表面にパラジウムを含む金属粒子を有する電子供与表面を有する基体
以下を特徴とする電子供与表面を有する基体が開示される：該表面に金属粒子を有し、該金属粒子はパラジウムおよび、金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群から選択される少なくとも１つの金属を含み、該金属粒子の量は約 0.001〜約 8μg/cm2である。被覆される対象の例としては、コンタクトレンズ、ペースメーカー、ペースメーカー電極、ステント、歯科インプラント、破裂ネット(rupture net)、破裂メッシュ(rupture mesh)、血液遠心分離装置、手術器具、手袋、血液バッグ、人工心臓弁、中心静脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、血管ポート(vascular port)、血液透析装置、腹膜透析装置、プラスマフェレーシス装置、吸入薬物送達デバイス、移植血管、動脈グラフト、心臓補助装置、創傷被覆材、間欠的カテーテル、ECG 電極、末梢ステント、骨置換インプラント、整形外科用インプラント、矯正装置、組織置換インプラント、眼内レンズ、縫合糸、針、薬物送達デバイス、気管内チューブ、シャント、ドレーン、吸引装置、補聴器、尿道医療機器、および人工血管が挙げられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、反復可能および制御された様式で生体適合性および抗微生物特性に関する表面特性を改変することを可能とするナノ粒子を有する新規な基体に関する。改変されうる表面特性の例としては、これらに限定されないが、疎水性、タンパク質吸着、細菌の付着、組織内殖、補体活性化、炎症応答、血栓形成性、摩擦係数、および表面の堅さが挙げられる。基体の使用の例としてはこれらに限定されないが、細菌の感染、特に院内感染の防止が挙げられる。本発明はさらに、該新規な基体を含む対象にも関する。本発明はさらに該基体の使用に関する。最後に、本発明はさらにかかる基体の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
表面特性を有用な特性を達成するように改変することが常に望まれてきた。特に、抗微生物および生体適合性対象に関して重要である表面特性を改変することを可能にすることが望まれている。様々な目的での既知の表面改変の例を以下に記載する。
【０００３】
US6,224,983は接着性、抗微生物および生体適合性被覆を有する、白金、パラジウム、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびオスミウムからなる群から選択される１以上の金属の１以上の塩への曝露により安定化された銀の層を含む物品を開示する。銀の層の厚さは2-2000オングストローム (オングストローム＝10-10 m)の範囲であり、さらに開示された範囲は2-350オングストロームおよび2-50オングストロームである。銀の層の厚さの例として、 50オングストローム、350オングストローム、500オングストローム、および1200オングストロームもある。基体は、ラテックス、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ABS ポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリイミドまたは合成ゴムであり得る。
【０００４】
US 5,965,204は、表面をスズイオンで活性化した後沈着された銀の層を含む被覆を有する非導電性基体でできた物品の調製方法を開示している。白金群の金属または金をさらに含む被覆も開示されている。銀の層の厚さは2-2000オングストロームの範囲であり、2-350オングストロームおよび2-50オングストロームの範囲も開示されている。銀の層の厚さの例として50オングストローム、350オングストローム、500オングストローム、および1200オングストロームもある。
【０００５】
US 5,747,178は、銀の層の沈着によりできた物品を開示している。この層は接着性、抗微生物および生体適合性とされている。銀の層は１以上の白金群の金属または金の塩溶液へ曝すことにより安定化されうる。銀の層の厚さは2-2000オングストロームの範囲であり、さらに2-350オングストロームおよび2-50オングストロームの範囲が開示されている。厚さ50オングストローム、350オングストローム、500オングストローム、および1200オングストロームの銀の層の例もある。物品は、ラテックス、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ABS ポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリイミドまたは合成ゴムからできたものであり得る。
【０００６】
US 5,395,651は、銀の被覆を有する非導電性材料を含む抗微生物装置の調製方法を開示している。この被覆はまた、白金群の金属および/または金も含む。 方法は以下の工程を含む: 1被覆すべき表面を活性化する工程; 2銀を表面に沈着させる工程; 3白金群の金属 および/または金の塩で表面を処理する工程、これは薄い被覆が生じるのに十分な時間のみ行うべきである; 4水によりすすぐ工程。工程 3の処理は白金 またはパラジウムの塩を金と組み合わせて利用しうる。白金群の金属 および/または 金の被覆の厚さについては言及されていない。被覆は単に薄い被覆であると記載されているに過ぎない。銀の被覆の上の金属粒子についても言及されていない。銀の層の厚さは2-2000オングストロームの範囲であり、さらに 2-350オングストロームおよび2-50オングストロームの範囲が開示されている。厚さ50オングストローム、350オングストローム、500オングストローム、および 1200オングストロームの銀の層の例もある。
【０００７】
US 5,320,908 は、本質的に１以上の白金群の金属または金が重なった銀の層からなる接着性、抗微生物、および生体適合性被覆を開示している。被覆はヒトの眼にとって透明であり得る。銀の層の厚さは2-2000オングストロームの範囲であり、2-350オングストローム および2-50オングストロームの範囲も開示されている。厚さ50オングストローム、350オングストローム、500オングストローム、および1200オングストロームの銀の層の例もある。物品は、ラテックス、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ABS ポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリイミドまたは合成ゴムからなりうる。
【０００８】
US 5 695 857は、１つの第一金属および第二の貴金属(より貴な金属(nobler metal))のいくつかの層を有する抗微生物表面を開示している。抗微生物活性のある金属は例えば、白金、金、銀、亜鉛、スズ、アンチモンおよびビスマスであり得る。貴金属は、例えば白金、オスミウム、イリジウム、パラジウム、金、銀および炭素からなる群から選択され得る。表面は生体液とともに用いられ、基体と接触していない各層は不連続であり、下の層が曝される。表面の一例は金または白金で被覆された銀である。別の例は、銀と組み合わされた銅、銅銀合金と組み合わされた銅、金と組み合わされた銅または金と組み合わされた銀銅合金である。
【０００９】
CH 654 738 A5は、 ステンレス鋼でできた外科的インプラントを開示しており、それは銅の第一層および銀、金、ロジウム または パラジウムの第二層により被覆されている。銀は殺菌作用を有すると記載されている。CH 654 738 A5は 明示的にステンレス鋼が10μm 銅および5μm (50 000オングストローム) パラジウムで被覆された表面を開示している。CH 654 738 A5に開示されるすべての表面は10μm 銅 (100 000オングストローム)の層および10μm 銀 または 5μm 金 または 5μm パラジウムを有する。
【００１０】
WO 2005/073289は金属ナノ粒子を含むポリマー複合体でできた繊維を開示する。多くの金属は抗微生物作用を有すると記載されている。抗微生物繊維が言及されている。一例は抗微生物創傷保護剤に用いられる親水性繊維である。抗微生物特性を有する繊維は Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、BiまたはZnまたはそれらの組合せを含みうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の短い概要
表面に関する技術水準における問題は、例えば、抗微生物および生体適合性であって、疎水性、タンパク質吸着、細菌の付着、組織内殖、補体活性化、炎症応答、血栓形成性、摩擦係数、および表面の堅さを反復可能に改変することが出来る、表面の提供方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは技術水準における上記問題は、パラジウムおよび金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群から選択される少なくとも１つの金属を含む金属粒子が表面に存在する電子供与表面を有する基体 であって、該 金属粒子の量が 約 0.001 〜約 8μg/cm2である基体によって解決できることを見いだした。本発明のさらなる態様は添付の従属請求項に規定され、引用により本明細書に含まれる。
【００１３】
説明
定義
本発明を詳細に開示および記載する前に、本発明は本明細書に開示された特定の配置、方法の工程および材料に限定されず、かかる配置、方法の工程および材料はいくらか変動しうることを理解されたい。また本明細書において用いる用語は、特定の態様を記載する目的でのみ用いられており、限定の意図はないことを理解されたい。本発明の範囲は添付の請求の範囲およびその均等物にのみ限定されるからである。
【００１４】
本明細書および請求の範囲において用いる場合、単数形「ある」、「１つの」および「その」は特に断りの無い限り複数形も含むことを注意すべきである。
【００１５】
以下の用語を明細書および請求の範囲にわたって用いる。
【００１６】
本明細書において用いる場合、「細菌の付着」は、細菌が表面に付着する現象である。
【００１７】
本明細書において用いる場合、「抗微生物」は、微生物増殖を抑制または排除する特性である。
【００１８】
本明細書において用いる場合、「生体適合性」は、材料が特定の用途で適切な宿主応答を行う能力である。
【００１９】
本明細書において用いる場合、「バイオフィルム」は、微生物が包埋されている薄層である。バイオフィルムは微生物が表面に定着する際に生じる。
【００２０】
本明細書において用いる場合、「補体活性化」は、成分 C1からC9の連鎖反応によって活性化されうる血漿中の因子の複雑なシステムであり、多数の生物学的作用を引き起こすものである。補体活性化は２つの様式で起こる：a) C1からC9による古典経路、または b) C3の直接活性化による代替経路。
【００２１】
「接触角」。固体表面上の所与の液滴について、接触角は固体表面と固体と接触する点からの液滴半径に接する線との間に形成される角度の測定値である。
【００２２】
本明細書において用いる場合、「電子供与材料」は別のより貴な材料と関連して、より貴な材料に電子を移動させる能力を有する材料である。一例は、より貴な金属とともにあるより貴でない金属である。
【００２３】
本明細書において用いる場合、「電子供与表面」は、電子供与材料を含む表面層である。
【００２４】
本明細書において用いる場合、表面の「疎水性」は表面と水との相互作用を記載する。疎水性表面はほとんどまたはまったく水を吸収する傾向を有さず、水はその表面上で「玉のようになる」傾向がある。表面の疎水性という用語はまたその表面エネルギーと密接に関係している。表面エネルギーが表面とすべての分子との相互作用を記載するのに対し、疎水性は表面と水との相互作用を記載する。
【００２５】
本明細書において用いる場合、「接触角のヒステリシス」は、前進および後退する接触角値の間の差異である。表面上の水滴の前進する接触角は、水と空気の間の境界が表面上を移動して湿らせる場合の接触角であり、後退する角度は水と空気の境界があらかじめ湿った表面上から離れる場合の接触角である。
【００２６】
「炎症応答」は組織がウイルス、細菌、外傷、化学物質、熱、冷またはその他のあらゆる有害な刺激により損傷される場合に起こる。ブラジキニン、ヒスタミン、セロトニンおよびその他を含む化学物質が特化した細胞により放出される。これら化学物質は組織マクロファージおよび白血球を引きつけて外来物質を飲み込み破壊する領域に位置づけさせる。
【００２７】
「改変する」とは、特性の低下または向上を意味する。
【００２８】
「貴」とは本明細書において比較の意味で用いられる。それはそれらがどのように互いに相互作用するかに依存して互いに金属を含む材料に関連するように用いられる。２つの金属が電解質中に沈められ、電気的に接続している場合、「より貴でない」金属は電界腐食を経験している金属を示すのに用いられる。「より貴な」という用語はもう一方の金属を示すのに用いられる。電子は「より貴でない」 金属から「より貴な」金属へと移動する。
【００２９】
本明細書において用いる場合、「院内感染」は、病院の環境中で伝播する感染性疾患を記載する。
【００３０】
本明細書において用いる場合、「タンパク質吸着」は、タンパク質と表面との間の全引力に起因して表面にタンパク質が付着する現象である。
【００３１】
本明細書において用いる場合、「基体」は、本発明により処理される基剤である。
【００３２】
「組織内殖」は、細胞が表面上で増殖しはじめ、新しい組織を形成するプロセスである。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「血栓形成性」は、血液の凝固を誘発する基体の能力である。
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明によると、基体は所望の特性を示すよう処理される。基体は広範な材料から構成されうる。一つの態様において、基体は電子供与表面を有する材料から構成される。別の態様において、それは電子供与表面を有さない材料から構成される。電子供与表面の場合、金属粒子を電子供与表面に直接適用してもよい。表面が電子供与性でない場合、電子供与表面を作るには電子供与材料の層が適用されなければならない。
【００３５】
本発明は電子供与表面を有する基体を含み、該表面上に金属粒子が存在することを特徴とし、該金属粒子はパラジウムおよび金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群から選択される少なくとも１つの金属を含み、該金属粒子の量は約 0.001〜 約 8 μg/cm2である。該金属粒子の好ましい量は約 0.01〜約 4 μg/cm2である。該金属粒子の特に好ましい量は約 0.01〜 約 1 μg/cm2である。約 0.001 から約 8 μg/cm2 の中の範囲の例は、0.001-6、0.001-4、0.001-2、0.001-1、0.001-0.5、0.001-0.25、0.001-0.15、0.15-8、0.25-8、0.5-8、1-8、2-8、4-8、6-8、0.15-0.25、0.25-0.5、0.5-1、1-2、2-4、4-6、1-3、および 3-6 μg/cm2を含む。
【００３６】
基体自体が電子供与性であるか、または基体上に電子供与材料の層が適用される。電子供与材料が基体上に適用される場合、それは約 0.05〜約 12 μg/cm2の量で適用される。基体の量は、量が 約 0.05 から約 12 μg/cm2である限りその他の範囲内であってもよい。かかるその他の範囲の例としては、0.05-10、0.05-8、0.05-6、0.05-4、0.05-2、0.05-1、0.05-0.5、0.05-0.25、0.05-0.15、0.15-12、0.25-12、0.5-12、1-12、2-12、4-12、6-12、8-12、10-12、0.15-0.25、0.25-0.5、0.5-1、1-2、2-4、4-6、6-8、8-10、1-5、および5-10 μg/cm2が挙げられる。
