血管形成促進剤
【課題】 本発明は、本発明は、血管形成を促進させる手段を提供することを目的とする。
【解決手段】 本発明は、アペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する血管形成促進剤、及び、虚血性疾患の予防又は治療剤に関する。本発明はまたアペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩を用いた、人工血管の製造方法、疾患の診断方法、有用物質のスクリーニング方法に関する。
【解決手段】 本発明は、アペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する血管形成促進剤、及び、虚血性疾患の予防又は治療剤に関する。本発明はまたアペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩を用いた、人工血管の製造方法、疾患の診断方法、有用物質のスクリーニング方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する血管形成促進剤。
【請求項２】
アペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する虚血性疾患の予防又は治療剤。
【請求項３】
アペリンをコードする遺伝子を含む血管形成促進剤。
【請求項４】
アペリンをコードする遺伝子を含む虚血性疾患の予防又は治療剤。
【請求項５】
血管新生を促進する作用を有する、請求項１又は３に記載の血管形成促進剤。
【請求項６】
血管腔の拡張を促進する作用を有する、請求項１又は３に記載の血管形成促進剤。
【請求項７】
アペリンが配列番号１で表されるアミノ酸配列と同一又は実質的に同一のアミノ酸配列を含有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項８】
アペリンが配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の部分配列を含有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項９】
アペリンが（ａ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｂ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４０番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｃ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４２番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｄ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４７番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｅ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６１番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｆ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６５番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド又はそのＮ末端のアミノ酸（Ｇｌｎ）がピログルタミン酸化したアミノ酸配列を有するペプチド、（ｇ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第１番目から第２５番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｈ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６番目から第２５番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｉ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４２番目から第６４番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｊ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６１番目から第６４番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｋ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４３番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｌ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４１番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｍ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６６番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｎ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６７番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｏ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６４番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｐ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６３番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｑ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６５番目から第７６番目のアミノ酸配列を有するペプチド又は（ｒ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６５番目から第７５番目のアミノ酸配列を有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１０】
アペリンが配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６５番目から第７７番目のアミノ酸配列を含有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１１】
アペリンがｐＧｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅで表されるアミノ酸配列を含有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１２】
アペリンが配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４２番目から第７７番目のアミノ酸配列を含有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１３】
アペリンの修飾体が式：
Ｘ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｘ２−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ４−Ｘ５ （Ｉ）
［式中、Ｘ１は水素原子又はそれぞれ同一又は異なって側鎖が置換されていてもよい１〜２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基又はペプチド鎖を示し、Ｘ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基を示し、Ｘ３は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基又は側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｘ４は結合手又は側鎖が置換されていてもよい中性又は芳香性アミノ酸残基を示し、Ｘ５は（イ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、（ロ）水酸基又は（ハ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−又は−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。但し、Ｘ２がＬｅｕを、Ｘ３がＬｙｓを、Ｘ４がＭｅｔを示し、かつＸ５が（イ）Ｐｒｏ又は（ロ）Ｐｒｏ−Ｐｈｅを示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−が無置換の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−を、−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−が無置換の−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−を、且つ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−が無置換の−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−を示す場合を除く。］
で表される化合物である請求項１、２、５及び６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１４】
アペリンの修飾体が式：
Ｐ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐ２−Ｐ３−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐ４−Ｐ５ （ＩＩ）
［式中、Ｐ１は水素原子又はそれぞれ同一又は異なって側鎖が置換されていてもよい１〜２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基又はペプチド鎖を示し、Ｐ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基又は側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｐ３は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基又は側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｐ４は結合手又は側鎖が置換されていてもよい中性又は芳香性アミノ酸残基を示し、Ｐ５は（イ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、（ロ）水酸基又は（ハ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−又は−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。］
で表される化合物である請求項１、２、５及び６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１５】
