説明

血小板活性化因子受容体アンタゴニスト

血小板活性化因子(PAF)受容体アンタゴニストであるシクロヘキシルスルホンアミド化合物。該化合物は、例えば、アテローム性動脈硬化症または他のPAF媒介障害(炎症性、心血管および免疫障害を含む)の治療に、有用であり得る。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、血小板活性化因子(PAF)受容体アンタゴニスト活性を有するシクロヘキシルスルホンアミド化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに炎症性、心血管および免疫障害をはじめとするPAF媒介障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【0002】
血小板活性化因子(PAF、1−アルキル−2−アセチル−sn−グリセロホスホ−コリン)は、血小板活性化因子受容体(PAFR)に結合しそれらを活性化する、強力な炎症性リン脂質メディエーターである。PAFは、単球、マクロファージ、多形核白血球、好酸球、好中球、ナチュラルキラーリンパ球、血小板および内皮細胞によって、ならびに腎および心臓組織によって、生産され、放出される。PAFは、効力のレベル、すなわち10−12〜10−9Mの濃度で活性、組織量(ピコモル)および短い半減期(2〜4分)に関しては他の脂質メディエーター、例えばトロンボキサンA、プロスタグランジンおよびロイコトリエンと同様である。PAFは、生理活性であり、気道平滑筋の収縮、血管透過性増加、血小板凝集、および低血圧の原因となる。例えば、Stafforiniら、「Crit.Rev.Clin.Lab Sci.」、2003、40、643−672参照。
【0003】
PAFがアテローム性動脈硬化症の病理発生に関係づけられる炎症反応の幾つかの態様に関与することは報告されているが、PAFおよびPAFRの正確な役割は明確にされていない。PAFは、白血球と血管内皮の接着性相互作用および白血球の遊走を活性化し、白血球および内皮細胞からの活性酸素種および組織損傷酵素の放出を促進させ、単球からの炎症性サイトカインの合成を誘導し、ならびに血小板の凝集および脱顆粒を生じさせる。加えて、PAFRは、LDL上のPAFおよびPAF様酸化リン脂質、両方を認識することが証明されており、それらに対する炎症反応を促進し得る(例えば、Leitinger,N.、「Curr.Opin.Lipidol」、2003、14、421−430参照)。PAFRアンタゴニストは、高脂肪食を給餌したLDLR−/−マウスにおいてアテローム動脈硬化性病変の面積を62%減少されることが報告された(Subbanagounder,G.ら、「Circ.Res.」、1999、85、311−318)。PAFは、平滑筋細胞増殖、血管新生およびエラスターゼ放出も促進し得る。これらの活性は、病変形成の一因となるかまたはプラーク破裂部位での閉塞性血栓の生成の一因となる可能性がある(例えば、Demopoulos,CA.ら、「Eur.J.Lipid ScL Technol.」、2003、105、705−716参照)。
【0004】
PAFは、末梢疼痛反応と神経障害性疼痛との両方にも関係づけられている。PAFが、ラットの脚に皮下注射されたとき、痛覚過敏を誘導し得ることは周知であり、PAFRアンタゴニストは、ラットにおいて炎症性侵害受容性疼痛を減少されることが報告されている(Teather,L.A.、「Psychopharmacology」、2002、163、430−433)。PAFは、神経障害性疼痛反応も媒介し得る。マウスにおけるPAFのクモ膜下投与は、触覚異痛および熱痛覚過敏の発現を生じさせた(Morita,K.ら、「Pain」、2004、111、351−359)。PAFは、脊髄および後根神経節(DRG)ニューロンにおいて発現される。PAFRアゴニストは、カプサイシン感受性DRGにおける細胞内Ca2+フラックスを誘発したがPafr−/−マウスにおいてはせず、またPAFは組織損傷後の持続痛においても一次感覚ニューロンの感作においても機能し得ることが提言されている(Tsuda,M.ら、「J.Neurochem.」、2007、102、1658−1668)。
【0005】
PAFは、病的アレルギー、過分泌および付加的炎症反応においても役割を果たすようである。発表されている多くの研究が、アナフィラキー、関節リウマチ、急性炎症、喘息、エンドトキシンショック、虚血、胃腸潰瘍、移植臓器拒絶反応、再潅流傷害、炎症性腸疾患、浮腫、鼻炎、血栓症、気管支炎、蕁麻疹、乾癬、網膜および角膜の疾患、化学物質誘発肝硬変、ならびに妊娠時のovimplantation、ならびに急性呼吸切迫症候群をはじめとする、自己免疫および炎症性ヒト疾患へのPAFの関与を示唆している(例えば、Piper,P.J.ら、「Ann.NY Acad.Sci.」、1991、629、112−119;Holtzman,M.J.、「Am.Rev.Respir.Dis.」、1991、143、188−203;Snyder,F.、「Am.J.Physiol.Cell Physiol.」、1990、259、C697−C708;Prescott,S.M.ら、「J.Biol.Chem.」、1990、265、17381−17384;(心疾患)Feuerstein,G.ら、「J.Lipid Mediat.Cell Signal.」、1997、15、255−284;(肝臓損傷)Karidis,N.P.ら、「World J.Gastroenterol.」、2006、12、3695−3706;(膵炎)Liu,L.R.、Xia,S.H.、「World J.Gastroenterol.」、2006、12、539−545;(肺)Uhlig,S.ら、「Pharmacol.Rep.」、2005、57、206−221;(血栓症)Prescott,S.M.ら「Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.」、2002、22、727−733;Ishii,S.、Shimizu,T.、「Prog.Lipid Res.」、2000、39、41−82)。PAF受容体アンタゴニストとして作用する化合物および/または医薬組成物は、上記の状態のいずれの治療にも有意に役立つはずである。
【0006】
アテローム性動脈硬化症および結果として生ずるアテローム動脈硬化症性疾患事象の治療および予防における有意な治療的利点、例えばHMG−CoAレダクターゼ阻害剤で達成された改善にもかかわらず、さらなる治療選択肢が明らかに必要とされている。さらに、炎症性疼痛と神経障害性疼痛との両方の治療のために、既存の療法に加えて、追加の治療選択肢が必要とされている。本発明は、アテローム性動脈硬化症および疼痛ならびに他の状態の治療または予防のための化合物、医薬組成物および方法を提供することにより、これらの要求に対処する。PAFは、アレルギー、喘息、敗血症性ショック、動脈血栓症、成人呼吸切迫症候群、糸球体腎炎、胃潰瘍、脳性、膵炎、妊娠中毒症、心筋および腎虚血、炎症プロセス、免疫調節、移植拒絶反応ならびに乾癬のような多様な病的プロセスに関係づけられている(例えば、Prescottら、「J.Biol.Chem.265:17381−17384(1990)参照)ので、そのような新規化合物は、明らかに役立つ。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Stafforiniら、「Crit.Rev.Clin.Lab Sci.」、2003、40、643−672
【非特許文献2】Leitinger,N.、「Curr.Opin.Lipidol」、2003、14、421−430
【非特許文献3】Subbanagounder,G.ら、「Circ.Res.」、1999、85、311−318
【非特許文献4】Demopoulos,CA.ら、「Eur.J.Lipid ScL Technol.」、2003、105、705−716
【非特許文献5】Teather,L.A.、「Psychopharmacology」、2002、163、430−433
【非特許文献6】Morita,K.ら、「Pain」、2004、111、351−359
【非特許文献7】Tsuda,M.ら、「J.Neurochem.」、2007、102、1658−1668
【非特許文献8】Piper,P.J.ら、「Ann.NY Acad.Sci.」、1991、629、112−119
【非特許文献9】Holtzman,M.J.、「Am.Rev.Respir.Dis.」、1991、143、188−203
【非特許文献10】Snyder,F.、「Am.J.Physiol.Cell Physiol.」、1990、259、C697−C708
【非特許文献11】Prescott,S.M.ら、「J.Biol.Chem.」、1990、265、17381−17384
【非特許文献12】Feuerstein,G.ら、「J.Lipid Mediat.Cell Signal.」、1997、15、255−284
【非特許文献13】Karidis,N.P.ら、「World J.Gastroenterol.」、2006、12、3695−3706
【非特許文献14】Liu,L.R.、Xia,S.H.、「World J.Gastroenterol.」、2006、12、539−545
【非特許文献15】Uhlig,S.ら、「Pharmacol.Rep.」、2005、57、206−221
【非特許文献16】Prescott,S.M.ら「Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.」、2002、22、727−733
【非特許文献17】Ishii,S.、Shimizu,T.、「Prog.Lipid Res.」、2000、39、41−82
【非特許文献18】Prescottら、「J.Biol.Chem.265:17381−17384(1990)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、式Iの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩に関する:
【化1】

(式中、
およびRは、フルオロで場合により置換されている、H、ハロゲン、小さいアルキル、小さいアルコキシ、小さいシクロアルキル、小さいハロアルキル、小さいハロアルコキシ、または−OC−Cアルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され;
は、置換もしくは非置換単もしくは多環式アリールもしくはヘテロアリール、H、ハロゲン、アミド、OCF、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、または小さなアルコキシから成る群から選択され;
およびRは、H、OH、またはFであるが、但し、RがOHであるときにはRがHであることを条件とし;ならびに
は、置換または非置換5員または6員ヘテロアリールである)。
【0009】
本発明は、アテローム発生を遅らせるかまたは停止させるための、本明細書に記載する化合物の使用も含む。従って、本発明の1つの目的は、アテローム動脈硬化性疾患の進行を、それが臨床的に顕性になったら、停止させることまたは遅らせることを含む、アテローム性動脈硬化症を治療するための方法を提供することであり、この方法は、そのような治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む。もう1つの目的は、アテローム性動脈硬化症およびアテローム動脈硬化性疾患事象を発現するリスクを予防するまたは減少させるための方法を提供することであり、これらの方法は、アテローム性動脈硬化症を発現するリスクがあるかまたはアテローム動脈硬化性疾患事象を有する患者に式Iの化合物の予防有効量を投与することを含む。
【0010】
式Iの化合物は、炎症性疼痛および侵害受容性疼痛の治療または改善に関しても有用である。それらは、アナフィラキー、関節リウマチ、急性炎症、喘息、エンドトキシンショック、虚血、胃腸潰瘍、移植臓器拒絶反応、再潅流傷害、炎症性腸疾患、浮腫、鼻炎、血栓症、気管支炎、蕁麻疹、乾癬、網膜および角膜の疾患、化学物質誘発肝硬変、ならびに妊娠時のovimplantation、ならびに急性呼吸切迫症候群をはじめとする、自己免疫および炎症性ヒト疾患の治療にも有用である。本発明は、式Iの化合物の治療有効量を上記治療が必要な患者に投与することを含む治療方法を提供する。
【0011】
さらなる目的は、式IのPAFR阻害剤と、アテローム性動脈硬化症および疼痛の治療に有用な他の薬物をはじめとする他の治療有効薬剤との併用を提供することである。これらおよび他の目的は、本明細書に含まれている説明からはっきりとわかるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本発明は、式Iの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩を提供する:
【化2】

(式中、
およびRは、フルオロで場合により置換されている、H、ハロゲン、小さいアルキル、小さいアルコキシ、小さいシクロアルキル、小さいハロアルキル、小さいハロアルコキシ、または−OC−Cアルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され;
は、置換もしくは非置換単もしくは多環式アリールもしくはヘテロアリール、H、ハロゲン、アミド、OCF、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、または小さなアルコキシから成る群から選択され;
およびRは、H、OH、またはFであるが、但し、RがOHであるときにはRがHであることを条件とし;ならびに
は、置換または非置換5員または6員ヘテロアリールである)。
【0013】
好ましい実施形態において、Rは、3−ピリジルである。
【0014】
もう1つの好ましい実施形態において、Rは、3−ピリジル;
【化3】

(この式中、RおよびRは、H、小さなアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシメチル、およびカルボキシメチルから成る群から、それぞれ独立して選択される)である。Rは、NまたはCHから、独立して選択される。
【0015】
もう1つの実施形態において、Rは、
【化4】

(式中、Rは、HまたはC1−6アルキル、最も好ましくはメチル、である)
である。
【0016】
さらにもう1つの実施形態において、Rは、
【化5】

(式中、Rは、H、F、小さなアルキル、OHまたはNH、最も好ましくはH、である)
である。
【0017】
本発明は、式IIの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩をさらに提供する:
【化6】

(式中、
は、H、F、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、小さなアルコキシ、またはOCFであり;
は、H、F、小さなアルキルまたは小さなアルコキシであり;
は、5もしくは6員アリールもしくはヘテロアリール、H、アミド、または小さなアルコキシであり;および
は、置換または非置換5員または6員ヘテロアリールである)。
【0018】
本発明は、式IIIの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩をさらに提供する:
【化7】

(式中、
は、H、F、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、小さなアルコキシ、またはOCFであり;
は、H、小さなアルキル、小さなアルコキシであり;
は、小さなアルキル、小さなアルコキシ、または5もしくは6員アリールもしくはヘテロアリールであり;
およびRは、H、OH、またはFであるが、但し、RがOHであるときにはRがHであることを条件とし;ならびに
は、置換または非置換5員または6員ヘテロアリールである)。
【0019】
本発明は、式IVの化合物をさらに提供する:
【化8】

(式中、
は、小さなアルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシであり;
は、F、OCF、小さなアルキル、5もしくは6員アリールもしくはヘテロアリールまたは9もしくは10員ヘテロアリールであり;
およびRは、H、OH、またはFであるが、但し、RがOHであるときにはRがHであることを条件とし;ならびに
は、置換または非置換5員または6員ヘテロアリールである)。
【0020】
本発明は、式Vの化合物をさらに提供する:
【化9】