【００３７】
電子供与材料はかならずしも電子供与表面を有していなくてもよい。一例はアルミニウムであり、それは空気中では電子供与表面ではない酸化物層を獲得する。
【００３８】
電子供与材料は、電子供与表面を形成する能力があるいずれかの材料であり、例えば、導電性ポリマーまたは金属である。金属の場合、それはパラジウム、金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群における金属のいずれよりも貴ではない必要がある。
【００３９】
電子供与表面としての使用のために好ましい金属は、銀、銅および亜鉛からなる群から選択される金属である。
【００４０】
本発明の一つの態様において、基体はポリマー性基体である。
【００４１】
一つの態様において、基体は以下からなる群から選択される：ラテックス、ビニル、ビニル基を含むポリマー、ポリウレタンウレア、シリコーン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、スチレン、ポリウレタン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニルのコポリメリゼート(copolymerisate)、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリアミド、およびポリイミド、またはそれらの混合物。
【００４２】
本発明の別の態様において、基体は、天然ポリマー、分解可能ポリマー、食用ポリマー、生分解性ポリマー、環境に優しいポリマー、および医療グレードポリマーからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の別の態様において、基体は金属である。
【００４４】
基体のための好ましい金属は、ステンレス鋼、医療グレード鋼、チタン、医療グレードチタン、コバルト、クロムおよびアルミニウムまたはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４５】
本発明の別の態様において、基体は、ガラス、無機質、ゼオライト、石およびセラミックスからなる群から選択される。
【００４６】
本発明の別の態様において、基体は、紙、木、織り繊維、繊維、セルロース繊維、革、炭素、炭素繊維、グラファイト、ポリテトラフルオロエチレン、およびポリパラフェニレンテレフタルアミドからなる群から選択される。
【００４７】
本発明の別の態様において、基体は粒子の形状を有する。
【００４８】
本発明の一つの態様において、本発明による基体を含む対象が提供される。本発明による基体を含む対象の例としては、医療機器、医療装置、使い捨て商品、医用使い捨て商品が挙げられる。本発明により被覆された基体を含む対象のさらなる例としては、コンタクトレンズ、ペースメーカー、ペースメーカー電極、ステント (金属ステントおよび薬剤溶出ステント)、歯科インプラント、破裂ネット(rupture net)、破裂メッシュ(rupture mesh)、血液遠心分離装置 (血液と接触する)、手術器具、手袋、血液バッグ、人工心臓弁、中心静脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、血管ポート(vascular port)、血液透析装置、腹膜透析装置、プラスマフェレーシス装置、吸入薬物送達デバイス、移植血管、動脈グラフト、心臓補助装置、創傷被覆材、間欠的カテーテル、ECG 電極、末梢ステント、骨置換インプラント、整形外科用インプラント、矯正装置 (ネジ、ピン、ステープル、縫合アンカーなど)、組織置換インプラント、眼内レンズ、縫合糸、針、薬物送達デバイス、気管内チューブ、シャント、ドレーン、吸引装置、補聴器、尿道医療機器、および人工血管が挙げられる。
【００４９】
粒子は常にパラジウムを含んでいなければならない。パラジウムに加えて少なくとも１つのその他の金属が存在する。金属粒子中のパラジウムとその他の金属との比は約 0.01:99.99〜約 99.99:0.01が本発明において利用できる。約 0.5:99.5 〜約 99.8:0.2の比が好ましい。特に好ましい比は約 2:98 〜約 95:5である。 さらに特に好ましい比は、5:95〜95:5である。別の態様において、比は約 10:90 〜約 90:10である。 当業者であれば比はその他の間隔でありうることを認識する。比のその他の範囲の例としては以下が挙げられる: 0.01:99.99 〜0.05:99.95、0.05:99.95 〜0.1:99.9、0.1:99.9 〜0.5:99.5、0.5:99.5 〜1:99、1:99 〜2:98、2:98 〜4:96、4:96 〜6:94、6:94 〜8:92、8:92 〜10:90、10:90 〜20:80、20:80 to 30:70、30:70 〜40:60、40:60 〜 50:50、50:50 〜60:40、60:40〜 70:30、70:30 〜80:20、80:20 〜90:10、90:10 〜92:8、92:8 〜94:6、94:6 〜96:4、96:4 〜98:2、98:2 〜99:1、99:1 〜99.5:0.5、99.5:0.5 〜99.9:0.1 〜99.95:0.05、99.95:0.05 〜99.99:0.01。
【００５０】
本発明の一つの態様において、該金属粒子は、パラジウムに加えて金を含む。
【００５１】
本発明者らは該金属粒子の平均サイズ が約 10 〜約 10000オングストロームである場合に有利な特性が達成されることを見いだした。
【００５２】
一つの態様において該金属粒子の平均サイズは約 100 〜約 600オングストロームである。
【００５３】
当業者は粒子サイズは約 10 〜約 10000オングストロームの範囲内の様々な間隔であり得ることを認識している。かかる間隔の例としては、10-8000オングストローム、10-6000オングストローム、10-4000オングストローム、10-2000オングストローム、10-1000オングストローム、10-100オングストローム、100-10000オングストローム、1000-10000オングストローム、2000-10000オングストローム、4000-10000オングストローム、6000-10000オングストローム、8000-10000オングストローム、100-1000オングストローム、1000-2000オングストローム、2000-4000オングストローム、4000-6000オングストローム、6000-8000オングストローム、1000-5000オングストローム、および5000-8000オングストロームが挙げられる。
【００５４】
本発明の別の側面において、本明細書に記載する基体を含む対象が提供される。
【００５５】
本明細書に記載する基体を含む医療機器も提供される。
【００５６】
本明細書に記載する基体を含む使い捨て商品も提供される。
【００５７】
本発明はまた、本明細書に記載する基体を含む歯科用物品、ならびに歯科用機器、歯科インプラント、および歯科用品を提供する。
【００５８】
金属粒子の適用量は μg/cm2にて表され、金属粒子は被覆層を形成せず、該電子供与表面上に均一に分布した粒子またはクラスターであることを認識しなければならない。
【００５９】
電子供与材料の適用層は好ましくは、均一であり、表面上に実質的に凝集塊またはクラスターがないように適用される。電子供与表面層が均質かつ均一であれば、μg/cm2 における適用量はオングストロームにて厚さに変換できる。0.05-4μg/cm2 の適用量は約 4.8-380オングストローム、0.5-8μg/cm2 は約 48-760オングストローム、そして 0.8-12μg/cm2 は約 76-1140オングストロームに対応する。
【００６０】
本発明の一つの態様において、電子供与表面は市販の実質的に純粋な銀の層であり、それは少量の不純物の可能性を排除するものではない。
【００６１】
基体が電子供与表面を有さず電子供与表面層の沈着が必要である場合、沈着は以下からなる群から選択される方法を用いて行われる： 化学蒸着、スパッタリング、および金属塩を含む溶液からの金属の沈着。実質的にクラスターまたは凝集塊のない均一な層が沈着の結果である。好ましくは、沈着は第一の層が基体に対して良好な付着を有するように行われる。
【００６２】
被覆された基体の調製のための本発明の一つの態様を記載する。電子供与表面を有さない基体のために、方法は以下の工程のいくつかまたはすべてを含む:
1.前処理
2.すすぎ
3.活性化
4.電子供与表面の沈着
5.すすぎ
6.金属粒子の沈着
7.すすぎ
8.乾燥。
【００６３】
電子供与表面を有する対象について、方法は以下の工程を含む：
1.すすぎ
2. 金属粒子の沈着
3.すすぎ
4.乾燥。
【００６４】
以下、電子供与表面を有さない基体についての工程1 〜9の一つの態様をより詳細に記載する。
【００６５】
前処理は0.0005 〜30 g/lのスズイオンを含有するスズ塩の水溶液中で行われうる。pH は1 〜4であり、塩酸 および/または 硫酸により調整される。処理時間は室温で2-60 分間である。前処理の後、表面を脱塩水ですすぐが、乾燥はさせない。
【００６６】
活性化してすすいだ基体を沈着溶液に移す。沈着溶液のpHは8以上である。それは銀塩、亜鉛塩、および銅塩からなる群から選択される金属塩を含む。本発明の一つの態様において、塩は硝酸銀 (AgNO3)である。金属塩は約 0.10 g/l以下、好ましくは 約 0.015 g/lの有効量にて用いられる。金属含量が約 0.10 g/lを超えると、溶液中または容器壁上で元素金属が不均質に形成され得る。金属含量が有効量を下回ると、所望の時間内にフィルムを形成するには金属が不十分となる。
【００６７】
沈着溶液の第二の成分は、金属含有塩を元素金属へと還元する還元剤である。還元剤は化学的還元が達成されるのに十分な量存在しなければならない。許容される還元剤には、 ホルムアルデヒド、硫酸ヒドラジン、水酸化ヒドラジン、および次リン酸が含まれる。本発明の一つの態様においてそれは約 0.001 ml/l溶液の量で存在する。還元剤の濃度が高すぎると溶液および容器壁にわたって金属の沈着が起こり、濃度が低すぎると基体上への金属の形成が不十分となりうる。当業者は常套の実験により本明細書を鑑みて還元剤の所望の量を決定できる。
【００６８】
沈着溶液のもう一つの成分は還元された金属が微細な金属粉末として溶液から直接沈降したり、容器の壁に沈降したりすることを防ぐために沈着反応を遅らせるのに十分な量にて存在する沈着制御剤であり。使用可能な沈着制御剤には、インベルトースとしても知られる転化糖、コハク酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、およびアンモニアが含まれる。沈着制御剤は 好ましくは約 0.05 g/l溶液の量にて存在する。存在量が少なすぎると、均一な金属表面の代わりに金属クラスターの沈降が起こりうる。存在量が多すぎると、金属含有塩が目的の基体への所望の沈降のために安定となりすぎる可能性がある。
【００６９】
還元剤および沈着制御剤の濃度は、基体材料、所望のフィルムの厚さ、沈着条件および溶液中の金属濃度に応じて所望の結果を達成するように必要により調整される。例えば、薄いフィルムのためには、金属塩濃度は比較的低いであろうし、還元剤および沈着制御剤の濃度も同様であろう。当業者は本明細書を鑑みて常套の実験により沈着制御剤の所望の量を決定できる。
【００７０】
沈着溶液の調製において、溶液の成分のそれぞれは好ましくは個別に脱塩水に溶解される。様々な前溶液を上記濃度を達成するために正しい量にて次いで混合し、必要であれば希釈する。
【００７１】
金属塩と還元剤の組合せにより、基体表面上に沈着されるのに好適な状態にて金属が塩から還元されるのが可能となる。この方法は完成した金属フィルムの基体表面への良好な付着の達成のために特に有益である。良好な付着はほぼすべての用途において重要である。
【００７２】
基体表面は適当な手順により沈着溶液に曝される。溶液への浸漬が通常好ましいが、溶液は噴霧または刷毛塗りなどのいずれかの便宜な技術により適用されうる。金属フィルムは金属塩の濃度によって制御されうる速度にて溶液から均一に沈着する。薄いフィルムが要求される場合、沈着温度を沈着が制御可能にゆっくり行われるように十分に低く維持する。
【００７３】
電子供与表面として作用する金属層を適用するその他の方法を本発明において適用できる。電子供与表面を達成するその他の方法は、化学蒸着 およびスパッタリングである。
【００７４】
上記の金属沈着の後、基体は金属からなる電子供与表面を有する。この金属沈着は、基体が最初から電子供与表面を有さない場合のみ必要である。基体が既に電子供与表面を有する場合、金属粒子は金属層のさらなる追加なしに表面に沈着されうる。後者の場合、粒子の適用の前に基体を徹底的に清浄にする。
【００７５】
製造方法の次の工程は金属粒子の沈着である。
【００７６】
一つの態様において金属のコロイド懸濁液を用いてパラジウムおよび少なくとももう１つの金属を含む粒子を表面上に得る。金属粒子は所望の粒子の懸濁液から沈着する。懸濁液中の金属粒子の組成は好ましい値に応じて調整される。電子供与表面を有する基体は金属粒子の懸濁液に約数秒から約数分間またはそれ以上の時間浸漬される。
【００７７】
金属粒子の懸濁液はいくつかの方法で製造されうる。一つの態様において金属粒子の懸濁液は所望のサイズの金属粒子が形成されるような条件下で還元される金属塩の水溶液から作られる。好適な量の金属塩、還元剤および安定化剤の混合によりこれが達成される。上記と同じ還元剤および安定化剤が粒子懸濁液の作成において使用できる。当業者は本明細書を鑑みて常套の実験により所望の粒子サイズを得るための還元剤および安定化剤の所望の量を決定できる。別の態様において、市販の金属粒子のコロイド懸濁液が使用される。所望の組成の金属粒子が懸濁液の作成に使用される。
【００７８】
一つの態様において、金属粒子の懸濁液は脱塩水でパラジウムおよび金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群から選択される少なくとも１つの金属を含む金属粒子の市販の濃縮コロイド溶液を希釈することにより作られる。基体は懸濁液で約数秒から約数分間またはそれ以上の時間処理される。処理の後、基体は溶媒または水、例えば脱塩水ですすがれ、室温で放置され乾燥される。
【００７９】
一つの特定の非限定的態様において、市販の金属粒子は75% パラジウムおよび25% 金からなる。
【００８０】
したがって本発明によると、特定の所望の表面を有する基体を得ることが出来る。例えば、75% パラジウムおよび25% 金からなる粒子を備える銀電子供与表面または85% パラジウム および15% ルテニウムからなる粒子を備える銅電子供与表面を有する基体を調製することが出来る。
【００８１】
かかる基体を生産するための柔軟かつ制御され反復可能な方法により提供される利点の一つは多種多様な基体が生産されうることである。本明細書に記載するように、特定の基体は既存の基体よりも改善された特性を有する。例えば、本発明による特定の基体はそれが適用される基体の疎水性の驚くべき有利な改変をもたらしうる。請求項 1による 基体によりこのように改変しうるその他の特性としては、タンパク質吸着、細菌の付着、組織内殖、補体活性化、炎症応答、血栓形成性、摩擦係数、および表面の堅さが挙げられる。
【００８２】
即ち、基体が適用される対象の表面特性を改変するために、粒子サイズ、粒子の組成および粒子の量を調整することが可能である。
【００８３】
本発明者らは請求項 1による基体を使用することによりこれを達成することが可能であることを見いだした。具体的には表面特性を改変するために、粒子サイズ、粒子の組成および粒子の量を調整することが可能である。
【００８４】
本発明による基体は多くの目的のために利用できる。これらは、基体の疎水性、タンパク質吸着、細菌の付着、組織内殖、補体活性化、炎症応答、血栓形成性、摩擦係数、および表面の堅さを改変することが望ましいあらゆる用途における使用に好適である。