アペリンの修飾体が式：
Ｑ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｑ２−Ｇｌｙ−Ｑ５−Ｑ３−Ｑ４ （ＩＩＩ）
［式中、Ｑ１は水素原子又はそれぞれ同一又は異なって側鎖が置換されていてもよい１〜２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基又はペプチド鎖を示し、Ｑ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基又は側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｑ３は結合手又は側鎖が置換されていてもよい中性又は芳香性アミノ酸残基を示し、Ｑ４は（イ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、（ロ）水酸基又は（ハ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、Ｑ５は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基を示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。］
で表される化合物である請求項１、２、５及び６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１６】
アペリンの修飾体が式：
Ｒ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｒ３ （ＩＶ）
［式中、Ｒ１は水素原子又はそれぞれ同一又は異なって側鎖が置換されていてもよい１〜２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基又はペプチド鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいＣｈａ、置換されていてもよいＭｅｔ又は置換されていてもよいＮｌｅを示し、Ｒ３は置換されていてもよいＰｈｅ（Ｃｌ）、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよいＮａｌ（２）、置換されていてもよいＣｈａ又は置換されていてもよいＴｙｒを示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ又は−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。］
で表される化合物である請求項１、２、５及び６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１７】
請求項１、３及び５〜１６の何れか１項に記載の血管形成促進剤を用いて、血管系に分化可能な細胞からin vitroにおいて人工血管を製造する方法。
【請求項１８】
被験体から採取された検体中のアペリン濃度を測定し、測定値を健常者及び虚血性疾患患者の測定値と対比することにより虚血性疾患を診断する方法。
【請求項１９】
被験体から採取された検体中のアペリン濃度を測定し、測定値を健常者及び血管が過剰増殖する疾患の患者の測定値と対比することにより血管が過剰増殖する疾患を診断する方法。
【請求項２０】
被験体から採取された検体中のアペリン濃度を測定し、測定値を健常者及び血管怒張又は毛細血管拡張を呈する疾患の患者の測定値と対比することにより血管怒張又は毛細血管拡張を呈する疾患を診断する方法。
【請求項２１】
（ａ）アペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩、及び／又は、（ｂ）配列番号３で表されるアミノ酸配列と同一若しくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するアペリン受容体、その部分ペプチド若しくはその塩を用いることを特徴とする、血管形成促進剤又は虚血性疾患の治療若しくは予防剤のスクリーニング方法。
【請求項２２】
（ａ）アペリンをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡ、及び／又は、（ｂ）配列番号３で表されるアミノ酸配列と同一若しくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するアペリン受容体若しくはその部分ペプチドをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡを用いることを特徴とする、血管形成促進剤又は虚血性疾患の治療若しくは予防剤のスクリーニング方法。
【請求項２３】
（ａ）アペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩、及び／又は、（ｂ）配列番号３で表されるアミノ酸配列と同一若しくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するアペリン受容体、その部分ペプチド若しくはその塩を用いることを特徴とする、血管形成抑制剤又は血管怒張若しくは毛細血管拡張を呈する疾患の予防若しくは治療剤のスクリーニング方法。
【請求項２４】
（ａ）アペリンをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡ、及び／又は、（ｂ）配列番号３で表されるアミノ酸配列と同一若しくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するアペリン受容体若しくはその部分ペプチドをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡを用いることを特徴とする、血管形成抑制剤又は血管怒張若しくは毛細血管拡張を呈する疾患の予防若しくは治療剤のスクリーニング方法。
【請求項１】
アペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する血管形成促進剤。
【請求項２】
アペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩を有効成分として含有する虚血性疾患の予防又は治療剤。
【請求項３】
アペリンをコードする遺伝子を含む血管形成促進剤。
【請求項４】
アペリンをコードする遺伝子を含む虚血性疾患の予防又は治療剤。
【請求項５】
血管新生を促進する作用を有する、請求項１又は３に記載の血管形成促進剤。
【請求項６】
血管腔の拡張を促進する作用を有する、請求項１又は３に記載の血管形成促進剤。
【請求項７】
アペリンが配列番号１で表されるアミノ酸配列と同一又は実質的に同一のアミノ酸配列を含有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項８】
アペリンが配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の部分配列を含有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項９】
アペリンが（ａ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｂ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４０番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｃ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４２番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｄ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４７番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｅ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６１番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｆ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６５番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド又はそのＮ末端のアミノ酸（Ｇｌｎ）がピログルタミン酸化したアミノ酸配列を有するペプチド、（ｇ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第１番目から第２５番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｈ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６番目から第２５番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｉ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４２番目から第６４番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｊ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６１番目から第６４番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｋ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４３番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｌ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４１番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｍ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６６番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｎ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６７番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｏ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６４番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｐ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６３番目から第７７番目のアミノ酸配列を有するペプチド、（ｑ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６５番目から第７６番目のアミノ酸配列を有するペプチド又は（ｒ）配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６５番目から第７５番目のアミノ酸配列を有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１０】