(式中、
、RおよびRは、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、好ましい実施形態ではイソプロピルであり;
およびRは、H、OH、またはFであるが、但し、RがOHであるときにはRがHであることを条件とし;ならびに
は、小さなアルキルまたは小さなシクロアルキルである)。
【0021】
本発明は、PAFRが関係している状態、例えばアテローム性動脈硬化症、の治療のための方法をさらに提供し、この方法は、そのような治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【0022】
本明細書において用いる場合、用語「アルキル」は、指示されている数の炭素原子を含有する、線状であることがある、もしくは分岐していることがある、またはそれらの組み合わせであることがある、炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル、イソ−プロピル(i−プロピル、Pr)、ブチル、sec−およびtert−ブチル(s−ブチル、t−ブチル、Bu、Bu)、ペンチル、ヘキシル、およびこれらに類するものが挙げられる。「小さなアルキル」は、C−Cアルキル、すなわち、1から6個の炭素原子を有するアルキル基である。小さなアルキルは、非置換であることがあり、または例えばフッ素で、置換されていることがある。「シクロアルキル」は、指示されている数の炭素を有する環化アルキル環であると解釈する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル環は、その分子の残部への結合点としての役割を果たす環炭素を含めて、安定な構造を生じさせる結果となるいずれの利用可能な炭素で置換されていてもよい。
【0023】
「ハロゲン」(ハロ)は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、最も好ましくはフルオロを含む。
【0024】
「アリール」は、本明細書において用いる場合、場合により置換されている単または多環式芳香族環構造を指す。好ましい実施形態において、アリールは、5または6員を有する。「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の酸素または窒素ヘテロ原子環員を含む、場合により置換されている単または多環式芳香族環構造を指す。好ましい実施形態において、ヘテロアリールは、5または6員を有する。もう1つの好ましい実施形態において、ヘテロアリールは、9または10員を有する。
【0025】
本明細書において用いる場合、「複素環式環」および「複素環」は、1個以上の炭素原子と、窒素(N)、酸素(O)および硫黄(S)から選択される1個以上のヘテロ原子とを含有する芳香族または部分不飽和複素環式環であって、その環内に合計で5から6個の原子を含有する環を意味する。類似して、二環式の複素環式環構造は、1個以上の炭素原子と、窒素(N)、酸素(O)および硫黄(S)から選択される1個以上のヘテロ原子とを含有する芳香族または部分不飽和二環式環式環構造であって、その環内に合計で9から10個の原子を含有する環構造を意味する。1個以上のNを含有する単および二環式の複素環式環については、その環内の不飽和度に従って窒素原子がその環内に=N−として存在することもありまたは−NH−として存在することもあることは理解される。複素環式環または二環式環構造を、その環内の員(すなわち原子)数、ならびに/またはその環内のヘテロ原子のタイプおよび量、または二環式環構造における二環間の結合点に関して、本明細書中で、適宜、より具体的に定義するだろう。芳香族または部分不飽和複素環式環の例としては、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、およびこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。5員芳香族または部分不飽和複素環式環の場合、化合物構造内の結合点は、特に別の指定がない限り、安定な構造を生じさせる結果となる環内のいずれの利用可能な炭素または窒素によるものであってもよい。6員芳香族または部分不飽和複素環式環の場合、化合物構造内の結合点は、特に別の指定がない限り、安定な構造を生じさせる結果となる環内のいずれの利用可能な炭素によるものであってもよい。複素環式環または環構造は、安定な構造を生じさせる結果となる環内のいずれかの利用可能な炭素または窒素で置換されていることがある。
【0026】
句「場合により置換されている」および「1個以上の置換基で場合により置換されている」は両方とも、場合により置換されている部分全体に関する置換基の総数が、ゼロ、1または1より大きいことがあること、ならびに所与の部分における置換に利用可能な各炭素およびヘテロ原子(存在するとき)が、独立して、1個以上の置換基で一または多置換されていることがあって、該置換基が、出現ごとに同じであるかまたは異なり、および該置換が、当業者により妥当であると解されるような安定な構造を生じさせる結果となるものであることを意味すると解釈する。
【0027】
特定の式もしくは実施形態(例えば、式I、式IIなど)または本明細書に記載するかもしくはここで権利を主張する任意の他の一般構造式もしくは特定の化合物への言及は、特に別の指定がない限り、それらの塩、特に医薬的に許容される塩、ならびにそのような化合物およびそれらの塩のエステルおよび/または溶媒和物をそのような形態が可能である場合には含めて、該一般構造式または実施形態の範囲内に入る該特定の化合物(単数または複数)を包含すると解釈する。用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含めて、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。
【0028】
本発明の範囲内の化合物の活性形態への変換をインビボで生じさせる結果となるいずれの医薬的に許容されるプロドラッグ修飾も本発明の範囲内である。例えば、場合により、利用可能なカルボン酸基のエステル化により、または化合物内の利用可能なヒドロキシ基でのエステルの形成により、エステルを作ることができる。本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルは、加水分解されてそれらの酸またはヒドロキシ形態にインビボで戻ることができるプロドラッグとしての役割を果たすことができ、従って、本発明の範囲内に包含される。
【0029】
式Iの化合物は、1つ以上の不斉中心を含有することがあり、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することがある。本発明は、すべてのそのような異性体、ならびにそのようなラセミ体、混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーの塩、エステルおよび/または溶媒和物を含む。例えば、適する溶媒、例えばDCM/ヘキサンもしくはEtOAc/ヘキサン、からの分別結晶化により、または光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーにより、構造式Iの化合物をそれら個々のジアステレオマーに分離することができる。結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶学により絶対立体化学を決定することができ、該結晶性生成物または結晶性中間体を、必要な場合には、立体配置がわかっているステレオジェン中心を含有する試薬で誘導体化する。あるいは、1つ以上のキラル中間体を使用して合成を行うことができ、これは、キラル最終生成物を生じさせる結果となる。
【0030】
さらに、本発明の化合物は、非晶質または結晶質の物理的形態で存在することがあり、単一の化合物が1つより多くの多形結晶形態で存在することがある。すべてのそのような物理的形態が本発明の範囲に含まれると解釈する。加えて、本発明の化合物の一部は、水との溶媒和物(水和物)または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することがある。そのような溶媒和物および水和物は、同様に、本発明の範囲内に包含される。
【0031】
従って、一般構造式の範囲内の化合物ならびに本明細書に記載するおよびここで権利を主張する特定の化合物は、特に別の指定がない限り、それらの塩、それらのエステル、およびそれらのエステルの塩をそのような形態が可能である場合には包含する。本発明は、一般構造式の範囲内の化合物ならびに本明細書に記載するまたはここで権利を主張する特定の化合物、それらの塩、それらのエステルおよびそれらのエステルの塩の、すべての可能な立体異性体、物理的形態(例えば、非晶質および結晶質形態)、溶媒和物形態、互変異性体およびこれらの形態の組み合わせを、そのような形態が可能である場合には、特に別の指定がない限り、さらに包含する。
【0032】
本発明は、アテローム発生を遅らせるかまたは停止させるための、本明細書に記載するPAF受容体アンタゴニスト化合物の使用を含む。従って、本発明の1つの目的は、アテローム動脈硬化性疾患の進行を、それが臨床的に顕性になったら、停止させることまたは遅らせることを含む、アテローム性動脈硬化症を治療するための方法を提供することであり、この方法は、そのような治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む。もう1つの目的は、アテローム性動脈硬化症およびアテローム動脈硬化性疾患事象を発現するリスクを予防するまたは減少させるための方法を提供することであり、これらの方法は、アテローム性動脈硬化症を発現するリスクがあるかまたはアテローム動脈硬化性疾患事象を有する患者に式Iの化合物の予防有効量を投与することを含む。
【0033】
アテローム性動脈硬化症は、大および中型動脈の壁の最内層上のコレステロールおよび脂質を含有するアテローム性プラークの蓄積を特徴とする。アテローム性動脈硬化症は、医学の関連分野に従事する医師により認識および理解されている血管疾患および状態を包含する。血管再建術後の再狭窄、冠動脈性心疾患(冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知)、脳血管疾患(多発梗塞性認知症を含む)および末梢血管疾患(勃起機能不全を含む)をはじめとするアテローム動脈硬化性心血管疾患は、すべて、アテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、従って、用語「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム動脈硬化性疾患」に包含される。
【0034】
本発明の式Iの化合物を投与して、冠動脈性心疾患(CHD)事象、脳血管事象および/または間欠性跛行症の発生、または可能性が存在する場合には再発、のリスクを予防するまたは減少させることができる。冠動脈性心疾患事象は、CHD死、心筋梗塞(すなわち、心臓発作)、および冠動脈血管再建手順を含むと解釈する。脳血管事象は、虚血性または出血性卒中(脳血管発作としても公知)および一過性脳虚血発作を含むと解釈する。間欠性跛行症は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書において用いる場合の用語「アテローム動脈硬化性疾患事象」は、冠動脈性心疾患、脳血管事象および間欠性跛行症を包含すると解釈する。1つ以上の非致死性アテローム動脈硬化性疾患事象を以前に経験したことがある人は、そのような事象の再発の可能性が存在する者であると解釈する。従って、本発明は、アテローム動脈硬化性疾患事象の最初のまたは後続の発生のリスクを予防するまたは減少させる方法も提供し、この方法は、そのような事象のリスクがある患者に式Iの化合物の予防有効量を投与することを含む。この患者は、この投与の時点でアテローム動脈硬化性疾患を既に有することがあり、またはそれを発現するリスクがあることがある。
【0035】
本発明は、炎症性疼痛および侵害受容性疼痛を治療または改善するための、本明細書に記載する式Iの化合物の使用も含む。従って、本発明の1つの目的は、疼痛を治療するための方法を提供することであり、この方法は、そのような治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む。もう1つの目的は、炎症性および侵害受容性疼痛を発現するリスクを予防または減少させるための方法を提供することであり、この方法は、炎症性または侵害受容性疼痛を発現するリスクがある患者に式Iの化合物の予防有効量を投与することを含む。
【0036】
PAF受容体アンタゴニストとして作用する化合物および/または医薬組成物は、病的アレルギー、過分泌および炎症反応において、ある役割を果たすようである。発表されている多くの研究が、アナフィラキー、関節リウマチ、急性炎症、喘息、エンドトキシンショック、虚血、胃腸潰瘍、移植臓器拒絶反応、再潅流傷害、心筋梗塞、炎症性腸疾患、疼痛、浮腫、鼻炎、血栓症、気管支炎、蕁麻疹、乾癬、網膜および角膜の疾患、化学物質誘発肝硬変、ならびに妊娠時のovimplantation、ならびに急性呼吸切迫症候群をはじめとする、自己免疫および炎症性ヒト疾患へのPAFの関与を示唆している。従って、本発明のもう1つの目的は、PAF受容体により媒介される病状、特に、上に記載した状態を含む病的アレルギー、過分泌および/または炎症状態を治療するための方法を提供することであり、この方法は、そのような治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【0037】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探している、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう薬物または医薬品の量を意味すると解釈する。用語「予防有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が予防しようと努める組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的事象の発生のリスクを予防または減少させるであろう医薬の量を意味すると解釈する。具体的な1日あたりの投薬量は、同時に、治療有効量(例えば、アテローム性動脈硬化症または疼痛治療のための治療有効量)でもあり予防有効量(例えば、アテローム動脈硬化性疾患事象または炎症性もしくは神経障害性疼痛の予防のための予防有効量)でもある場合がある。
【0038】
一般に、PAFRアンタゴニストは、「PAF結合アッセイ」において約1μM以下、おおよび好ましくは200nM以下、および最も好ましくは40nM以下、であるIC50を有する化合物として識別され得る。
【0039】
本発明の方法におけるPAFRの有効量は、単回または分割用量で、1日につき約0.1mg/(体重のkg)から約100mg/(体重のkg)、好ましくはkgあたり0.1mgから約30mg、の範囲である。単回日用量が好ましいが、必須ではない。従って、70kgの平均体重の場合、投薬レベルは、1日につき1から4回投与される薬物 約7mgから約2000mg、例えば、好ましくは、単回日用量として、または1日2から4回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる、1用量あたり10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、500mg、1000mg、1500mg、または2000mgである。しかし、いずれの特定の患者についての具体的な用量レベルも、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組み合わせおよびその患者の状態の重症度をはじめとする様々な要因に依存するであろうことは理解されるであろう。その状態の進行の予防、対処または阻止に必要な治療有効量または予防有効量を決定するためのこれらの要因の考慮は、十分に、通常技能の臨床家の認識範囲内である。PAFRアンタゴニストは、数ヶ月、数年または患者の生涯にわたって続く治療クールを含めて、その患者に関連した病状の治療または予防に適する時間長にわたって、毎日、慢性投与されることが予想される。
【0040】
本発明の化合物の治療有効量を、本明細書に記載する投薬量での本明細書に記載する病状のいずれかを治療または予防するために有用な薬物の調製に用いることができる。例えば、アテローム動脈硬化性疾患のリスクを予防するかもしくは減少させるために、アテローム動脈硬化性疾患の進行を、それが臨床的に顕性になったら、停止させるかもしくは遅らせるために、および/またはアテローム動脈硬化性疾患事象の最初のもしくは後続の発生のリスクを予防するかもしくは減少させるために有用な薬物の調製に、本発明の化合物を使用することができる。疼痛の治療に有用な薬物の調製に、本発明の化合物を使用することもできる。加えて、病的アレルギー、過分泌および/または炎症状態(本明細書に記載するそのような状態を含む)の治療に有用な薬物の調製に、本発明の化合物を使用することができる。本発明の化合物から成る薬物を、下で説明するものなどの1つ以上の追加の活性薬剤を用いて、調製することもできる。
【0041】
1つ以上の追加の活性薬剤を、式Iの化合物と共に投与することができる。用語「追加の活性薬剤(単数または複数)」は、式Iの化合物とは異なる医薬活性薬剤(単数または複数)を意味すると解釈する。広範な実施形態において、抗アテローム性動脈硬化症薬、例えば脂質修飾化合物、抗糖尿病薬および/または抗肥満薬、ならびに追加の疼痛減少薬を含む(しかし、これらに限定されない)、任意の適する追加の活性薬剤を、式Iの化合物との任意の組み合わせで、単回投薬処方物で使用することができ、または該活性薬剤の同時もしくは逐次投与が可能である1つ以上の別個の投薬処方物で患者に投与することができる。追加の活性薬剤(単数または複数)は、1つより多くの医薬活性を有することがあり、例えば、脂質修飾効果と抗糖尿病活性との両方を有することがある。利用することができる追加の活性薬剤の例としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩、ピタバスタチンおよびロスバスタチンをはじめとする(しかし、これらに限定されない)、ラクトン化またはジヒドロキシオープン酸(dihydroxy open acid)形態のスタチンならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステルを含む、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;コレステロール吸収阻害剤(CAI)、例えば、エゼチミブ、またはCAIとスタチンの組み合わせ、例えばエゼチミブとシンバスタチンもしくはアトルバスタチンとの組み合わせ;5−リポキシゲナーゼ阻害剤;コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤、例えばアナセトラピブ;HMG−CoAシンターゼ阻害剤;スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;スクアレンシンセターゼ阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知);ACAT−1またはACAT−2の選択的阻害剤ならびにACAT−1および−2の二重阻害剤を含む、アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害剤;即時放出または制御放出形のナイアシン、ならびに特に、DPアンタゴニスト、例えばラロピプラントとのおよび/またはHMG−CoAレダクターゼ阻害剤との組み合わせでのナイアシン;ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモックスおよびアシフラン、ならびにナイアシン受容体部分アゴニスト;胆汁酸封鎖剤;LDL(低密度リポタンパク質)受容体誘導物質;血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン;グリタゾン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンと一般に呼ばれている化合物を含む、ならびにチアゾリンジオンとして公知の構造クラス内に含まれる化合物、ならびにチアゾリンジオン構造クラス外のPPARγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニスト;PPARαアゴニスト、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート(微粉化フェノフィブラートを含む)およびゲムフィブロジル;PPARα/γデュアルアゴニスト;ビタミンB(ピリドキシンとしても公知)およびその医薬的に許容される塩、例えばHCl塩;ビタミンB12(シアノコバラミンとしても公知);葉酸またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、例えばナトリウム塩およびメチルグルカミン塩;抗酸化性ビタミン、例えばビタミンCおよびEならびにベータカロチン;ベータ遮断薬;アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばロサルタン;アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリルおよびカプトプリル;カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピンおよびジルチアゼム;エンドセリン(endothelian)アンタゴニスト;ABCA1遺伝子発現を増進する薬剤;阻害剤とアゴニストとの両方を含む、FXRおよびLXRリガンド;ならびにビスホスホネート化合物、例えばアレンドロン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。シブトラミン、オルリスタット、トピラマート、ナルトレキソン、ブプロピオン(bupriopion)、フェンテルミン、およびフェンテルミン/トピラマート合剤;NPY5アンタゴニスト;アセチルCoAカルボキシラーゼ−1および−2(ACC)阻害剤;MCH1Rアンタゴニスト;ならびにCB1アンタゴニスト/逆アゴニストをはじめとする(しかし、これらに限定されない)、抗肥満薬を本発明の化合物と併用することができる。本発明の化合物と併用することができる追加の抗肥満薬としては、DPP−4(ジペプチジルペプチダーゼ−4)阻害剤、例えばシタグリプチンおよびビルダグリプチン;スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド、およびグリメピリド;ビグアニド、例えばメトホルミン;アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトール;メグリチニド、例えばレパグリニド;グルカゴン−受容体アンタゴニスト;ならびにグルコキナーゼ活性化剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の有利な医薬合剤は、抗コリン薬、例えばイプラトロピウム臭化物およびチオトロピウム、気管支拡張薬、例えばベータアゴニストサルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロールおよびこれらに類するもの、ならびに抗喘息薬テオフィリン、テオフィリン酸コリンおよびエンプロフィリン、ならびにカルシウムアンタゴニストニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピンなどと併せて、本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、経口吸入コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、およびトリアムシノロンと併用することができ、ならびに吸入コルチコステロイド/LABA製品、例えばフルチカゾンプロピオン酸エステル/サルメテロール;コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾンおよびこれらに類するもの;ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカスト;ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えばロフルミラスト、N−シクロプロピル−1−[3−(1−オキシド−3−ピリジニルエチニル)フェニル]−1,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−4−オン−3−カルボキサミドおよびPCT公開国際公開第2003/018579号に開示されている化合物;ならびに最晩期抗原4(VLA4)阻害剤、例えば米国特許第6,229,011号に開示されている化合物、特にR411(活性部分、N−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン)、のエステルプロドラッグであるN−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン−2−(ジエチルアミノ)エチルエステル)、およびPCT公開国際公開第2006/023396号に開示されている化合物とも併用することができる。
【0042】
疼痛の治療のために本発明の化合物と併用することができるさらに他のタイプの薬剤は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えばアスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびナプロキセン;非麻薬性鎮痛薬、例えばアセトアミノフェン;ならびにシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、例えばエトリコキシブおよびセレコキシブである。
【0043】
本発明の治療方法では、PAFRアンタゴニストを、従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位処方物で、任意の適する投与経路により、例えば経口的に、非経口的にまたは経直腸的に投与することができる。本明細書において用いる場合の用語「非経口的」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、鼻腔内注射または注入技術を含む。経口処方物が好ましい。
【0044】
経口用の場合、活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルなどの形態であることがある。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的に上品で味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群から選択される1つ以上の薬剤を含有する場合がある。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。
【0045】
経口即時放出および時間制御放出剤形を利用することができ、腸溶コーティング剤形も利用することができる。錠剤は、コーティングされないことがあり、または美的目的で、味を遮断するために、もしくは他の理由のために、公知の技術によってコーティングされることがある。コーティングを用いて、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用をもたらすことができる。経口用の処方物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水もしくは混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEGおよびエタノール、または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【0046】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤、例えば上に示したもの、および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化物質の添加により、保存することができる。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。
【0047】
本発明は、式Iの化合物と医薬的に許容される担体を併せることを含む、医薬組成物の調製プロセスも包含する。式Iの化合物と医薬的に許容される担体を併せることによって作られる医薬組成物も包含する。担体は、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤から成る。
【0048】
本発明の構造式Iの化合物を、適切な材料を使用して、後続のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、ならびに後に続く特定の実施例によってさらに例示する。しかし、実施例において例証する化合物を、本発明と考えられる唯一の属を構成するものと見なすべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例証するものである。すべての温度は、別の注記がない限り、摂氏度である。質量スペクトル(MS)は、電子スプレーイオン−質量分析法によって測定した。
【0049】
本明細書において用いる一部の略記は、次のとおりである:
Acは、アセチルである;AcOHは、酢酸である;aq.は、水性である;Arは、アリールである;atmは、常気圧である;BOC(Boc)は、tert−ブチルオキシカルボニルである;Bnは、ベンジルである;Buは、ブチルである;Buは、シクロブチルである;Buは、n−ブチルである;Buは、tert−ブチルである;セライトは、Celite(登録商標)珪藻土である;CBZ(CBz)は、ベンジルオキシカルボニルである;conc.は、濃縮したものである(HClについて、conc.は、12M水溶液である);cpmは、カウント毎分である;δは、化学シフトである;DASTは、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリドである;DCMは、ジクロロメタンである;dは、二重線である;DEADは、ジエチルアゾジカルボキシラートである;DIADは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートである;DIBAL−Hは、水素化ジイソブチルアルミニウムである;DIPEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンである;DMAは、N,N−ジメチルアセトアミドである;DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンである;DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドである;DMF−DMAは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである;DMSOは、ジメチルスルホキシドである;DPPAは、ジフェニルホスホリルアジド(diphenylphorphorylazide)である;dppfは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである;EDCは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・HClである;equiv.は、当量(単数または複数)である;ES−MSは、エレクトロスプレーイオン−質量分析法である;Etは、エチルである;EtOAcは、酢酸エチルである;EtOHは、エタノールである;gは、グラムである;hは、時間である;HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファートである;HClは、塩化水素である;HetArまたはHARは、ヘテロアリールである;HNMRは、プロトン核磁気共鳴である;HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである;HPLCは、高性能液体クロマトグラフィーである;Hzは、ヘルツである;iは、イソである;IC50は、50%阻害が存在する濃度である;Jは、核内結合定数である;kgは、キログラムである;LDAは、リチウムジイソプロピルアミドである;mは、メタである;mは、多重線である;Mは、モル濃度である;mCPBAは、3−クロロ過安息香酸である;Meは、メチルである;MeOHは、メタノールである;mgは、ミリグラムである;μgは、マイクログラムである;MHzは、メガヘルツである;minは、分である;mLは、ミリリットルである;mmは、ミリメートルである;μLは、マイクロリットルである;mMは、ミリモル濃度である;μMは、マイクロモル濃度である;mmolは、ミリモルである;μmolは、マイクロモルである;m.p.は、融点である;MSは、質量スペクトルである;およびES−MSによって得た質量スペクトルを本明細書では「ES」で示す;Msは、メタンスルホニルである;m/zは、質量対電荷比である;nは、ノルマルである;Nは、規定である;nmは、ナノメートルである;nMは、ナノモル濃度である;NMPは、N−メチルピロリジンである;nOeは、核オーバーハウザー効果である;oは、オルトである;OAcは、アセトキシである;pは、ペンテット(pentet)である;pは、パラである;PAFRは、血小板活性化因子受容体である;PPCは、ピリジニウムクロロクロマートである;Phは、フェニルである;Prは、シクロプロピルである;Prは、イソプロピルである;Prは、n−プロピルである;prは、プロピルである;psiは、ポンド毎平方インチの圧力である;p−TSAは、パラ−トルエンスルホン酸である;qは、四重線である;rtは、室温である;sは、一重線である;satdは、飽和されているものである;secは、第二級である;tは、三重線である;tは、tertである;Tfは、トリフルオロメタンスルホニルである;TFAは、トリフルオロ酢酸である;TFAAは、無水トリフルオロ酢酸である;THFは、テトラヒドロフランである;TLCは、薄層クロマトグラフィーである;TMSは、トリメチルシリルである;Tsは、トシルである;UVは、紫外線である;Wは、ワットである;wt%は、重量百分率である;xgは、倍重力である;℃は、摂氏度である;% v/vは、後の物質の容量に対する前の物質の容量の百分率である;% w/vは、後の物質の容量に対する前の物質の重量での百分率である。
【0050】
反応スキームA〜Mは、本発明の化合物の合成に用いる方法を例示するものである。すべての略記は、別の指示がない限り、上で定義したとおりである。
【0051】
反応スキームAは、構造式5の化合物の合成のための好ましい方法を例示するものである。この方法では、DCMなどの適する溶媒中、DIPEAなどの第三級アミンの存在下、概して室温で、タイプ1の塩化スルホニルをタイプ2のアミンで処理する。塩化スルホニル試薬は、商業的に購入されることが多いが、有機合成に関する公知の方法に従って容易に調製することができる。塩化スルホニルの調製のための幾つかの典型的な方法をスキームIおよびJにおいて例示することにする。次に、鈴木(Suzuki)反応を用いて、タイプ3の化合物を構造式5の化合物に転化させることができる。この方法では、適する触媒、例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)および炭酸ナトリウム水溶液の存在下、3を、それぞれタイプ4または4aのアリール−またはヘテロアリール−ボロン酸で処理する。この反応は、概して、トルエン−EtOHなどの不活性有機溶媒の適する併用物中、80℃で2〜24時間にわたって行われ、その生成物が構造式5のビアリールである。
【0052】
スキームA
【化10】