【００８５】
基体の特性は低下させることも上昇させることも出来る。したがって特徴を上昇させる少なくとも１つの領域および特徴を低下させる少なくとも１つの領域を示す対象が提供される。一例はタンパク質吸着を低下させる領域およびタンパク質吸着を上昇させる領域を有する対象である。別の例は、組織内殖を低下させる領域および組織内殖を上昇させる領域を有する対象である。
【００８６】
本発明による基体はまた、電子供与表面を有する基体であって、該表面上に金属粒子を有し、該金属粒子がパラジウムを含み、該金属粒子の量が約 0.001 〜約 8 μg/cm2である基体を含む。
【００８７】
本発明は、本発明による基体を含む対象に対するタンパク質吸着を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００８８】
本発明は、本発明による基体を含む対象に対する細菌の付着を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００８９】
本発明は、本発明による基体を含む対象の上の組織内殖を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００９０】
本発明は、本発明による基体を含む対象によってもたらされる補体活性化を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００９１】
本発明は、本発明による基体を含む対象によってもたらされる炎症応答を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００９２】
本発明は、本発明による基体を含む対象によってもたらされる血液凝固を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００９３】
本発明は、細菌の増殖を防止するための本発明による基体の使用を提供する。
【００９４】
本発明は、細菌感染を予防するための本発明による基体の使用を提供する。細菌感染症の感染は細菌感染の予防により防止される。この側面において使用される対象の例としては、ハンドル、ボタン、スウィッチ、診療器具、手術器具、医療装置、台所器具、および細菌を伝染させることが出来るあらゆるその他の対象が挙げられる。
【００９５】
本発明は、院内感染の感染の予防のための本発明による基体の使用を提供する。本発明による基体を含む 対象は細菌感染症の感染を予防することが望まれるあらゆる側面において利用できる。細菌感染およびそれゆえ細菌感染症の阻止は特に院内感染を防止する。
【００９６】
添付の請求の範囲による基体のさらなる利点は摩擦係数を改変する可能性を提供することである。したがって本発明による基体を含む対象 の摩擦係数の改変のための本発明による基体の使用が提供される。
【００９７】
本発明のその他の特徴およびそれに付随する利点は明細書および実施例を読むと当業者に明らかであろう。
【００９８】
本発明は本明細書に示した特定の態様に限定されないことを理解されたい。以下の実施例は例示の目的で提供されるものであり、本発明の範囲を限定する意図はない。本発明の範囲は添付の請求の範囲およびその均等物にのみ限定される。
【実施例】
【００９９】
実施例 1
金属粒子の量の関数としての表面の疎水性
銀の均一な層を以下の方法にしたがってガラス基体上に沈着させた。基体をクロム酸洗浄溶液に5 分間58℃で浸漬し、次いで脱塩水ですすいだ。基体表面を塩化第一スズ水溶液中での浸漬により活性化し、次いで脱塩水ですすいだ。基体表面を次いで銀イオンを含む3 沈着溶液中での浸漬により銀の均一な層でめっきした(plate)。これにより約 115オングストロームの厚さに対応する適用量1.2μg/cm2の銀表面が得られた。23% パラジウムおよび77% 金からなる粒子を次いで第一の銀表面上に金/パラジウムの金属粒子を含む希釈懸濁液中への浸漬により沈着させた。金属粒子の懸濁液を金塩およびパラジウム塩を還元剤で還元し、 懸濁液を安定化剤で安定化させることにより作った。基体を次いで脱塩水ですすぎ、乾燥させた。
【０１００】
様々な量の沈着した粒子を有する基体を上記方法を用いて作った。粒子の量はそれぞれ 0、0.02、0.11、0.15、および0.19 μg/cm2 であった。0 μg/cm2のサンプルについては粒子は表面上に沈着しておらず、したがってそれは銀表面からなる。
【０１０１】
様々な基体上の平衡における水滴の静的接触角を測定した。前進および後退する接触角をウィルヘルミー法を用いて測定した。
【０１０２】
前進および後退する接触角の値の差異は接触角ヒステリシスと呼ばれ、 測定値について計算した。実験結果を表1に示す。
【０１０３】
表1
【表１】
【０１０４】
基体の表面疎水性はこのように改変される一方、表面は本実施例による基体に固有のいくつかのその他の有用な特性、例えば抗微生物特性を示す。
【０１０５】
実施例 2
金属粒子の量の関数としてのタンパク質吸着
銀の均一な層を二酸化ケイ素基体上に沈着させた。基体を20% 硫酸洗浄溶液に10 分間 室温で浸漬し、次いで脱塩水ですすいだ。基体表面を塩化第一スズ水溶液への浸漬により活性化し、脱塩水ですすいだ。基体表面を次いで銀イオンを含む沈着溶液の4 浴に浸漬することにより銀の均一な層でめっきした。これにより約 77 オングストロームの厚さに対応する0.8 μg/cm2の適用量を有する銀表面が得られた。95% パラジウムおよび5% 金からなる粒子を次いでPd/Au-粒子の希釈懸濁液への浸漬により第一の銀表面上に沈着させた。金属粒子の適用量はそれぞれ0.05、0.12、0.48および0.59 μg/cm2であった。基体を脱塩水ですすぎ、乾燥させた。
【０１０６】
フィブリノーゲンの吸着をQCM-D法により研究した。フィブリノーゲンは肝臓で合成され血漿中にみられる糖タンパク質である。QCM-Dは散逸をモニターする石英結晶微量天秤である。
【０１０７】
適用した金属粒子の関数としてのフィブリノーゲンの吸着量を表2に示す。
【０１０８】
表2
【表２】
【０１０９】
実施例 3
金属粒子の量の関数としての細菌の増殖
実施例 1に示す方法にしたがってパラジウム/金ナノ粒子を銀基底層上に様々な量にて沈着させた。粒子は95% パラジウムおよび5% 金を含んでいた。基底層における銀の量はすべてのサンプルについて一定に維持した。したがって沈着した Pd/Au 粒子の量は変動した。沈着したナノ粒子 (Pd/Au)の量の関数としての細菌の増殖を以下の方法を用いて研究した:
【０１１０】
被覆したサンプルをユニバーサル(universal)に入れた。三連を各試験条件に含めた。接種した大腸菌 (およそ 105 CFU/ml) を含む10 mlの人工尿 (AU)をそれぞれに添加し、 それらを水平に 穏やかに振盪しながら37℃で4 時間インキュベートした。
【０１１１】
4 時間後、ユニバーサルをインキュベーションから取り出した。サンプルを取り出し、CFU (コロニー形成単位) 計数を各ユニバーサルから滅菌蒸留水に10-倍希釈し、100 μl を栄養寒天プレートの３分の１に播くことにより行った。これらを37℃で 16 24 時間インキュベートし、コロニーを計数した。対照に対するlog CFU/mlを計算し、表3に示す。
【０１１２】
表3
【表３】
【０１１３】
実施例 4
いくつかの種についての微生物増殖
パラジウム/金ナノ粒子をシリコーンの基体上の銀基底層上に、実施例 1に記載の方法にしたがって様々な量にて沈着させた。粒子は95% パラジウムおよび5% 金を含んでいた。基底層中の銀の量はすべてのサンプルについて一定に維持した。沈着したPd/Au 粒子の量は0.36 μg/cm2であった。様々な細菌株についての抗微生物特性を研究した。
【０１１４】
微生物の種は細菌感染および院内感染に関与する一般的病原体(臨床分離株)の範囲、即ち、大腸菌 (E. coli)、緑膿菌、腸球菌・エスピーピー、クレブシエラ、およびカンジダを概観する目的で選択した。
【０１１５】
Pd/Au 被覆シリコーンサンプルをユニバーサルに入れた。三連を各試験条件に含めた。接種した生物 (およそ 105 CFU/ml) を含む10 mlの人工尿をそれぞれに添加し、それらを穏やかに振盪しながら37℃で 24 時間水平にインキュベートした。
【０１１６】
24 時間後、ユニバーサルをインキュベーションから取り出した。サンプルを取り出し、紙タオル上に流し、20 ml PBS + Tween を含むユニバーサルに入れ、1.5 分間超音波処理した。
【０１１７】
CFU 計数を各ユニバーサルについて滅菌蒸留水中に10-倍希釈し、100 μlを栄養寒天プレートの３分の１に播くことによって行った。これらを16 24 時間37℃でインキュベートし、コロニーを計数した。表 4において非被覆シリコーンサンプルと比較した細菌の低下を示す。値が大きいほど、低減が大きいことを示す。
【０１１８】
表 4
【表４】
【０１１９】
実施例 5
ポリエステル繊維の網をまず5% 水酸化カリウム 溶液で5分間30℃ですすいだ。脱塩水中で繰り返しすすいだ後、基体を1 g/l 塩化第一スズの酸性溶液に室温で10分間浸漬した。脱塩水ですすいだ後、それを2 g/l 硫酸銅、5 g/l 水酸化ナトリウム、50 g/l クエン酸ナトリウムおよび0.005 ml/l ホルムアルデヒドを含むめっき浴に10分間35℃で浸漬した。約 200 オングストロームの銅層が得られ、脱塩水で新たにすすいだ後、基体をそれぞれ0.05 g/lのパラジウム粒子および金粒子を含む粒子懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.4 μg/cm2であった。
【０１２０】
実施例 6
PMMA の基体を5% 塩酸で 2 分間清浄にし、次いで脱塩水ですすいだ後、0.02 g/l のスズイオンを含むpH2.5の溶液に浸漬した。すすいだ後、基体を0.005 g/lの銀イオン、0.02 ml/l アンモニア、0.05 g/l 水酸化カリウムおよび 0.0005 ml/l ホルムアルデヒドを含む溶液に5 分間室温で浸漬した。これにより0.12 μg/cm2 の銀を有する表面が得られた。すすいだ後、それを0.005 g/l パラジウム および0.002 g/l 金粒子を含む粒子懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.05 μg/cm2であった。
【０１２１】
実施例 7
不織ポリイミド基体をNaOH の12% 溶液に40℃で 10 分間浸漬した。脱塩水で繰り返しすすいだ後、それを0.5 g/l 塩化第一スズを含むアルコール溶液に5 分間室温で浸漬した。すすいだ後、それを実施例 3にしたがって銅浴に浸漬した。2 μg/cm2の銅層が得られた。すすいだ後、それを懸濁液の総重量に対して計算して1% のPdおよび0.2%の金粒子を含む懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.6 μg/cm2であった。
【０１２２】
実施例 8
ナイロン繊維を5% NaOHで10 分間40℃で清浄にし脱塩水ですすいだ後、pH 2.2の 0.6 g/l 塩化第一スズ溶液に15 分間室温で浸漬した。この後、表面は0.8 μg/cm2の銀量を含んでいた。新たにすすいだ後、それを実施例 2にしたがって銀浴に浸漬し、 新たにすすいだ後、1% Pdおよび0.05% Au 粒子を含む懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.12 μg/cm2であった。
【０１２３】
実施例 9
アルミニウムの基体を10% 硝酸および3% フッ化水素酸の溶液中で60℃で20 分間処理した。すすいだ後、基体を3 g/l 塩化第一スズの酸性溶液に浸漬し、新たに すすいだ後、実施例 2による銀浴に浸漬した。この工程の後、約80 オングストロームの銀量が表面上に得られた。さらにすすいだ後、基体を1% Pdおよび2% Au 粒子を含む懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.7 μg/cm2であった。
【０１２４】
実施例 10
PTFEの基体を水酸化ナトリウム水溶液中で5 分間エッチング処理した。すすぎおよび乾燥の後、それを 0.7 g/l 塩化第一スズを含む溶液に20 分間室温で浸漬した。基体をすすいだ後、0.2 g/l 硝酸銀、0.5 ml/l アンモニアおよび水酸化ナトリウムを含む pH 10.5のめっき浴に5 分間浸漬した。この工程の後約 2.2 μg/cmの銀量が表面上に得られた。新たにすすいだ後、それを3% Pd および0.1% Au 粒子を含む懸濁液に5 分間室温で浸漬した。金属粒子の適用量は0.03 μg/cm2であった。
【０１２５】
実施例 11
ガラスプレートを10% 硫酸 および1% フッ化水素酸で室温で15 分間すすいだ。すすいだ後、それを1% フッ化スズ 溶液に浸漬し、 新たにすすいだ後、実施例 2による銀浴に浸漬した。この工程の後、約140 オングストロームの銀量が表面上に得られた。新たにすすいだ後それを1% ルテニウムおよび2% パラジウム 粒子を含む懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.25 μg/cm2であった。
【０１２６】
実施例 12
ステンレス鋼基体を15% 硝酸および5% HFの溶液に室温で30 分間浸漬し、次いで脱塩水ですすいだ。実施例 11の工程にしたがってプロセスを続けた。金属粒子の適用量は0.9 μg/cm2であった。
【０１２７】
実施例 13
チタンの棒を18% 硝酸および2% HFの溶液 で20 分間室温で清浄にした。電子供与表面の適用および金属粒子の適用を実施例 11のように行った。金属粒子の適用量は0.6 μg/cm2であった。
【０１２８】
実施例 14
補体活性化
散逸をモニターする石英結晶微量天秤 (QCM-D)による表面に誘導される補体活性化の検出
異物応答の定量を表面に結合した補体因子 C3bに対するウサギ-抗ヒト抗体の結合をモニターすることによって間接的に達成する。
【０１２９】
軟組織への導入から数秒の間に、異物は補体系から大いに注目を受けることになる。補体系は約 30 種類のタンパク質を含み、C3がもっとも豊富である。高濃度の体液タンパク質(即ち、アルブミン、フィブリノーゲンおよびフィブロネクチン)の後で、補体系はその場でのもっとも速い作用因子の一つであり、宿主を侵入する細菌および真菌から保護することを目的とするだけでなく、免疫系に異物が系に入ったことを警告することを目的とする。
【０１３０】
いかなる特定の科学的理論にも拘束されずに、本発明者らは、補体因子 3 (C3) が導入された表面に結合すると、それは C3 コンバターゼにより切断され、 可溶性 C3a、および表面に結合したC3bを形成すると考える。表面に結合したC3bは次いでコンバターゼ自体として作用し、引き続くC3の切断をカスケード様式で引き起こす。C3bに対する受容体は 、赤血球、マクロファージ、単球、多形核白血球およびB 細胞にみられ、これらはいずれも組織における炎症および創傷治癒の制御に重要である。C3の表面に対する結合を制御する正確なメカニズムはいまだに知られていない。しかし、C3bに対して特異的な抗体はインビトロでQCM-Dにより容易に測定でき、バイオマテリアルの免疫応答特性の定量的情報を与える。この新しい方法は、表面に結合したC3bの検出のためのあらゆるその他の既知の方法と良好な一致を示す。
【０１３１】
材料および方法
表面の調製
実施例 2に記載の方法を用いて被覆を標準的 SiO2 QCM-D 結晶 (QSX 303、Q-Sense Sweden)上に適用した。
【０１３２】
モデル表面としてAu (s)、Ti (s) (それぞれQSX301 および QSX310)によりスパッタされた標準的 QCM-D 結晶を用いた。
【０１３３】
Ag (s)およびPd (s) モデル表面を標準的金めっきQCM-D-D 結晶(QSX 301、Q-Sense Sweden)上にそれぞれおよそ 200 オングストロームのパラジウムおよび銀の高真空 スパッタリングによって作成した。
