血栓症を予防または治療するためのIL−6のアンタゴニスト
本発明は、異常な血液凝固または線維素溶解に関連する疾病における血栓症を予防または治療するために、IL−6への結合特異性を有する抗体およびそのフラグメント等のIL−6アンタゴニストを使用する治療方法を対象とする。好ましい実施形態では、これらの患者には、Dダイマーまたは他の凝固カスケード関連タンパク質の上昇を示す患者が含まれ、随意で、治療前にC反応性タンパク質の上昇をさらに示す。主題の療法はまた、化学療法剤、抗凝固剤、スタチン等の他の活性物質の投与を含み得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
凝固亢進に関連する疾病または状態を有する患者を治療する方法であって、前記患者にIL−6アンタゴニストを投与し、それによって前記患者の凝固プロファイルが改善または正常な状態に回復されることと、凝固プロファイルを評価するために前記患者を監視することと、を含む、方法。
【請求項2】
前記患者が治療前に上昇した血清Dダイマーを有する、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記患者が治療前に上昇したC反応性タンパク質(CRP)も有する、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記方法は、少なくとも1つのスタチンの投与をさらに含む、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
前記IL−6アンタゴニストは、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYK、またはこれらの任意の組み合わせを標的とする、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記IL−6アンタゴニストは、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項5に記載の方法。
【請求項7】
前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6R、抗gp130、抗p38MAPキナーゼ、抗JAK1、抗JAK2、抗JAK3、または抗SYK抗体もしくは抗体フラグメントを含む、請求項8に記載の方法。
【請求項8】
前記小分子は、サリドマイド、レナリドミド、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項5に記載の方法。
【請求項9】
前記アンタゴニストは、抗IL−6抗体または抗体フラグメントを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab9、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36を含む抗IL−6抗体と同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、および/または同一の線状または立体構造エピトープへの結合に対して競合する、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
前記抗IL−6抗体は、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ab1と同一の線状または立体構造エピトープに結合する、および/または同一の線状または立体構造エピトープへの結合に対して競合する、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab10、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36を含む抗IL−6抗体と同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ab1と同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項10に記載の方法。
【請求項14】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、無傷IL−6ポリペプチドまたはその抗体フラグメント上で、Ab1によって特異的に結合される同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、前記エピトープは、天然ヒトIL−6ポリペプチドの全長に及ぶ重複線状ペプチドフラグメントを使用するエピトープマッピングによって確認される時に、それぞれ、アミノ酸残基37〜51、アミノ酸残基70〜84、アミノ酸残基169〜183、アミノ酸残基31〜45、および/またはアミノ酸残基58〜72を含包するものから選択される、IL−6フラグメントに含まれる1つ以上の残基を含む、請求項10に記載の方法。
【請求項15】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、各可変軽鎖および可変重鎖領域に、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab10、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36を含む抗IL−6抗体に含有されるそれらと同一である少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む、請求項10に記載の方法。
【請求項16】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、各可変軽鎖および可変重鎖領域に、Ab1に含有されるそれらと同一である少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメント中の前記CDRの全ては、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、もしくはAb36、またはそれぞれ配列番号657および配列番号709のVHおよびVL配列を含む抗体、または図34〜37に示される前記抗IL−6のVHおよびVL配列のいずれかに含有されるCDRと同一である、請求項15に記載の方法。
【請求項18】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメント中の前記CDRの全ては、Ab1に含有されるCDRと同一である、請求項15に記載の方法。
【請求項19】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化される、請求項10に記載の方法。
【請求項20】
前記抗体は、それぞれ、配列番号657および配列番号709の可変重鎖および可変軽鎖ポリペプチドを含有する、請求項18に記載の方法。
【請求項21】
前記抗体は、図34〜37の可変重鎖および可変軽鎖ポリペプチドの任意の組み合わせを含有する、請求項18に記載の方法。
【請求項22】
前記抗体は、配列番号588および配列番号586の重鎖および軽鎖定常領域を含む、請求項20または21に記載の方法。