反応スキームBは、タイプ5のビアリールの合成のための代替法を例示するものである。この方法では、3とビス(ピナコラト)ジボロンのPd(0)触媒クロスカップリング反応により、3を、先ず、タイプ6のボロナートに転化させる。この反応は、通常、DMSO中、約90℃で、4〜24時間にわたって行われる。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)などの適する触媒の存在下、それぞれタイプ7または7aの臭化またはヨウ化アリールまたはヘテロアリールでの6の処理により、タイプ5のビアリールを得ることとなる。この反応は、概して、トルエン−EtOHなどの不活性溶媒の適する併用物中、80℃で2〜24時間にわたって行われる。
【0053】
スキームB
【化11】

反応スキームCは、構造式10の化合物の好ましい合成方法を例示するものである。この方法では、ジクロロメタンなどの適する溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、室温で、タイプ8の塩化スルホニルをタイプ2のアミンで処理する。次に、有機合成に関する公知の方法を用いて、構造9の化合物から構造式10の様々な複素環式(HAR)誘導体を合成する。そのような変換の特定の例を実施例セクションに示す。そのような変換の実施についての主な参考文献としては、
1)Joule,J.A.、Mills,K.およびSmith,G.F.、「Heterocyclic Chemistry」、Chapman & Hall、1995、3rd Edn.およびそこに引用されている参考文献;
2)Katrittzky,A.R.、Rees,C.W.(Eds)、「Comprehensive heterocyclic Chemistry:The Structure,Reactions,Synthesis,and Uses of heterocyclic Compounds」、Pergamon Press、Oxford、1984、8v、およびそこに引用されている参考文献;ならびに
3)「Comprehensive heterocyclic Chemistry II:Review of the Literature 1982−1995:The Structure,Reactions,Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds」、Pergamon Press,New York、2nd Edn.、1996、11v、およびそこに引用されている参考文献
が挙げられる。
【0054】
スキームC
【化12】

反応スキームDは、構造式9および11の化合物の合成のための代替法を例示するものである。この方法では、DMSOのような不活性有機溶媒中、Pd(PPhなどの適する触媒の存在下、Zn(CN)で3を処理する。この反応は、通常、90℃で12〜24時間にわたって行われる。特定の例では、マイクロ波照射の作用のもとで反応を行うほうが好ましいことがある。この反応の生成物は、ニトリル(9)であり、スキームCにおいて参照したような有機合成に関する公知の方法を用いてそのニトリル(9)から構造式10の様々な複素環式(HAR)誘導体を合成することができる。
【0055】
あるいは、DMFのような不活性有機溶媒中、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)などの適する触媒の存在下で臭化物3をMeOHで処理する。この反応は、通常、一酸化炭素雰囲気下、高温で、概して50〜100℃の間で、6〜24時間にわたって行われる。この反応の生成物は、構造式11のエステルであり、スキームCにおいて参照したような有機合成に関する公知の方法を用いてそのエステルから構造式10の様々な複素環式(HAR)誘導体を合成することができる。
【0056】
スキームD
【化13】

反応スキームEは、構造式2のアミンの合成のための好ましい方法を例示するものである。この方法では、12をクルチウス(Curtius)反応に付して、構造式13のN−CBz保護アミンを生じさせる。この反応は、トルエンなどの不活性溶媒中、第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはDIPEA、の存在下での12とジフェニルホスホリルアジドの反応によって行われる。この反応の最初の中間生成物がアシルアジドであることは一般に認められており、上記反応混合物を1〜24時間、概して90℃と反応物の沸点の間の温度に加熱すると、そのアシルアジドがイソシアナート含有中間体に転位する。形成する中間体イソシアナートは、一般には単離されず、それがまた適するアルコール、例えばベンジルアルコールまたはtert−ブチルアルコールとのインサイチュー反応を受けてカルバマートを生じさせる。このカルバマートは、特に、化合物13の場合は、CBz保護アミンである。適する脱保護法、例えばMeOH中のHClまたはDCM中のTFAでの処理により、化合物13からN−Boc基を選択的に除去することができる。この脱保護は、概して室温で行われ、通常は1〜3時間で完了する。この反応の生成物は、タイプ14のアミンであり、文献の方法(Stocks,M.J.、Cheshire,D.R.およびReynolds,R.、「Organic Letters」、2004、2969−2971、およびそこに引用されている参考文献)に従ってそのアミンをアミノアシルヒドラゾン15などの適する試薬と反応させ、その結果、タイプ16の1,2,4−トリアゾールを得る。その後、水素雰囲気下、MeOHなどの不活性溶媒中、様々な炭素担持パラジウム触媒を使用する触媒水素化条件下で、16における窒素保護基(CBz)の除去を果たして、タイプ2のアミンを生じさせることができる。
【0057】
スキームE
【化14】

