血管透過性亢進疾患を治療する方法
本発明は、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）を処置する方法を提供する。この方法は、処置の必要な被検体に、該疾患について該被検体を処置するのに十分な量の血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）インヒビターを投与する工程を含む。この薬剤は、２−アシルアミノチアゾール化合物である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）を治療する方法であって、該方法は、治療の必要な被検体に、該疾患について該被検体を治療するのに十分な量の血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）インヒビターを投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記疾患が粘膜における疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粘膜が、口腔、皮膚、耳鼻または気道の粘膜である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎または中耳炎である、方法。
【請求項５】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、以下の式（Ｉ）の化合物；またはその誘導体；あるいはそれらの医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の方法：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ （Ｉ）
ここで、Ｒ１はアシルであり；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；そして
Ｚは、以下の式の基であり：
【化１】
ここで、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの基であり；
ここで、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；そして
Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【化２】
であり；
ここで、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；そして
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである。
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｚが、以下の式の基である、請求項５に記載の方法：
【化３】
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【化４】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化５】
である。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｒ２が、以下の式の基：
【化６】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素または低級アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化７】
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、そしてＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＶＡＰ−１インヒビターを活性成分として含む、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の治療のための医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患が粘膜における疾患である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記粘膜が、口腔、皮膚、耳鼻または気道の粘膜である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の組成物であって、前記疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎または中耳炎である、組成物。
【請求項１５】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、以下の式（Ｉ）の化合物；またはその誘導体；あるいはそれらの医薬上許容可能な塩である、請求項１１に記載の組成物：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ （Ｉ）
ここで、Ｒ１はアシルであり；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；そして
Ｚは、以下の式の基であり：
【化８】
ここで、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの基であり；
ここで、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；そして
Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【化９】
であり；
ここで、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；そして
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである。
【請求項１６】
式（Ｉ）において、Ｚが、以下の式の基である、請求項１５に記載の組成物：
【化１０】
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【化１１】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化１２】
である。
【請求項１７】
式（Ｉ）において、Ｒ２が、以下の式の基：
【化１３】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素または低級アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化１４】
である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、そしてＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の治療のための医薬を製造するためのＶＡＰ−１インヒビターの使用。
【請求項２２】
前記疾患が粘膜における疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記粘膜が、口腔、皮膚、耳鼻または気道の粘膜である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項２１に記載の使用であって、前記疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎または中耳炎である、使用。
【請求項２５】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、以下の式（Ｉ）の化合物；またはその誘導体；あるいはそれらの医薬上許容可能な塩である、請求項２１に記載の使用：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ （Ｉ）
ここで、Ｒ１はアシルであり；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；そして
Ｚは、以下の式の基であり：
【化１５】
ここで、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの基であり；
ここで、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；そして
Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【化１６】
であり；
ここで、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；そして
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである。
【請求項２６】
式（Ｉ）において、Ｚが、以下の式の基である、請求項２５に記載の使用：
【化１７】
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【化１８】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化１９】
である。
【請求項２７】
式（Ｉ）において、Ｒ２が、以下の式の基：
【化２０】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素または低級アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化２１】
である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、そしてＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項２１に記載の使用。
【請求項３０】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項２１に記載の使用。
【請求項１】
血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）を治療する方法であって、該方法は、治療の必要な被検体に、該疾患について該被検体を治療するのに十分な量の血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）インヒビターを投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記疾患が粘膜における疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粘膜が、口腔、皮膚、耳鼻または気道の粘膜である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎または中耳炎である、方法。
【請求項５】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、以下の式（Ｉ）の化合物；またはその誘導体；あるいはそれらの医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の方法：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ （Ｉ）
ここで、Ｒ１はアシルであり；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；そして
Ｚは、以下の式の基であり：
【化１】
ここで、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの基であり；
ここで、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；そして
Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【化２】
であり；
ここで、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；そして
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである。
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｚが、以下の式の基である、請求項５に記載の方法：
【化３】
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【化４】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化５】
である。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｒ２が、以下の式の基：
【化６】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素または低級アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化７】
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、そしてＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＶＡＰ−１インヒビターを活性成分として含む、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の治療のための医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患が粘膜における疾患である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記粘膜が、口腔、皮膚、耳鼻または気道の粘膜である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の組成物であって、前記疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎または中耳炎である、組成物。
【請求項１５】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、以下の式（Ｉ）の化合物；またはその誘導体；あるいはそれらの医薬上許容可能な塩である、請求項１１に記載の組成物：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ （Ｉ）
ここで、Ｒ１はアシルであり；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；そして
Ｚは、以下の式の基であり：
【化８】
ここで、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの基であり；
ここで、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；そして
Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【化９】
であり；
ここで、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；そして
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである。
【請求項１６】
式（Ｉ）において、Ｚが、以下の式の基である、請求項１５に記載の組成物：
【化１０】
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【化１１】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化１２】
である。
【請求項１７】
式（Ｉ）において、Ｒ２が、以下の式の基：
【化１３】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素または低級アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化１４】
である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、そしてＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の治療のための医薬を製造するためのＶＡＰ−１インヒビターの使用。
【請求項２２】
前記疾患が粘膜における疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記粘膜が、口腔、皮膚、耳鼻または気道の粘膜である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項２１に記載の使用であって、前記疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎または中耳炎である、使用。
【請求項２５】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、以下の式（Ｉ）の化合物；またはその誘導体；あるいはそれらの医薬上許容可能な塩である、請求項２１に記載の使用：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ （Ｉ）
ここで、Ｒ１はアシルであり；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；そして
Ｚは、以下の式の基であり：
【化１５】
ここで、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの基であり；
ここで、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；そして
Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【化１６】
であり；
ここで、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；そして
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである。
【請求項２６】
式（Ｉ）において、Ｚが、以下の式の基である、請求項２５に記載の使用：
【化１７】
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【化１８】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化１９】
である。
【請求項２７】
式（Ｉ）において、Ｒ２が、以下の式の基：
【化２０】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素または低級アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化２１】
である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
式（Ｉ）において、Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、そしてＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよいチアゾールから誘導される二価の残基である、請求項２５〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項２１に記載の使用。
【請求項３０】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、請求項２１に記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５２２１１０（Ｐ２００６−５２２１１０Ａ）
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７７０２（Ｐ２００６−５０７７０２）
【出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４５９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７１３８
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５０３１６１６４８）スキャンポ アーゲー (1)
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４５９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７１３８
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５０３１６１６４８）スキャンポ アーゲー (1)
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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