【請求項23】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変化させるために修飾されたFc領域を含有する、請求項10、20、21、または22に記載の方法。
【請求項24】
前記Fc領域は、グリコシル化を排除するために修飾される、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化、単鎖、またはキメラ抗体である、請求項10に記載の方法。
【請求項26】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、ウサギ(親)抗IL−6抗体に由来するヒト化抗体である、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントの前記可変軽鎖領域および前記可変重鎖領域内のフレームワーク領域(FR)は、それぞれ、修飾されていないか、または前記親ウサギ抗体の対応するFR残基で、前記可変軽鎖または重鎖領域内の最大限で2つまたは3つのヒトFR残基を置換することによって修正された、ヒトFRであり、前記ヒトFRは、ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリに含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列と比較して、前記対応するウサギ可変重鎖または軽鎖領域との高レベルの相同性に基づいて前記ライブラリから選択された、ヒト可変重鎖および軽鎖抗体配列に由来する、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最大限でも約4週間に一度の頻度で、前記患者に投与される、請求項10、20、21、または22に記載の方法。
【請求項29】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最大限で約8週間に一度の頻度で、前記患者に投与される、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最大限で約12週間に一度の頻度で、前記患者に投与される、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最大限で約16週間に一度の頻度で、前記患者に投与される、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記患者の凝固プロファイルが、2回の連続した抗IL−6抗体投与の全期間中、改善されたままである、請求項27から30のいずれか1項に記載の方法。
【請求項33】
前記患者は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、侵攻性NK細胞白血病、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞型癌腫、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳−卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第15染色体上のNUT遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、二次腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、睾丸癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせから選択される癌と診断されている、請求項1に記載の方法。
【請求項34】
前記癌は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、キャッスルマン病、腎細胞癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、配列番号3、18、19、22、38、54、70、86、102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、315、331、347、363、379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、539、555、571、652、656、657、658、661、664、665、668、672、676、680、684、688、691、692、704、もしくは708を含むVHポリペプチド配列を含み、配列番号2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458、474、490、506、522、538、554、570、647、651、660、666、667、671、675、679、683、687、693、699、702、706、もしくは709を含むVLポリペプチド配列、または図34〜37のVHもしくはVL配列のいずれかまたはその変異体をさらに含み、前記VHまたはVLポリペプチド中の前記フレームワーク残基(FR残基)のうちの1つ以上は、別のアミノ酸残基と置換され、その結果、ヒトIL−6に特異的に結合する抗IL−6抗体または抗体フラグメントとなっている、請求項10に記載の方法。
【請求項36】
前記FR残基のうちの1つ以上は、前記VHまたはVLポリペプチドに含有される前記相補性決定領域(CDR)が由来した、親ウサギ抗IL−6抗体の前記対応する部位に存在するアミノ酸、または保存的アミノ酸置換によって置換される、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントはヒト化される、請求項36に記載の抗体。
【請求項38】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントはキメラである、請求項36に記載の抗体。
【請求項39】
前記抗体は、それぞれ、配列番号657および配列番号709の可変重鎖および可変軽鎖ポリペプチドを含有する、請求項36に記載の方法。
【請求項40】
前記抗体は、図34〜37の可変重鎖および可変軽鎖ポリペプチドの任意の組み合わせを含有する、請求項36に記載の方法。
【請求項41】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項36、37、38、39、または40に記載の抗体。
【請求項42】
前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18、またはIgG19に由来する、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、配列番号3、18、19、22、38、54、70、86、102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、315、331、347、363、379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、539、555、571、652、656、657、658、661、664、665、668、672、676、680、684、688、691、692、704、708、2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458、474、490、506、522、538、554、570、647、651、660、666、667、671、675、679、683、687、693、699、702、706、もしくは709のポリペプチド配列、または図34〜37のポリペプチド配列のいずれかの1つ以上に対して、少なくとも90%の配列相同性を有するポリペプチドを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項44】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約22日間の排出半減期を有する、請求項10または43に記載の方法。
