血液癌の処置方法
本発明は、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体モジュレーター、または薬学的に許容されるこれらの塩を含む組合せ、血液癌の処置用薬剤を調製するためのかかる組合せの使用、かかる組合せを含む商品パッケージまたは商品、および温血動物、特にヒトの処置方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体モジュレーター、または薬学的に許容されるこれらの塩を含む組合せ、血液癌の処置用薬剤を調製するためのかかる組合せの使用、かかる組合せを含む商品パッケージまたは商品、および温血動物、特にヒトの処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、発生、代謝、血管新生、アポトーシス、増殖および遊走を含む、広範囲の生物活動の主要な調節因子である、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーを含む。ＦＧＦＲおよび他のＲＴＫは、その影響が広範であるため、高度に調節されており、通常は基礎的な活性を示すのみである。
【０００３】
疫学研究によると、ヒトの癌におけるＦＧＦ／ＦＧＦＲの遺伝子変化および／または異常な発現が報告されている。すなわちＦＧＦＲ１が他の遺伝子に転座し融合することによってＦＧＦＲ１キナーゼの恒常的活性化が生じることが、８ｐ１１骨髄増殖性障害の原因である（MacDonald D & Cross NC, Pathobiology 74:81-8 (2007)）。乳房腫瘍におけるＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ４について、遺伝子増幅およびタンパク質の過剰発現が報告されている（Adnane J et al., Oncogene 6:659-63 (1991); Jaakkola S et al., Int. J. Cancer 54:378-82 (1993); Penault-Llorca F et al., Int. J. Cancer 61: 170-6 (1995); Reis-Filho JS et al., Clin. Cancer Res. 12:6652-62 (2006)）。ＦＧＦＲ２の体細胞活性化突然変異は、胃癌（Jang JH et al., Cancer Res. 61:3541-3 (2001)）および子宮内膜癌（Pollock PM et al., Oncogene (May 21, 2007））において公知である。１４ｑ３２におけるイムノグロブリンg（immunoglobuling）の重鎖スイッチ領域内に、４ｐ１６が反復的に染色体転座することによって、多発性骨髄腫におけるＦＧＦＲ３の調節困難な過剰発現が生じ（Chesi M et al., Nature Genetics 16:260-264 (1997); Chesi M et al., Blood 97:729-736 (2001)）、ＦＧＦＲ３の特異的領域での体細胞変異であって、この受容体のリガンド非依存的、恒常的活性化を起こす体細胞変異が、膀胱癌および多発性骨髄腫において確認されている（Cappellen D et al., Nature Genetics 23:18-20 (1999); Billerey C et al., Am. J. Pathol. 158(6):1955-9 (2001); van Rhijn BWG et al., Eur. J. Hum. Genet. 10: 819-824 (2002); Ronchetti C et al., Oncogene 20: 3553-3562 (2001)）。
【０００４】
多発性骨髄腫は、骨髄中の形質細胞のクローン性増殖によって特徴づけられる、終末分化したＢ細胞の不治の悪性腫瘍である。ＭＭの症例の約１５％〜２０％がｔ（４；１４）（ｐ１６．３；ｑ３２．３）転座を伴い、２つの推定癌遺伝子、ＭＭＳＥＴおよびＦＧＦＲ３の調節困難な発現が生じた（Chesi M et al., Nat. Genet. 16: 260-264 (1991)）。この転座事象によって予後が特に不良となり、常用量または高用量の化学療法のいずれを行っても、生存率は大幅に短くなっている（Morealu P et. Al., Blood 100: 1579-1583 (2002)）。これらの患者の約１０％において、さらなる予後不良因子であるＦＧＦＲ３で活性化突然変異がさらに生じている（Intini D et at., Br. J. Haematol., 114: 362-364 (2001)）。ＦＧＦＲ３の活性を阻害すると、ＦＧＦＲ３関連ＭＭの細胞株および動物モデルにおいて腫瘍成長が阻害され、治療として適切であることの裏付けとなっている（Trudel S et al., Blood 107: 4039-4046 (2006); Xin X et al., Clin. Can. Res., 12: 4908-4915 (2006)）。
【０００５】
グルココルチコイド（ＧＣ）は、視床下部−下垂体−副腎系がサイトカイン刺激を受けた後、副腎から産生されるステロイドホルモンである。すべての天然のステロイドホルモンは、共通の多環構造を共有し、その作用に特異性を与える、ステロイド核に結合した追加の化学基を有する。デキサメタゾン（Ｄｅｘ）は合成のステロイド系グルココルチコイドであり、フッ素原子が付加した多環構造である（Clark R. D. Cur. Top. Med. Chem., 8: 813-838 (2008)）。フッ素は代謝を遅くすることで薬効を高め、Ｄｅｘの受容体であるグルココルチコイド受容体（ＧＲ）に対するその親和性も高める（Tannock I. F., The Basic Science of Oncology, Ed 2, p. 420. Toronto: McGraw-Hill, Inc., 1992）。ＧＲは核内受容体タンパク質ファミリーの一員である。ＧＣが存在しなければ、ＧＲは、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）、熱ショックタンパク質７０（ｈｓｐ７０）、およびイムニフィリン（immuniphilin）ＦＫＢＰ５２（ＦＫ５０６結合タンパク質５２）を含む種々のタンパク質と複合して、サイトゾル中に存在する。デキサメタゾン、または内因性グルココルチコイド（glucocortiod）ホルモンであるコルチゾールは、細胞膜を通って細胞質中に拡散し、ＧＲと結合する結果、熱ショックタンパク質が放出され、ＧＣ−ＧＲ複合体が核内に転座する。核内で、ＧＲはホモダイマー（homodimmers）を形成してＤＮＡ上のグルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）に結合し、転写促進をすることができる。あるいは、ＧＲは、ＮＦｋＢおよびＡＰ−１などの、他の転写因子とヘテロダイマー化（heterodimmerize）し、それらの標的遺伝子の転写（transcripton）を防ぐことができる。これは転写抑制と呼ばれる現象である（Hayashi R. et al., Eur. J. Pharmacol., 500: 51-62, (2004)）。ＧＲを通して、ＧＣは、免疫応答、代謝、細胞成長および増殖、発生、ならびに生殖を含む種々の生物学的プロセスの調節に関与している。
【０００６】
早くも１９４０年代に、グルココルチコイドは白血病腫瘍の成長を阻害するのに効果的であることが発見され、その後、小児急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の処置における第一選択薬として導入された。後の研究で、ＧＣは胸腺細胞および白血病細胞内のアポトーシスの強力な誘導物質であることが示され、その臨床的有用性の根拠となった。現在ＧＣは、自己免疫疾患および炎症性疾患における抗炎症薬としての広範な使用に加えて、ＡＬＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫など、種々の血液悪性腫瘍の処置において中心的要素を成している（Sionov RV et al., Cel. Cycl., 5:10: 1017-1026 (2006)）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、グルココルチコイド受容体のモジュレーターが、ＦＧＦＲ阻害剤の抗増殖活性を増強することができることを発見した。したがって、血液癌の薬物治療を改善するための薬剤を提供することが本発明の目的である。これに関する「血液癌」という用語は、血液悪性腫瘍を含む。血液悪性腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節を冒すタイプの癌である。
【０００８】
本明細書で言及する血液癌は、好ましくは多発性骨髄腫（ＭＭ）である。特に、かかる多発性骨髄腫は、ｔ（４，１４）染色体転座および／またはＦＧＦＲ３の過剰発現を伴う多発性骨髄腫である。
【０００９】
本発明は、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーターを含む組合せが、治療有効量のＦＧＦＲ阻害剤またはグルココルチコイド受容体のモジュレーターのいずれか一方の単独投与によって得られる治療効果より大きな治療効果を生じ得ることを報告している。さらに、本発明は、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーターを含む組合せが、強力な相乗効果を生むことを報告している。
【００１０】
本発明は、組合せ製剤または医薬合剤など、同時使用、別時使用または順次使用するための組合せにも関する。合剤とは、１つの剤形中、たとえば１つの錠剤中または１つのカプセル剤中に存在する双方の活性成分を指す。本発明の組合せは、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーターを含み、活性成分（ａ）および（ｂ）が、それぞれ遊離型または薬学的に許容される塩の形態で存在し、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。
【００１１】