反応スキームFは、タイプ22の化合物の合成のための好ましい方法を例示するものである。この方法では、文献手順(S.J.Mongerら、「J.Chem.Soc.,Chem.Commun.」、1989、381)に従って、市販のcis,cis−1,3,5−シクロヘキサントリオールを18に転化させることができる。タイプ19のアルキル化剤(この場合、「X」は、適する脱離基、例えばハロゲン化物、メシラート、トシラートまたはトリフラートである)を使用して化合物18を直接アルキル化することができる。低温でトリメチルホスフィンを使用するシュタウディンガー(Staudinger)反応の改良法(P.T.Nyffelerら、「J.Am.Chem.Soc.」、2002、124、5173)により、20におけるアジド基の選択的単一還元(mono−reduction)を果たすことができる。文献手順(Arizaら、「Tetrahedron Lett.」、1998、39、9109;Arizaら、「Tetrahedron Lett.」、1999、40、7515)に従って、アジド20からカルボナート21への直接転化を果たすことができる。21における第二のアジド基の還元は、2〜6時間にわたって、THFなどの不活性溶媒中、高温、一般に50〜80℃の間を必要とする。スキームEにおいて考察した工程を用いて、化合物22からタイプ23のアミンを合成することができる。
【0058】
スキームF
【化15】

反応スキームは、構造式24、27および29のアミンの合成のための好ましい方法を例示するものである。この方法では、フッ素化試薬、例えばDASTまたは[ビス(2−メトキシエチル)アミノ)硫黄トリフルオリド、で18を処理して24を生じさせる。この反応は、通常は−78℃で進行するが、場合によっては、完全な転化のために反応混合物を室温に温める必要がある。DASTと第二級アルコールの反応では、非常に様々な立体化学的結果が得られている。スキームEにおいて考察した工程を用いて、化合物23からタイプ24のアミンを合成することができる。ピリジンの存在下、TsClでのアルコール18の処理によりタイプ25の化合物を得、その化合物とグリニャール(Grignard)試薬を、触媒量の他の金属、例えば銅種、の存在下でのクロスカップリング反応でさらに反応させて26を得ることとなり、そしてまたその26を、スキームEにおいて考察した工程を用いて、タイプ27のアミンに転化させることができる。光延(Mitunobu)反応を用いて、18におけるヒドロキシ基の立体配置を転位させて28を得ることができる(O.S.Mitunobu、「Org.Synth.」、1981、1;D.L.Hughes、「Org.React.」、1992、42、335)。その後、上でおよびスキームEに関して説明したものに類似した手順に従って、28をタイプ29のアミンに転化させることができる。
【0059】
スキームG
【化16】

反応スキームHは、タイプ36のカルバマートの合成のための好ましい方法を例示するものである。有機合成技術分野の技術者に公知の様々な方法により、18を対応するケトン30に酸化することができる。TMS−Clの存在下、LDAなどの適する塩基での30の処理により、タイプ31のトリメチルシリルエノールを生じさせる。31の形成は、概して、適するエーテル系溶液、例えばTHFまたはジエチルエーテル、中、−78℃で行われる。重炭酸ナトリウムの存在下、0℃でのmCPBAでの31の酸化、その後の1N HClでの処理により、ヒドロキシケトン32を生じさせる(E.J.Coreyら、「Tetrahedron Lett.」、1998、29、995)。ウォルフ−キッシェナー(Wolff−Kischner)反応のファン・ミンロン(Huang−Minlon)改良法を用いて、32におけるケトン官能基を還元することができ、それによってタイプ33のアルコールを生成させる。その後、スキームFに概要を示した工程に従って、33からタイプ36のアミンを合成することができる。
【0060】
スキームH
【化17】

反応スキームIは、タイプ1aの塩化スルホニルの合成のための好ましい方法を例示するものである。式37の化合物は、市販されており、文献において公知であり、または当業者によく知られている様々な方法(R.C.Larock、「Comprehensive Organic Transformations」、1999)によって適便に調製することができる。タイプ37のアニリンからのそのジアゾニウム塩経由でタイプ1aの塩化スルホニルへの転化は、十分に実証されている反応である(H.Meerweinら、「Chem.Ber.」、1957、841;R.V.Hoffmanら、「Org.Synth.」、1990、VII、508)。この反応では、氷酢酸と塩酸水溶液の混合物中の亜硝酸ナトリウムでのアニリン37の処理により、対応するジアゾニウム塩を生じさせる。結果として生じたスラリーの二酸化硫黄および銅塩での処理により、タイプ1aの塩化を得ることとなる。
【0061】
タイプ37のアリールアミンをタイプ1aの塩化スルホニルに転化させるための代替戦略は、ワンポット手順を用いてタイプ39のチオアニソールを生じさせる。上で説明したものと同様の条件下、亜硝酸イソアミルでのアニリン37の処理により、ジアゾニウム中間体(示されていない)を生じさせ、その後、それを、銅金属などの適する金属触媒の存在下で二硫化ジメチルなどのチオール供与体と反応させる。この第二の工程は、高温で、概して70〜100℃の間で行われる。その反応の生成物、タイプ39のチオアニソールをmCPBAなどの適する物質でスルホキシドに酸化する。DCMなどの適する不活性溶媒中で還流させながらそのスルホキシドをアシル化剤、例えばトリフルオロ酢酸またはこれに類するもの、で処理して、アシルスルホキシ中間体を生じさせ、それを、有機合成技術分野の技術者にはプメラー(Pummerer)転位として公知のプロセスに付す。この反応の中間体を、AcOHなどの適する溶媒中、概して0℃で、塩素ガスでさらに酸化して、タイプ1aの塩化スルホニルを生じさせる。
【0062】
スキームI
【化18】

反応スキームJは、タイプ46のcis−1,3−ジアミノシクロヘキサンの合成のための好ましい方法を例示するものである。5−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル(40)などの市販の材料から出発して、アルミナに吸着させたロジウムなどの適する金属触媒の存在下での概して48〜72時間にわたっての50psiより高い高圧での水素化により、タイプ41のsyn−5−ヒドロキシ−cis−1,3−ジカルボキシシクロヘキサンを生じさせる。有機合成技術分野の技術者に公知の手順、例えばスワーン(Swern)酸化(Mancuso,A.J.、Swern,D.、「Synthesis」、1981、161)に従って、化合物41からのヒドロキシル基を対応するケトンに酸化させることができる。その後、1,2−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、概して40〜60℃で、ケトン42をDASTなどのフッ素化剤と反応させて、ジフルオロシクロヘキシル中間体(示されていない)を生じさせ、それを、有機合成技術分野の技術者に周知の条件下でさらに反応させて、タイプ43のシクロヘキサン−cis−1,3−ジカルボン酸を生じさせる。前のほうのフッ素化反応を、ねじ蓋付きポリエチレンボトルなどの密封可能な不活性容器内で行うべきであることに留意すべきである。タイプ43の二酸からタイプ45の対応するcis−1,3−アミノ酸への転化は、タイプ44の無水マレイン酸中間体の初期形成を含み、この中間体は、二酸(43)とDCCなどの適するカルボン酸活性化剤との概して8〜24時間の反応から形成することができる。無水物44をアジ化ナトリウムなどのアジド源と反応させて、アシルアジド中間体(示されていない)を形成し、それを、スキームEに関して説明したようなクルチウス転位に付して、タイプ45のN−Boc cis−1,3−アミノ酸を生じさせることができる。化合物45からの既存のカルボン酸部分を、スキームEに関して説明したものと同様のクルチウス転位条件下で反応させて、N−CBz保護アミン(46)を生じさせることができる。cis−1,3−ジカルボン酸43、からの段階的経路が、化合物46におけるアミノ基を区別する保護基戦略を助長することに留意すべきである。その後、後続のスキームに記載するように化合物46から本発明の化合物(I)を合成することができる。
【0063】
スキームJ
【化19】

スキームKは、タイプ50の3−アリールまたは3−ヘテロアリール−置換アミノシクロヘキサンの合成のための好ましい方法を例示するものである。市販の1,3−シクロヘキサンジオンを、不活性溶媒、典型的にはハロゲン化溶媒、例えばDCM中、0℃で1〜24時間にわたって適する活性化剤、例えば塩化オキサリルもしくはオキシ塩化リンまたはこれらに類するもの、で処理して、タイプ47の塩化ビニルを生じさせることができる。DMFなどの添加剤が、上述の求電子試薬をさらに活性化することにより反応を加速させることに役立つことに留意すべきである。その後、前にスキームAにおいて鈴木カップリング反応について説明した手順に従って、塩化ビニル47をタイプ4または4aのボロン酸とクロスカップリングさせて、タイプ48のビニローグケトンを生じさせることができる。48の対応するシクロヘキサノン種49、への還元は、アルミナに吸着させたロジウム金属などの適する触媒の存在下、概して大気圧またはバルーン圧での、水素化を含む。この反応は、EtOHなどの不活性溶媒中、1〜24時間、行われる。有機合成技術分野の技術者に公知の手順に従って、還元アミノ化により、ケトン49を対応するアミンに転化させる。この還元アミノ化を果たすための1つの好ましい方法は、先ず、ケトン(49)を、メタノール水溶液中、適する緩酸、例えば炭酸カリウムまたはこれに類するもの、の存在下、ヒドロキシルアミンと反応させてオキシム(示されていない)を生じさせ、その後、それを、水素化アルミニウムリチウムなどの強い還元剤での処理によりアミン50に還元する、二工程プロセスを含む。この還元は、一般に、エーテル系溶媒、例えばTHFまたはエーテル中、概して0℃で、1〜24時間、行われる。後続のスキームに記載するように、この反応の生成物(50)から本発明の化合物(I)を合成することができる。
【0064】
スキームK
【化20】

スキームLは、求核性複素環、特にそれぞれタイプ51のピラゾールおよびタイプ53のイミダゾールによっての銅触媒N−アルキル化によるタイプ52および54の化合物の合成のための好ましい方法を例示するものである。前の生成物52に関して、好ましい方法は、文献手順(Cristaue,H−J.ら、「Eur.J.Org.Chem.」、2004、695)から、タイプ3aのハロゲン化アリールを、酸化銅(I)などの銅触媒の存在下、タイプ51の非置換または置換ピラゾールと反応させるものとなる。この反応は、サリチルアルドキシムなどの銅配位性配位子を含めることにより加速され、様々な溶媒、例えばアセトニトリル、トルエンまたはDMF中、適する無機塩基、例えば炭酸セシウムもしくは三塩基性リン酸カリウムまたはこれらに類するものの存在下、50℃から溶媒の沸点にわたる反応温度で、概して24〜96時間、行われる。代替の触媒−配位子ペアは、Buchwarldおよび共同研究者によって立証されている(「J.Org.Chem.」、2004、69、5578)ような1,2−ジアミノアルカンの存在下での異なる銅(I)源、ヨウ化銅、の利用を含む。上の反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応プロセスをさらに加速させることができる。この反応の生成物、タイプ52のN−アリールピラゾールから、後続のスキームに記載するように、本発明の化合物(I)を合成することができる。
【0065】
タイプ53のイミダゾールによるN−アリール化のための好ましい方法は、上述のBuchwsaldの発表に概要が示されている手順に従う。その中で、好ましい触媒−配位子系は、銅源としてのヨウ化銅と好ましい配位子として1,10−フェナントロリンを含む。反応は、上で述べたものなどの適する無機塩基の存在下で行われ、好ましくは、ジオキサンまたはDMF中、100℃より高い温度で24時間、行われる。最近の発表は、前に説明したものに類似した条件下で、ヨウ化銅と対になった配位子としてベンゾトリアゾールを利用して、イミダゾールによりN−アリール化を果たしており(Verma,A.K.ら、「Tetrahedron Lett.」、2007、48、4207)、tert−ブトキシドおよびDMSOが、それぞれ好ましい無機塩基および溶媒として報告されている。後続のスキームに記載するように、この反応の生成物(54)から本発明の化合物(I)をさらに合成することができる。
【0066】
スキームL
【化21】

スキームMは、構造式55のラセミ化合物(式中のアスタリスクが付いている炭素がキラル中心である)の分割のための好ましい方法である。一般に、後者、またはそれらの調製の途中の中間体を、キラル固定相液体クロマトグラフィー技術、または有機合成において公知の他の適する方法により分割してエナンチオマー的に純粋な化合物、例えば56および57を生じさせることができる。
【0067】
スキームM
【化22】

以下の実施例は、本発明を例証するために提供するものであり、どのような形にせよ本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【0068】
中間体の調製
スキームi−1
【化23】

工程A:cis−シクロヘキサン−1,3−ジイルビスカルバミン酸ベンジルtert−ブチル(i−1a)の調製
トリエチルアミン(1.8mL、12.9mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(2.0mL、9.27mmol)を、トルエン(50mL)中のcis−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(2.0g、8.22mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。ベンジルアルコール(1.70mL、16.4mmol)を添加し、その混合物を100℃に加熱した。12時間後、その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、得られた混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出:溶出剤として0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−1aを得た。m/z(ES)371(M+Na)
工程B:cis−3−(アミノシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル(i−1b)の調製
化合物i−1a(1.56g、4.48mmol)を、MeOH(50mL)中の塩化アセチル(5.0mL、70.3mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で12時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、DCMに再び溶解し、アンモニア(2.5mL、5.00mmol、MeOH中2M)を添加した。得られた混合物を室温で20分間攪拌し、真空下で濃縮して、表題化合物i−1bを得た。m/z(ES)249(MH)
工程C:[cis−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]カルバミン酸ベンジル(i−1c)の調製
N,N−ジメチルホルムアミドアジン(777mg、5.46mmol)およびp−TSA・一水和物(0.170g、0.894mmol)を、トルエン(30mL)中のi−1b(1.11g、4.47mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を100℃に加熱した。48時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出:溶出剤として2〜10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物i−1cを得た。m/z(ES)301(MH)
工程D:cis−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサンアミン(i−1d)の調製
水酸化パラジウム(124mg、0.177mmol、活性炭上20重量%)を、MeOH(10mL)中のi−1c(1.34g、4.47mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を大気圧で水素化した。3時間後、その反応混合物を、Celite(登録商標)のショートカラムにより、EtOAcを豊富に用いて溶出させながら濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物i−1dを得た。m/z(ES)167(MH)
【化24】

i−1eおよびi−1fの調製
分取超臨界流体クロマトグラフィーを用いてエナンチオマーi−1eおよびi−1fを調製した。メタノール中のi−1aの溶液をChiralcel(登録商標)OD(ペンシルバニア州エクトン(Exton,Pa)のChiral Technologies,Inc.から入手可能)半分取(250×20mm)HPLCカラムに注入した(20%イソプロパノール/ヘプタンで5mL/分で溶出、220nmでUV検出)。エナンチオマーを分離して、より速く溶出するエナンチオマーi−1e(Chiralcel(登録商標)OD、1mL/分で20%イソプロパノール/ヘプタン、室温、220nmで検出、保持時間=7.02分)およびより遅く溶出するエナンチオマーi−1f(Chiralcel(登録商標)OD、1mL/分で20%イソプロパノール/ヘプタン、室温、220nmで検出、保持時間=9.70分)を得た。それぞれの画分を濃縮して、エナンチオマーi−1eおよびi−1fを得た。
【0069】
スキームi−2
【化25】