【請求項45】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約25日間の排出半減期を有する、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約30日間の排出半減期を有する、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
前記IL−6アンタゴニストは、化学療法剤または別の治療化合物の投与を含む投与計画の一部として投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項48】
前記化学療法剤は、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、マスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン、IL−12Rアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Erbitux(商標)、Avastin(商標)、ペルツズマブ、抗CD20抗体、Rituxan(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、Herceptin(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
前記インターロイキンは、IL−12およびIL−2を含む、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
前記ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、または酒石酸ビノレルビンを含む、請求項48に記載の方法。
【請求項51】
前記別の治療化合物はスタチンである、請求項46に記載の方法。
【請求項52】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、検出可能ラベルまたは治療薬に、直接的または間接的に付着される、請求項10に記載の方法。
【請求項53】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、Ab1またはそのフラグメントである、請求項10に記載の方法。
【請求項54】
前記疾病または状態は、急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死、急性または慢性播種性血管内凝固症候群(DIC)、手術による血栓形成、長期床上安静、長期不動化、静脈血栓症、劇症髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠動脈閉塞、急性末梢動脈閉塞、広範囲肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、広範囲腸骨大腿骨静脈血栓症、閉塞動脈カニューレ、閉塞静脈カニューレ、心筋症、肝静脈閉塞症、低血圧症、心拍出量の低下、血管抵抗の低下、肺高血圧症、肺コンプライアンスの低下、白血球減少症、血小板減少症、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、ヘパリン起因性血小板減少症および血栓症(HITT)、心房細動、人工心臓弁の移植、血栓症に対する遺伝的感受性、第V因子ライデン、プロトロンビン遺伝子突然変異、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)多型、血小板受容体多型、心的外傷、骨折、火傷、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項55】
1つ以上の抗凝固剤またはスタチンの投与をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項56】
前記1つ以上の抗凝固剤は、アブシキシマブ(ReoPro(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(Pradaxa(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(Refludan(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
前記1つ以上のスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
前記患者の凝固プロファイルが、Dダイマー、第II因子、第V因子、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子、F/フィブリン分解生成物、トロンビン抗トロンビンIII複合体、フィブリノーゲン、プラスミノーゲン、プロトロンビン、およびフォンヴィレブランド因子の1つ以上の患者の血清レベルの測定によって評価される、請求項1に記載の方法。
【請求項59】
前記患者の凝固プロファイルが、凝固能の機能的測定によって評価される、請求項1に記載の方法。
【請求項60】
凝固能の機能的測定は、プロトロンビン時間(PT)、プロトロンビン比(PR)、国際標準比(INR)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項59に記載の方法。
【請求項61】
前記IL−6アンタゴニストの投与前に、前記患者の国際標準比(INR)を測定することと、前記患者のINRが約0.9未満の場合に、IL−6アンタゴニストを前記患者に投与することと、を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項62】
前記IL−6アンタゴニストの投与前に、前記患者の国際標準比(INR)を測定することと、前記患者のINRが約0.5未満の場合に、IL−6アンタゴニストを前記患者に投与することと、を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項63】
前記患者のINRは、IL−6アンタゴニストを前記患者に投与して4週間以内に、約0.9より高く上昇する、請求項1に記載の方法。
【請求項64】
前記IL−6アンタゴニストの投与前に、前記患者の血清Dダイマーレベルを測定することと、前記患者の血清Dダイマーレベルが正常基準範囲を超える場合に、前記IL−6アンタゴニストを投与することと、を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項65】