本明細書で使用する「組合せ製剤」または「組合せ」という用語は、本明細書で定義される組合せ相手（ａ）および（ｂ）が、互いに独立に、または組合せ相手（ａ）および（ｂ）の各量が異なる、相異なった合剤の使用によって、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与することができるという意味で、特に「キットオブパーツ」を定義する。したがって、キットオブパーツのパーツは、たとえばキットオブパーツのいずれのパーツについても、同時に、または時差をつけて、すなわち異なる時点で、等しいかまたは異なる時間間隔をおいて投与することができる。時間間隔は、パーツの併用時に処置される疾患に対する効果が、組合せ相手（ａ）および（ｂ）のいずれか一方のみの使用によって得られると思われる効果より大きくなるように選択されることがきわめて好ましい。組合せ製剤において、投与されるべき組合せ相手（ｂ）に対する組合せ相手（ａ）の総量比は、たとえば、処置対象の患者亜集団のニーズまたは単一患者のニーズに対処するために、様々となり得る。ニーズが異なるのは、患者の年齢、性別、体重などによるためである。少なくとも１つの有益な効果、たとえば、組合せ相手（ａ）および（ｂ）の効果の相互増強、特に相乗作用、たとえば相加効果を超える効果と、追加の有利な効果、副作用の低減、組合せ相手（ａ）および（ｂ）の一方または両方の無効投与量での併用治療効果があることが好ましく、組合せ相手（ａ）および（ｂ）の強力な相乗作用があることがきわめて好ましい。
【００１２】
「処置」という用語は、疾患を治癒する、または疾患の軽減もしくは疾患の進行の遅延に効果を与える目的で、かかる処置を必要とする温血動物、好ましくはヒトに、組合せ相手同士を投与することを含む。
【００１３】
したがって、本発明は、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーター、または、それぞれ薬学的に許容されるこれらの塩の組合せに関する。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、血液癌に対して共働して治療効果のある量を含み、組合せ相手（ａ）および（ｂ）を含む組合せを提供する。これによって、組合せ相手（ａ）および（ｂ）は、１つの組合せ単位剤形または２つの別々の単位剤形で、一緒に、順次に、または別々に投与することができる。単位剤形は合剤でもよい。
【００１５】
本発明による組合せは、それ自体が公知の方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）に経口または直腸投与などの経腸投与、および非経腸投与をするのに好適なものであり、治療有効量の少なくとも１つの薬理学的に活性である組合せ相手を、単独で、または特に経腸もしくは非経腸適用に好適な１つもしくは複数の薬学的に許容される担体（carries）と組み合わせて含む。本発明の１つの実施形態において、１つまたは複数の活性成分が経口投与される。
【００１６】
さらなる実施形態は、血液癌の処置用に本発明の組合せを使用することに関する。さらなる実施形態は、血液癌の処置用薬剤を製造するために本組合せを使用することに関する。さらなる実施形態は、ＦＧＦＲ阻害剤およびグルココルチコイド受容体のモジュレーター、または、それぞれ薬学的に許容されるこれらの塩の組合せで血液癌を処置する方法に関する。本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載の本発明による組合せを、血液癌の処置における、その同時使用、別時使用、または順次使用の説明書と一緒に含む商品パッケージに関する。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態は、本発明による組合せを調製するために、すなわち、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、特にデキサメタゾンとの組合せを調製するために、化合物Ａを使用することに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１において観察された、化合物Ａとデキサメタゾンの間の相乗効果を示すグラフである。 ＫＭＳ−１１細胞を、化合物Ａおよびデキサメタゾン、またはデキサメタゾン単独でそれぞれ７２時間処理した。化合物Ｂおよびデキサメタゾンの組合せとの比較が示されている。
【図２】多発性骨髄腫細胞株ＯＰＭ−２において観察された、化合物Ａとデキサメタゾンの間の相乗効果を示すグラフである。 ＯＰＭ−２細胞を、化合物Ａおよびデキサメタゾン、またはデキサメタゾン単独でそれぞれ７２時間処理した。化合物Ｂおよびデキサメタゾンの組合せとの比較が示されている。 細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ＧＬＯで測定した。図１および２の組合せトリーメンツ（treaments）において、Ｙ軸は細胞生存率であり、これをデキサメタゾン単独で処理したウェルで標準化した。
【図３】多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において観察された、化合物Ａと、２つの合成グルココルチコイド、デキサメタゾンおよびシコルテンとの間の相乗効果を示すグラフである。
【図４】多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において観察された、化合物Ｂと、２つの合成グルココルチコイド、デキサメタゾンおよびシコルテンとの間の相乗効果を示すグラフである。
【図５】多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２における、化合物Ｅ（ＰＤ１７３０７４）と１つの合成グルココルチコイドとデキサメタゾンとの間の相乗効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ＦＧＦＲに対する高選択性または中選択性の、いくつものＦＧＦＲ阻害剤が開示されている。
【００２０】
ＷＯ０６／０００４２０およびＷＯ０７／０７１７５２は、ＦＧＦＲに対して高選択性の一群の化合物を開示している。これにより、両公開を参照によって本願に組み込むものとする。
【００２１】
本発明によるＦＧＦＲ阻害剤（ａ）の例は、式ＩＡ
【００２２】
【化１】
の化合物
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺのうち２つがＮ（窒素）であり、第３がＣＨまたはＮ（好ましくはＹおよびＺがＮ、ＺがＣＨ）であり、
この場合、
Ｒ１はヒドロキシ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イルもしくは４−（フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イルによって置換されているフェニル、または（ｉ）ハロもしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシによって、およびさらに（ｉｉ）ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、１−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペリジン−４−イル、モルホリノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ピペラジン−１−イル、４−（フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−カルボニルによって置換されているフェニルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシまたはハロであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、
各Ｒ４は他と独立に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ７−アルコキシであり、
ｎは０、１、２、３、４または５であるか、
または
Ｒ１はヒドロキシ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル、４−（フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、１−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペリジン−４−イル、モルホリノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−カルボニルによって置換されているフェニル、または本段落にこれまで記載した置換基（substitutents）の１つ、ならびにさらにハロおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシから選択される置換基を有するフェニルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシまたはハロであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ５は水素（好ましい）、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、
ｎは３、４または５であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシおよびハロの各々のうち少なくとも１つが存在するという条件で、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシおよびハロから選択されるか、
ｎは２であり、１つのＲ４はハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、他方のＲ４はＣ１〜Ｃ７−アルコキシであるか、
ｎは３、４または５であり、Ｒ４は、ハロ、ヨードおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシの各々のうち少なくとも１つが存在するという条件で、ハロ、ヨードおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシから選択されるか、
ｎは３、４または５であり、Ｒ４は、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシの各々のうち少なくとも１つが存在するという条件で、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシから選択されるかのいずれか１つである
かのどちらか一方である、
あるいは
ＹおよびＺがＮ（窒素）であり、ＸがＣＨであり、
この場合、