【０１３４】
血液製品
我々は５名の健康なドナー(Sahlgrenska University Hospital、Geoteborg、Sweden)から新鮮な全血を受け取った。血液を室温でおよそ 4 時間凝固させて補体活性血清を得た。血清を次いで4000 rpmで20 分間遠心分離し(Hettich Universal 16 R)、その後上清を取り出し、上記のように再遠心分離し、-70℃で保存した。
【０１３５】
表面に誘導される補体活性化の検出
血清をCaCl2 (0.15 mM)およびMgCl2 (0.5 mM)を追加したベロナール緩衝生理食塩水(VBS++)で1:5に希釈し、血清タンパク質の改変した QCM-D-結晶への吸着を20 分間モニターし、次いで緩衝液で5 分間すすいだ。すすぎの後、VBS++ (Sigma)に1:20に希釈したウサギ-抗ヒト C3b 抗体を添加した。陰性および陽性対照のために、ヒト IgG (1mg/ml) (Sigma)であらかじめ被覆した標準的 金 QCM-D 結晶を用いた。陰性対照は測定の前に56℃で30 分間熱不活性化した。
【０１３６】
すべての実験はCaCl2 (0.15 mM) およびMgCl2 (0.5 mM)を含むベロナール緩衝生理食塩水(VBS++)で室温で行ったが、例外として陰性対照についてはVBS- -を用いた。すべての QCM-D 測定は装置D300 (Q-sense、Sweden)で行った。
【０１３７】
補体活性化 (C3b)のQCM-D測定の結果。上記のように被覆したSiO2 表面は0.35-0.61 μg/cm2の量の銀を有していた。粒子における金の量は以下の表に示すように変動しており、補体活性化は表に示すように測定された。
【表５】
【０１３８】
実施例 15
バイオマテリアル表面上での血小板付着および可溶性補体因子 C3a産生
バイオマテリアルに曝された新鮮な全血における血小板の消費を用いて、所望のバイオマテリアルの血栓形成性を定量する。さらに、活性化補体因子 3の可溶性画分(C3a)を用いてバイオマテリアル表面からの補体活性化をモニターする。
【０１３９】
背景
血小板(plateletまたはthrombocytes)は、健康な血液に通常存在する小皿状の無核細胞断片である。それらは血管壁の保全に重要な役割を果たし、損傷領域に動員され、活性化されて栓を形成し、出血および血液損失を防ぐ。血小板は特定のバイオマテリアル表面に付着し、活性化され、望ましくない、危険である可能性のある凝血塊を形成することがあることも知られている。
【０１４０】
可溶性 C3aは補体因子 3 (C3)からそれが細菌または異物表面に結合し、活性化された際に切断される小さいタンパク質である。C3aは多形核単球のための化学誘引物質として作用し、肥満細胞からのヒスタミン放出のシグナルを伝達するアナフィラトキシー(anaphylatoxic)特性も有する。
【０１４１】
材料および方法
実験チャンバ
実験チャンバは簡単にはPMMA 顕微鏡スライドに接着する２つのPMMA環から構成され、２つのウェルを構築する。全血の添加後、試験すべき材料を２つのウェルの上の蓋として配置し、クリップにより適切な位置に保持する。チャンバを次いで37℃の水中で60 分間22 rpmで回転する皿に載せる。
【０１４２】
血液
血液を１名の健康なドナーから得、可溶性ヘパリン (Leo Pharma)を含む2x ヘパリン処置バイアルに回収し、終濃度1.0 IU ヘパリン/mlとした。収集した血液を次いですぐに実験チャンバに移した。
【０１４３】
血小板計数
実験チャンバ中でのインキュベーションの後、血液を EDTA (Fluka)に添加し、終濃度 4mMとした。血小板を次いでCoulter AcT diffTM (Coulter Corporation) 自動細胞計数装置で計数した。
【０１４４】
C3a 分析
血小板計数の後、血液を4600 gで10 分間+4℃で遠心分離し、上清 (血漿)を保存し、-70℃で測定時まで貯蔵した。
【０１４５】
血漿を1/300に希釈し、モノクローナル 4SD17.3 (Uppsala university、Sweden)を捕捉抗体として用いるサンドウィッチ ELISAで分析した。結合したC3aをビオチン化 ウサギ 抗ヒト C3a (Dako)、次いで HRP-結合ストレプトアビジン (Amersham Biosciences)で検出した。精製C3aの溶液に対して較正したザイモサン-活性化血清を標準として用いた。
【０１４６】
結果
血液血小板数およびC3a 吸着。実施例 2に示す方法にしたがってガラス上に製造された被覆された対象の銀表面濃度は約 1.3 ug/cm2であった。
【表６】
【０１４７】
血液血小板数およびC3a 吸着。ガラス上の被覆の銀表面濃度は約 1.3 μg/cm2であった。
【表７】
【０１４８】
実施例 16
炎症応答の測定
材料
NHSp-2 (Immunologisk institutt、Rikshospitalet、Oslo 、Norwayからの正常ヒト血清プール)、健康血液ドナーからの血清。
【０１４９】
30 cm PDMS (ポリジメチルシロキサン) チューブを実施例 1に記載の手順にしたがって被覆した。PVC チューブ 30cmを対照として用いた。
【０１５０】
設定: 7タイプのチューブ、非処理およびPVC、三連(全部で21)。
【０１５１】
方法:
1)血清を氷上に置いた。
2)ゼロサンプルを除いた。750μlを15μl EDTA 0,5Mを有するチューブに直接添加した。サンプルを氷上で維持した。
3)750 μl 血清を各チューブに添加した。
4)チューブをローター( 5 rpm)に37℃で取り付け、30 分間インキュベートした。
5)血清をピペットで取り出し、15μl EDTA 0,5Mを有するチューブに添加した。サンプルを氷上に置き、TCC (可溶性末端 C5b-9 補体複合体)について分析した。
【０１５２】
TCCを捕獲抗体としての、活性化されているがネイティブではないC9に曝されたネオエピトープに高度に特異的なモノクローナル aE11 抗体に基づく二重抗体酵素イムノアッセイを用いて分析した。方法は元々以下の文献に記載され:
Mollnes TE、Lea T、Froeland SS、Harboe M. “Quantification of the terminal complemant complex in human plasma by an enzyme-linked immunosorbent assay based on monoclonal antibodies against a neoantigen of the complex”、Scand J Immunol 22:197-202. 1985
その後以下の文献で改変されたものである:
Mollnes TE、Redl H、Hoegaesen K、Bengtsson A、Garred P、Speilberg L、Lea T、Oppermann M、Geotze O、Schlag G. “Complement activation in septic baboons detected by neoepitope specific assays for C3b/iC3b/C3c、C5a and the terminal C5b-9 complement complex (TCC)”、Clin Exp Immunol 91:295-300. 1993。
【０１５３】
結果
炎症応答、Ag = 1 μg/cm2の量、PDMS チューブ上で実施例 2に記載の方法により被覆されたもの。
【表８】
【０１５４】
炎症応答、Ag = 1 μg/cm2の量、PDMS チューブ上で実施例 2に記載の方法により被覆されたもの。
【表９】
【０１５５】
実施例 17
インビトロ方法
初代正常ヒト皮膚線維芽細胞 (NHDF、Karocell Tissue Engineering AB、Stockholm、Sweden)、継代7を用いた。細胞をDMEM+GlutaMAX（商標）-1 (Gibco、UK)、10% 胎児ウシ血清 (FBS、Gibco、UK) および 1% 抗生物質-抗真菌剤 (Gibco、UK)を含む完全線維芽細胞培地中で組織培養フラスコで37℃、5% CO2および湿度95%にて培養した。実施例 1に記載する方法により調製された様々な被覆材料(PDMS) を無菌的にパンチで直径15 mmのディスクとし、24-ウェルプレートに適合させた。ディスクを無菌 PBS (リン酸緩衝食塩水、Gibco、UK)に浸漬し、1 mlの細胞懸濁液 (17000 細胞/ml)をディスクおよび空のPS-ウェル(ポリスチレン、Falcon、BD Biosciences、Belgium)に播き、24時間および72時間三連でインキュベートした。すべてのサンプルからの培地を回収し、400gで、5 分間遠心分離し、-70℃で保存した後、細胞放出因子のELISA (酵素結合免疫吸着測定法) 分析を行った。各材料につき２つのディスクを完全培地とともに細胞無しでインキュベートし、バックグラウンド値を評価した。
【０１５６】
細胞量
表面および周囲の培地に付随している細胞量をNucleoCounter（登録商標）-システム (ChemoMetec A/S、Denmark)によって測定した。簡単に説明すると、細胞を溶解緩衝液および安定化緩衝液(システムに備えられている)で処理した。溶解したサンプルを細胞核を染色する蛍光ヨウ化プロピジウムであらかじめ被覆したNucleoCassette（商標）にロードし、NucleoCounter（登録商標）で定量した。
【０１５７】
細胞生存度
細胞生存度を、細胞膜損傷のマーカーである培地中の乳酸デヒドロゲナーゼ含量(LDH)を、ピルビン酸から乳酸のLDH媒介変換の分光光度的評価を用いて (C-Laboratory、Sahlgrenska University Hospital、Goeteborg、Sweden)測定することにより判定した。
【０１５８】
サイトカイン測定
TGF-β1 (トランスフォーミング増殖因子ベータ1) およびI型コラーゲンの量をELISAキット (Human TGF-β1、Quantikine（登録商標）、R&D Systems、UK; Human collagen type1 ELISA KIT、Cosmo Bio Co.、Japan)により 製造業者の指示にしたがってSpectraVmax ELISA リーダー (Molecular Devices、UK)にて検出した。
【０１５９】
インビボ方法
６種類の被覆PDMS 対象 (直径10 mm)を実施例 1に記載の方法にしたがって被覆し、滅菌した。標準的 ペレット餌および水を与えた雌性スプラーグドーリーラット(200-250 g)を、2,7% イソフルランおよび空気の混合物(Univentor 400 Anaesthesia Unit、Univentor、Malta)で麻酔し、0,01 mg Temgesicを鎮痛剤として皮下に手術前に与えた。ラットを剪毛し、 70% エタノール中の5 mg/ml クロロヘキシジンで清浄にし、各ラットにそれぞれのインプラントタイプの１つを背中の皮下に(s.c.)与えた。創傷は2 縫合糸 (Ethilon 5-0 FS-3、Ethicon（登録商標）、Johnson & Johnson、Belgium)で閉じた。植え込み期間は初期炎症プロセスの評価のためには1および3日間であり、線維性カプセル形成および後期炎症応答の調査のためには21 日間であった (n=8 ラット/期間)。外植を行った際に、動物を2,7% イソフルランと空気の混合物による短い麻酔の後にペントバルビタール (60 gL-1)の過剰用量により屠殺した。インプラントおよび周囲の滲出液を回収した。滲出細胞をHBSS (ハンクス平衡塩溶液、Gibco、UK) の繰り返しの吸引によりポケットから得、氷上に維持した。滲出液を400gで、5 分間遠心分離し、上清を-70℃で維持した。すべての植え込み研究はLocal Ethical Committee for Laboratory Animalsにより認可されたものであった。
【０１６０】
細胞量および細胞タイプ
滲出液中の細胞の濃度およびタイプ(細胞/ml)をTurk染色によりBurker チャンバ中で光学顕微鏡により計数し、遠心分離した滲出液中およびインプラント上の細胞量をNucleoCounter（登録商標）-システムにより判定した。
【０１６１】
細胞生存度
細胞生存度は光学顕微鏡を用いたトリパンブルー排除およびLDH 評価 (C-Laboratory、Sahlgrenska University Hospital、Goteborg、Sweden)により判定した。
【０１６２】
サイトカイン判定
TGF-β1 (トランスフォーミング増殖因子ベータ1)およびMCP-1 (単球化学誘引物質 タンパク質-1) の量をELISAキット(Rat TGF-β1、Quantikine（登録商標）、R&D Systems、UK; Amersham Monocyte Chemoattractant Protein-1 [(r)MCP-1]、Rat、Biotrak ELISA System、GE Healthcare、UK)により製造業者の指示に従って、SpectraVmax ELISA リーダー (Molecular Devices、UK)にて検出した。
【０１６３】
インビトロ研究からの結果
実施例 2に記載の方法にしたがって被覆したPDMSの試験対象上の金属量は、 Ag = 0.8-0.9 μg/cm2 およびPd = 0.1 μg/cm2であった。
【表１０】
【０１６４】
第二の実験セットにおいて、実施例 2に記載の方法にしたがって被覆したPDMSの試験対象上の金属量はAg = 0.8-0.9 μg/cm2 およびAu = 0.05-0.09 μg/cm2であった。
【表１１】
【０１６５】
インビボ研究からの結果
Pdの量をPDMS ディスク上でインビボで変動させた。Agの量はすべてのサンプルについて約 1 μg/cm2 であった(PMN = 多形核)。
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【０１６６】
Auの量をディスク上でインビボで変動させた。Agの量はすべてのサンプルについて約 1 μg/cm2 であった (PMN = 多形核)。
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【０１６７】
本発明による被覆の多数の特定の使用を以下に記載する。
【０１６８】
コンタクトレンズ
コンタクトレンズはポリマー材料からできていることが多く、かなりの水を含む。コンタクトレンズ上での微生物増殖を避けるのが必須である。上記方法を用いることにより、微生物増殖を防止または低減するためにコンタクトレンズを被覆することが可能である。被覆されたコンタクトレンズはまた生体適合性である。上記実施例において、ポリマー材料は本発明により被覆することが出来ることが示された。ポリマー性基体の被覆の例として、ポリエステル (実施例 5)、PMMA (実施例 6)、ポリイミド(実施例 7)、ナイロン (実施例 8)、およびPTFE (実施例 9)の被覆に言及することが出来る。被覆をかかるポリマー材料に適用することが成功したという事実は、被覆がポリマー材料のコンタクトレンズに適用できることを示す。
【０１６９】
ペースメーカー、およびペースメーカー電極
ヒト体内に挿入されるべきペースメーカーは生体適合性でなければならない。同時に、それは微生物増殖を防ぐことが望ましい。本発明の被覆によって被覆されたペースメーカーまたはペースメーカー電極はかかる望ましい特性を有する。被覆は多くの材料、例えば、金属、例えば、チタン (実施例 13)、ステンレス鋼 (実施例 12)、およびアルミニウム (実施例 9)に適用可能なことが上記により示された。したがって金属またはその他の材料でできたペースメーカーまたはペースメーカー電極は本発明により被覆することが成功しうる。
【０１７０】
ステント (金属ステントおよび薬剤溶出ステント)