工程A:[(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシル]カルバミン酸ベンジル(i−2a)の調製
化合物i−2aは、i−1fをi−1aの代わりに用いて、スキームi−1、工程Bに関して説明したものと同様の手順に従って調製した。m/z(ES)289(MH)
工程B:[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]カルバミン酸ベンジル(i−2b)の調製
DMF−DMA(357mg、3.00mmol)を、DCM(2.00mL)中のアセチルヒドラジド(222mg、3.00mmol)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を40℃に加熱した。1時間後、その反応混合物を真空下で濃縮して、薄黄色の固体を得、それを封管の中でi−2a(693mg、2.79mmol)およびAcOH(2.00mL)と併せ、マイクロ波反応装置において150℃で5分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物i−2bを得た。m/z(ES)315(MH)
工程C:(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサンアミン(i−2c)の調製
化合物i−2cは、i−2bをi−1cの代わりに用いて、化合物i−1dの調製について説明したような手順に従って調製した。HNMR(500MHz,CDOD)δ 8.56(s,1H)、4.17(tt,1H,J=4.0,12.0Hz)、3.08(tt,1H,J=4.0,11.5Hz)、2.67(d,1H,J=13.5Hz)、1.97−2.07(m,3H)、1.90(s,3H)、1.54−1.73(m,3H)、1.30(m,1H)。
【化26】

工程D:{(1S,3R)−3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]シクロヘキシル}カルバミン酸ベンジル(i−2d)の調製
EtOH(5.0mL)中のオルト酢酸トリメチル(2.47g、20.6mmol)およびピリジニウムp−トルエンスルホナート(1.9mg、7.7μmmol)の攪拌溶液に化合物i−2a(128mg、0.515mmol)を添加し、得られた混合物を80℃に加熱した。2時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。トリフルオロ酢酸ヒドラジド(66.0mg、0.515mmol)および酢酸(2.0mL)をその粗製残留物に添加し、得られた混合物を80℃に加熱した。3時間後、その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をEtOAcとNaHCO水溶液とで分配した。層を分離し、有機層(organics)をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物i−2dを得た。m/z(ES)383(MH)
工程E:(1S,3R)−3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]シクロヘキサンアミン(i−2e)の調製
化合物i−2eは、i−2dをi−1cの代わりに用いて、化合物i−1dの調製について説明したような手順に従って調製した。m/z(ES)249(MH)
【化27】

スキームi−2、工程BおよびCに関して上で説明したものに類似した手順に従って、表i−2中の中間体を調製した:
【表1】

i−2Aa:(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサンアミン;m/z(ES)167(MH)
i−2Ac:(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサンアミン;m/z(ES)207(MH)
i−2Ad:(1S,3R)−3−[3−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]シクロヘキサンアミン;m/z(ES)235(MH)
i−2Ba:(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサンアミン;m/z(ES)203(MH)
i−2Ba:(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキサンアミン;m/z(ES)217(MH)
スキームi−3
【化28】

工程A:syn−5−ヒドロキシシクロヘキサン−cis−1,3−ジカルボン酸ジメチル(i−3a)の調製
MeOH中のジメチル−5−ヒドロキシイソフタラート(25.5g、121mmol)およびロジウム(4.48g、43.5mmol)の混合物をParr反応装置において60℃に加圧し、72時間振盪した。その反応混合物を、Celite(登録商標)のショートカラムにより、MeOHを豊富に用いて溶出させながら濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物i−3aを得た。m/z(ES)217(MH)
工程B:5−オキソ−シクロヘキサン−cis−1,3−ジカルボン酸ジメチル(i−3b)の調製
DCM(320mL)中のDMSO(91.0mL、1.20mol)の溶液を、−60℃でDCM(330mL)中の塩化オキサリル(80.0g、0.64mmol)の攪拌溶液に、内部温度が−50℃より上に上昇しないように一滴ずつ添加した。45分後、DCM(220mL)中のi−3a(46.0g、0.213mol)の溶液を、内部温度を維持するように注意深く添加した。1時間後、トリエチルアミン(269mL、2.13mol)をゆっくりと添加した。さらに2時間後、激しく攪拌しながら氷および水を添加し、結果として生じた層を分離した。併せた有機層を2M HClおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をエーテルで研和し、濾過して表題化合物i−3bを得た。m/z(ES)215(MH)
工程C:5,5−ジフルオロシクロヘキサン−cis−1,3−ジカルボン酸(i−3c)の調製
DAST(21.0mL、160mmol)を、0℃で、ねじ蓋付きポリエチレン容器内の1,2−ジクロロエタン(250mL)中のi−3b(13.7g、64.0mmol)の攪拌溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を60℃に加熱した。2時間後、その反応混合物を0℃に冷却し、NaHCO飽和水溶液に注入し、DCMで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出;溶出剤として5〜25%EtOAc/ヘキサン)によって精製して中間生成物を得、それを、MeOH/HO(それぞれ1:3の混合物 500mL)中のNaOH(256mmol)と室温で2時間反応させた。その混合物をpH=3に酸性化し、真空下で軽度に濃縮し、濾過した。フィルターケークを氷水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物i−3cを得た。m/z(ES)209(MH)
工程D:7,7−ジフルオロ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−2,4−ジオン)(i−3d)の調製
DCM(20mL)中のDCC(8.50g、41.2mmol)を、0℃でDCM(60mL)中のi−3c(8.50g、43mmol)の攪拌溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。その反応混合物を濾過し、フィルターケークを冷DCMで洗浄した。併せた有機濾液を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物を結晶化して、表題化合物i−3dを得た。m/z(ES)191(MH)HNMR(500MHz,CDCl)δ 3.30(dd,2H,J=2.0,5.0Hz)、2.63(t,2H,J=14.0Hz)、2.37(m,1H)、2.28.(m,1H)、2.25(m,1H)、1.89(d,1H,J=14.0Hz)。
【0070】
工程E:cis−(1,5)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(i−3e)の調製
水(40mL)中のアジ化ナトリウム(4.99g、77.0mmol)の溶液を、0℃でアセトン(150mL)中のi−3d(7.30g、38.4mmol)の攪拌混合物に一滴ずつ添加した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その後、室温に温めた。その反応混合物を真空下で軽度に濃縮し、得られた水性層を0℃に冷却し、DCMで希釈し、pH〜3に酸性化した。層を分離し、水性層をDCMで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮して、淡黄色の油を得、それにtert−ブチルアルコール(12.5mL、130mmol)およびトルエン(150mL)を添加し、得られた混合物を一晩、90℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、エーテル/DCMで希釈し、Celite(登録商標)のショートカラムにより、エーテル/DCMを豊富に用いて溶出させながら濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物i−3eを得た、m/z(ES)280(MH)
工程F:(5,5−ジフルオロシクロヘキサン−cis−1,3−ジイル)ビスカルバミン酸ベンジルtert−ブチル(i−3f)の調製
クロロギ酸エチル(2.75mL、28.6mmol)およびメチルモルホリン(3.15mL、28.6mmol)を、−20℃でTHF(100mL)中のi−3e(8.00g、28.6mmol)の攪拌溶液に添加した。−20℃で30分間攪拌した後、その反応混合物を−5℃に温め、その時点で、水(10mL)中のアジ化ナトリウム(7.45g、115mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を−5℃でさらに10分間攪拌し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、トルエン(100mL)中のベンジルアルコール(5.96mL、57.3mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を一晩、90に加熱した。室温に冷却した後、その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:溶出剤として0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−3fを得た。m/z(ES)285[(M+H)−BOC]。HNMR(500MHz,CDOD)δ 7.29−7.34(m,5H)、5.07(s,2H)、3.55(m,2H)、2.29(m,2H)、2.14(d,1H,J=11.0Hz)、1.56−1.71(m,2H)、1.24(bq,J=12Hz,1H)。
【化29】

分取超臨界流体クロマトグラフィーを用いてエナンチオマーi−3gおよびi−3hを分離した。メタノール中のi−3fの溶液をChiralcel(登録商標)OD(ペンシルバニア州エクトン(Exton,Pa)のChiral Technologies,Inc.から入手可能)半分取(250×20mm)HPLCカラムに注入した(20%イソプロパノール/COで50mL/分で溶出、100barの出口圧、220nmでUV検出)。エナンチオマーを分離して、より速く溶出するエナンチオマーi−3g(Chiralcel(登録商標)OD、250×4.6mm、2.1mL/分で20%イソプロパノール/CO、40℃、220nmで検出、保持時間=5.08分)およびより遅く溶出するエナンチオマーi−3h(Chiralcel(登録商標)OD、250×4.6mm、2.1mL/分で20%イソプロパノール/CO、40℃、220nmで検出、保持時間=6.80分)を得た。それぞれの画分を濃縮して、エナンチオマーi−3gおよびi−3hを得た。
【0071】
スキームi−4
【化30】

工程A:4−アミノ−3−シクロプロピルベンゾニトリル(i−4a)の調製
酢酸パラジウム(II)(798mg、3.55mmol)を、トルエン(40mL)/水(2mL)中の4−アミノ−3−ヨードベンゾニトリル(5.08g、20.8mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.69g、31.3mmol)、リン酸カリウム(22.9g、108mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(1.17g、4.17mmol)の攪拌混合物に添加した。その反応混合物を脱気し、3時間、100℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注入し、EtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出;溶出剤として0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−4aを得た。m/z(ES)159(MH)
工程B:4−シアノ−2−シクロプロピルベンゼンスルホニルクロリド(i−4b)の調製
亜硝酸ナトリウム水溶液(5.0mLの4.0M溶液)を、−10℃でAcOH(5mL)および濃塩酸(20mL)中のi−4a(1.64g、10.37mmol)の攪拌溶液に添加した。45分後、その反応物を、0℃でAcOH(30mL)中の塩化銅(II)(1.67g、12.4mmol)のSO飽和溶液に注入した。10分後、その反応混合物を室温に温め、3時間攪拌しておき、その時点でその反応物を氷水混合物に注入し、EtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−4bを得た。HNMR(500MHz,CDCl)δ 8.17(d,1H,J=3.5Hz)、7.66(dd,1H,J=1.5,3.5Hz)、7.39(d,1H,J=1.5Hz)、2.82(m,1H)、1.34(m,2H)、1.00(m,2H)。
【化31】

4−シアノ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(i−4c)の調製
化合物i−4cは、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリルを4−アミノ−3−ヨードベンゾニトリルの代わりに用いて、上で説明したものに類似した手順に従って調製した。
【0072】
スキームi−5
【化32】

工程A:N−{4−[(E)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−エチルフェニル}アセトアミド(i−5a)の調製
ヒドロキシルアミン(5.95g、90.0mmol、50重量%水溶液)を、EtOH(70mL)中のN−(4−シアノ−2−エチルフェニル)アセトアミド(5.65g、30.0mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を90℃に加熱した。2時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して表題化合物i−5aを得た。m/z(ES)222(MH)
工程B:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチルアニリン(i−5b)の調製
シクロプロパンカルボニルクロリド(3.76g、36.0mmol)を、0℃でDCM(200mL)中のi−5a(6.64g、30.0mmol)およびトリエチルアミン(5.0mL、36.0mmol)の攪拌懸濁液に添加し、得られた混合物をゆっくりと室温に温めた。2時間後、その反応混合物を真空下で濃縮し、その粗製残留物をトルエン(200mL)に溶解した。モレキュラーシーブを添加し、得られた混合物を一晩、加熱して還流させた。室温に冷却した後、混合物を濾過し、得られた濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜60%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−5bを得た。m/z(ES)272(MH)
工程C:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチルアニリン(i−5c)の調製
6N HCl(40mL、240mmol)を、MeOH(40mL)中のi−5b(3.57g、13.2mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を80℃に加熱した。2時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をEtOAcで希釈し、NaHCO飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮して表題化合物i−5cを得た。m/z(ES)230(MH)
工程D:5−シクロプロピル−3−[3−エチル−4−(メチルチオ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール(i−5d)の調製
銅粉(26.0mg、0.411mmol)を、i−5c(3.14g、13.7mmol)および二硫化メチル(25.8g、274mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。45分後、亜硝酸イソアミル(1.94mL、14.4mmol)を一滴ずつ添加し、その反応混合物を60℃に加熱した。1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、濃HClで酸性化した。その混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−5dを得た。m/z(ES)261(MH)
工程E:5−シクロプロピル−3−[3−エチル−4−(メチルスルフィニル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール(i−5e)の調製
mCPBA(3.00g、13.1mmol)を、0℃でCHCl(60mL)中のi−5d(3.40g、13.1mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を室温に温めた。30分後、その反応混合物を0℃に冷却し、水酸化カルシウム(1.36g、18.3mmol)を添加した。さらに30分後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物i−5eを得た。m/z(ES)277(MH)
工程F:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチルベンゼンスルホニルクロリド(i−5f)の調製
無水トリフルオロ酢酸(8.8mL、62.2mmol)を、DCM(60mL)中のi−5e(4.3g、15.6mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を40℃に加熱した。1時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をDCM/水(それぞれ5:1の混合物 90mL)に分配し、0℃に冷却した。その溶液を窒素流で30分間パージし、その時点でAcOH(15mL)を添加し、塩素ガスで20分間バブリングし、その後、前に説明したように窒素パージした。その反応混合物を氷でクエンチし、エーテルで抽出した。併せた有機層をNaHCO飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−5fを得た。m/z(ES)314(MH)HNMR(500MHz,CDCl)δ 8.18(m,2H)、8.09(dd,1H,J=1.1,7.0Hz)、3.28(q,2H,J=7.7Hz)、2.32(m,1H)、1.45(t,3H,J=7.7Hz)、1.33−1.39(m,4H)。
【0073】
スキームi−6
【化33】