Ｒ１はＮ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−イルによって一置換されている３−ピリジルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
各Ｒ４は、他と独立に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、またはＣ１〜Ｃ７−アルコキシであり、
Ｒ５は水素であり、
ｎは１、２、３、４または５である］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は４−（４−エチル−ピペアジン（pipeazin）−１−イル）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はエチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］および／または
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは２つ以上の式ＩＡの化合物の混合物、
あるいはその塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよびまたはエステル
である。
【００２３】
式ＩＡによる化合物の例には、１−［６−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−尿素、１−｛６−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（５−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛６−［３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、１−｛６−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素および３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、またはこれらの塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよびもしくはエステルがある。
【００２４】
式ＩＡのさらなる化合物には、１−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−メチル−（６−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−尿素、３−（２−クロロ−６−ヨード−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−｛６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−｛６−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［３−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素および３−（５−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、またはこれらの塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよびもしくはエステルがある。
【００２５】
式ＩＡのさらなる化合物には、１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−尿素、および３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、またはこれらの塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよびもしくはエステルがある。
【００２６】
式ＩＡのさらなる化合物には、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、および３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、またはこれらの塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよびもしくはエステルがある。
【００２７】
したがって、本明細書で使用する「ＦＧＦＲ阻害剤」という表現は、式ＩＡの化合物を含む。特に、ＦＧＦＲ阻害剤は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素、または薬学的に許容されるその塩を含み、本明細書では化合物Ａと称する。化合物Ａは、機能獲得型変異体、ＦＧＦＲ３−Ｙ３７３ＣおよびＦＧＦＲ３−Ｋ６５０Ｅをそれぞれもつ２つのｔ（４；１４）多発性骨髄腫細胞株、ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において、ＦＧＦＲ１〜４に対して高度に選択的な低分子量阻害剤である（ＷＯ２００６／０００４２０の例１４５）。
【００２８】
ＦＧＦＲ阻害剤の別の例は、ＷＯ０２／２２５９８の例１０９の化合物、すなわち４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン（quinolin）−２（１Ｈ）−オンであり、本明細書では化合物Ｂと称する。
【００２９】
さらなるＦＧＦＲ阻害剤が開示されている。たとえば、ブリバニブ（化合物Ｃ）は、ＷＯ２００４／００９７８４の例１５で、（２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ］−プロパン−２−オールとして開示されている。化合物Ｄは、ＷＯ２００９／１５３５９２の例１（ｂ）で、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドとして開示されている。別のＦＧＦＲ阻害剤は、ＷＯ０７／０７１７５２の例１４の化合物、すなわち３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素（化合物Ｆ）である。
【００３０】
ＰＤ１７３０７４（化合物Ｅ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−尿素は、Ｐａｒｋｅ ＤａｖｉｓのＦＧＦ−Ｒ特異的阻害剤として開示されている（Mohammadi et al., 1998, EMBO J. 17: 5896-5904）。
【００３１】
本明細書で使用する「グルココルチコイド受容体のモジュレーター」という表現は、グルココルチコイド受容体に結合してその機能を調節する、天然または合成の、ある種のステロイドホルモンを指す。好ましくは、ＧＲ調節剤はＧＲ活性化剤であり、デキサメタゾンおよびハロメタゾン（Halomethasone）を含むがこれらに限定されない。広く、好ましく使用されるＧＲ調節剤はデキサメタゾンまたはハロメタゾン（Halomethasone）である。
【００３２】
好ましい実施形態において、グルココルチコイド受容体のモジュレーターは、デキサメタゾン、たとえばClark R. D. in Cur. Top. Med. Chem., 8: 813-838 (2008))によって記載された化合物である。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、グルココルチコイド受容体のモジュレーターはハロメタゾンである。
【００３４】
このように、本発明は、組合せ製剤または医薬合剤など、同時使用、別時使用または順次使用するための組合せに関し、組合せは、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーターを含み、活性成分（ａ）および（ｂ）が、それぞれ遊離型または薬学的に許容される塩の形態で存在し、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。
【００３５】
１つの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、遊離型、複合型、または薬学的に許容されるその塩で、
（１）３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素；
（２）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン（quinolin）−２（１Ｈ）−オン；
（３）（２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ］−プロパン−２−オール；
（４）（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（５）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−尿素；および
（６）３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
からなる群から選択される。
【００３６】
１つの実施形態において、グルココルチコイド受容体のモジュレーターは、（１）デキサメタゾンおよび（２）ハロメタゾンからなる群から選択される。
【００３７】
１つの好ましい実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、遊離型、複合型、または薬学的に許容されるその塩で、
（１）３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素；および
（２）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン（quinolin）−２（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される。
【００３８】
１つの好ましい実施形態において、グルココルチコイド受容体のモジュレーターはデキサメタゾンである。
【００３９】
したがって、本発明のきわめて好ましい実施形態は、遊離型、複合型、またはそれぞれ薬学的に許容されるその塩の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素と、デキサメタゾンとの組合せに関する。
【００４０】
本発明の別のきわめて好ましい実施形態は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン（quinolin）−２（１Ｈ）−オン、またはそれぞれ薬学的に許容されるその塩とデキサメタゾンとの組合せに関する。
