェニルエーテル 、2-メチル-6-アクリロイルナフタレン 、1-フルオロ-6-アクリロイルナフタレン、1-クロロ-6-アクリロイルナフタレン、1-ブロモ-6-アクリロイルナフタレン、アクリロイルジナフチルエーテル、アクリロイルジフェニルサルファイド、4-クロロ-1-アクリロイルベンゼン、4-アクリロイルピリジン、4-ブロモ-1-アクリロイルベンゼン、アクリロイルジフェニルメタン、3-メトキシアクロイルベンゼン、1-アクリロイルナフタレン、アリル 2-ナフチル ケトン、アリル 1-ナフチル ケトン、2-フリル ビニル ケトンおよびビニル4-メトキシフェニルカルビノールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-メルカプトエチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-ヒドロキシメチルピラジニルエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（2-メルカプトフェニル）アミノエチル チオフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル3-チオフェニルケトン、2-（N-（イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-メチルフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（イソプロピル ベンジル）アミノエチル フェニル ケトン、2-N-ジフェニルアミノエチル ナフチル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 5-メチル-2-ナフチル ケトン、2-（N-ジフェニル）アミノエチル 5-メチル-2- ナフチル ケトン、2-ピペリジノエチル 5-メチル-2-ナフチル ケトン、1-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、N-メチルピペラジニルプロピル1-チオフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 5-クロル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、N,N-ビス（2-ヒドロキシエチル）アミノエチル2-ピラジル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラジニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ピロール ケトン、2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 2-ピラジニル ケトン、2-（N-イミダゾリル エチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-フロイル ピペラジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-フロイルピペラジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピルベンジル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-アミノブチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-アミノプロピル アミノブチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チアゾリルケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニルケトン、2-（N-メチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニルケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2- ピラルジノ ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル フェニル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ジベンジル ）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-メチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-メチル 1,1-ジヒドロキシメチル プロピル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N,N-ジヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン、2-（N-ジヒドロキシエチル）アミノエチル チオフェニル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2-ピリジル」 ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、1-メチル-2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-フルオロフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-t-ブチルベンジル）アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-メチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノメチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピロリル ケトン、2-フリルビニルケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ビス（ヒドロキシエチル））アミノエチル 2-フリル ケトン、2-(N-ベンジルメチル)アミノエチル2-ピロリルケトン、2-（1-イミダゾリルエチル）アミノエチル 3-ピルジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、3-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノプロピル フェニル ケトン、3-（N-イソプロピル ベンジル）アミノプロピル フェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、1-メチル-2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 2-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルベンジル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N、N-ジフェニル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-N-アダマンタンアミノエチルフェニルケトン、2-N-アダマンタンアミノエチル2-メチルフリルケトン、1-メチル-2-（N-ベンジルイソプロピル）アミノエチル 2-フルオロフェニルケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 1-メチル 2-ピリジル ケトン、1-（N-ベンジル イソプロピル）アミノメチル 4-フルオロフェニルケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル メチルケトン、2-（N-ベンジルイソプロピル）アミノエチル メチルケトン、2-（N-イソプロピルヒドロキシエチル）アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン、3-（N-ベンジルイソプロピル）アミノプロピオニル カプロラクタム、3-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノプロピオニル カプロラクタム、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノメチル フェニル ケトン、3-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノプロピル フェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-2-フリル ピペラジノ）エチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-2ベンジル イソプロピル）エチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-2ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、ビスN，N-（4-ピリゾイル エチル）スペルミジン、2-ヒドロキシピペリジノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-フロレニル ケトン、2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 5-（2,4-ジメチルチアゾリル）ケトン、2-（N-2-ヒドロキシアミノエチル）アミノエチル 5-（2,4-ジメチルチアゾリル）ケトン、2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 3-（2,5-ジメチルフリル）ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 3チオフェニル ケトン、2-（N-フェネチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル エチル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルエチル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N,N-ビス-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシ ブチル）アミノエチル 3-チオフ
ェニル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルt-ブチル ）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 5-メチル2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-ビス2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル ）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-t--ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフ
ェニル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビス 2-ヒロドキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-エチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2、4-ジメチル 5-チアゾリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビス-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-エチル2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チオフェニル ケトン、および2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも１つを含んでなる、カルシウム濃度調節剤。
【請求項５】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも１つを含んでなる、トランスグルタミナーゼ活性阻害剤。
【請求項６】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも１つを含んでなる、蛋白質架橋阻害剤。
【請求項７】
請求項5または6に記載のトランスグルタミナーゼ活性阻害剤または蛋白質架橋阻害剤を含む、蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患の予防または治療用組成物。
【請求項８】
前記蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症、肝障害、自己免疫疾患および脳梗塞からなる群から選択される疾患である、請求項7に記載の予防または治療用組成物。
【請求項１】
一般式 (1)、（2）、(3)または(4)：
【化１】
〔式中、R1は、置換または未置換の、C1〜C20アルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基であり、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素原子、あるいは、置換または未置換の、C1〜C4アルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基であり、ここでR5とR6は同時に水素原子ではなく、またはR5とR6は一緒になって窒素原子(N)を含む飽和もしくは不飽和の複素環式基を形成してもよく、ならびに、Xはハロゲン、NR5R6、CHR7R8、OR7、C(=O)R7、COOR7、CONHR7、SO2R7、またはSR7CH=CHR8（ここでR5とR6は上記定義のとおりであり、R7とR8は独立に、水素原子、あるいは、置換または未置換の、C1〜C10アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、アラルキル基または複素環式基である。）であり、nは1〜10の整数である。〕
のいずれかの式によって表されるトランスグルタミナーゼ酵素阻害活性を有する化合物。
【請求項２】
前記化合物が、アクリロイルベンゼン、4-メチル-1-アクリロイルベンゼン、4-フルオロ-１-アクリロイルベンゼン、1-ブロモ-6-アクリロイルナフタレン、1-アクリロイルナフタレン、2-アクリロイルナフタレン、アクリロイルアントラセン、2-クロロエチル2-ナフチルケトン、2-クロロエチル2-アントラニルケトン、1-(3-クロロプロピオニル)-4-フルオロベンゼン、1-(3-クロロプロピオニル)-4-ブロモベンゼン、メタアクリロイルベンゼン、メタアクリロイルナフタレン、シンナモイルベンゼン、シンナモイルナフタレン、p-メタアクリロイルトルエン、1-メタアクリロイル-4-フルオロベンゼン、1-アクリロイル-4-ブロモベンゼン、2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-アクリロイルベンゼン、4-ブロモ-2-メトキシ-1-アクリロイルベンゼン、4-ブロモ-1-メタアクリロイルベンゼン、2-ブロモ-4,5-ジオキシメチレン-1-メタアクリロイルベンゼン、2,5-ジメチル-1-メタアクリロイルベンゼン、2,5-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、1-メチル-6-メタアクリロイルナフタレン、1-メチル-6-アクリロイルナフタレン、メタアクリロイルベンゼン、チグロイルベンゼン、クロトノイルベンゼン、1-メチル-4-クロトノイルベンゼン、1-メトキシ-4-クロトノイルベンゼン、1-メトキシ-4-クロトノイルナフタレン、1-メトキシ-4-アクリロイルベンゼン、1-メトキシ-4-チグロイルベンゼン、4-クロロブチリルベンゼン、1-エチル-4-アクリロイルベンゼン、2,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、クロロアセチルベンゼン、3,4-ジメチル-1-アクリロイルベンゼン、2,6-ジメチル-4-t-ブチル-1-アクリロイルベンゼン、3,4-ジメトキシ-1アクリロイルベンゼン、1-アクリロイルジベンジル、1-アクリロイルジフェニルエーテル 、2-メチル-6-アクリロイルナフタレン 、1-フルオロ-6-アクリロイルナフタレン、1-クロロ-6-アクリロイルナフタレン、1-ブロモ-6-アクリロイルナフタレン、アクリロイルジナフチルエーテル、アクリロイルジフェニルサルファイド、4-クロロ-1-アクリロイルベンゼン、4-アクリロイルピリジン、4-ブロモ-1-アクリロイルベンゼン、アクリロイルジフェニルメタン、3-メトキシアクロイルベンゼン、1-アクリロイルナフタレン、アリル 2-ナフチル ケトン、アリル 1-ナフチル ケトン、2-フリル ビニル ケトンおよびビニル4-メトキシフェニルカルビノールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-メルカプトエチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-ヒドロキシメチルピラジニルエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（2-メルカプトフェニル）アミノエチル チオフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル3-チオフェニルケトン、2-（N-（イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-メチルフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（イソプロピル ベンジル）アミノエチル フェニル ケトン、2-N-ジフェニルアミノエチル ナフチル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 5-メチル-2-ナフチル ケトン、2-（N-ジフェニル）アミノエチル 5-メチル-2- ナフチル ケトン、2-ピペリジノエチル 5-メチル-2-ナフチル ケトン、1-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、N-メチルピペラジニルプロピル1-チオフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 5-クロル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、N,N-ビス（2-ヒドロキシエチル）アミノエチル2-ピラジル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-ベンジルフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラジニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-ピロール ケトン、2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 2-ピラジニル ケトン、2-（N-イミダゾリル エチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-フロイル ピペラジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-フロイルピペラジル）アミノエチル 4-フェノキシフェニル ケトン、2-（N-イソプロピルベンジル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-アミノブチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-アミノプロピル アミノブチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チアゾリルケトン、2-（N-t-ブチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2-フリルケトン、2-（N-メチル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニルケトン、2-（N-メチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニルケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2- ピラルジノ ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル フェニル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-フェニル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ジベンジル ）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-メチル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-メチル 1,1-ジヒドロキシメチル プロピル）アミノエチル 1-ナフチル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N,N-ジヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 4-メトキシフェニル ケトン、2-（N-ジヒドロキシエチル）アミノエチル チオフェニル ケトン、2-（N-ビスヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2-ピリジル」 ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、1-メチル-2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-フルオロフェニルケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノ1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-t-ブチルベンジル）アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノ-1-メチルエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-メチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノメチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-（N-メチルピロリル） ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピロリル ケトン、2-フリルビニルケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ビス（ヒドロキシエチル））アミノエチル 2-フリル ケトン、2-(N-ベンジルメチル)アミノエチル2-ピロリルケトン、2-（1-イミダゾリルエチル）アミノエチル 3-ピルジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、3-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノプロピル フェニル ケトン、3-（N-イソプロピル ベンジル）アミノプロピル フェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、1-メチル-2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 2-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルベンジル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N、N-ジフェニル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 2-（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 2（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2（3-エチル）-ピラジル ケトン、2-N-アダマンタンアミノエチルフェニルケトン、2-N-アダマンタンアミノエチル2-メチルフリルケトン、1-メチル-2-（N-ベンジルイソプロピル）アミノエチル 2-フルオロフェニルケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 1-メチル 2-ピリジル ケトン、1-（N-ベンジル イソプロピル）アミノメチル 4-フルオロフェニルケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル メチルケトン、2-（N-ベンジルイソプロピル）アミノエチル メチルケトン、2-（N-イソプロピルヒドロキシエチル）アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン、3-（N-ベンジルイソプロピル）アミノプロピオニル カプロラクタム、3-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノプロピオニル カプロラクタム、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノメチル 3-（2,5-ジクロルチオフェニル）ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 2-ナフチル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノメチル フェニル ケトン、3-（N-ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノプロピル フェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-エチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-2-フリル ピペラジノ）エチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4-フルオロフェニル ケトン、2-（N-2ベンジル イソプロピル）エチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-2ヒドロキシエチル t-ブチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-ピラジル ケトン、ビスN，N-（4-ピリゾイル エチル）スペルミジン、2-ヒドロキシピペリジノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-フロレニル ケトン、2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 5-（2,4-ジメチルチアゾリル）ケトン、2-（N-2-ヒドロキシアミノエチル）アミノエチル 5-（2,4-ジメチルチアゾリル）ケトン、2-（N-ベンジル イソプロピル）アミノエチル 3-（2,5-ジメチルフリル）ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 3チオフェニル ケトン、2-（N-フェネチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 1-イミダゾリル ケトン、2-（N-イソプロピル ベンジル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル エチル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ベンジル）アミノエチル 4,5-ジメチル-2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルエチル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N,N-ビス-2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルイソプロピル）アミノエチル 2,5-ジメチル-3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシ ブチル）アミノエチル 3-チオフ
ェニル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチルt-ブチル ）アミノエチル 5-メチル 2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 5-メチル2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-ビス2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル ）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-ベンジル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-t--ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフ
ェニル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビス 2-ヒロドキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2-ピリジル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-エチル 2-ピラジル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 5-メチル-2-フリル ケトン、2-（N-ベンジル t-ブチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-イソプロピル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 2、4-ジメチル 5-チアゾリル ケトン、2-（N-ベンジル メチル）アミノエチル 2-チアゾリル ケトン、2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 3-ピリジル ケトン、2-（N-ビス-ヒドロキシエチル）アミノエチル 3-エチル2-ピラジル ケトン、2-（N-ベンジル エチル）アミノエチル 2-チオフェニル ケトン、2-（N-ヒドロキシエチル ブチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（ヒドロキシエチル イソプロピル）アミノエチル 3-チオフェニル ケトン、2-（N-t-ブチル 2-ヒドロキシエチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトン、2-（N-t-ブチル ベンジル）アミノエチル 5-ブロモ-2-チオフェニル ケトン、および2-（N-2-ヒドロキシエチル メチル）アミノエチル 4-ピリジル ケトンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも１つを含んでなる、カルシウム濃度調節剤。
【請求項５】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも１つを含んでなる、トランスグルタミナーゼ活性阻害剤。
【請求項６】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも１つを含んでなる、蛋白質架橋阻害剤。
【請求項７】
請求項5または6に記載のトランスグルタミナーゼ活性阻害剤または蛋白質架橋阻害剤を含む、蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患の予防または治療用組成物。
【請求項８】
前記蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症、肝障害、自己免疫疾患および脳梗塞からなる群から選択される疾患である、請求項7に記載の予防または治療用組成物。
【公開番号】特開２０１０−１９５７６８（Ｐ２０１０−１９５７６８Ａ）
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２５５５１８（Ｐ２００９−２５５５１８）
【出願日】平成２１年１１月６日（２００９．１１．６）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月６日（２００９．１１．６）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【Ｆターム（参考）】
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