前記患者の血清Dダイマーレベルは、IL−6アンタゴニストを前記患者に投与して4週間以内に正常基準範囲の上限未満に低下する、請求項1に記載の方法。
【請求項66】
前記患者の凝固プロファイルにおける長期改善をもたらす、請求項1に記載の方法。
【請求項67】
前記患者の凝固プロファイルが、前記IL−6アンタゴニストの投与の約2週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項1に記載の方法。
【請求項68】
前記患者の凝固プロファイルが、IL−6アンタゴニストを患者に投与して約12週間後、測定可能な程度に改善されたままである、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
前記患者の生存率が改善される、請求項1に記載の方法。
【請求項70】
前記IL−6アンタゴニストは、アンチセンス核酸または干渉RNAである、請求項1に記載の方法。
【請求項71】
前記アンチセンス核酸または干渉RNA(iRNA)は、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の、少なくとも約10個のヌクレオチドを含む、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
前記アンチセンス核酸または干渉RNA(iRNA)は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックド核酸、モルフォリノ(ホスホロジアミダイトモルフォリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項70に記載の方法。
【請求項73】
前記IL−6アンタゴニストは、アクテムラ(商標)(トシリズマブ)、レミケード(登録商標)、ゼナパックス(商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項74】
前記IL−6アンタゴニストは、IL−6のフラグメント、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKを含む配列を有するポリペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項75】
前記IL−6アンタゴニストは、少なくとも40アミノ酸長である、請求項74に記載の方法。
【請求項76】
前記IL−6アンタゴニストは、可溶IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYK、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項74に記載の方法。
【請求項77】
前記IL−6アンタゴニストは、半減期増加部分と結合される、請求項74に記載の方法。
【請求項78】
IL−6アンタゴニストおよびスタチンを含む、組成物。
【請求項79】
前記スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項78に記載の組成物。
【請求項80】
IL−6アンタゴニストおよび抗凝固剤を含む、組成物。
【請求項81】
前記1つ以上の抗凝固剤は、アブシキシマブ(ReoPro(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(Pradaxa(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(Refludan(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項80に記載の組成物。
【請求項82】
IL−6アンタゴニストおよび化学療法剤を含む、組成物。
【請求項83】
前記化学療法剤は、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、マスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン、IL−12Rアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Erbitux(商標)、Avastin(商標)、ペルツズマブ、抗CD20抗体、Rituxan(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、Herceptin(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項82に記載の組成物。
【請求項84】
前記化学療法剤は、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKの阻害剤を含む、請求項83に記載の方法。
【請求項85】
前記インターロイキンは、IL−12およびIL−2を含む、請求項84に記載の方法。
【請求項86】
前記ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、または酒石酸ビノレルビンを含む、請求項83に記載の方法。
【請求項87】
前記投与されるIL−6アンタゴニストは、Ab1の前記CDRの全てを含む抗IL−6抗体を含む、請求項33〜77のいずれかに記載の方法。
【請求項88】
前記IL−6アンタゴニスト抗体は、配列番号657の可変重鎖配列および配列番号709の可変軽鎖配列、または図34〜37に含有される他の可変重鎖および軽鎖配列のいずれかを含む、請求項87に記載の方法。
【請求項89】
前記IL−6アンタゴニストは、Ab1のCDRを含む抗IL−6抗体を含む、請求項78〜83のいずれかに記載の組成物。
【請求項90】
前記IL−6アンタゴニスト抗体は、配列番号657の可変重鎖配列および配列番号709の可変軽鎖配列、または図34〜37に含有される他の可変重鎖および軽鎖配列のいずれかを含む、請求項89に記載の組成物。
【請求項1】
凝固亢進に関連する疾病または状態を有する患者を治療する方法であって、前記患者にIL−6アンタゴニストを投与し、それによって前記患者の凝固プロファイルが改善または正常な状態に回復されることと、凝固プロファイルを評価するために前記患者を監視することと、を含む、方法。
【請求項2】
前記患者が治療前に上昇した血清Dダイマーを有する、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記患者が治療前に上昇したC反応性タンパク質(CRP)も有する、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記方法は、少なくとも1つのスタチンの投与をさらに含む、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
前記IL−6アンタゴニストは、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYK、またはこれらの任意の組み合わせを標的とする、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記IL−6アンタゴニストは、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項5に記載の方法。