ヒト体内に挿入されるべきステントは好ましくは生体適合性であるべきである。同時に、それは微生物増殖を阻止するのが望ましい。本発明の被覆により被覆されたステントは、かかる望ましい特性を有する。被覆は金属、例えば、チタン (実施例 13)、ステンレス鋼 (実施例 12)、およびアルミニウム (実施例 9)に適用可能なことが上記により示された。ステントはこれらおよびその他の金属または合金から作られ得、本発明による被覆により被覆することが成功しうる。
【０１７１】
歯科インプラント
歯科インプラントは有利には生体適合性かつ抗微生物である。歯科インプラントはチタンまたはその他の材料から作られうる。実施例 13に示したように、チタンは本発明にしたがって被覆できる。本発明により被覆された歯科インプラントは生体適合性であってかつ抗微生物である。歯科インプラントの一例は、チタンでできており、実施例 13に記載のように被覆された歯科インプラントである。
【０１７２】
破裂ネット(rupture net)、メッシュ
ネットおよびメッシュの材料は、ポリエステル (実施例 5)、PMMA、(実施例 6)、ポリイミド (実施例 7)、およびナイロン (実施例 8)について示したように被覆できる。かかるネットおよびメッシュは抗微生物であってかつ生体適合性であり、多くの用途において有用である。
【０１７３】
血液遠心分離装置 (血液と接触する)
血液と接触することが意図される装置においては本発明による被覆の生体適合性および抗微生物特性が望ましい。血液と接触する材料は、多数の材料から選択できる。上記実施例において、多種多様な材料、例えば、ガラス (実施例 1、2、4、および11)、ポリエステル (実施例 5)、PMMA、(実施例 6)、ポリイミド (実施例 7)、ナイロン (実施例 8)、アルミニウム (実施例 9)、PTFE (実施例 10)、ステンレス鋼 (実施例 10)、およびチタン (実施例 13)が被覆できることが示された。本発明により被覆された基体を含む血液遠心分離装置は生体適合性および抗微生物特性に関して改善された特性を有する。
【０１７４】
手術器具
手術器具は抗微生物特性を示すことが非常に望まれる。手術器具にしばしば用いられる材料、例えば、ステンレス鋼およびチタンはそれぞれ 実施例12 および13に示すように被覆できる。本発明による被覆を用いることにより、 望ましい抗微生物特性が達成される。さらに、被覆は生体適合性でもある。
【０１７５】
手袋
様々な目的に用いられる手袋は抗微生物特性を示すことがしばしば望まれる。さらに同時に組織に優しく生体適合性である手袋がいくつかの用途には望ましい。本発明による被覆により手袋を被覆することによって、上記の望ましい特性が達成される。ポリマー材料は本発明により良好な結果をもって被覆でき、いくつかのポリマー材料の例が上記されている。
【０１７６】
血液バッグ
血液と接触することが意図される血液バッグにおいては、本発明の被覆の生体適合性および抗微生物特性が望ましい。血液バッグの材料はほとんどポリマー材料である。 ポリマー材料は本発明により良好な結果をもって被覆でき、いくつかのポリマー材料の例が上記されている。
【０１７７】
人工心臓弁
人工心臓弁については本発明による被覆の抗微生物および生体適合性の特性が非常に望ましい。被覆は人工心臓弁を構成しうるポリマー材料と金属との両方に適用することが成功しうる。上記実施例は、被覆はポリマー材料および金属ならびに合金の両方に適用できることを示す。
【０１７８】
中心静脈カテーテル
体内に挿入されるカテーテル、例えば中心静脈カテーテルについては、抗微生物特性が非常に望まれる。さらにヒト体内に挿入されるべき対象は生体適合性であって組織に優しいべきである。本発明による被覆はかかる要求を満たしカテーテルのための良好な特性を有する。カテーテルに用いられる材料は本発明による被覆によって被覆することが成功しうる。
【０１７９】
末梢静脈カテーテル
抗微生物および生体適合性の特性に関して、末梢静脈カテーテルおよび中心静脈カテーテルに対する要求は同様である。したがって本発明による被覆は末梢静脈カテーテルのためにも良好である。
【０１８０】
血管ポート(vascular port)
血管ポート(vascular port)に関して、感染のリスクが存在し、さらにかかる血管ポートは生体適合性であるべきである。それゆえ本発明による被覆は血管ポートのために良好である。それらは抗微生物であって生体適合性であるからである。血管ポートのために用いられる材料は本発明による被覆によって被覆することが成功しうる。
【０１８１】
血液透析装置
血液透析装置については抗微生物および生体適合性の特性が重要であり、したがって本発明による被覆は非常に好適である。
【０１８２】
腹膜透析装置
腹膜透析装置については本発明による被覆の抗微生物および生体適合性特性が非常に有用である。本発明による被覆をかかる装置の部品に適用することは好適である。
【０１８３】
プラスマフェレーシス装置
かかる目的のために埋め込まれるカテーテルを含むプラスマフェレーシス装置については、本発明による被覆はその抗微生物 および生体適合性特性により好適である。この関係で用いられる材料は本発明によりうまく被覆されうる。
【０１８４】
吸入薬物送達デバイス
吸入薬物送達デバイスは抗微生物特性を示すのが望ましく、それは本発明による被覆により装置の部品を好適に被覆することにより達成される。被覆の生体適合性の特性も有利である。
【０１８５】
移植血管 (例えば動脈グラフト)
移植血管には抗微生物および生体適合性特性が有益であり、それは本発明による被覆により達成される。グラフトの材料は本発明による被覆に好適である。
【０１８６】
心臓補助装置
体内に埋め込まれる心臓補助装置は生体適合性かつ抗微生物でなければならない。これは本発明による被覆を用いることにより達成される。かかる装置に用いられる材料は本発明による被覆が成功する。
【０１８７】
創傷被覆材
創傷被覆材は好ましくは 抗微生物であってかつ生体適合性である。これによりそれらは本発明による被覆の良好な対象である。創傷被覆材に用いられるポリマーおよび繊維性材料は本発明による被覆が成功する。
【０１８８】
間欠的カテーテル
間欠的カテーテルおよびその他のカテーテルは好ましくは 感染の問題を避けるために抗微生物であって、かつ、さらに生体適合性であるべきである。本発明による被覆 はカテーテルに良好である。というのはそれは抗微生物であって生体適合性であるからである。カテーテルに用いられる材料は本発明による被覆が成功しうる。
【０１８９】
ECG 電極
ECG 電極は好ましくは抗微生物であって生体適合性であるべきである。本発明により被覆されたECG 電極は抗微生物であってかつ生体適合性である。材料、例えば、チタン (実施例 13)、ステンレス鋼 (実施例 12)、およびアルミニウム (実施例 9)はその他の多くの材料と同様に本発明により被覆される電極に好適でありうる。
【０１９０】
末梢ステント
末梢ステントに望まれる特性は上記ステントについてと同様である。したがって末梢ステントも本発明による被覆が成功しうる。
【０１９１】
骨置換インプラント
様々な種類のインプラント、例えば骨置換インプラントは好ましくは抗微生物であってかつ生体適合性である。これは本発明による被覆により達成される。
【０１９２】
整形外科用インプラント
整形外科用インプラントは抗微生物および生体適合性にするために本発明により被覆するのが非常に好適である。整形外科用インプラントの例としては、人工股関節置換、全人工股関節置換、セラミック人工股関節置換、股関節置換、人工膝関節置換、全人工膝関節置換および膝関節置換が挙げられる。
【０１９３】
矯正装置 (ネジ、ピン、ステープル、縫合アンカーなど)
あらゆる種類の矯正装置、例えば、ネジ、ピン、ステープルおよび縫合アンカーは好ましくは抗微生物であってかつ生体適合性である。かかる装置は本発明によりうまく被覆できる材料でできている。矯正装置は本発明による被覆により利益を被る。矯正装置の一例は実施例 13に記載の手順により被覆されたチタンのネジである。
【０１９４】
組織置換インプラント
様々な種類のインプラント、例えば、組織置換インプラントは 抗微生物であって生体適合性であるのが有利である。これは組織置換インプラント上の本発明による被覆によって達成される。
【０１９５】
眼内レンズ
眼内レンズについては 抗微生物および生体適合性であるのが有益である。これは本発明による被覆により達成される。ポリマー材料及びその他の材料でできた眼内レンズは本発明による被覆が成功しうる。
【０１９６】
縫合糸
縫合糸が 抗微生物であって生体適合性であれば非常に有益である。縫合糸はそれゆえ本発明による被覆に好適である。
【０１９７】
針
抗微生物 および/または 生体適合性であるべき針は本発明による被覆が成功し得、 所望の抗微生物および生体適合性特性を与えることが出来る。
【０１９８】
薬物送達デバイス
抗微生物 および/または 生体適合性にすべき薬物送達デバイスは本発明により有利に被覆される。
【０１９９】
気管内チューブ
気管内チューブは好ましくは 抗微生物であってかつ生体適合性である。気管内チューブの製造に用いられるポリマー材料は本発明による被覆に好適である。したがって気管内チューブは本発明による被覆が成功し得、所望の抗微生物 および生体適合性特性を与えることが出来る。
【０２００】
シャント
様々な種類のシャントについて抗微生物特性を示し、かつ生体適合性であるのが非常に望ましい。シャントに使用される材料は本発明による被覆が成功し得それによりシャントは望ましい特性を獲得する。
【０２０１】
ドレーン
ドレーンは好ましくは 抗微生物であってかつ生体適合性である。本発明による被覆はドレーンの材料に適用するのが成功しうるため、ドレーンに対して本発明による被覆を適用するのが非常に好適である。
【０２０２】
吸引装置
吸引装置は抗微生物であってかつ生体適合性であるべきである。本発明による被覆は吸引装置の材料への適用が成功しうるため、本発明による被覆を吸引装置に適用するのは非常に望ましい。
【０２０３】
補聴器
補聴器は好ましくは 抗微生物であってかつ生体適合性である。補聴器の材料は本発明による被覆が成功しうる。 補聴器は本発明によって被覆するのに非常に好適である。
【０２０４】
尿道医学デバイス、例えば、カテーテル、尿道ステントおよび恥骨上 ステントは本発明によって被覆するのに好適である。
【０２０５】
人工血管は本発明によって被覆するのに好適である。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、反復可能および制御された様式で生体適合性および抗微生物特性に関する表面特性を改変することを可能とするナノ粒子を有する新規な基体に関する。改変されうる表面特性の例としては、これらに限定されないが、疎水性、タンパク質吸着、細菌の付着、組織内殖、補体活性化、炎症応答、血栓形成性、摩擦係数、および表面の堅さが挙げられる。基体の使用の例としてはこれらに限定されないが、細菌の感染、特に院内感染の防止が挙げられる。本発明はさらに、該新規な基体を含む対象にも関する。本発明はさらに該基体の使用に関する。最後に、本発明はさらにかかる基体の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
表面特性を有用な特性を達成するように改変することが常に望まれてきた。特に、抗微生物および生体適合性対象に関して重要である表面特性を改変することを可能にすることが望まれている。様々な目的での既知の表面改変の例を以下に記載する。
【０００３】
US6,224,983は接着性、抗微生物および生体適合性被覆を有する、白金、パラジウム、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびオスミウムからなる群から選択される１以上の金属の１以上の塩への曝露により安定化された銀の層を含む物品を開示する。銀の層の厚さは2-2000オングストローム (オングストローム＝10-10 m)の範囲であり、さらに開示された範囲は2-350オングストロームおよび2-50オングストロームである。銀の層の厚さの例として、 50オングストローム、350オングストローム、500オングストローム、および1200オングストロームもある。基体は、ラテックス、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ABS ポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリイミドまたは合成ゴムであり得る。
【０００４】
US 5,965,204は、表面をスズイオンで活性化した後沈着された銀の層を含む被覆を有する非導電性基体でできた物品の調製方法を開示している。白金群の金属または金をさらに含む被覆も開示されている。銀の層の厚さは2-2000オングストロームの範囲であり、2-350オングストロームおよび2-50オングストロームの範囲も開示されている。銀の層の厚さの例として50オングストローム、350オングストローム、500オングストローム、および1200オングストロームもある。
【０００５】
US 5,747,178は、銀の層の沈着によりできた物品を開示している。この層は接着性、抗微生物および生体適合性とされている。銀の層は１以上の白金群の金属または金の塩溶液へ曝すことにより安定化されうる。銀の層の厚さは2-2000オングストロームの範囲であり、さらに2-350オングストロームおよび2-50オングストロームの範囲が開示されている。厚さ50オングストローム、350オングストローム、500オングストローム、および1200オングストロームの銀の層の例もある。物品は、ラテックス、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ABS ポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリイミドまたは合成ゴムからできたものであり得る。
【０００６】
US 5,395,651は、銀の被覆を有する非導電性材料を含む抗微生物装置の調製方法を開示している。この被覆はまた、白金群の金属および/または金も含む。 方法は以下の工程を含む: 1被覆すべき表面を活性化する工程; 2銀を表面に沈着させる工程; 3白金群の金属 および/または金の塩で表面を処理する工程、これは薄い被覆が生じるのに十分な時間のみ行うべきである; 4水によりすすぐ工程。工程 3の処理は白金 またはパラジウムの塩を金と組み合わせて利用しうる。白金群の金属 および/または 金の被覆の厚さについては言及されていない。被覆は単に薄い被覆であると記載されているに過ぎない。銀の被覆の上の金属粒子についても言及されていない。銀の層の厚さは2-2000オングストロームの範囲であり、さらに 2-350オングストロームおよび2-50オングストロームの範囲が開示されている。厚さ50オングストローム、350オングストローム、500オングストローム、および 1200オングストロームの銀の層の例もある。
【０００７】
US 5,320,908 は、本質的に１以上の白金群の金属または金が重なった銀の層からなる接着性、抗微生物、および生体適合性被覆を開示している。被覆はヒトの眼にとって透明であり得る。銀の層の厚さは2-2000オングストロームの範囲であり、2-350オングストローム および2-50オングストロームの範囲も開示されている。厚さ50オングストローム、350オングストローム、500オングストローム、および1200オングストロームの銀の層の例もある。物品は、ラテックス、ポリスチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ABS ポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリイミドまたは合成ゴムからなりうる。
【０００８】
US 5 695 857は、１つの第一金属および第二の貴金属(より貴な金属(nobler metal))のいくつかの層を有する抗微生物表面を開示している。抗微生物活性のある金属は例えば、白金、金、銀、亜鉛、スズ、アンチモンおよびビスマスであり得る。貴金属は、例えば白金、オスミウム、イリジウム、パラジウム、金、銀および炭素からなる群から選択され得る。表面は生体液とともに用いられ、基体と接触していない各層は不連続であり、下の層が曝される。表面の一例は金または白金で被覆された銀である。別の例は、銀と組み合わされた銅、銅銀合金と組み合わされた銅、金と組み合わされた銅または金と組み合わされた銀銅合金である。