工程A:4−エチル−2−ニトロアニリン(i−6a)の調製
0℃に予冷した無水酢酸(100mL、1.06mol)に4−エチルアニリン(15.0g、124mmol)を注意深く添加し、その混合物を30分かけて室温に温め、その後、0℃に再冷却し、硝酸(7.90mLの70% v/v水溶液、124mL)を一擲ずつ添加した。30分後、その反応混合物を氷水浴に入れてクエンチし、結果として生じたスラリーを濾過し、フィルターケークを真空下で乾燥させた。その粗製固体生成物を6M HCl(100mL)およびジオキサン(60mL)に溶解し、得られた混合物を0℃で加熱した。3時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をEtOAcに懸濁させ、6N NaOHの添加により中和させた。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物、i−6aを得た。m/z(ES)167(MH)
【0074】
工程B:4−エチル−2−ヨード−6−ニトロアニリン(i−6b)の調製
化合物i−6a(7.00g、42.1mmol)を、EtOH(150mL)中のヨウ素(10.7g、42.1mmol)および硫酸銀(13.1g、42.1mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で攪拌しておいた。90分後、その反応混合物を、Celite(登録商標)のショートカラムにより、EtOHを豊富に用いて豊富に溶出させながら濾過した。有機層を真空下で濃縮し、その粗製残留物をEtOAcと1N NaOHとで分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜25%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−6bを得た。m/z(ES)293(MH)
【0075】
工程C:1−エチル−3−ヨード−5−ニトロベンゼン(i−6c)の調製
DMF(20.0mL)中の化合物i−6c(3.00g、10.3mmol)の混合物を、DMF(40.0mL)中の亜硝酸tert−ブチル(1.34mL、11.3mmol)の攪拌溶液に一滴ずつ添加し、得られた混合物を50℃に加熱した。3時間後、その反応混合物を室温に冷却し、予め冷却しておいた6M HClに入れてクエンチし、エーテルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜30%DCM/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−6cを得た。HNMR(500MHz,CDCl)δ 8.40(s,1H)、8.05(s,1H)、7.89(s,1H)、2.75(q,2H,J=7.5Hz)、1.31(t,3H,J=7.5Hz)。
【0076】
工程D:3−エチル−5−ヨードアニリン(i−6d)の調製
MeOH(100mL)中のi−6c(4.60g、16.6mmol)および濃HCl(4.09mLの37% w/v水溶液、49.8mmol)の攪拌溶液に金属鉄(18.5g、332mmol)を数回に分けて添加し、得られた混合物を70℃に加熱した。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)のショートカラムにより、MeOHを豊富に用いて溶出させながら濾過した。併せた有機層を真空下で濃縮し、その粗製残留物をDCMとNaHCO飽和水溶液とで分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜40%DCM/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−6dを得た。m/z(ES)248(MH)
【化34】

3−エチル−5−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(i−6e)の調製
化合物i−6eは、最初にi−6dをi−5cの代わりに用いて、スキームi−5、工程DからFに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。HNMR(500MHz,CDCl)δ 8.10(s,1H)、7.93(s,1H)、7.85(s,1H)、2.75(m,2H)、1.33(m,3H)。
【化35】

2−エチル−4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(i−6f)の調製
化合物i−6fは、2−エチルアニリンを4−エチルアニリンの代わりに用いて、化合物i−6aの調製について説明したものに類似した手順に従って調製した。その反応の生成物を、前にスキームi−6、工程Dに関して説明したものに類似した手順に従ってi−6fに転化させたと共に、その反応の生成物を、前にスキームi−5、工程DからFに関して説明した条件に付して、表題化合物i−6fを得た。HNMR(500MHz,CDCl)δ 8.36(d,1H,J=2.1Hz)、8.30(d,1H,J=9.0Hz)、8.25(dd,1H,J=2.3,8.7Hz)、3.34(q,2H,J=7.5Hz)、1.47(t,3H,J=7.5Hz)。
【0077】
スキームi−7
【化36】

工程A:4−アミノ−3,5−ジシクロプロピルベンゾニトリル(i−7a)の調製
酢酸パラジウム(II)(814mg、3.62mmol)を、トルエン(20.0mL)および水(1.0mL)中の4−アミノ3,5−ジブロモベンゾニトリル(5.00g、18.1mmol)、シクロプロパンボロン酸(3.89g、45.3mmol)、三塩基性リン酸カリウム(23.1g、109mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(1.02g、3.62mmol)の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を脱気し、100℃に加熱した。3時間後、その反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物i−7aを得た。m/z(ES)199(MH)
【化37】

4−シアノ−2,6−ジシクロプロピルベンゼンスルホニルクロリド(i−7b)の調製
化合物i−7bは、i−7aをi−5cの代わりに用いて、スキームi−5、工程DからFに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。
【0078】
実施例の調製:
【実施例1】
【0079】
【化38】

4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド(1a)の調製
化合物i−5f(580mg、1.85mmol)をDCM(15mL)中のi−2d(308mg、1.85mmol)およびトリエチルアミン(362μL、2.60mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。その反応物をNHCl飽和水溶液の添加によりクエンチし、DCMで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物1aを得た。m/z(ES)443(MH)HNMR(500MHz,CDOD)δ 8.56(s,2H)、8.09(d,1H,J=10.0Hz)、7.98(d,1H,J=10.0Hz)、4.26(tt,1H,J=4.0,10.0Hz)、3.30(m,1H)、3.14(q,2H,J=7.5Hz)、2.36(m,1H)、2.27(m,1H)、2.05(m,1H)、1.83(m,2H)、1.70(q,1H,J=11.0Hz)、1.63(dq,1H,J=2.0,11.0Hz)、1.36(t,3H,J=7.5Hz)、1.26−1.46(m,6H)。
【実施例2】
【0080】
【化39】

工程A:4−ブロモ−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド(2a)の調製
化合物2aは、4−ブロモ−2−エチルベンゼン−1−スルホニルクロリドをi−5fの代わりに用いて、実施例1、工程Aに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。m/z(ES)413(MH)
【0081】
工程B:3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド(2b)の調製
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(336mg、0.411mmol)を、エタノール(32.0mL)およびトルエン(8.0mL)中の4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(1.27g、6.17mmol)、2a(1.70g、4.11mmol)および炭酸ナトリウム(5.14mLの2.0M水溶液)の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を脱気し、90℃に加熱した。3時間後、その反応混合物を室温に冷却し、Celiteのショートカラムにより、EtOHを豊富に用いて溶出させながら濾過した。併せた有機層を真空下で濃縮し、その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出;溶出剤として0〜9%MeOH/DCM)によって精製して、褐色固体を得、その後、それをYMC Pack Pro C18フェーズでの逆相HPLC(勾配溶出:溶出剤として10%〜70%アセトニトリル/水、0.05%TFA改質剤)によって精製して、表題化合物2bを得た。m/z(ES)495(MH)HNMR(500MHz,CDOD)δ 9.45(s,1H)、8.03(d,1H,J=1.7Hz)、7.78(d,2H,J=3.3Hz)、7.70(d,1H,J=0.3Hz)、7.66(dd,1H,J=1.5,3.5Hz)、7.39(d,2H,J=1.7Hz)、4.15(m,1H)、3.13(m,2H)、2.55(d,1H,J=2.3Hz)、2.15(d,1H,J=2.4Hz)、1.60−1.90(m,6H)、1.23(m,6H)。IC50=3.6nM。
【化40】

工程C:2−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド(2c)の調製
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−DCM錯体(159mg、0.218mmol)を、DMSO(30.0mL)中の2a(1.80g、4.35mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.22g、4.79mmol)および酢酸カリウム(1.28g、4.35mmol)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を脱気し、80℃に加熱した。3時間後、その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、Celite(登録商標)のショートカラムにより、EtOAcを豊富に用いて溶出しながら濾過した。併せた有機層を真空下で濃縮して表題化合物2cを得た。m/z(ES)461(MH)
工程D:2−エチル−4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド(2d)の調製
化合物2c(1.50mLの0.1M DME溶液、0.150mmol)を、DME:水:EtOH(それぞれ12:4:3の混合物 2.00mL)中の8−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン(29.6mg、0.150mmol)、炭酸ナトリウム(150μLの2M水溶液、0.300mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(17.3mg、0.015mmol)の混合物に添加した。その反応混合物を封管の中に入れ、マイクロ波反応装置において120℃で15分間加熱した。室温に冷却した後、その混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)のショートカラムにより、EtOAcを豊富に用いて溶出しながら濾過した。併せた有機層を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤として10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物2dを得た。m/z(ES)453(MH)。IC50=3.9nM
実施例1および2に関して上で説明したものに類似した手順に従って、下の表中の化合物を調製した:
表2A
【表2】






表2A.化合物についての親イオンm/z(MH)およびPAFR結合IC50データ:
2Aa:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−N−{(1S,3R)−3−[3−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]シクロヘキシル}ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)512(MH);IC50=5.5nM
2Ab:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)483(MH);IC50=3.2
2Ae:2−エチル−4−ニトロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)380(MH);IC50=381nM
2Af:2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)411(MH);IC50=15nM
2Ag:2−エチル−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)422(MH);IC50=9.9nM
2Ah:4−(6−シアノピリジン−3−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)437(MH);IC50=570nM
2Ai:2−エチル−4−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)426(MH);IC50=119nM
2Aj:4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)428(MH);IC50=1060nM
2Ak:2−エチル−4−ピリジン−4−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)412(MH);IC50=95nM
2Al:3−エチル−2’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)429(MH);IC50=22nM
2Am:3−エチル−3’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)429(MH);IC50=33nM
2An:3−エチル−4’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)429(MH);IC50=17nM
2Ao:2−エチル−4−ピリジン−3−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)412(MH);IC50=159nM
2Ap:3−エチル−4’−メトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)441(MH);IC50=27nM
2Aq:2−エチル−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)442(MH);IC50=27nM
2Ar:3−エチル−3’−メトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)441(MH);IC50=27nM
2As:3−エチル−2’−メトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)441(MH);IC50=16nM
2At:3−エチル−3’−フルオロ−4’−メトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)459(MH);IC50=39nM
2Au:3−エチル−3’,5’−ジメトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)471(MH);IC50=19nM
2Av:3−エチル−2’,4’−ジフルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)447(MH);IC50=16nM
2Aw:3−エチル−3’,4’−ジフルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)447(MH);IC50=24nM
2Ax:4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)455(MH);IC50=38nM
2Ay:4’−(4−ジフルオロメトキシ)−3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)477(MH);IC50=2.5nM
2Az:4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)430(MH);IC50=48nM
2Aaa:3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)495(MH);IC50=44nM
2Aab:3−エチル−2’−メトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−6’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)526(MH);IC50=54nM
2Aac:3−エチル−3’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)513(MH);IC50=13nM
2Aad:3−エチル−4’−ヒドロキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)427(MH);IC50=36nM
2Aae:2−エチル−4−キノリン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)462(MH);IC50=4.9nM
2Aag:2−エチル−4−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)428(MH);IC50=167nM
2Aah:3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)509(MH);IC50=2.1nM
2Aai:2−エチル−4−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)470(MH);IC50=1.8nM
2Aaj:3−エチル−4’−イソプロポキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)469(MH);IC50=0.8nM
2Aak:2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)510(MH);IC50=0.7nM
2Aam:2−エチル−4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)430(MH);IC50=81nM
2Aan:2−エチル−4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)442(MH);IC50=71nM
2Aao:N’−[3’−エチル−4−({[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]アミノ}スルホニル)ビフェニル−4−イル]アセトアミド:m/z(ES)468(MH);IC50=57nM
2Aap:3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−[2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エトキシ]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)578(MH);IC50=1.7nM
2Aaq:4−[6−(シクロブチルオキシ)ピリジン−3−イル]−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)482(MH);IC50=0.8nM
2Aat:4−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)486(MH);IC50=2.2nM
2Aau:2−エチル−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)453(MH);IC50=244nM
2Aav:2−エチル−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)453(MH);IC50=9.7nM
2Aaw:2−エチル−4−(1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)418(MH);IC50=45nM
2Aax:2−エチル−4−(1,3−チアゾール−5−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)418(MH);IC50=203nM
2Aay:2−エチル−4−(1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)418(MH);IC50=69nM
2Aaz:2−エチル−4−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)420(MH);IC50=390nM
2Aba:2−エチル−4−[5−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)462(MH);IC50=41nM
2Abb:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)457(MH);IC50=2.0nM
2Abc:2−エチル−4−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)484(MH);IC50=0.5nM
2Abd:3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)509(MH);IC50=2.2nM
2Abe:2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)524(MH);IC50=0.2nM
2Abf:3−エチル−3’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)527(MH);IC50=2.7nM
2Abi:2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)461(MH);IC50=2.7nM
2Abj:2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)475(MH);IC50=2.7nM
2Abk:2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)447(MH);IC50=22nM
2Abl:3−エチル−2’−メチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)509(MH);IC50=30nM
2Abm:3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2’,4’−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)547(MH);IC50=83nM
2Abn:3−エチル−2’−メチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)493(MH);IC50=22nM
2Abo:3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3’,5’−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)547(MH);IC50=13nM
2Bb:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)539(MH);IC50=4.3nM
2Bc:4−(5−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)553(MH);IC50=2.5nM
2Bd:N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[5−(3,3−−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)589(MH);IC50=6.3nM
2Bal:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3,4’−ビス(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)551(MH);IC50=15nM
2Bad:N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3,4’−ビス(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)565(MH);IC50=6.2nM
2Bbe:N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)580(MH);IC50=2.0nM
2Bbg:4−(5−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)527(MH);IC50=1.5nM
2Bbh:4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)541(MH);IC50=3.8nM
2Cy:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−エチルビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)513(MH);IC50=7.3nM
2Caf:4’−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)479(MH);IC50=12nM
2Cak:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−エチル−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)546(MH);IC50=3.1nM
2Cal:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−エチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)532(MH);IC50=11nM
2Cbb:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)493(MH);IC50=0.8nM
2Cbd:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−エチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)545(MH);IC50=0.9nM
2Cbe:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−エチル−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)560(MH);IC50=0.2nM
表2B
【表3】