【請求項7】
前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6R、抗gp130、抗p38MAPキナーゼ、抗JAK1、抗JAK2、抗JAK3、または抗SYK抗体もしくは抗体フラグメントを含む、請求項8に記載の方法。
【請求項8】
前記小分子は、サリドマイド、レナリドミド、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項5に記載の方法。
【請求項9】
前記アンタゴニストは、抗IL−6抗体または抗体フラグメントを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab9、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36を含む抗IL−6抗体と同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、および/または同一の線状または立体構造エピトープへの結合に対して競合する、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
前記抗IL−6抗体は、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ab1と同一の線状または立体構造エピトープに結合する、および/または同一の線状または立体構造エピトープへの結合に対して競合する、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab10、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36を含む抗IL−6抗体と同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ab1と同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項10に記載の方法。
【請求項14】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、無傷IL−6ポリペプチドまたはその抗体フラグメント上で、Ab1によって特異的に結合される同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、前記エピトープは、天然ヒトIL−6ポリペプチドの全長に及ぶ重複線状ペプチドフラグメントを使用するエピトープマッピングによって確認される時に、それぞれ、アミノ酸残基37〜51、アミノ酸残基70〜84、アミノ酸残基169〜183、アミノ酸残基31〜45、および/またはアミノ酸残基58〜72を含包するものから選択される、IL−6フラグメントに含まれる1つ以上の残基を含む、請求項10に記載の方法。
【請求項15】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、各可変軽鎖および可変重鎖領域に、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab10、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36を含む抗IL−6抗体に含有されるそれらと同一である少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む、請求項10に記載の方法。
【請求項16】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、各可変軽鎖および可変重鎖領域に、Ab1に含有されるそれらと同一である少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメント中の前記CDRの全ては、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、もしくはAb36、またはそれぞれ配列番号657および配列番号709のVHおよびVL配列を含む抗体、または図34〜37に示される前記抗IL−6のVHおよびVL配列のいずれかに含有されるCDRと同一である、請求項15に記載の方法。
【請求項18】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメント中の前記CDRの全ては、Ab1に含有されるCDRと同一である、請求項15に記載の方法。
【請求項19】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化される、請求項10に記載の方法。
【請求項20】
前記抗体は、それぞれ、配列番号657および配列番号709の可変重鎖および可変軽鎖ポリペプチドを含有する、請求項18に記載の方法。
【請求項21】
前記抗体は、図34〜37の可変重鎖および可変軽鎖ポリペプチドの任意の組み合わせを含有する、請求項18に記載の方法。
【請求項22】
前記抗体は、配列番号588および配列番号586の重鎖および軽鎖定常領域を含む、請求項20または21に記載の方法。
【請求項23】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変化させるために修飾されたFc領域を含有する、請求項10、20、21、または22に記載の方法。
【請求項24】
前記Fc領域は、グリコシル化を排除するために修飾される、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化、単鎖、またはキメラ抗体である、請求項10に記載の方法。
【請求項26】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、ウサギ(親)抗IL−6抗体に由来するヒト化抗体である、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントの前記可変軽鎖領域および前記可変重鎖領域内のフレームワーク領域(FR)は、それぞれ、修飾されていないか、または前記親ウサギ抗体の対応するFR残基で、前記可変軽鎖または重鎖領域内の最大限で2つまたは3つのヒトFR残基を置換することによって修正された、ヒトFRであり、前記ヒトFRは、ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリに含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列と比較して、前記対応するウサギ可変重鎖または軽鎖領域との高レベルの相同性に基づいて前記ライブラリから選択された、ヒト可変重鎖および軽鎖抗体配列に由来する、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最大限でも約4週間に一度の頻度で、前記患者に投与される、請求項10、20、21、または22に記載の方法。