【０００９】
CH 654 738 A5は、 ステンレス鋼でできた外科的インプラントを開示しており、それは銅の第一層および銀、金、ロジウム または パラジウムの第二層により被覆されている。銀は殺菌作用を有すると記載されている。CH 654 738 A5は 明示的にステンレス鋼が10μm 銅および5μm (50 000オングストローム) パラジウムで被覆された表面を開示している。CH 654 738 A5に開示されるすべての表面は10μm 銅 (100 000オングストローム)の層および10μm 銀 または 5μm 金 または 5μm パラジウムを有する。
【００１０】
WO 2005/073289は金属ナノ粒子を含むポリマー複合体でできた繊維を開示する。多くの金属は抗微生物作用を有すると記載されている。抗微生物繊維が言及されている。一例は抗微生物創傷保護剤に用いられる親水性繊維である。抗微生物特性を有する繊維は Ag、Au、Pt、Pd、Ir、Sn、Cu、Sb、BiまたはZnまたはそれらの組合せを含みうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の短い概要
表面に関する技術水準における問題は、例えば、抗微生物および生体適合性であって、疎水性、タンパク質吸着、細菌の付着、組織内殖、補体活性化、炎症応答、血栓形成性、摩擦係数、および表面の堅さを反復可能に改変することが出来る、表面の提供方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは技術水準における上記問題は、パラジウムおよび金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群から選択される少なくとも１つの金属を含む金属粒子が表面に存在する電子供与表面を有する基体 であって、該 金属粒子の量が 約 0.001 〜約 8μg/cm2である基体によって解決できることを見いだした。本発明のさらなる態様は添付の従属請求項に規定され、引用により本明細書に含まれる。
【００１３】
説明
定義
本発明を詳細に開示および記載する前に、本発明は本明細書に開示された特定の配置、方法の工程および材料に限定されず、かかる配置、方法の工程および材料はいくらか変動しうることを理解されたい。また本明細書において用いる用語は、特定の態様を記載する目的でのみ用いられており、限定の意図はないことを理解されたい。本発明の範囲は添付の請求の範囲およびその均等物にのみ限定されるからである。
【００１４】
本明細書および請求の範囲において用いる場合、単数形「ある」、「１つの」および「その」は特に断りの無い限り複数形も含むことを注意すべきである。
【００１５】
以下の用語を明細書および請求の範囲にわたって用いる。
【００１６】
本明細書において用いる場合、「細菌の付着」は、細菌が表面に付着する現象である。
【００１７】
本明細書において用いる場合、「抗微生物」は、微生物増殖を抑制または排除する特性である。
【００１８】
本明細書において用いる場合、「生体適合性」は、材料が特定の用途で適切な宿主応答を行う能力である。
【００１９】
本明細書において用いる場合、「バイオフィルム」は、微生物が包埋されている薄層である。バイオフィルムは微生物が表面に定着する際に生じる。
【００２０】
本明細書において用いる場合、「補体活性化」は、成分 C1からC9の連鎖反応によって活性化されうる血漿中の因子の複雑なシステムであり、多数の生物学的作用を引き起こすものである。補体活性化は２つの様式で起こる：a) C1からC9による古典経路、または b) C3の直接活性化による代替経路。
【００２１】
「接触角」。固体表面上の所与の液滴について、接触角は固体表面と固体と接触する点からの液滴半径に接する線との間に形成される角度の測定値である。
【００２２】
本明細書において用いる場合、「電子供与材料」は別のより貴な材料と関連して、より貴な材料に電子を移動させる能力を有する材料である。一例は、より貴な金属とともにあるより貴でない金属である。
【００２３】
本明細書において用いる場合、「電子供与表面」は、電子供与材料を含む表面層である。
【００２４】
本明細書において用いる場合、表面の「疎水性」は表面と水との相互作用を記載する。疎水性表面はほとんどまたはまったく水を吸収する傾向を有さず、水はその表面上で「玉のようになる」傾向がある。表面の疎水性という用語はまたその表面エネルギーと密接に関係している。表面エネルギーが表面とすべての分子との相互作用を記載するのに対し、疎水性は表面と水との相互作用を記載する。
【００２５】
本明細書において用いる場合、「接触角のヒステリシス」は、前進および後退する接触角値の間の差異である。表面上の水滴の前進する接触角は、水と空気の間の境界が表面上を移動して湿らせる場合の接触角であり、後退する角度は水と空気の境界があらかじめ湿った表面上から離れる場合の接触角である。
【００２６】
「炎症応答」は組織がウイルス、細菌、外傷、化学物質、熱、冷またはその他のあらゆる有害な刺激により損傷される場合に起こる。ブラジキニン、ヒスタミン、セロトニンおよびその他を含む化学物質が特化した細胞により放出される。これら化学物質は組織マクロファージおよび白血球を引きつけて外来物質を飲み込み破壊する領域に位置づけさせる。
【００２７】
「改変する」とは、特性の低下または向上を意味する。
【００２８】
「貴」とは本明細書において比較の意味で用いられる。それはそれらがどのように互いに相互作用するかに依存して互いに金属を含む材料に関連するように用いられる。２つの金属が電解質中に沈められ、電気的に接続している場合、「より貴でない」金属は電界腐食を経験している金属を示すのに用いられる。「より貴な」という用語はもう一方の金属を示すのに用いられる。電子は「より貴でない」 金属から「より貴な」金属へと移動する。
【００２９】
本明細書において用いる場合、「院内感染」は、病院の環境中で伝播する感染性疾患を記載する。
【００３０】
本明細書において用いる場合、「タンパク質吸着」は、タンパク質と表面との間の全引力に起因して表面にタンパク質が付着する現象である。
【００３１】
本明細書において用いる場合、「基体」は、本発明により処理される基剤である。
【００３２】
「組織内殖」は、細胞が表面上で増殖しはじめ、新しい組織を形成するプロセスである。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「血栓形成性」は、血液の凝固を誘発する基体の能力である。
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明によると、基体は所望の特性を示すよう処理される。基体は広範な材料から構成されうる。一つの態様において、基体は電子供与表面を有する材料から構成される。別の態様において、それは電子供与表面を有さない材料から構成される。電子供与表面の場合、金属粒子を電子供与表面に直接適用してもよい。表面が電子供与性でない場合、電子供与表面を作るには電子供与材料の層が適用されなければならない。
【００３５】
本発明は電子供与表面を有する基体を含み、該表面上に金属粒子が存在することを特徴とし、該金属粒子はパラジウムおよび金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群から選択される少なくとも１つの金属を含み、該金属粒子の量は約 0.001〜 約 8 μg/cm2である。該金属粒子の好ましい量は約 0.01〜約 4 μg/cm2である。該金属粒子の特に好ましい量は約 0.01〜 約 1 μg/cm2である。約 0.001 から約 8 μg/cm2 の中の範囲の例は、0.001-6、0.001-4、0.001-2、0.001-1、0.001-0.5、0.001-0.25、0.001-0.15、0.15-8、0.25-8、0.5-8、1-8、2-8、4-8、6-8、0.15-0.25、0.25-0.5、0.5-1、1-2、2-4、4-6、1-3、および 3-6 μg/cm2を含む。
【００３６】
基体自体が電子供与性であるか、または基体上に電子供与材料の層が適用される。電子供与材料が基体上に適用される場合、それは約 0.05〜約 12 μg/cm2の量で適用される。基体の量は、量が 約 0.05 から約 12 μg/cm2である限りその他の範囲内であってもよい。かかるその他の範囲の例としては、0.05-10、0.05-8、0.05-6、0.05-4、0.05-2、0.05-1、0.05-0.5、0.05-0.25、0.05-0.15、0.15-12、0.25-12、0.5-12、1-12、2-12、4-12、6-12、8-12、10-12、0.15-0.25、0.25-0.5、0.5-1、1-2、2-4、4-6、6-8、8-10、1-5、および5-10 μg/cm2が挙げられる。
【００３７】
電子供与材料はかならずしも電子供与表面を有していなくてもよい。一例はアルミニウムであり、それは空気中では電子供与表面ではない酸化物層を獲得する。
【００３８】
電子供与材料は、電子供与表面を形成する能力があるいずれかの材料であり、例えば、導電性ポリマーまたは金属である。金属の場合、それはパラジウム、金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群における金属のいずれよりも貴ではない必要がある。
【００３９】
電子供与表面としての使用のために好ましい金属は、銀、銅および亜鉛からなる群から選択される金属である。
【００４０】
本発明の一つの態様において、基体はポリマー性基体である。
【００４１】
一つの態様において、基体は以下からなる群から選択される：ラテックス、ビニル、ビニル基を含むポリマー、ポリウレタンウレア、シリコーン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、スチレン、ポリウレタン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニルのコポリメリゼート(copolymerisate)、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリアミド、およびポリイミド、またはそれらの混合物。
【００４２】
本発明の別の態様において、基体は、天然ポリマー、分解可能ポリマー、食用ポリマー、生分解性ポリマー、環境に優しいポリマー、および医療グレードポリマーからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の別の態様において、基体は金属である。
【００４４】
基体のための好ましい金属は、ステンレス鋼、医療グレード鋼、チタン、医療グレードチタン、コバルト、クロムおよびアルミニウムまたはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４５】
本発明の別の態様において、基体は、ガラス、無機質、ゼオライト、石およびセラミックスからなる群から選択される。
【００４６】
本発明の別の態様において、基体は、紙、木、織り繊維、繊維、セルロース繊維、革、炭素、炭素繊維、グラファイト、ポリテトラフルオロエチレン、およびポリパラフェニレンテレフタルアミドからなる群から選択される。
【００４７】
本発明の別の態様において、基体は粒子の形状を有する。
【００４８】
本発明の一つの態様において、本発明による基体を含む対象が提供される。本発明による基体を含む対象の例としては、医療機器、医療装置、使い捨て商品、医用使い捨て商品が挙げられる。本発明により被覆された基体を含む対象のさらなる例としては、コンタクトレンズ、ペースメーカー、ペースメーカー電極、ステント (金属ステントおよび薬剤溶出ステント)、歯科インプラント、破裂ネット(rupture net)、破裂メッシュ(rupture mesh)、血液遠心分離装置 (血液と接触する)、手術器具、手袋、血液バッグ、人工心臓弁、中心静脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、血管ポート(vascular port)、血液透析装置、腹膜透析装置、プラスマフェレーシス装置、吸入薬物送達デバイス、移植血管、動脈グラフト、心臓補助装置、創傷被覆材、間欠的カテーテル、ECG 電極、末梢ステント、骨置換インプラント、整形外科用インプラント、矯正装置 (ネジ、ピン、ステープル、縫合アンカーなど)、組織置換インプラント、眼内レンズ、縫合糸、針、薬物送達デバイス、気管内チューブ、シャント、ドレーン、吸引装置、補聴器、尿道医療機器、および人工血管が挙げられる。
【００４９】
粒子は常にパラジウムを含んでいなければならない。パラジウムに加えて少なくとも１つのその他の金属が存在する。金属粒子中のパラジウムとその他の金属との比は約 0.01:99.99〜約 99.99:0.01が本発明において利用できる。約 0.5:99.5 〜約 99.8:0.2の比が好ましい。特に好ましい比は約 2:98 〜約 95:5である。 さらに特に好ましい比は、5:95〜95:5である。別の態様において、比は約 10:90 〜約 90:10である。 当業者であれば比はその他の間隔でありうることを認識する。比のその他の範囲の例としては以下が挙げられる: 0.01:99.99 〜0.05:99.95、0.05:99.95 〜0.1:99.9、0.1:99.9 〜0.5:99.5、0.5:99.5 〜1:99、1:99 〜2:98、2:98 〜4:96、4:96 〜6:94、6:94 〜8:92、8:92 〜10:90、10:90 〜20:80、20:80 to 30:70、30:70 〜40:60、40:60 〜 50:50、50:50 〜60:40、60:40〜 70:30、70:30 〜80:20、80:20 〜90:10、90:10 〜92:8、92:8 〜94:6、94:6 〜96:4、96:4 〜98:2、98:2 〜99:1、99:1 〜99.5:0.5、99.5:0.5 〜99.9:0.1 〜99.95:0.05、99.95:0.05 〜99.99:0.01。
【００５０】
本発明の一つの態様において、該金属粒子は、パラジウムに加えて金を含む。
【００５１】
本発明者らは該金属粒子の平均サイズ が約 10 〜約 10000オングストロームである場合に有利な特性が達成されることを見いだした。
【００５２】
一つの態様において該金属粒子の平均サイズは約 100 〜約 600オングストロームである。
【００５３】
当業者は粒子サイズは約 10 〜約 10000オングストロームの範囲内の様々な間隔であり得ることを認識している。かかる間隔の例としては、10-8000オングストローム、10-6000オングストローム、10-4000オングストローム、10-2000オングストローム、10-1000オングストローム、10-100オングストローム、100-10000オングストローム、1000-10000オングストローム、2000-10000オングストローム、4000-10000オングストローム、6000-10000オングストローム、8000-10000オングストローム、100-1000オングストローム、1000-2000オングストローム、2000-4000オングストローム、4000-6000オングストローム、6000-8000オングストローム、1000-5000オングストローム、および5000-8000オングストロームが挙げられる。
【００５４】
本発明の別の側面において、本明細書に記載する基体を含む対象が提供される。
【００５５】
本明細書に記載する基体を含む医療機器も提供される。
【００５６】
本明細書に記載する基体を含む使い捨て商品も提供される。
【００５７】
本発明はまた、本明細書に記載する基体を含む歯科用物品、ならびに歯科用機器、歯科インプラント、および歯科用品を提供する。
【００５８】
金属粒子の適用量は μg/cm2にて表され、金属粒子は被覆層を形成せず、該電子供与表面上に均一に分布した粒子またはクラスターであることを認識しなければならない。