表2B.化合物についての親イオン(MH)およびPAFR結合IC50データ:
2Ea:2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z485(ES)(MH);IC50=5.8nM
2Eb:2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)499(MH);IC50=0.7nM
2Ec:4’−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)467(MH);IC50=2.6nM
2Ed:2−フルオロ−4’−イソプロポキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)460(MH);IC50=15nM
2Ee:3−フルオロ−4−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)460(MH);IC50=5.1nM
2Ef:3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)500(MH);IC50=7.0nM
2Fa:2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)499(MH);IC50=0.2nM
2Fb:2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)513(MH);IC50=0.8nM
2Fc:4’−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)481(MH);IC50=1.9nM
2Fe:3−フルオロ−4−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)474(MH);IC50=3.6nM
2Ff:3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)514(MH);IC50=1.0nM
2Fg:4−(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)468(MH);IC50=36nM
2Fh:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)447(MH);IC50=9.9nM
2Fi:3−フルオロ−4−(4−フルオロブトキシ)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)429(MH);IC50=9.7nM
2Fj:4−ブトキシ−3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)411(MH);IC50=1.9nM
2Ga:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−フルオロ−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)521(MH);IC50=10nM
2Gd:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−フルオロ−4’−イソプロポキシビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)495(MH);IC50=7.2nM
2Gf:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)536(MH);IC50=4.4nM
2Ha:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−フルオロ−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)535(MH);IC50=1.4nM
2Hf:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)550(MH);IC50=0.6nM
2Hi:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−(4−フルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)465(MH);IC50=6.8nM
2Hj:4−ブトキシ−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)447(MH);IC50=3.6nM
表2C
【表4】


表2C.化合物についての親イオン(MH)およびPAFR結合IC50データ:
2Ig:3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)485(MH);IC50=16nM
2Ih:2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)500(MH);IC50=4.0nM
2Ja:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)447(MH);IC50=22nM
2Jg:3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)499(MH);IC50=10nM
2Jh:2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)514(MH);IC50=3.4nM
2Ji:4−ブトキシ−2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)411(MH);IC50=4.0nM
2Ka:2−シクロプロピル−4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)455(MH);IC50=2.7nM
2Kb:2−シクロプロピル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)483(MH);IC50=16nM
2Kc:2−シクロプロピル−4−[5−(1,1−ジフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)479(MH);IC50=9.9nM
2Kd:2−シクロプロピル−4−[5−(1,1−ジフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド−1,1−ジフルオロエチレン:m/z(ES)493(MH);IC50=8.9nM
2Ke:2−シクロプロピル−4−[5−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)471(MH);IC50=337nM
2Kf:4−(5−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−シクロプロピル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)469(MH);IC50=2.8nM
2Li:2−シクロプロピル−4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)505(MH);IC50=1.3nM
表2D
【表5】




表2D.化合物についての親イオン(MH)およびPAFR結合IC50データ:
2Ma:3,5−ジフルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)343(MH);IC50=2900nM
2Mb:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)443(MH);IC50=280nM
2Mc:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)391(MH);IC50=410nM
2Md:3−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)373(MH);IC50=323nM
2Me:3,5−ジメチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)335(MH);IC50=194nM
2Mf:3−tert−ブチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)363(MH);IC50=157nM
2Mg:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)383(MH);IC50=30nM
2Mh:3,5−ジクロロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)375(MH);IC50=194nM
2Mi:3−ブロモ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)453(MH);IC50=165nM
2Ml:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)415(MH);IC50=243nM
2Mm:6−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)411(MH);IC50=26nM
2Mn:4−エチル−3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)442(MH);IC50=63nM
2Mo:2,5−ジフルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド:m/z(ES)503(MH);IC50=12nM
2Mu:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)391(MH);IC50=164nM
2Mv:4−フェノキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)399(MH);IC50=51nM
2Mw:4−ブトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)379(MH);IC50=8.3nM
2Mx:3,4−ジメトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)367(MH);IC50=600nM
2My:2,4−ジメトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)367(MH);IC50=210nM
2Mz:4−イソプロポキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:IC50=25nM
2Maa:4−エトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)351(MH);IC50=39nM
2Mab:4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)502(MH);IC50=66nM
2Mac:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)433(MH);IC50=8.3nM
2Mah:4−ペンチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)377(MH);IC50=13nM
2Nl:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)429(MH);IC50=9.6nM
2Np:4−tert−ブチル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)377(MH);IC50=51nM
2Nq:4−イソプロピル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)363(MH);IC50=28nM
2Nr:4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)427(MH);IC50=56nM
2Ns:4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)427(MH);IC50=30nM
2Nt:4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)401(MH);IC50=870nM
2Nw:4−ブトキシ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)393(MH);IC50=2.8nM
2Nac:N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)447(MH);IC50=4.7nM
2Nad:4−(4−フルオロブトキシ)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)411(MH);IC50=11nM
2Nae:4−ブトキシ−2,5−ジフルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)429(MH);IC50=5.4nM
2Ow:4−ブトキシ−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)419(MH);IC50=4.1nM
2Oaf:4−ブトキシ−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)437(MH);IC50=1.7nM
2Oag:4−ブトキシ−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)437(MH);IC50=7.2nM
2Pk:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−エチルベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)371(MH);IC50=370nM
2Ol:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)465(MH);IC50=8.2nM
2Ow:4−ブトキシ−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)429(MH);IC50=4.2nM
2Oad:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(4−フルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)447(MH);IC50=8.8nM
表2E
【表6】

表2E.化合物についての親イオンm/z(MH)およびPAFR結合IC50データ:
2Ra:2,6−ジシクロプロピル−4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)495(MH);IC50=2.4nM
2Rb:4−(5−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジシクロプロピル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)509(MH);IC50=0.1nM
2Rc:2,6−ジシクロプロピル−4−[5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)545(MH);IC50=2.9nM
2Sa:2−シクロプロピル−4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)473(MH);IC50=8.6nM
2Sb:4−(シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−シクロプロピル−6−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)487(MH);IC50=2.6nM
【実施例3】
【0082】
【化41】

工程A:3−ブロモ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(3a)の調製
化合物3aは、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドをi−5fの代わりに用いて、実施例1、工程Aに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。m/z(ES)454(MH)HNMR(500MHz,CDCl)δ 8.33(s,2H)、8.25(s,1H)、8.15(s,1H)、7.97(s,1H)、4.16(t,1H,J=9.5Hz)、3.43(m,1H)、2.43(d,1H,J=10.5Hz)、2.16(d,1H,J=11.0Hz)、1.96(m,2H)、1.81(m,1H)、1.62(q,1H,J=12.0Hz)、1.33−1.46(m,2H)。
【0083】
工程B:3−ブロモ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(3b)の調製
DME(3.0mL)、水(1.0mL)およびEtOH(0.75mL)中の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(81.0mg、0.099mmol)、8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(343mg、1.99mmol)、化合物3a(450mg、0.993mmol)および炭酸ナトリウム(993μLの2.0M水溶液)中の溶液をNガス流によって脱気した。反応容器を密封し、マイクロ波反応装置において120℃で15分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をEtOAcで希釈し、活性炭と共に10分間攪拌し、その後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤として0〜10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物3bを得た。m/z(ES)502(MH)HNMR(500MHz,CDOD)δ 8.78(s,1H)、8.55(s,2H)、8.42(m,2H)、8.21(s,1H)、8.18(s,1H)、8.06(d,1H,J=8.5Hz)、7.87(d,1H,J=7.0Hz)、7.87(m,1H)、7.74(t,1H,J=8.0Hz)、4.28(t,1H,J=12.0Hz)、3.90(m,1H)、2.32(d,1H,J=12.5Hz)、2.06(d,1H,J=12.5Hz)、1.92(m,2H)、1.61−1.73(m,2H)、1.44(dq,1H,J=3.0,12.0Hz)、1.31(dq,1H,J=4.0,12.0Hz)。IC50=0.9nM
【化42】

工程C:3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(3c)の調製
化合物3cは、3aを2aの代わりに用いて、実施例2、工程Cに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。m/z(ES)419(MH−C12
【0084】
工程D:3−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(3d)の調製
化合物3dは、3cを2cの代わりに用いて、実施例2、工程Dに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。m/z(ES)492(MH)。IC50=3.1nM。
【0085】
実施例3に関して上で説明したものに類似した手順、ならびに任意の関連した前のスキームに従って、下の表中の化合物を調製した:
表3A
【表7】





表3A.化合物についての親イオン(MH)およびPAFR結合IC50データ:
3Ca:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−キノリン−8−イル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)552(MH);IC50=0.4nM
3Da:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−エチル−5−キノリン−8−イルベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)512(MH);IC50=1.8nM
3Ab:4’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)483(MH);IC50=4.8nM
3Ac:4’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)469(MH);IC50=6.2nM
3Cc:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)505(MH);IC50=36nM
3Bd:3−エチル−5−キノリン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)462(MH);IC50=0.9nM
3Dd:N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−キノリン−8−イル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)358(MH);IC50=4.8nM
3Ae:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)451(MH);IC50=5.9nM
3Af:3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)482(MH);IC50=4.2nM
3Ag:3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)482(MH);IC50=4.5nM
3Ah:3−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)484(MH);IC50=7.8nM
3Ai:3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)468(MH);IC50=526nM
3Aj:3−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)468(MH);IC50=12nM
3Al:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’,5−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)519(MH);IC50=8.1nM
3Am:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2’−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)535(MH);IC50=4.9nM
3An:3−ピリジン−4−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)452(MH);IC50=36nM
3Ao:3−(1−ナフチル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)501(MH);IC50=15nM
3Ap:3−キノリン−6−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)502(MH);IC50=3.3nM
3Aq:3−(1−ベンゾチエン−7−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)507(MH);IC50=7.0nM
3Ar:3−ピリジン−3−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)452(MH);IC50=32nM
3As:3’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)469(MH);IC50=3.9nM
3At:2’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)469(MH);IC50=5.4nM
3Au:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3’−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)535(MH);IC50=2.1nM
3Av:3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)470(MH);IC50=15nM
3Aw:3−(5−アミノピラジン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)468(MH);IC50=6.6nM
3Ax:3−(6−フルオロピリジン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)470(MH);IC50=4.6nM
3Ay:3−イソキノリン−4−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)502(MH);IC50=20nM
3Az:3−イソキノリン−5−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)502(MH);IC50=10nM
3Aaa:3−イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−5−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)491(MH);IC50=13nM
3Aab:3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)504(MH);IC50=4.0nM
3Aac:3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)470(MH);IC50=20nM
3Aad:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−8−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)600(MH);IC50=4.0nM
3Aae:3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)491(MH);IC50=1.8nM
3Aaf:3−(1−ベンゾチエン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)507(MH);IC50=1.2nM
3Aag:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−7−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド::m/z(ES)599(MH);IC50=4.9nM
3Aah:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)561(MH);IC50=18nM
3Aai:3−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)506(MH);IC50=4.1nM
3Aaj:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)560(MH);IC50=27nM
3Aak:3−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)492(MH);IC50=3.6nM
3Aal:3−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)492(MH);IC50=42nM
3Aam:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)550(MH);IC50=3.2nM
3Bam:3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)510(MH);IC50=9.5nM
3Aan:3−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)492(MH)
3Aap:3−(5−フルオロ−2−メチルキノリン−8−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)534(MH);IC50=2.1nM
3Aaq:3−(2−シクロプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)532(MH);IC50=20nM
3Aar:3−(3−チエニル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)457(MH);IC50=9.2nM
3Aas:3−(2−チエニル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)457(MH);IC50=3.8nM
3Aat:3−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)525(MH);IC50=2.7nM
3Aau:3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)491(MH);IC50=1.4nM
3Bau:3−エチル−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)451(MH);IC50=0.8nM
3Aav:3−[6−クロロ−2−(クロロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)573(MH);IC50=22nM
3Bav:3−[6−クロロ−2−(クロロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/485(ES)(MH);IC50=2.6nM
3Aaw:6−クロロ−8−[3−({[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]アミノ}スルホニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチル:m/z(ES)597(MH);IC50=0.5nM
3Bax:3−エチル−5−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)452(MH);IC50=22nM
3Bay:3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリダジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)511(MH);IC50=5.7nM
3Baz:3−エチル−5−ピリダジン−4−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)414(MH);IC50=208nM
3Bba:3−エチル−5−ピリダジン−3−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)414(MH)
表3B
【表8】

表3B.化合物についての親イオン(MH)およびPAFR結合IC50データ:
3Ea:N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)468(MH);IC50=10nM
3Eb:3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)498(MH);IC50=13nM
3Fa:5−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−3−スルホンアミド:m/z(ES)401(MH);IC50=10nM
3Fb:3−フルオロ−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)432(MH);IC50=9nM
3Fc:3−フルオロ−5−キノリン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)452(MH);IC50=1nM
【実施例4】
【0086】
【化43】

工程A:4−アミノ−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド(4a)の調製
炭素担持パラジウム(44.0mg、0.413mmol、活性炭に対して10% w/w)をEtOH(3.0mL)中の2Ae(102mg、0.269mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を大気圧で水素化する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を、Celite(登録商標)のショートカラムにより、MeOHを豊富に用いて溶出させながら濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤0〜6%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物4aを得た。m/z(ES)350(MH)
工程B:2−エチル−4−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド(4b)の調製
酢酸(500μL)中のN−アセチル−N,N−ジメチルヒドラゾノホルムアミド(35.0mg、0.270mmol)および4a(38.0mg、0.109mmol)の混合物を封管の中に入れ、マイクロ波反応装置において150℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をNaHCO飽和水溶液でクエンチし、2M HClで中和し、EtOAcで抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤0〜16%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物4bを得た。m/z(ES)416(MH);IC50=9800nM。
【実施例5】
【0087】
【化44】

工程A:2−エチル−4−(1H−テトラゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド(5a)の調製
オルトギ酸トリエチル(70.0μL、0.420mmol)を酢酸(1.00mL)中の4a(33.0mg、0.094mmol)およびアジ化ナトリウム(20.0mg、0.308mmol)の混合物に添加し、得られた混合物を90℃に加熱した。15時間後、その反応混合物を室温に冷却し、NaHCO飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、溶出剤0〜15%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物、5aを得た。m/z(ES)403(MH);IC50=815nM。
【実施例6】
【0088】
【化45】

工程A:2−エチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド(6a)の調製
アセトニトリル(500μL)中の2a(39.6mg、0.096mmol)、ピラゾール(49.0mg、0.720mmol)、酸化銅(I)(16.0mg、0.112mmol)、サリチルアルドキシム(19.0mg、0.139mmol)および炭酸セシウム(255mg、0.783mmol)の混合物を封管の中に入れ、マイクロ波反応装置において120℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をEtOAcとブラインとで分配した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。併せた有機層を、Celite(登録商標)のショートカラムにより、EtOAcを豊富に用いて溶出させながら濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤として10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物6aを得た。m/z(ES)401(MH);IC50=68nM
【化46】