【請求項29】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最大限で約8週間に一度の頻度で、前記患者に投与される、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最大限で約12週間に一度の頻度で、前記患者に投与される、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最大限で約16週間に一度の頻度で、前記患者に投与される、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記患者の凝固プロファイルが、2回の連続した抗IL−6抗体投与の全期間中、改善されたままである、請求項27から30のいずれか1項に記載の方法。
【請求項33】
前記患者は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、侵攻性NK細胞白血病、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞型癌腫、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳−卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第15染色体上のNUT遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、二次腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、睾丸癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせから選択される癌と診断されている、請求項1に記載の方法。
【請求項34】
前記癌は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、キャッスルマン病、腎細胞癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、配列番号3、18、19、22、38、54、70、86、102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、315、331、347、363、379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、539、555、571、652、656、657、658、661、664、665、668、672、676、680、684、688、691、692、704、もしくは708を含むVHポリペプチド配列を含み、配列番号2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458、474、490、506、522、538、554、570、647、651、660、666、667、671、675、679、683、687、693、699、702、706、もしくは709を含むVLポリペプチド配列、または図34〜37のVHもしくはVL配列のいずれかまたはその変異体をさらに含み、前記VHまたはVLポリペプチド中の前記フレームワーク残基(FR残基)のうちの1つ以上は、別のアミノ酸残基と置換され、その結果、ヒトIL−6に特異的に結合する抗IL−6抗体または抗体フラグメントとなっている、請求項10に記載の方法。
【請求項36】
前記FR残基のうちの1つ以上は、前記VHまたはVLポリペプチドに含有される前記相補性決定領域(CDR)が由来した、親ウサギ抗IL−6抗体の前記対応する部位に存在するアミノ酸、または保存的アミノ酸置換によって置換される、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントはヒト化される、請求項36に記載の抗体。
【請求項38】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントはキメラである、請求項36に記載の抗体。
【請求項39】
前記抗体は、それぞれ、配列番号657および配列番号709の可変重鎖および可変軽鎖ポリペプチドを含有する、請求項36に記載の方法。
【請求項40】
前記抗体は、図34〜37の可変重鎖および可変軽鎖ポリペプチドの任意の組み合わせを含有する、請求項36に記載の方法。
【請求項41】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項36、37、38、39、または40に記載の抗体。
【請求項42】
前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18、またはIgG19に由来する、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、配列番号3、18、19、22、38、54、70、86、102、117、118、123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、315、331、347、363、379、395、411、427、443、459、475、491、507、523、539、555、571、652、656、657、658、661、664、665、668、672、676、680、684、688、691、692、704、708、2、20、21、37、53、69、85、101、119、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、314、330、346、362、378、394、410、426、442、458、474、490、506、522、538、554、570、647、651、660、666、667、671、675、679、683、687、693、699、702、706、もしくは709のポリペプチド配列、または図34〜37のポリペプチド配列のいずれかの1つ以上に対して、少なくとも90%の配列相同性を有するポリペプチドを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項44】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約22日間の排出半減期を有する、請求項10または43に記載の方法。
【請求項45】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約25日間の排出半減期を有する、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約30日間の排出半減期を有する、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
前記IL−6アンタゴニストは、化学療法剤または別の治療化合物の投与を含む投与計画の一部として投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項48】