【００４１】
さらなる実施形態は、血液癌を処置するために本発明の組合せを使用することに関する。さらなる実施形態は、血液癌処置用薬剤を製造するために、かかる組合せを使用することに関する。１つの好ましい実施形態において、血液癌は多発性骨髄腫である。
【００４２】
さらなる実施形態は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素およびデキサメタゾン、またはそれぞれ薬学的に許容されるこれらの塩の組合せで血液癌を処置する方法に関する。
【００４３】
本発明は、１つの態様において、血液癌、好ましくは多発性骨髄腫の処置用に、デキサメタゾンまたはシコルテン（Sicorten）と組み合わせて使用される薬剤を製造するために、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素を使用することを提供する。
【実施例】
【００４４】
以下の実施例は上記の本発明を例示するものであるが、しかし、決して、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者にそのようなものとして公知の他の試験モデルも、特許請求する本発明の有益な効果を確定し得る。
[図面の簡単な説明]
【００４５】
図１は、多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１において観察された、化合物Ａとデキサメタゾンの間の相乗効果を示すグラフである。
ＫＭＳ−１１細胞を、化合物Ａおよびデキサメタゾン、またはデキサメタゾン単独でそれぞれ７２時間処理した。化合物Ｂおよびデキサメタゾンの組合せとの比較が示されている。
図２は、多発性骨髄腫細胞株ＯＰＭ−２において観察された、化合物Ａとデキサメタゾンの間の相乗効果を示すグラフである。
ＯＰＭ−２細胞を、化合物Ａおよびデキサメタゾン、またはデキサメタゾン単独でそれぞれ７２時間処理した。化合物Ｂおよびデキサメタゾンの組合せとの比較が示されている。
細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ＧＬＯで測定した。図１および２の組合せトリーメンツ（treaments）において、Ｙ軸は細胞生存率であり、これをデキサメタゾン単独で処理したウェルで標準化した。
図３ａおよび３ｂは、多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において観察された、化合物Ａと、２つの合成グルココルチコイド、デキサメタゾンおよびシコルテンとの間の相乗効果を示すグラフである。
図４ａおよび４ｂは、多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において観察された、化合物Ｂと、２つの合成グルココルチコイド、デキサメタゾンおよびシコルテンとの間の相乗効果を示すグラフである。
図５ａおよび５ｂは、多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２における、化合物Ｅ（ＰＤ１７３０７４）と１つの合成グルココルチコイドとデキサメタゾンとの間の相乗効果を示すグラフである。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
本発明者らは、数種のＦＧＦＲ阻害剤およびグルココルチコイドが、多発性骨髄腫細胞株の増殖の阻害において、著しい相乗効果を有することを証明した。この相乗作用は、広範囲の濃度にわたるＦＧＦＲ阻害剤で観察された。たとえば、増殖の阻害を５０％実現するために必要な化合物Ａの濃度は、デキサメタゾンによって、少なくとも１００万倍低減することができる。
【００５０】
方法
化合物の調製
すべてのＦＧＦＲ阻害剤を、１０ｍＭのストックとしてＤＭＳＯ中に溶解した。各図に示したように、段階希釈液を、細胞培養液中に３ｘ溶液として作製し、その後細胞培養物に添加した。デキサメタゾンおよびハロメタゾンを、１０ミリモルのマスターストックとして１００％のエタノール中に溶解した。各図に示したように、段階希釈液を、細胞培養液中に３ｘ溶液として作製した。細胞株、細胞培養物および処理は以下の通りである。
【００５１】
ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２細胞株は、ＨＳＲＲＢ（日本）およびＤＳＭＺ（ドイツ）からそれぞれ購入することができる。処理前に、初期継代のＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２細胞株を、１０％のＦＢＳを添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００１）中で１または２継代培養した。２万個の細胞を９６ウェルプレートの各ウェル中に播種し、２４時間培養した。その後、細胞を、ビヒクル、ＦＧＦＲ阻害剤（化合物Ａ、Ｂ）、グルココルチコイド（デキサメタゾンまたはハロメタゾン）単独、または組合せを用いて、３通りで、指定した濃度で、５％Ｃ０２中で、３７Ｃで７２時間処理した。生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ＧＬＯ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ７５５Ｂ）によって、製造者が記載したものと同一の方法を使用して測定した。データの分析は以下の通りである。
【００５２】
未処理のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ＧＬＯ相対蛍光単位（ＲＦＵ）値を、マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、正確には、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して得た。ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ（Ｚａｌｉｃｕｓ Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）の開発によるＣｈａｌｉｃｅソフトウェアを使用して、データ分析を行った。具体的には、実施例中で組合せの参照として、Ｌｏｅｗｅ相加（ＡＤＤ）モデルを使用した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体モジュレーター、または薬学的に許容されるこれらの塩を含む組合せ、血液癌の処置用薬剤を調製するためのかかる組合せの使用、かかる組合せを含む商品パッケージまたは商品、および温血動物、特にヒトの処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、発生、代謝、血管新生、アポトーシス、増殖および遊走を含む、広範囲の生物活動の主要な調節因子である、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーを含む。ＦＧＦＲおよび他のＲＴＫは、その影響が広範であるため、高度に調節されており、通常は基礎的な活性を示すのみである。
【０００３】
疫学研究によると、ヒトの癌におけるＦＧＦ／ＦＧＦＲの遺伝子変化および／または異常な発現が報告されている。すなわちＦＧＦＲ１が他の遺伝子に転座し融合することによってＦＧＦＲ１キナーゼの恒常的活性化が生じることが、８ｐ１１骨髄増殖性障害の原因である（MacDonald D & Cross NC, Pathobiology 74:81-8 (2007)）。乳房腫瘍におけるＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ４について、遺伝子増幅およびタンパク質の過剰発現が報告されている（Adnane J et al., Oncogene 6:659-63 (1991); Jaakkola S et al., Int. J. Cancer 54:378-82 (1993); Penault-Llorca F et al., Int. J. Cancer 61: 170-6 (1995); Reis-Filho JS et al., Clin. Cancer Res. 12:6652-62 (2006)）。ＦＧＦＲ２の体細胞活性化突然変異は、胃癌（Jang JH et al., Cancer Res. 61:3541-3 (2001)）および子宮内膜癌（Pollock PM et al., Oncogene (May 21, 2007））において公知である。１４ｑ３２におけるイムノグロブリンg（immunoglobuling）の重鎖スイッチ領域内に、４ｐ１６が反復的に染色体転座することによって、多発性骨髄腫におけるＦＧＦＲ３の調節困難な過剰発現が生じ（Chesi M et al., Nature Genetics 16:260-264 (1997); Chesi M et al., Blood 97:729-736 (2001)）、ＦＧＦＲ３の特異的領域での体細胞変異であって、この受容体のリガンド非依存的、恒常的活性化を起こす体細胞変異が、膀胱癌および多発性骨髄腫において確認されている（Cappellen D et al., Nature Genetics 23:18-20 (1999); Billerey C et al., Am. J. Pathol. 158(6):1955-9 (2001); van Rhijn BWG et al., Eur. J. Hum. Genet. 10: 819-824 (2002); Ronchetti C et al., Oncogene 20: 3553-3562 (2001)）。
【０００４】
多発性骨髄腫は、骨髄中の形質細胞のクローン性増殖によって特徴づけられる、終末分化したＢ細胞の不治の悪性腫瘍である。ＭＭの症例の約１５％〜２０％がｔ（４；１４）（ｐ１６．３；ｑ３２．３）転座を伴い、２つの推定癌遺伝子、ＭＭＳＥＴおよびＦＧＦＲ３の調節困難な発現が生じた（Chesi M et al., Nat. Genet. 16: 260-264 (1991)）。この転座事象によって予後が特に不良となり、常用量または高用量の化学療法のいずれを行っても、生存率は大幅に短くなっている（Morealu P et. Al., Blood 100: 1579-1583 (2002)）。これらの患者の約１０％において、さらなる予後不良因子であるＦＧＦＲ３で活性化突然変異がさらに生じている（Intini D et at., Br. J. Haematol., 114: 362-364 (2001)）。ＦＧＦＲ３の活性を阻害すると、ＦＧＦＲ３関連ＭＭの細胞株および動物モデルにおいて腫瘍成長が阻害され、治療として適切であることの裏付けとなっている（Trudel S et al., Blood 107: 4039-4046 (2006); Xin X et al., Clin. Can. Res., 12: 4908-4915 (2006)）。