【００５９】
電子供与材料の適用層は好ましくは、均一であり、表面上に実質的に凝集塊またはクラスターがないように適用される。電子供与表面層が均質かつ均一であれば、μg/cm2 における適用量はオングストロームにて厚さに変換できる。0.05-4μg/cm2 の適用量は約 4.8-380オングストローム、0.5-8μg/cm2 は約 48-760オングストローム、そして 0.8-12μg/cm2 は約 76-1140オングストロームに対応する。
【００６０】
本発明の一つの態様において、電子供与表面は市販の実質的に純粋な銀の層であり、それは少量の不純物の可能性を排除するものではない。
【００６１】
基体が電子供与表面を有さず電子供与表面層の沈着が必要である場合、沈着は以下からなる群から選択される方法を用いて行われる： 化学蒸着、スパッタリング、および金属塩を含む溶液からの金属の沈着。実質的にクラスターまたは凝集塊のない均一な層が沈着の結果である。好ましくは、沈着は第一の層が基体に対して良好な付着を有するように行われる。
【００６２】
被覆された基体の調製のための本発明の一つの態様を記載する。電子供与表面を有さない基体のために、方法は以下の工程のいくつかまたはすべてを含む:
1.前処理
2.すすぎ
3.活性化
4.電子供与表面の沈着
5.すすぎ
6.金属粒子の沈着
7.すすぎ
8.乾燥。
【００６３】
電子供与表面を有する対象について、方法は以下の工程を含む：
1.すすぎ
2. 金属粒子の沈着
3.すすぎ
4.乾燥。
【００６４】
以下、電子供与表面を有さない基体についての工程1 〜9の一つの態様をより詳細に記載する。
【００６５】
前処理は0.0005 〜30 g/lのスズイオンを含有するスズ塩の水溶液中で行われうる。pH は1 〜4であり、塩酸 および/または 硫酸により調整される。処理時間は室温で2-60 分間である。前処理の後、表面を脱塩水ですすぐが、乾燥はさせない。
【００６６】
活性化してすすいだ基体を沈着溶液に移す。沈着溶液のpHは8以上である。それは銀塩、亜鉛塩、および銅塩からなる群から選択される金属塩を含む。本発明の一つの態様において、塩は硝酸銀 (AgNO3)である。金属塩は約 0.10 g/l以下、好ましくは 約 0.015 g/lの有効量にて用いられる。金属含量が約 0.10 g/lを超えると、溶液中または容器壁上で元素金属が不均質に形成され得る。金属含量が有効量を下回ると、所望の時間内にフィルムを形成するには金属が不十分となる。
【００６７】
沈着溶液の第二の成分は、金属含有塩を元素金属へと還元する還元剤である。還元剤は化学的還元が達成されるのに十分な量存在しなければならない。許容される還元剤には、 ホルムアルデヒド、硫酸ヒドラジン、水酸化ヒドラジン、および次リン酸が含まれる。本発明の一つの態様においてそれは約 0.001 ml/l溶液の量で存在する。還元剤の濃度が高すぎると溶液および容器壁にわたって金属の沈着が起こり、濃度が低すぎると基体上への金属の形成が不十分となりうる。当業者は常套の実験により本明細書を鑑みて還元剤の所望の量を決定できる。
【００６８】
沈着溶液のもう一つの成分は還元された金属が微細な金属粉末として溶液から直接沈降したり、容器の壁に沈降したりすることを防ぐために沈着反応を遅らせるのに十分な量にて存在する沈着制御剤であり。使用可能な沈着制御剤には、インベルトースとしても知られる転化糖、コハク酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、およびアンモニアが含まれる。沈着制御剤は 好ましくは約 0.05 g/l溶液の量にて存在する。存在量が少なすぎると、均一な金属表面の代わりに金属クラスターの沈降が起こりうる。存在量が多すぎると、金属含有塩が目的の基体への所望の沈降のために安定となりすぎる可能性がある。
【００６９】
還元剤および沈着制御剤の濃度は、基体材料、所望のフィルムの厚さ、沈着条件および溶液中の金属濃度に応じて所望の結果を達成するように必要により調整される。例えば、薄いフィルムのためには、金属塩濃度は比較的低いであろうし、還元剤および沈着制御剤の濃度も同様であろう。当業者は本明細書を鑑みて常套の実験により沈着制御剤の所望の量を決定できる。
【００７０】
沈着溶液の調製において、溶液の成分のそれぞれは好ましくは個別に脱塩水に溶解される。様々な前溶液を上記濃度を達成するために正しい量にて次いで混合し、必要であれば希釈する。
【００７１】
金属塩と還元剤の組合せにより、基体表面上に沈着されるのに好適な状態にて金属が塩から還元されるのが可能となる。この方法は完成した金属フィルムの基体表面への良好な付着の達成のために特に有益である。良好な付着はほぼすべての用途において重要である。
【００７２】
基体表面は適当な手順により沈着溶液に曝される。溶液への浸漬が通常好ましいが、溶液は噴霧または刷毛塗りなどのいずれかの便宜な技術により適用されうる。金属フィルムは金属塩の濃度によって制御されうる速度にて溶液から均一に沈着する。薄いフィルムが要求される場合、沈着温度を沈着が制御可能にゆっくり行われるように十分に低く維持する。
【００７３】
電子供与表面として作用する金属層を適用するその他の方法を本発明において適用できる。電子供与表面を達成するその他の方法は、化学蒸着 およびスパッタリングである。
【００７４】
上記の金属沈着の後、基体は金属からなる電子供与表面を有する。この金属沈着は、基体が最初から電子供与表面を有さない場合のみ必要である。基体が既に電子供与表面を有する場合、金属粒子は金属層のさらなる追加なしに表面に沈着されうる。後者の場合、粒子の適用の前に基体を徹底的に清浄にする。
【００７５】
製造方法の次の工程は金属粒子の沈着である。
【００７６】
一つの態様において金属のコロイド懸濁液を用いてパラジウムおよび少なくとももう１つの金属を含む粒子を表面上に得る。金属粒子は所望の粒子の懸濁液から沈着する。懸濁液中の金属粒子の組成は好ましい値に応じて調整される。電子供与表面を有する基体は金属粒子の懸濁液に約数秒から約数分間またはそれ以上の時間浸漬される。
【００７７】
金属粒子の懸濁液はいくつかの方法で製造されうる。一つの態様において金属粒子の懸濁液は所望のサイズの金属粒子が形成されるような条件下で還元される金属塩の水溶液から作られる。好適な量の金属塩、還元剤および安定化剤の混合によりこれが達成される。上記と同じ還元剤および安定化剤が粒子懸濁液の作成において使用できる。当業者は本明細書を鑑みて常套の実験により所望の粒子サイズを得るための還元剤および安定化剤の所望の量を決定できる。別の態様において、市販の金属粒子のコロイド懸濁液が使用される。所望の組成の金属粒子が懸濁液の作成に使用される。
【００７８】
一つの態様において、金属粒子の懸濁液は脱塩水でパラジウムおよび金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群から選択される少なくとも１つの金属を含む金属粒子の市販の濃縮コロイド溶液を希釈することにより作られる。基体は懸濁液で約数秒から約数分間またはそれ以上の時間処理される。処理の後、基体は溶媒または水、例えば脱塩水ですすがれ、室温で放置され乾燥される。
【００７９】
一つの特定の非限定的態様において、市販の金属粒子は75% パラジウムおよび25% 金からなる。
【００８０】
したがって本発明によると、特定の所望の表面を有する基体を得ることが出来る。例えば、75% パラジウムおよび25% 金からなる粒子を備える銀電子供与表面または85% パラジウム および15% ルテニウムからなる粒子を備える銅電子供与表面を有する基体を調製することが出来る。
【００８１】
かかる基体を生産するための柔軟かつ制御され反復可能な方法により提供される利点の一つは多種多様な基体が生産されうることである。本明細書に記載するように、特定の基体は既存の基体よりも改善された特性を有する。例えば、本発明による特定の基体はそれが適用される基体の疎水性の驚くべき有利な改変をもたらしうる。請求項 1による 基体によりこのように改変しうるその他の特性としては、タンパク質吸着、細菌の付着、組織内殖、補体活性化、炎症応答、血栓形成性、摩擦係数、および表面の堅さが挙げられる。
【００８２】
即ち、基体が適用される対象の表面特性を改変するために、粒子サイズ、粒子の組成および粒子の量を調整することが可能である。
【００８３】
本発明者らは請求項 1による基体を使用することによりこれを達成することが可能であることを見いだした。具体的には表面特性を改変するために、粒子サイズ、粒子の組成および粒子の量を調整することが可能である。
【００８４】
本発明による基体は多くの目的のために利用できる。これらは、基体の疎水性、タンパク質吸着、細菌の付着、組織内殖、補体活性化、炎症応答、血栓形成性、摩擦係数、および表面の堅さを改変することが望ましいあらゆる用途における使用に好適である。
【００８５】
基体の特性は低下させることも上昇させることも出来る。したがって特徴を上昇させる少なくとも１つの領域および特徴を低下させる少なくとも１つの領域を示す対象が提供される。一例はタンパク質吸着を低下させる領域およびタンパク質吸着を上昇させる領域を有する対象である。別の例は、組織内殖を低下させる領域および組織内殖を上昇させる領域を有する対象である。
【００８６】
本発明による基体はまた、電子供与表面を有する基体であって、該表面上に金属粒子を有し、該金属粒子がパラジウムを含み、該金属粒子の量が約 0.001 〜約 8 μg/cm2である基体を含む。
【００８７】
本発明は、本発明による基体を含む対象に対するタンパク質吸着を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００８８】
本発明は、本発明による基体を含む対象に対する細菌の付着を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００８９】
本発明は、本発明による基体を含む対象の上の組織内殖を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００９０】
本発明は、本発明による基体を含む対象によってもたらされる補体活性化を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００９１】
本発明は、本発明による基体を含む対象によってもたらされる炎症応答を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００９２】
本発明は、本発明による基体を含む対象によってもたらされる血液凝固を改変するための本発明による基体の使用を提供する。
【００９３】
本発明は、細菌の増殖を防止するための本発明による基体の使用を提供する。
【００９４】
本発明は、細菌感染を予防するための本発明による基体の使用を提供する。細菌感染症の感染は細菌感染の予防により防止される。この側面において使用される対象の例としては、ハンドル、ボタン、スウィッチ、診療器具、手術器具、医療装置、台所器具、および細菌を伝染させることが出来るあらゆるその他の対象が挙げられる。
【００９５】
本発明は、院内感染の感染の予防のための本発明による基体の使用を提供する。本発明による基体を含む 対象は細菌感染症の感染を予防することが望まれるあらゆる側面において利用できる。細菌感染およびそれゆえ細菌感染症の阻止は特に院内感染を防止する。
【００９６】
添付の請求の範囲による基体のさらなる利点は摩擦係数を改変する可能性を提供することである。したがって本発明による基体を含む対象 の摩擦係数の改変のための本発明による基体の使用が提供される。
【００９７】
本発明のその他の特徴およびそれに付随する利点は明細書および実施例を読むと当業者に明らかであろう。
【００９８】
本発明は本明細書に示した特定の態様に限定されないことを理解されたい。以下の実施例は例示の目的で提供されるものであり、本発明の範囲を限定する意図はない。本発明の範囲は添付の請求の範囲およびその均等物にのみ限定される。
【実施例】
【００９９】
実施例 1
金属粒子の量の関数としての表面の疎水性
銀の均一な層を以下の方法にしたがってガラス基体上に沈着させた。基体をクロム酸洗浄溶液に5 分間58℃で浸漬し、次いで脱塩水ですすいだ。基体表面を塩化第一スズ水溶液中での浸漬により活性化し、次いで脱塩水ですすいだ。基体表面を次いで銀イオンを含む3 沈着溶液中での浸漬により銀の均一な層でめっきした(plate)。これにより約 115オングストロームの厚さに対応する適用量1.2μg/cm2の銀表面が得られた。23% パラジウムおよび77% 金からなる粒子を次いで第一の銀表面上に金/パラジウムの金属粒子を含む希釈懸濁液中への浸漬により沈着させた。金属粒子の懸濁液を金塩およびパラジウム塩を還元剤で還元し、 懸濁液を安定化剤で安定化させることにより作った。基体を次いで脱塩水ですすぎ、乾燥させた。
【０１００】
様々な量の沈着した粒子を有する基体を上記方法を用いて作った。粒子の量はそれぞれ 0、0.02、0.11、0.15、および0.19 μg/cm2 であった。0 μg/cm2のサンプルについては粒子は表面上に沈着しておらず、したがってそれは銀表面からなる。
【０１０１】
様々な基体上の平衡における水滴の静的接触角を測定した。前進および後退する接触角をウィルヘルミー法を用いて測定した。
【０１０２】
前進および後退する接触角の値の差異は接触角ヒステリシスと呼ばれ、 測定値について計算した。実験結果を表1に示す。
【０１０３】
表1
【表１】
【０１０４】
基体の表面疎水性はこのように改変される一方、表面は本実施例による基体に固有のいくつかのその他の有用な特性、例えば抗微生物特性を示す。
【０１０５】
実施例 2
金属粒子の量の関数としてのタンパク質吸着
銀の均一な層を二酸化ケイ素基体上に沈着させた。基体を20% 硫酸洗浄溶液に10 分間 室温で浸漬し、次いで脱塩水ですすいだ。基体表面を塩化第一スズ水溶液への浸漬により活性化し、脱塩水ですすいだ。基体表面を次いで銀イオンを含む沈着溶液の4 浴に浸漬することにより銀の均一な層でめっきした。これにより約 77 オングストロームの厚さに対応する0.8 μg/cm2の適用量を有する銀表面が得られた。95% パラジウムおよび5% 金からなる粒子を次いでPd/Au-粒子の希釈懸濁液への浸漬により第一の銀表面上に沈着させた。金属粒子の適用量はそれぞれ0.05、0.12、0.48および0.59 μg/cm2であった。基体を脱塩水ですすぎ、乾燥させた。
【０１０６】
フィブリノーゲンの吸着をQCM-D法により研究した。フィブリノーゲンは肝臓で合成され血漿中にみられる糖タンパク質である。QCM-Dは散逸をモニターする石英結晶微量天秤である。
【０１０７】
適用した金属粒子の関数としてのフィブリノーゲンの吸着量を表2に示す。
【０１０８】
表2
【表２】
【０１０９】
実施例 3
金属粒子の量の関数としての細菌の増殖
実施例 1に示す方法にしたがってパラジウム/金ナノ粒子を銀基底層上に様々な量にて沈着させた。粒子は95% パラジウムおよび5% 金を含んでいた。基底層における銀の量はすべてのサンプルについて一定に維持した。したがって沈着した Pd/Au 粒子の量は変動した。沈着したナノ粒子 (Pd/Au)の量の関数としての細菌の増殖を以下の方法を用いて研究した:
【０１１０】
被覆したサンプルをユニバーサル(universal)に入れた。三連を各試験条件に含めた。接種した大腸菌 (およそ 105 CFU/ml) を含む10 mlの人工尿 (AU)をそれぞれに添加し、 それらを水平に 穏やかに振盪しながら37℃で4 時間インキュベートした。
【０１１１】
4 時間後、ユニバーサルをインキュベーションから取り出した。サンプルを取り出し、CFU (コロニー形成単位) 計数を各ユニバーサルから滅菌蒸留水に10-倍希釈し、100 μl を栄養寒天プレートの３分の１に播くことにより行った。これらを37℃で 16 24 時間インキュベートし、コロニーを計数した。対照に対するlog CFU/mlを計算し、表3に示す。
【０１１２】
表3
【表３】
【０１１３】
実施例 4
いくつかの種についての微生物増殖