前記化学療法剤は、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、マスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン、IL−12Rアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Erbitux(商標)、Avastin(商標)、ペルツズマブ、抗CD20抗体、Rituxan(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、Herceptin(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
前記インターロイキンは、IL−12およびIL−2を含む、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
前記ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、または酒石酸ビノレルビンを含む、請求項48に記載の方法。
【請求項51】
前記別の治療化合物はスタチンである、請求項46に記載の方法。
【請求項52】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、検出可能ラベルまたは治療薬に、直接的または間接的に付着される、請求項10に記載の方法。
【請求項53】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、Ab1またはそのフラグメントである、請求項10に記載の方法。
【請求項54】
前記疾病または状態は、急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死、急性または慢性播種性血管内凝固症候群(DIC)、手術による血栓形成、長期床上安静、長期不動化、静脈血栓症、劇症髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠動脈閉塞、急性末梢動脈閉塞、広範囲肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、広範囲腸骨大腿骨静脈血栓症、閉塞動脈カニューレ、閉塞静脈カニューレ、心筋症、肝静脈閉塞症、低血圧症、心拍出量の低下、血管抵抗の低下、肺高血圧症、肺コンプライアンスの低下、白血球減少症、血小板減少症、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、ヘパリン起因性血小板減少症および血栓症(HITT)、心房細動、人工心臓弁の移植、血栓症に対する遺伝的感受性、第V因子ライデン、プロトロンビン遺伝子突然変異、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)多型、血小板受容体多型、心的外傷、骨折、火傷、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項55】
1つ以上の抗凝固剤またはスタチンの投与をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項56】
前記1つ以上の抗凝固剤は、アブシキシマブ(ReoPro(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(Pradaxa(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(Refludan(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
前記1つ以上のスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項56に記載の方法。
【請求項58】
前記患者の凝固プロファイルが、Dダイマー、第II因子、第V因子、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子、F/フィブリン分解生成物、トロンビン抗トロンビンIII複合体、フィブリノーゲン、プラスミノーゲン、プロトロンビン、およびフォンヴィレブランド因子の1つ以上の患者の血清レベルの測定によって評価される、請求項1に記載の方法。
【請求項59】
前記患者の凝固プロファイルが、凝固能の機能的測定によって評価される、請求項1に記載の方法。
【請求項60】
凝固能の機能的測定は、プロトロンビン時間(PT)、プロトロンビン比(PR)、国際標準比(INR)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項59に記載の方法。
【請求項61】
前記IL−6アンタゴニストの投与前に、前記患者の国際標準比(INR)を測定することと、前記患者のINRが約0.9未満の場合に、IL−6アンタゴニストを前記患者に投与することと、を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項62】
前記IL−6アンタゴニストの投与前に、前記患者の国際標準比(INR)を測定することと、前記患者のINRが約0.5未満の場合に、IL−6アンタゴニストを前記患者に投与することと、を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項63】
前記患者のINRは、IL−6アンタゴニストを前記患者に投与して4週間以内に、約0.9より高く上昇する、請求項1に記載の方法。
【請求項64】
前記IL−6アンタゴニストの投与前に、前記患者の血清Dダイマーレベルを測定することと、前記患者の血清Dダイマーレベルが正常基準範囲を超える場合に、前記IL−6アンタゴニストを投与することと、を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項65】
前記患者の血清Dダイマーレベルは、IL−6アンタゴニストを前記患者に投与して4週間以内に正常基準範囲の上限未満に低下する、請求項1に記載の方法。
【請求項66】
前記患者の凝固プロファイルにおける長期改善をもたらす、請求項1に記載の方法。
【請求項67】
前記患者の凝固プロファイルが、前記IL−6アンタゴニストの投与の約2週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項1に記載の方法。
【請求項68】
前記患者の凝固プロファイルが、IL−6アンタゴニストを患者に投与して約12週間後、測定可能な程度に改善されたままである、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
前記患者の生存率が改善される、請求項1に記載の方法。
【請求項70】
前記IL−6アンタゴニストは、アンチセンス核酸または干渉RNAである、請求項1に記載の方法。
【請求項71】
前記アンチセンス核酸または干渉RNA(iRNA)は、IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の、少なくとも約10個のヌクレオチドを含む、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
前記アンチセンス核酸または干渉RNA(iRNA)は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックド核酸、モルフォリノ(ホスホロジアミダイトモルフォリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項70に記載の方法。