【０００５】
グルココルチコイド（ＧＣ）は、視床下部−下垂体−副腎系がサイトカイン刺激を受けた後、副腎から産生されるステロイドホルモンである。すべての天然のステロイドホルモンは、共通の多環構造を共有し、その作用に特異性を与える、ステロイド核に結合した追加の化学基を有する。デキサメタゾン（Ｄｅｘ）は合成のステロイド系グルココルチコイドであり、フッ素原子が付加した多環構造である（Clark R. D. Cur. Top. Med. Chem., 8: 813-838 (2008)）。フッ素は代謝を遅くすることで薬効を高め、Ｄｅｘの受容体であるグルココルチコイド受容体（ＧＲ）に対するその親和性も高める（Tannock I. F., The Basic Science of Oncology, Ed 2, p. 420. Toronto: McGraw-Hill, Inc., 1992）。ＧＲは核内受容体タンパク質ファミリーの一員である。ＧＣが存在しなければ、ＧＲは、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）、熱ショックタンパク質７０（ｈｓｐ７０）、およびイムニフィリン（immuniphilin）ＦＫＢＰ５２（ＦＫ５０６結合タンパク質５２）を含む種々のタンパク質と複合して、サイトゾル中に存在する。デキサメタゾン、または内因性グルココルチコイド（glucocortiod）ホルモンであるコルチゾールは、細胞膜を通って細胞質中に拡散し、ＧＲと結合する結果、熱ショックタンパク質が放出され、ＧＣ−ＧＲ複合体が核内に転座する。核内で、ＧＲはホモダイマー（homodimmers）を形成してＤＮＡ上のグルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）に結合し、転写促進をすることができる。あるいは、ＧＲは、ＮＦｋＢおよびＡＰ−１などの、他の転写因子とヘテロダイマー化（heterodimmerize）し、それらの標的遺伝子の転写（transcripton）を防ぐことができる。これは転写抑制と呼ばれる現象である（Hayashi R. et al., Eur. J. Pharmacol., 500: 51-62, (2004)）。ＧＲを通して、ＧＣは、免疫応答、代謝、細胞成長および増殖、発生、ならびに生殖を含む種々の生物学的プロセスの調節に関与している。
【０００６】
早くも１９４０年代に、グルココルチコイドは白血病腫瘍の成長を阻害するのに効果的であることが発見され、その後、小児急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の処置における第一選択薬として導入された。後の研究で、ＧＣは胸腺細胞および白血病細胞内のアポトーシスの強力な誘導物質であることが示され、その臨床的有用性の根拠となった。現在ＧＣは、自己免疫疾患および炎症性疾患における抗炎症薬としての広範な使用に加えて、ＡＬＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫など、種々の血液悪性腫瘍の処置において中心的要素を成している（Sionov RV et al., Cel. Cycl., 5:10: 1017-1026 (2006)）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、グルココルチコイド受容体のモジュレーターが、ＦＧＦＲ阻害剤の抗増殖活性を増強することができることを発見した。したがって、血液癌の薬物治療を改善するための薬剤を提供することが本発明の目的である。これに関する「血液癌」という用語は、血液悪性腫瘍を含む。血液悪性腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節を冒すタイプの癌である。
【０００８】
本明細書で言及する血液癌は、好ましくは多発性骨髄腫（ＭＭ）である。特に、かかる多発性骨髄腫は、ｔ（４，１４）染色体転座および／またはＦＧＦＲ３の過剰発現を伴う多発性骨髄腫である。
【０００９】
本発明は、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーターを含む組合せが、治療有効量のＦＧＦＲ阻害剤またはグルココルチコイド受容体のモジュレーターのいずれか一方の単独投与によって得られる治療効果より大きな治療効果を生じ得ることを報告している。さらに、本発明は、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーターを含む組合せが、強力な相乗効果を生むことを報告している。
【００１０】
本発明は、組合せ製剤または医薬合剤など、同時使用、別時使用または順次使用するための組合せにも関する。合剤とは、１つの剤形中、たとえば１つの錠剤中または１つのカプセル剤中に存在する双方の活性成分を指す。本発明の組合せは、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーターを含み、活性成分（ａ）および（ｂ）が、それぞれ遊離型または薬学的に許容される塩の形態で存在し、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。
【００１１】
本明細書で使用する「組合せ製剤」または「組合せ」という用語は、本明細書で定義される組合せ相手（ａ）および（ｂ）が、互いに独立に、または組合せ相手（ａ）および（ｂ）の各量が異なる、相異なった合剤の使用によって、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与することができるという意味で、特に「キットオブパーツ」を定義する。したがって、キットオブパーツのパーツは、たとえばキットオブパーツのいずれのパーツについても、同時に、または時差をつけて、すなわち異なる時点で、等しいかまたは異なる時間間隔をおいて投与することができる。時間間隔は、パーツの併用時に処置される疾患に対する効果が、組合せ相手（ａ）および（ｂ）のいずれか一方のみの使用によって得られると思われる効果より大きくなるように選択されることがきわめて好ましい。組合せ製剤において、投与されるべき組合せ相手（ｂ）に対する組合せ相手（ａ）の総量比は、たとえば、処置対象の患者亜集団のニーズまたは単一患者のニーズに対処するために、様々となり得る。ニーズが異なるのは、患者の年齢、性別、体重などによるためである。少なくとも１つの有益な効果、たとえば、組合せ相手（ａ）および（ｂ）の効果の相互増強、特に相乗作用、たとえば相加効果を超える効果と、追加の有利な効果、副作用の低減、組合せ相手（ａ）および（ｂ）の一方または両方の無効投与量での併用治療効果があることが好ましく、組合せ相手（ａ）および（ｂ）の強力な相乗作用があることがきわめて好ましい。
【００１２】
「処置」という用語は、疾患を治癒する、または疾患の軽減もしくは疾患の進行の遅延に効果を与える目的で、かかる処置を必要とする温血動物、好ましくはヒトに、組合せ相手同士を投与することを含む。
【００１３】
したがって、本発明は、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーター、または、それぞれ薬学的に許容されるこれらの塩の組合せに関する。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、血液癌に対して共働して治療効果のある量を含み、組合せ相手（ａ）および（ｂ）を含む組合せを提供する。これによって、組合せ相手（ａ）および（ｂ）は、１つの組合せ単位剤形または２つの別々の単位剤形で、一緒に、順次に、または別々に投与することができる。単位剤形は合剤でもよい。
【００１５】
本発明による組合せは、それ自体が公知の方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）に経口または直腸投与などの経腸投与、および非経腸投与をするのに好適なものであり、治療有効量の少なくとも１つの薬理学的に活性である組合せ相手を、単独で、または特に経腸もしくは非経腸適用に好適な１つもしくは複数の薬学的に許容される担体（carries）と組み合わせて含む。本発明の１つの実施形態において、１つまたは複数の活性成分が経口投与される。
【００１６】
さらなる実施形態は、血液癌の処置用に本発明の組合せを使用することに関する。さらなる実施形態は、血液癌の処置用薬剤を製造するために本組合せを使用することに関する。さらなる実施形態は、ＦＧＦＲ阻害剤およびグルココルチコイド受容体のモジュレーター、または、それぞれ薬学的に許容されるこれらの塩の組合せで血液癌を処置する方法に関する。本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載の本発明による組合せを、血液癌の処置における、その同時使用、別時使用、または順次使用の説明書と一緒に含む商品パッケージに関する。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態は、本発明による組合せを調製するために、すなわち、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、特にデキサメタゾンとの組合せを調製するために、化合物Ａを使用することに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１において観察された、化合物Ａとデキサメタゾンの間の相乗効果を示すグラフである。 ＫＭＳ−１１細胞を、化合物Ａおよびデキサメタゾン、またはデキサメタゾン単独でそれぞれ７２時間処理した。化合物Ｂおよびデキサメタゾンの組合せとの比較が示されている。
【図２】多発性骨髄腫細胞株ＯＰＭ−２において観察された、化合物Ａとデキサメタゾンの間の相乗効果を示すグラフである。 ＯＰＭ−２細胞を、化合物Ａおよびデキサメタゾン、またはデキサメタゾン単独でそれぞれ７２時間処理した。化合物Ｂおよびデキサメタゾンの組合せとの比較が示されている。 細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ＧＬＯで測定した。図１および２の組合せトリーメンツ（treaments）において、Ｙ軸は細胞生存率であり、これをデキサメタゾン単独で処理したウェルで標準化した。