アペリンが配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第６５番目から第７７番目のアミノ酸配列を含有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１１】
アペリンがｐＧｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅで表されるアミノ酸配列を含有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１２】
アペリンが配列番号５、７、９又は１１で表されるアミノ酸配列の第４２番目から第７７番目のアミノ酸配列を含有するペプチドである請求項１〜６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１３】
アペリンの修飾体が式：
Ｘ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｘ２−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ４−Ｘ５ （Ｉ）
［式中、Ｘ１は水素原子又はそれぞれ同一又は異なって側鎖が置換されていてもよい１〜２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基又はペプチド鎖を示し、Ｘ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基を示し、Ｘ３は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基又は側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｘ４は結合手又は側鎖が置換されていてもよい中性又は芳香性アミノ酸残基を示し、Ｘ５は（イ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、（ロ）水酸基又は（ハ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−又は−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。但し、Ｘ２がＬｅｕを、Ｘ３がＬｙｓを、Ｘ４がＭｅｔを示し、かつＸ５が（イ）Ｐｒｏ又は（ロ）Ｐｒｏ−Ｐｈｅを示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−が無置換の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−を、−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−が無置換の−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−を、且つ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−が無置換の−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−を示す場合を除く。］
で表される化合物である請求項１、２、５及び６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１４】
アペリンの修飾体が式：
Ｐ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐ２−Ｐ３−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐ４−Ｐ５ （ＩＩ）
［式中、Ｐ１は水素原子又はそれぞれ同一又は異なって側鎖が置換されていてもよい１〜２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基又はペプチド鎖を示し、Ｐ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基又は側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｐ３は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基又は側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｐ４は結合手又は側鎖が置換されていてもよい中性又は芳香性アミノ酸残基を示し、Ｐ５は（イ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、（ロ）水酸基又は（ハ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−又は−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。］
で表される化合物である請求項１、２、５及び６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１５】
アペリンの修飾体が式：
Ｑ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｑ２−Ｇｌｙ−Ｑ５−Ｑ３−Ｑ４ （ＩＩＩ）
［式中、Ｑ１は水素原子又はそれぞれ同一又は異なって側鎖が置換されていてもよい１〜２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基又はペプチド鎖を示し、Ｑ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基又は側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｑ３は結合手又は側鎖が置換されていてもよい中性又は芳香性アミノ酸残基を示し、Ｑ４は（イ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、（ロ）水酸基又は（ハ）側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖又はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基又はホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、Ｑ５は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基を示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。］
で表される化合物である請求項１、２、５及び６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１６】
アペリンの修飾体が式：
Ｒ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｒ３ （ＩＶ）
［式中、Ｒ１は水素原子又はそれぞれ同一又は異なって側鎖が置換されていてもよい１〜２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基又はペプチド鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいＣｈａ、置換されていてもよいＭｅｔ又は置換されていてもよいＮｌｅを示し、Ｒ３は置換されていてもよいＰｈｅ（Ｃｌ）、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよいＮａｌ（２）、置換されていてもよいＣｈａ又は置換されていてもよいＴｙｒを示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ又は−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。］
で表される化合物である請求項１、２、５及び６の何れか１項に記載の剤。
【請求項１７】
請求項１、３及び５〜１６の何れか１項に記載の血管形成促進剤を用いて、血管系に分化可能な細胞からin vitroにおいて人工血管を製造する方法。
【請求項１８】
被験体から採取された検体中のアペリン濃度を測定し、測定値を健常者及び虚血性疾患患者の測定値と対比することにより虚血性疾患を診断する方法。
【請求項１９】
被験体から採取された検体中のアペリン濃度を測定し、測定値を健常者及び血管が過剰増殖する疾患の患者の測定値と対比することにより血管が過剰増殖する疾患を診断する方法。
【請求項２０】
被験体から採取された検体中のアペリン濃度を測定し、測定値を健常者及び血管怒張又は毛細血管拡張を呈する疾患の患者の測定値と対比することにより血管怒張又は毛細血管拡張を呈する疾患を診断する方法。
【請求項２１】
（ａ）アペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩、及び／又は、（ｂ）配列番号３で表されるアミノ酸配列と同一若しくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するアペリン受容体、その部分ペプチド若しくはその塩を用いることを特徴とする、血管形成促進剤又は虚血性疾患の治療若しくは予防剤のスクリーニング方法。
【請求項２２】
（ａ）アペリンをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡ、及び／又は、（ｂ）配列番号３で表されるアミノ酸配列と同一若しくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するアペリン受容体若しくはその部分ペプチドをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡを用いることを特徴とする、血管形成促進剤又は虚血性疾患の治療若しくは予防剤のスクリーニング方法。
【請求項２３】
（ａ）アペリン、その修飾体、それらのアミド、それらのエステル又はそれらの塩、及び／又は、（ｂ）配列番号３で表されるアミノ酸配列と同一若しくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するアペリン受容体、その部分ペプチド若しくはその塩を用いることを特徴とする、血管形成抑制剤又は血管怒張若しくは毛細血管拡張を呈する疾患の予防若しくは治療剤のスクリーニング方法。
【請求項２４】
（ａ）アペリンをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡ、及び／又は、（ｂ）配列番号３で表されるアミノ酸配列と同一若しくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するアペリン受容体若しくはその部分ペプチドをコードするＤＮＡを含有するＤＮＡを用いることを特徴とする、血管形成抑制剤又は血管怒張若しくは毛細血管拡張を呈する疾患の予防若しくは治療剤のスクリーニング方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００８−１３４３６（Ｐ２００８−１３４３６Ａ）
【公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３００６５３（Ｐ２００４−３００６５３）
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５０４１６０７８１）国立大学法人金沢大学 (282)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５０４１６０７８１）国立大学法人金沢大学 (282)
【Ｆターム（参考）】
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