【請求項73】
前記IL−6アンタゴニストは、アクテムラ(商標)(トシリズマブ)、レミケード(登録商標)、ゼナパックス(商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項74】
前記IL−6アンタゴニストは、IL−6のフラグメント、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKを含む配列を有するポリペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項75】
前記IL−6アンタゴニストは、少なくとも40アミノ酸長である、請求項74に記載の方法。
【請求項76】
前記IL−6アンタゴニストは、可溶IL−6、IL−6受容体アルファ、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYK、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項74に記載の方法。
【請求項77】
前記IL−6アンタゴニストは、半減期増加部分と結合される、請求項74に記載の方法。
【請求項78】
IL−6アンタゴニストおよびスタチンを含む、組成物。
【請求項79】
前記スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項78に記載の組成物。
【請求項80】
IL−6アンタゴニストおよび抗凝固剤を含む、組成物。
【請求項81】
前記1つ以上の抗凝固剤は、アブシキシマブ(ReoPro(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(Pradaxa(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(Refludan(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項80に記載の組成物。
【請求項82】
IL−6アンタゴニストおよび化学療法剤を含む、組成物。
【請求項83】
前記化学療法剤は、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、マスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン、IL−12Rアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Erbitux(商標)、Avastin(商標)、ペルツズマブ、抗CD20抗体、Rituxan(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、Herceptin(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項82に記載の組成物。
【請求項84】
前記化学療法剤は、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKの阻害剤を含む、請求項83に記載の方法。
【請求項85】
前記インターロイキンは、IL−12およびIL−2を含む、請求項84に記載の方法。
【請求項86】
前記ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、または酒石酸ビノレルビンを含む、請求項83に記載の方法。
【請求項87】
前記投与されるIL−6アンタゴニストは、Ab1の前記CDRの全てを含む抗IL−6抗体を含む、請求項33〜77のいずれかに記載の方法。
【請求項88】
前記IL−6アンタゴニスト抗体は、配列番号657の可変重鎖配列および配列番号709の可変軽鎖配列、または図34〜37に含有される他の可変重鎖および軽鎖配列のいずれかを含む、請求項87に記載の方法。
【請求項89】
前記IL−6アンタゴニストは、Ab1のCDRを含む抗IL−6抗体を含む、請求項78〜83のいずれかに記載の組成物。
【請求項90】
前記IL−6アンタゴニスト抗体は、配列番号657の可変重鎖配列および配列番号709の可変軽鎖配列、または図34〜37に含有される他の可変重鎖および軽鎖配列のいずれかを含む、請求項89に記載の組成物。
【図2】
【図13】
【図14】
【図1】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図11】
【図12】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26A】
【図26B】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34A】
【図34B】
【図35A】
【図35B】
【図36A】
【図36B】
【図37A】
【図37B】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図13】
【図14】
【図1】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図11】
【図12】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26A】
【図26B】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34A】
【図34B】
【図35A】
【図35B】
【図36A】
【図36B】
【図37A】
【図37B】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【公表番号】特表2012−509872(P2012−509872A)
【公表日】平成24年4月26日(2012.4.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−537433(P2011−537433)
【出願日】平成21年11月24日(2009.11.24)
【国際出願番号】PCT/US2009/006266
【国際公開番号】WO2010/065077
【国際公開日】平成22年6月10日(2010.6.10)
【出願人】(506137550)アルダー バイオファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (6)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年4月26日(2012.4.26)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年11月24日(2009.11.24)
【国際出願番号】PCT/US2009/006266
【国際公開番号】WO2010/065077
【国際公開日】平成22年6月10日(2010.6.10)
【出願人】(506137550)アルダー バイオファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (6)
【Fターム(参考)】
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