【図３】多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において観察された、化合物Ａと、２つの合成グルココルチコイド、デキサメタゾンおよびシコルテンとの間の相乗効果を示すグラフである。
【図４】多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において観察された、化合物Ｂと、２つの合成グルココルチコイド、デキサメタゾンおよびシコルテンとの間の相乗効果を示すグラフである。
【図５】多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２における、化合物Ｅ（ＰＤ１７３０７４）と１つの合成グルココルチコイドとデキサメタゾンとの間の相乗効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ＦＧＦＲに対する高選択性または中選択性の、いくつものＦＧＦＲ阻害剤が開示されている。
【００２０】
ＷＯ０６／０００４２０およびＷＯ０７／０７１７５２は、ＦＧＦＲに対して高選択性の一群の化合物を開示している。これにより、両公開を参照によって本願に組み込むものとする。
【００２１】
本発明によるＦＧＦＲ阻害剤（ａ）の例は、式ＩＡ
【００２２】
【化１】
の化合物
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺのうち２つがＮ（窒素）であり、第３がＣＨまたはＮ（好ましくはＹおよびＺがＮ、ＺがＣＨ）であり、
この場合、
Ｒ１はヒドロキシ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イルもしくは４−（フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イルによって置換されているフェニル、または（ｉ）ハロもしくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシによって、およびさらに（ｉｉ）ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、１−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペリジン−４−イル、モルホリノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ピペラジン−１−イル、４−（フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−カルボニルによって置換されているフェニルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシまたはハロであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、
各Ｒ４は他と独立に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロまたはＣ１〜Ｃ７−アルコキシであり、
ｎは０、１、２、３、４または５であるか、
または
Ｒ１はヒドロキシ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル、４−（フェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、１−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペリジン−４−イル、モルホリノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、［４−（Ｃ１〜Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−カルボニルによって置換されているフェニル、または本段落にこれまで記載した置換基（substitutents）の１つ、ならびにさらにハロおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシから選択される置換基を有するフェニルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシまたはハロであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ５は水素（好ましい）、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、
ｎは３、４または５であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシおよびハロの各々のうち少なくとも１つが存在するという条件で、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシおよびハロから選択されるか、
ｎは２であり、１つのＲ４はハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、他方のＲ４はＣ１〜Ｃ７−アルコキシであるか、
ｎは３、４または５であり、Ｒ４は、ハロ、ヨードおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシの各々のうち少なくとも１つが存在するという条件で、ハロ、ヨードおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシから選択されるか、
ｎは３、４または５であり、Ｒ４は、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシの各々のうち少なくとも１つが存在するという条件で、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシから選択されるかのいずれか１つである
かのどちらか一方である、
あるいは
ＹおよびＺがＮ（窒素）であり、ＸがＣＨであり、
この場合、
Ｒ１はＮ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−イルによって一置換されている３−ピリジルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
各Ｒ４は、他と独立に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ、またはＣ１〜Ｃ７−アルコキシであり、
Ｒ５は水素であり、
ｎは１、２、３、４または５である］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は４−（４−エチル−ピペアジン（pipeazin）−１−イル）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はエチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］および／または
あるいは
式ＩＡの化合物
［式中、Ｒ１は４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−および６−クロロならびに３−および５−メトキシであり、ｎは４であり、Ｒ５は水素であり、ＹおよびＺはＮであり、ＸはＣＨである］
あるいは２つ以上の式ＩＡの化合物の混合物、
あるいはその塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよびまたはエステル
である。
【００２３】
式ＩＡによる化合物の例には、１−［６−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−尿素、１−｛６−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（５−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛６−［３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、１−｛６−［２−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−尿素および３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、またはこれらの塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよびもしくはエステルがある。
【００２４】
式ＩＡのさらなる化合物には、１−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−メチル−（６−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−尿素、３−（２−クロロ−６−ヨード−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−｛６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−｛６−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［３−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素および３−（５−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、またはこれらの塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよびもしくはエステルがある。
【００２５】
式ＩＡのさらなる化合物には、１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−尿素、および３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、またはこれらの塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよびもしくはエステルがある。
【００２６】
式ＩＡのさらなる化合物には、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、および３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、またはこれらの塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシドおよびもしくはエステルがある。
【００２７】
したがって、本明細書で使用する「ＦＧＦＲ阻害剤」という表現は、式ＩＡの化合物を含む。特に、ＦＧＦＲ阻害剤は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素、または薬学的に許容されるその塩を含み、本明細書では化合物Ａと称する。化合物Ａは、機能獲得型変異体、ＦＧＦＲ３−Ｙ３７３ＣおよびＦＧＦＲ３−Ｋ６５０Ｅをそれぞれもつ２つのｔ（４；１４）多発性骨髄腫細胞株、ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において、ＦＧＦＲ１〜４に対して高度に選択的な低分子量阻害剤である（ＷＯ２００６／０００４２０の例１４５）。
【００２８】
ＦＧＦＲ阻害剤の別の例は、ＷＯ０２／２２５９８の例１０９の化合物、すなわち４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン（quinolin）−２（１Ｈ）−オンであり、本明細書では化合物Ｂと称する。
【００２９】
さらなるＦＧＦＲ阻害剤が開示されている。たとえば、ブリバニブ（化合物Ｃ）は、ＷＯ２００４／００９７８４の例１５で、（２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ］−プロパン−２−オールとして開示されている。化合物Ｄは、ＷＯ２００９／１５３５９２の例１（ｂ）で、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミドとして開示されている。別のＦＧＦＲ阻害剤は、ＷＯ０７／０７１７５２の例１４の化合物、すなわち３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素（化合物Ｆ）である。
【００３０】
ＰＤ１７３０７４（化合物Ｅ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−尿素は、Ｐａｒｋｅ ＤａｖｉｓのＦＧＦ−Ｒ特異的阻害剤として開示されている（Mohammadi et al., 1998, EMBO J. 17: 5896-5904）。
【００３１】
本明細書で使用する「グルココルチコイド受容体のモジュレーター」という表現は、グルココルチコイド受容体に結合してその機能を調節する、天然または合成の、ある種のステロイドホルモンを指す。好ましくは、ＧＲ調節剤はＧＲ活性化剤であり、デキサメタゾンおよびハロメタゾン（Halomethasone）を含むがこれらに限定されない。広く、好ましく使用されるＧＲ調節剤はデキサメタゾンまたはハロメタゾン（Halomethasone）である。
【００３２】
好ましい実施形態において、グルココルチコイド受容体のモジュレーターは、デキサメタゾン、たとえばClark R. D. in Cur. Top. Med. Chem., 8: 813-838 (2008))によって記載された化合物である。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、グルココルチコイド受容体のモジュレーターはハロメタゾンである。
【００３４】
このように、本発明は、組合せ製剤または医薬合剤など、同時使用、別時使用または順次使用するための組合せに関し、組合せは、（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーターを含み、活性成分（ａ）および（ｂ）が、それぞれ遊離型または薬学的に許容される塩の形態で存在し、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。
【００３５】
１つの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、遊離型、複合型、または薬学的に許容されるその塩で、
（１）３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素；
（２）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン（quinolin）−２（１Ｈ）−オン；
（３）（２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ］−プロパン−２−オール；
（４）（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（５）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−尿素；および
（６）３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
からなる群から選択される。
【００３６】
１つの実施形態において、グルココルチコイド受容体のモジュレーターは、（１）デキサメタゾンおよび（２）ハロメタゾンからなる群から選択される。
【００３７】
１つの好ましい実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、遊離型、複合型、または薬学的に許容されるその塩で、
（１）３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素；および
（２）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン（quinolin）−２（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される。
【００３８】
１つの好ましい実施形態において、グルココルチコイド受容体のモジュレーターはデキサメタゾンである。
【００３９】
したがって、本発明のきわめて好ましい実施形態は、遊離型、複合型、またはそれぞれ薬学的に許容されるその塩の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素と、デキサメタゾンとの組合せに関する。
【００４０】
本発明の別のきわめて好ましい実施形態は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン（quinolin）−２（１Ｈ）−オン、またはそれぞれ薬学的に許容されるその塩とデキサメタゾンとの組合せに関する。
【００４１】
さらなる実施形態は、血液癌を処置するために本発明の組合せを使用することに関する。さらなる実施形態は、血液癌処置用薬剤を製造するために、かかる組合せを使用することに関する。１つの好ましい実施形態において、血液癌は多発性骨髄腫である。
【００４２】
さらなる実施形態は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素およびデキサメタゾン、またはそれぞれ薬学的に許容されるこれらの塩の組合せで血液癌を処置する方法に関する。
【００４３】
本発明は、１つの態様において、血液癌、好ましくは多発性骨髄腫の処置用に、デキサメタゾンまたはシコルテン（Sicorten）と組み合わせて使用される薬剤を製造するために、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素を使用することを提供する。
【実施例】
【００４４】
以下の実施例は上記の本発明を例示するものであるが、しかし、決して、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者にそのようなものとして公知の他の試験モデルも、特許請求する本発明の有益な効果を確定し得る。
[図面の簡単な説明]
【００４５】
図１は、多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１において観察された、化合物Ａとデキサメタゾンの間の相乗効果を示すグラフである。
ＫＭＳ−１１細胞を、化合物Ａおよびデキサメタゾン、またはデキサメタゾン単独でそれぞれ７２時間処理した。化合物Ｂおよびデキサメタゾンの組合せとの比較が示されている。
図２は、多発性骨髄腫細胞株ＯＰＭ−２において観察された、化合物Ａとデキサメタゾンの間の相乗効果を示すグラフである。
ＯＰＭ−２細胞を、化合物Ａおよびデキサメタゾン、またはデキサメタゾン単独でそれぞれ７２時間処理した。化合物Ｂおよびデキサメタゾンの組合せとの比較が示されている。
細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ＧＬＯで測定した。図１および２の組合せトリーメンツ（treaments）において、Ｙ軸は細胞生存率であり、これをデキサメタゾン単独で処理したウェルで標準化した。
図３ａおよび３ｂは、多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において観察された、化合物Ａと、２つの合成グルココルチコイド、デキサメタゾンおよびシコルテンとの間の相乗効果を示すグラフである。
図４ａおよび４ｂは、多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２において観察された、化合物Ｂと、２つの合成グルココルチコイド、デキサメタゾンおよびシコルテンとの間の相乗効果を示すグラフである。
図５ａおよび５ｂは、多発性骨髄腫細胞株ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２における、化合物Ｅ（ＰＤ１７３０７４）と１つの合成グルココルチコイドとデキサメタゾンとの間の相乗効果を示すグラフである。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
本発明者らは、数種のＦＧＦＲ阻害剤およびグルココルチコイドが、多発性骨髄腫細胞株の増殖の阻害において、著しい相乗効果を有することを証明した。この相乗作用は、広範囲の濃度にわたるＦＧＦＲ阻害剤で観察された。たとえば、増殖の阻害を５０％実現するために必要な化合物Ａの濃度は、デキサメタゾンによって、少なくとも１００万倍低減することができる。
【００５０】
方法
化合物の調製
すべてのＦＧＦＲ阻害剤を、１０ｍＭのストックとしてＤＭＳＯ中に溶解した。各図に示したように、段階希釈液を、細胞培養液中に３ｘ溶液として作製し、その後細胞培養物に添加した。デキサメタゾンおよびハロメタゾンを、１０ミリモルのマスターストックとして１００％のエタノール中に溶解した。各図に示したように、段階希釈液を、細胞培養液中に３ｘ溶液として作製した。細胞株、細胞培養物および処理は以下の通りである。
【００５１】
ＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２細胞株は、ＨＳＲＲＢ（日本）およびＤＳＭＺ（ドイツ）からそれぞれ購入することができる。処理前に、初期継代のＫＭＳ−１１およびＯＰＭ−２細胞株を、１０％のＦＢＳを添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００１）中で１または２継代培養した。２万個の細胞を９６ウェルプレートの各ウェル中に播種し、２４時間培養した。その後、細胞を、ビヒクル、ＦＧＦＲ阻害剤（化合物Ａ、Ｂ）、グルココルチコイド（デキサメタゾンまたはハロメタゾン）単独、または組合せを用いて、３通りで、指定した濃度で、５％Ｃ０２中で、３７Ｃで７２時間処理した。生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ＧＬＯ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ７５５Ｂ）によって、製造者が記載したものと同一の方法を使用して測定した。データの分析は以下の通りである。
【００５２】
未処理のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ＧＬＯ相対蛍光単位（ＲＦＵ）値を、マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、正確には、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して得た。ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ（Ｚａｌｉｃｕｓ Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）の開発によるＣｈａｌｉｃｅソフトウェアを使用して、データ分析を行った。具体的には、実施例中で組合せの参照として、Ｌｏｅｗｅ相加（ＡＤＤ）モデルを使用した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーターが、それぞれ遊離型、複合型、または薬学的に許容される塩の形態で存在する、（ａ）および（ｂ）の組合せ。
【請求項２】
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、
（１）３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素；
（２）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン（quinolin）−２（１Ｈ）−オン；
（３）（２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ］−プロパン−２−オール；
（４）（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（５）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−尿素；および
（６）３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、遊離型、複合型、または薬学的に許容される塩の形態の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
前記グルココルチコイド受容体のモジュレーターがデキサメタゾンまたはハロメタゾンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、遊離型、複合型、または薬学的に許容される塩の形態の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素であり、前記グルココルチコイド受容体のモジュレーターがデキサメタゾンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
同時使用、別時使用、または順次使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８】
合剤である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項８に記載の組合せ。
【請求項１０】
血液癌の処置において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１】
前記血液癌が多発性骨髄腫である、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
血液癌の処置用薬剤を製造するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項１３】
グルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて使用される薬剤を調製するための、遊離型、複合型、または薬学的に許容される塩の形態の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素の使用。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せを、血液癌の処置において、その同時使用、別時使用、または順次使用の説明書と一緒に含む、商品パッケージ。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せを、ヒトの患者に投与することを含む、ヒトの患者における血液癌の処置方法。
【請求項１】
（ａ）ＦＧＦＲ阻害剤および（ｂ）グルココルチコイド受容体のモジュレーターが、それぞれ遊離型、複合型、または薬学的に許容される塩の形態で存在する、（ａ）および（ｂ）の組合せ。
【請求項２】
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、
（１）３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素；
（２）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン（quinolin）−２（１Ｈ）−オン；
（３）（２Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ］−プロパン−２−オール；
（４）（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
（５）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−尿素；および
（６）３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、遊離型、複合型、または薬学的に許容される塩の形態の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
前記グルココルチコイド受容体のモジュレーターがデキサメタゾンまたはハロメタゾンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、遊離型、複合型、または薬学的に許容される塩の形態の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素であり、前記グルココルチコイド受容体のモジュレーターがデキサメタゾンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
同時使用、別時使用、または順次使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８】
合剤である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項８に記載の組合せ。
【請求項１０】
血液癌の処置において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１】
前記血液癌が多発性骨髄腫である、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
血液癌の処置用薬剤を製造するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項１３】
グルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて使用される薬剤を調製するための、遊離型、複合型、または薬学的に許容される塩の形態の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ペルパジン（perpazin）−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル尿素の使用。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せを、血液癌の処置において、その同時使用、別時使用、または順次使用の説明書と一緒に含む、商品パッケージ。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せを、ヒトの患者に投与することを含む、ヒトの患者における血液癌の処置方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１３−５１４９８６（Ｐ２０１３−５１４９８６Ａ）
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４８６９（Ｐ２０１２−５４４８６９）
【出願日】平成２２年１２月１７日（２０１０．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０９５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５６２０
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１７日（２０１０．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０９５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５６２０
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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