2−エチル−4−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド(6b)の調製
化合物6bは、4−メチルピラゾールをピラゾールの代わりに用いて、上で説明したものに類似した手順に従って調製した。m/z(ES)415(MH);IC50=25nM
【実施例7】
【0089】
【化47】

工程A:[(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシル]カルバミン酸tert−ブチル(7a)の調製
化合物7aは、i−1fをi−1cの代わりに用いて、スキームi−1、工程Dに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。m/z(ES)215(MH)
工程B:((1R,3S)−3−{[(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)スルホニル]アミノ}シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(7b)の調製
化合物7bは、7aをi−2dの代わりにおよび2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドをi−5fの代わりにそれぞれ用いて、実施例1、工程Aに関して前に説明したものに類似した手順に従って調製した。m/z(ES)503(MH+Na)
工程C:N−[(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシル]−2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド(7c)の調製
化合物7cは、7bをi−1aの代わりに用いて、スキームi−1、工程Bに関して前に説明したものに類似した手順に従って調製した。m/z(ES)381(MH)
工程D:N−[(1S,3R)−3−(3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド(7d)の調製
アセトニトリル(2.0mL)中のN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(21.0mg、0.158mmol)および酢酸ヒドラジド(10.7mg、0.145mmol)の混合物を30分間、50℃に加熱し、その時点で、化合物7c(50.0mg、0.131mmol)を添加し、得られた混合物を一晩、100℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をEtOAcと水とで分配した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤として10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物7dを得た。m/z(ES)461(MH);IC50=9.8nM
【実施例8】
【0090】
【化48】

工程A:3−クロロシクロヘクス−2−エン−1−オン(8a)の調製
塩化オキサリル(2.77mL、31.6mmol)を、0℃でDCM(150mL)中の1,3−シクロヘキサンジオン(3.73g、3.33mmol)およびDMF(2.58mL、33.3mmol)の攪拌溶液に添加した。反応が完了したと見なされたら、その反応混合物をエーテルと水とで分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物8aを得、それを直接次の反応に進めた。
【0091】
工程B:3−ピリジン−3−シクロヘクス−2−エン−1−オン(8b)の調製
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム−DCM錯体(313mg、0.383mmol)を、ジオキサン(14.0mL)および水(2.00mL)中の8a(500mg、3.83mmol)、ピリジン−3−イル−ボロン酸(565mg、4.60mmol)および炭酸ナトリウム(2.87mLの2M水溶液、5.74mmol)の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を脱気し、95℃に加熱した。7時間後、その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、Celite(登録商標)のショートカラムにより、EtOAcを豊富に用いて溶出させながら濾過した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出剤として0〜90%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物8bを得た。m/z(ES)174(MH)
工程C:3−ピリジン−3−イルシクロヘキサノン(8c)の調製
EtOH(16.0mL)中の8b(275mg、1.59mmol)およびロジウム(325mg、0.158mmol、活性塩基性アルミナに対して5重量%)の混合物を、室温で攪拌しながら、大気圧で水素化した。反応が完了したと見なされたら、その反応混合物を、Celite(登録商標)のショートカラムにより、EtOAcを豊富に用いて溶出させながら濾過し、併せた有機層を真空下で濃縮して、表題化合物8cを得た。m/z(ES)176(MH)
工程D:3−ピリジン−3−イルシクロヘキサンアミン(8d)の調製
塩酸ヒドロキシルアミン(67.7mg、0.975mmol)を、MeOH(3.00mL)および水(600μL)中の8c(122mg、0.696mmol)および炭酸カリウム(96.0mg、0.696mmol)の攪拌混合物に添加した。反応が完了したと見なされたら、その反応混合物を真空下で軽度に濃縮し、EtOAcとブラインとで分配した。層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮して、粗製残留物(m/z(ES)191(MH))を得、それをTHF(3.50mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム(106mg、2.78mmol)を数回に分けて添加し、その反応が完了したと見なされたら、1N NaOHを添加した。得られた混合物をNaCl(固体)で飽和させ、EtOAcで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物、8dを得た。m/z(ES)177(MH)
工程E:4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−(3−ピリジン−cis−3−イルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(8e)の調製
化合物8eは、8eをi−2dの代わりに用いて、実施例1、工程Aに関して前に説明したものに類似した手順に従って調製した。m/z(ES)453(MH);IC50=1.9nM
【化49】

スキームi−1、工程Eに関して前に説明したものに類似した条件を用いるキラルクロマトグラフィーに従って化合物8fを単離した。m/z(ES)453(MH);IC50=0.8nM
【実施例9】
【0092】
【化50】

工程A:3−アセチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(9a)の調製
酢酸パラジウム(9.9mg、0.044mmol)を、DMF(2.00mL)中の3a(100mg、0.221mmol)、n−ブチルビニルエーテル(221mg、2.206mmol)およびトリエチルアミン(92.0μL、0.662mmol)の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を脱気し、80℃に加熱した。6時間後、その反応混合物を0℃に冷却し、1M HClを添加し、得られた混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。その反応混合物をNaHCO飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤として10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物9aを得た。m/z(ES)417(MH)
工程B:3−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エノイル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(9b)の調製
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(200μL、1.49mmol)をEtOH(1.50mL)中の9a(100mg、0.240mmol)の攪拌溶液に添加した。その混合物を封管の中に入れ、マイクロ波反応装置において100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤として10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物9bを得た。m/z(ES)472(MH)
工程C:3−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(9c)の調製
酢酸(1.50mL)中の9b(40.0mg、0.085mmol)および3−アミノピラゾール(8.5mg、0.102mmol)の混合物を封管の中に入れ、マイクロ波反応装置において110℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、10%NHOH/MeOHに再懸濁させ、再濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶出剤として10%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物9cを得た。m/z(ES)492(MH);IC50=5.9nM
実施例9に関して上で説明したものに類似した手順ならびに任意の関連した前のスキームに従って、下の表中の化合物を調製することができた:
表9
【表9】


表9.化合物についての親イオン(MH)およびPAFR結合IC50データ:
9Aa:3−(2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)493(MH);IC50=2.2nM
9Ab:3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)468(MH);IC50=15nM
9Ac:3−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)493(MH);IC50=86nM
9Ad:3−イソオキサゾール−5−イル−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)443(MH);IC50=34nM
9Ae:3−(1H)−ピラゾール−5−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)441(MH);IC50=18nM
9Af:3−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)532(MH);IC50=5.1nM

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物およびその医薬的に許容される塩:
【化1】

(式中、
およびRは、フルオロで場合により置換されている、H、ハロゲン、小さいアルキル、小さいアルコキシ、小さいシクロアルキル、小さいハロアルキル、小さいハロアルコキシ、または−OC−Cアルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され;
は、置換もしくは非置換単もしくは多環式アリールもしくはヘテロアリール、H、ハロゲン、アミド、OCF、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、または小さなアルコキシから成る群から選択され;
およびRは、H、OH、またはFであるが、但し、RがOHであるときにはRがHであることを条件とし;ならびに
は、置換または非置換5員または6員ヘテロアリールである)。
【請求項2】
が、3−ピリジル;
【化2】

(この式中、RおよびRは、H、小さなアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシメチル、およびカルボキシメチルから成る群から、それぞれ独立して選択され、ならびにRは、NまたはCHから、独立して選択される);
【化3】

(この式中、Rは、Hまたは小さなアルキル、好ましくはメチルである);および
【化4】

(この式中、Rは、H、F、小さなアルキル、OHまたはNHである)
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
構造式IIを有する請求項1に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩:
【化5】

(式中、
は、H、F、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、小さなアルコキシ、またはOCFであり;
は、H、F、小さなアルキルまたは小さなアルコキシであり;
は、置換または非置換5もしくは6員ヘテロアリールまたは9もしくは10員ヘテロアリール、H、ハロ、アミド、OCF、または小さなアルコキシであり;および
は、置換または非置換5員または6員ヘテロアリールである)。
【請求項4】
構造式IIIを有する請求項1に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩:
【化6】

(式中、
は、H、F、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、小さなアルコキシ、ハロアルキル、またはOCFであり;
は、H、小さなアルキル、小さなアルコキシであり;
は、小さなアルキル、小さなアルコキシ、ハロアルコキシ、または置換もしくは非置換5もしくは6員アリールもしくはヘテロアリールであり;
およびRは、H、OH、またはFであるが、但し、RがOHであるときにはRがHであることを条件とし;ならびに
は、置換または非置換5員または6員ヘテロアリールである)。
【請求項5】
構造式IVを有する請求項1に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩:
【化7】

(式中、
は、小さなアルキル、ハロ、アリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシであり;
は、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、OCF、アリール、非置換もしくは置換5もしくは6員ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換9もしくは10員ヘテロアリールであり;
およびRは、H、OH、またはFであるが、但し、RがOHであるときにはRがHであることを条件とし;ならびに
は、置換または非置換5員または6員ヘテロアリールである)。
【請求項6】
構造式Vを有する請求項1に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩:
【化8】

(式中、
、RおよびRは、小さなアルキル、小さなシクロアルキルであり;
およびRは、H、OH、またはFであるが、但し、RがOHであるときにはRがHであることを条件とし;ならびに
は、小さなアルキルまたは小さなシクロアルキルである)。
【請求項7】
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−ブロモ−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−N−{(1S,3R)−3−[3−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]シクロヘキシル}ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−ニトロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−エチル−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(6−シアノピリジン−3−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−ピリジン−4−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−2’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−3’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−4’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−ピリジン−3−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−4’−メトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−エチル−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−3’−メトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−2’−メトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−3’−フルオロ−4’−メトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−3’,5’−ジメトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−2’,4’−ジフルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−3’,4’−ジフルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4’−(4−ジフルオロメトキシ)−3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−2’−メトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−6’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−3’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−4’−ヒドロキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−エチル−4−キノリン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド
2−エチル−4−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−エチル−4−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−4’−イソプロポキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
N’−[3’−エチル−4’−({[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]アミノ}スルホニル)ビフェニル−4−イル]アセトアミド;
3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−[2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エトキシ]ビフェニル−4−スルホンアミド;
4−[6−(シクロブチルオキシ)ピリジン−3−イル]−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(1,3−チアゾール−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(1,3−チアゾール−5−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(1,3−チアゾール−4−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−[5−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−3’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−2’−メチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2’,4’−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−2’−メチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3’,5’−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−スルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3,4’−ビス(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3,4’−ビス(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−エチルビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−エチル−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−エチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−エチル−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−エチル−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−フルオロ−4’−イソプロポキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−フルオロ−4−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
4’−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−4−スルホンアミド;
3−フルオロ−4−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−4−(4−フルオロブトキシ)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−フルオロ−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−フルオロ−4’−イソプロポキシビフェニル−4−スルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−フルオロ−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−(4−フルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−2−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−シクロプロピル−4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−シクロプロピル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
2−シクロプロピル−4−[5−(1,1−ジフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−シクロプロピル−4−[5−(1,1−ジフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド−1,1−ジフルオロエチレン;
2−シクロプロピル−4−[5−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−シクロプロピル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−シクロプロピル−4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3,5−ジフルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
3−(ジフルオロメトキシ)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3,5−ジメチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−tert−ブチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−3−スルホンアミド;
3,5−ジクロロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−ブロモ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
6−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−3−スルホンアミド;
4−エチル−3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2,5−ジフルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−スルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−フェノキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジメトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4−ジメトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−イソプロポキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−ペンチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−tert−ブチル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−イソプロピル−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−フルオロブトキシ)−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−2,5−ジフルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−N−[(1S,3R)−3−(3−シクロプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−エチルベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−ブトキシ−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4−(4−フルオロブトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
2,6−ジシクロプロピル−4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジシクロプロピル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6−ジシクロプロピル−4−[5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−シクロプロピル−4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−シクロプロピル−6−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−ブロモ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−ブロモ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−キノリン−8−イル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−エチル−5−キノリン−8−イルベンゼンスルホンアミド;
4’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
4’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
3−エチル−5−キノリン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−キノリン−8−イル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−4’,5−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2’−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
3−ピリジン−4−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1−ナフチル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−キノリン−6−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1−ベンゾチエン−7−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−ピリジン−3−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
2’−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3’−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−スルホンアミド;
3−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−アミノピラジン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(6−フルオロピリジン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−イソキノリン−3−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−イソキノリン−5−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−5−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−クロロ−2−フルオロピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−8−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1−ベンゾチエン−2−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−7−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル]ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]ベンゼンスルホンアミド;
3−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド:m/z(ES)510(MH);IC50=9.5nM
3−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(5−フルオロ−2−メチルキノリン−8−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−シクロプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−チエニル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−チエニル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−クロロ−2−(クロロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−クロロ−2−(クロロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
6−クロロ−8−[3−({[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]アミノ}スルホニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチル;
3−エチル−5−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリダジン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−5−ピリダジン−4−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−エチル−5−ピリダジン−3−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−スルホンアミド;
3−(2−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
5−フルオロ−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ビフェニル−3−スルホンアミド;
3−フルオロ−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−5−キノリン−8−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
4−アミノ−2−エチル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(1H−テトラゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
2−エチル−4−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(1S,3R)−3−(3,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド;
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−(3−ピリジン−cis−3−イルシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
3−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル−N−[(1S,3R)−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−イソオキサゾール−5−イル−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1H)−ピラゾール−5−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;および
3−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−N−[(1R,5S)−3,3−ジフルオロ−5−(3−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)シクロヘキシル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
から成る群から選択される。請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
式Iの化合物の治療有効量をその必要がある患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症;炎症性疼痛;侵害受容性疼痛;アナフィラキシー;関節リウマチ;急性炎症;喘息;エンドトキシンショック;虚血;胃腸潰瘍;移植臓器拒絶反応;再潅流傷害;炎症性腸疾患;浮腫;鼻炎;血栓症;気管支炎;蕁麻疹;乾癬;網膜および角膜の疾患;化学物質誘発肝硬変;妊娠時のovimplantation;ならびに急性呼吸切迫症候群から成る群から選択される選択される疾患を治療するための方法。
【請求項9】
請求項1に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【公表番号】特表2012−532869(P2012−532869A)
【公表日】平成24年12月20日(2012.12.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−519570(P2012−519570)
【出願日】平成22年6月28日(2010.6.28)
【国際出願番号】PCT/US2010/040123
【国際公開番号】WO2011/005608
【国際公開日】平成23年1月13日(2011.1.13)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】