パラジウム/金ナノ粒子をシリコーンの基体上の銀基底層上に、実施例 1に記載の方法にしたがって様々な量にて沈着させた。粒子は95% パラジウムおよび5% 金を含んでいた。基底層中の銀の量はすべてのサンプルについて一定に維持した。沈着したPd/Au 粒子の量は0.36 μg/cm2であった。様々な細菌株についての抗微生物特性を研究した。
【０１１４】
微生物の種は細菌感染および院内感染に関与する一般的病原体(臨床分離株)の範囲、即ち、大腸菌 (E. coli)、緑膿菌、腸球菌・エスピーピー、クレブシエラ、およびカンジダを概観する目的で選択した。
【０１１５】
Pd/Au 被覆シリコーンサンプルをユニバーサルに入れた。三連を各試験条件に含めた。接種した生物 (およそ 105 CFU/ml) を含む10 mlの人工尿をそれぞれに添加し、それらを穏やかに振盪しながら37℃で 24 時間水平にインキュベートした。
【０１１６】
24 時間後、ユニバーサルをインキュベーションから取り出した。サンプルを取り出し、紙タオル上に流し、20 ml PBS + Tween を含むユニバーサルに入れ、1.5 分間超音波処理した。
【０１１７】
CFU 計数を各ユニバーサルについて滅菌蒸留水中に10-倍希釈し、100 μlを栄養寒天プレートの３分の１に播くことによって行った。これらを16 24 時間37℃でインキュベートし、コロニーを計数した。表 4において非被覆シリコーンサンプルと比較した細菌の低下を示す。値が大きいほど、低減が大きいことを示す。
【０１１８】
表 4
【表４】
【０１１９】
実施例 5
ポリエステル繊維の網をまず5% 水酸化カリウム 溶液で5分間30℃ですすいだ。脱塩水中で繰り返しすすいだ後、基体を1 g/l 塩化第一スズの酸性溶液に室温で10分間浸漬した。脱塩水ですすいだ後、それを2 g/l 硫酸銅、5 g/l 水酸化ナトリウム、50 g/l クエン酸ナトリウムおよび0.005 ml/l ホルムアルデヒドを含むめっき浴に10分間35℃で浸漬した。約 200 オングストロームの銅層が得られ、脱塩水で新たにすすいだ後、基体をそれぞれ0.05 g/lのパラジウム粒子および金粒子を含む粒子懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.4 μg/cm2であった。
【０１２０】
実施例 6
PMMA の基体を5% 塩酸で 2 分間清浄にし、次いで脱塩水ですすいだ後、0.02 g/l のスズイオンを含むpH2.5の溶液に浸漬した。すすいだ後、基体を0.005 g/lの銀イオン、0.02 ml/l アンモニア、0.05 g/l 水酸化カリウムおよび 0.0005 ml/l ホルムアルデヒドを含む溶液に5 分間室温で浸漬した。これにより0.12 μg/cm2 の銀を有する表面が得られた。すすいだ後、それを0.005 g/l パラジウム および0.002 g/l 金粒子を含む粒子懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.05 μg/cm2であった。
【０１２１】
実施例 7
不織ポリイミド基体をNaOH の12% 溶液に40℃で 10 分間浸漬した。脱塩水で繰り返しすすいだ後、それを0.5 g/l 塩化第一スズを含むアルコール溶液に5 分間室温で浸漬した。すすいだ後、それを実施例 3にしたがって銅浴に浸漬した。2 μg/cm2の銅層が得られた。すすいだ後、それを懸濁液の総重量に対して計算して1% のPdおよび0.2%の金粒子を含む懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.6 μg/cm2であった。
【０１２２】
実施例 8
ナイロン繊維を5% NaOHで10 分間40℃で清浄にし脱塩水ですすいだ後、pH 2.2の 0.6 g/l 塩化第一スズ溶液に15 分間室温で浸漬した。この後、表面は0.8 μg/cm2の銀量を含んでいた。新たにすすいだ後、それを実施例 2にしたがって銀浴に浸漬し、 新たにすすいだ後、1% Pdおよび0.05% Au 粒子を含む懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.12 μg/cm2であった。
【０１２３】
実施例 9
アルミニウムの基体を10% 硝酸および3% フッ化水素酸の溶液中で60℃で20 分間処理した。すすいだ後、基体を3 g/l 塩化第一スズの酸性溶液に浸漬し、新たに すすいだ後、実施例 2による銀浴に浸漬した。この工程の後、約80 オングストロームの銀量が表面上に得られた。さらにすすいだ後、基体を1% Pdおよび2% Au 粒子を含む懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.7 μg/cm2であった。
【０１２４】
実施例 10
PTFEの基体を水酸化ナトリウム水溶液中で5 分間エッチング処理した。すすぎおよび乾燥の後、それを 0.7 g/l 塩化第一スズを含む溶液に20 分間室温で浸漬した。基体をすすいだ後、0.2 g/l 硝酸銀、0.5 ml/l アンモニアおよび水酸化ナトリウムを含む pH 10.5のめっき浴に5 分間浸漬した。この工程の後約 2.2 μg/cmの銀量が表面上に得られた。新たにすすいだ後、それを3% Pd および0.1% Au 粒子を含む懸濁液に5 分間室温で浸漬した。金属粒子の適用量は0.03 μg/cm2であった。
【０１２５】
実施例 11
ガラスプレートを10% 硫酸 および1% フッ化水素酸で室温で15 分間すすいだ。すすいだ後、それを1% フッ化スズ 溶液に浸漬し、 新たにすすいだ後、実施例 2による銀浴に浸漬した。この工程の後、約140 オングストロームの銀量が表面上に得られた。新たにすすいだ後それを1% ルテニウムおよび2% パラジウム 粒子を含む懸濁液に浸漬した。金属粒子の適用量は0.25 μg/cm2であった。
【０１２６】
実施例 12
ステンレス鋼基体を15% 硝酸および5% HFの溶液に室温で30 分間浸漬し、次いで脱塩水ですすいだ。実施例 11の工程にしたがってプロセスを続けた。金属粒子の適用量は0.9 μg/cm2であった。
【０１２７】
実施例 13
チタンの棒を18% 硝酸および2% HFの溶液 で20 分間室温で清浄にした。電子供与表面の適用および金属粒子の適用を実施例 11のように行った。金属粒子の適用量は0.6 μg/cm2であった。
【０１２８】
実施例 14
補体活性化
散逸をモニターする石英結晶微量天秤 (QCM-D)による表面に誘導される補体活性化の検出
異物応答の定量を表面に結合した補体因子 C3bに対するウサギ-抗ヒト抗体の結合をモニターすることによって間接的に達成する。
【０１２９】
軟組織への導入から数秒の間に、異物は補体系から大いに注目を受けることになる。補体系は約 30 種類のタンパク質を含み、C3がもっとも豊富である。高濃度の体液タンパク質(即ち、アルブミン、フィブリノーゲンおよびフィブロネクチン)の後で、補体系はその場でのもっとも速い作用因子の一つであり、宿主を侵入する細菌および真菌から保護することを目的とするだけでなく、免疫系に異物が系に入ったことを警告することを目的とする。
【０１３０】
いかなる特定の科学的理論にも拘束されずに、本発明者らは、補体因子 3 (C3) が導入された表面に結合すると、それは C3 コンバターゼにより切断され、 可溶性 C3a、および表面に結合したC3bを形成すると考える。表面に結合したC3bは次いでコンバターゼ自体として作用し、引き続くC3の切断をカスケード様式で引き起こす。C3bに対する受容体は 、赤血球、マクロファージ、単球、多形核白血球およびB 細胞にみられ、これらはいずれも組織における炎症および創傷治癒の制御に重要である。C3の表面に対する結合を制御する正確なメカニズムはいまだに知られていない。しかし、C3bに対して特異的な抗体はインビトロでQCM-Dにより容易に測定でき、バイオマテリアルの免疫応答特性の定量的情報を与える。この新しい方法は、表面に結合したC3bの検出のためのあらゆるその他の既知の方法と良好な一致を示す。
【０１３１】
材料および方法
表面の調製
実施例 2に記載の方法を用いて被覆を標準的 SiO2 QCM-D 結晶 (QSX 303、Q-Sense Sweden)上に適用した。
【０１３２】
モデル表面としてAu (s)、Ti (s) (それぞれQSX301 および QSX310)によりスパッタされた標準的 QCM-D 結晶を用いた。
【０１３３】
Ag (s)およびPd (s) モデル表面を標準的金めっきQCM-D-D 結晶(QSX 301、Q-Sense Sweden)上にそれぞれおよそ 200 オングストロームのパラジウムおよび銀の高真空 スパッタリングによって作成した。
【０１３４】
血液製品
我々は５名の健康なドナー(Sahlgrenska University Hospital、Geoteborg、Sweden)から新鮮な全血を受け取った。血液を室温でおよそ 4 時間凝固させて補体活性血清を得た。血清を次いで4000 rpmで20 分間遠心分離し(Hettich Universal 16 R)、その後上清を取り出し、上記のように再遠心分離し、-70℃で保存した。
【０１３５】
表面に誘導される補体活性化の検出
血清をCaCl2 (0.15 mM)およびMgCl2 (0.5 mM)を追加したベロナール緩衝生理食塩水(VBS++)で1:5に希釈し、血清タンパク質の改変した QCM-D-結晶への吸着を20 分間モニターし、次いで緩衝液で5 分間すすいだ。すすぎの後、VBS++ (Sigma)に1:20に希釈したウサギ-抗ヒト C3b 抗体を添加した。陰性および陽性対照のために、ヒト IgG (1mg/ml) (Sigma)であらかじめ被覆した標準的 金 QCM-D 結晶を用いた。陰性対照は測定の前に56℃で30 分間熱不活性化した。
【０１３６】
すべての実験はCaCl2 (0.15 mM) およびMgCl2 (0.5 mM)を含むベロナール緩衝生理食塩水(VBS++)で室温で行ったが、例外として陰性対照についてはVBS- -を用いた。すべての QCM-D 測定は装置D300 (Q-sense、Sweden)で行った。
【０１３７】
補体活性化 (C3b)のQCM-D測定の結果。上記のように被覆したSiO2 表面は0.35-0.61 μg/cm2の量の銀を有していた。粒子における金の量は以下の表に示すように変動しており、補体活性化は表に示すように測定された。
【表５】
【０１３８】
実施例 15
バイオマテリアル表面上での血小板付着および可溶性補体因子 C3a産生
バイオマテリアルに曝された新鮮な全血における血小板の消費を用いて、所望のバイオマテリアルの血栓形成性を定量する。さらに、活性化補体因子 3の可溶性画分(C3a)を用いてバイオマテリアル表面からの補体活性化をモニターする。
【０１３９】
背景
血小板(plateletまたはthrombocytes)は、健康な血液に通常存在する小皿状の無核細胞断片である。それらは血管壁の保全に重要な役割を果たし、損傷領域に動員され、活性化されて栓を形成し、出血および血液損失を防ぐ。血小板は特定のバイオマテリアル表面に付着し、活性化され、望ましくない、危険である可能性のある凝血塊を形成することがあることも知られている。
【０１４０】
可溶性 C3aは補体因子 3 (C3)からそれが細菌または異物表面に結合し、活性化された際に切断される小さいタンパク質である。C3aは多形核単球のための化学誘引物質として作用し、肥満細胞からのヒスタミン放出のシグナルを伝達するアナフィラトキシー(anaphylatoxic)特性も有する。
【０１４１】
材料および方法
実験チャンバ
実験チャンバは簡単にはPMMA 顕微鏡スライドに接着する２つのPMMA環から構成され、２つのウェルを構築する。全血の添加後、試験すべき材料を２つのウェルの上の蓋として配置し、クリップにより適切な位置に保持する。チャンバを次いで37℃の水中で60 分間22 rpmで回転する皿に載せる。
【０１４２】
血液
血液を１名の健康なドナーから得、可溶性ヘパリン (Leo Pharma)を含む2x ヘパリン処置バイアルに回収し、終濃度1.0 IU ヘパリン/mlとした。収集した血液を次いですぐに実験チャンバに移した。
【０１４３】
血小板計数
実験チャンバ中でのインキュベーションの後、血液を EDTA (Fluka)に添加し、終濃度 4mMとした。血小板を次いでCoulter AcT diffTM (Coulter Corporation) 自動細胞計数装置で計数した。
【０１４４】
C3a 分析
血小板計数の後、血液を4600 gで10 分間+4℃で遠心分離し、上清 (血漿)を保存し、-70℃で測定時まで貯蔵した。
【０１４５】
血漿を1/300に希釈し、モノクローナル 4SD17.3 (Uppsala university、Sweden)を捕捉抗体として用いるサンドウィッチ ELISAで分析した。結合したC3aをビオチン化 ウサギ 抗ヒト C3a (Dako)、次いで HRP-結合ストレプトアビジン (Amersham Biosciences)で検出した。精製C3aの溶液に対して較正したザイモサン-活性化血清を標準として用いた。
【０１４６】
結果
血液血小板数およびC3a 吸着。実施例 2に示す方法にしたがってガラス上に製造された被覆された対象の銀表面濃度は約 1.3 ug/cm2であった。
【表６】
【０１４７】
血液血小板数およびC3a 吸着。ガラス上の被覆の銀表面濃度は約 1.3 μg/cm2であった。
【表７】
【０１４８】
実施例 16
炎症応答の測定
材料
NHSp-2 (Immunologisk institutt、Rikshospitalet、Oslo 、Norwayからの正常ヒト血清プール)、健康血液ドナーからの血清。
【０１４９】
30 cm PDMS (ポリジメチルシロキサン) チューブを実施例 1に記載の手順にしたがって被覆した。PVC チューブ 30cmを対照として用いた。
【０１５０】
設定: 7タイプのチューブ、非処理およびPVC、三連(全部で21)。
【０１５１】
方法:
1)血清を氷上に置いた。
2)ゼロサンプルを除いた。750μlを15μl EDTA 0,5Mを有するチューブに直接添加した。サンプルを氷上で維持した。
3)750 μl 血清を各チューブに添加した。
4)チューブをローター( 5 rpm)に37℃で取り付け、30 分間インキュベートした。
5)血清をピペットで取り出し、15μl EDTA 0,5Mを有するチューブに添加した。サンプルを氷上に置き、TCC (可溶性末端 C5b-9 補体複合体)について分析した。
【０１５２】
TCCを捕獲抗体としての、活性化されているがネイティブではないC9に曝されたネオエピトープに高度に特異的なモノクローナル aE11 抗体に基づく二重抗体酵素イムノアッセイを用いて分析した。方法は元々以下の文献に記載され:
Mollnes TE、Lea T、Froeland SS、Harboe M. “Quantification of the terminal complemant complex in human plasma by an enzyme-linked immunosorbent assay based on monoclonal antibodies against a neoantigen of the complex”、Scand J Immunol 22:197-202. 1985
その後以下の文献で改変されたものである:
Mollnes TE、Redl H、Hoegaesen K、Bengtsson A、Garred P、Speilberg L、Lea T、Oppermann M、Geotze O、Schlag G. “Complement activation in septic baboons detected by neoepitope specific assays for C3b/iC3b/C3c、C5a and the terminal C5b-9 complement complex (TCC)”、Clin Exp Immunol 91:295-300. 1993。
【０１５３】
結果
炎症応答、Ag = 1 μg/cm2の量、PDMS チューブ上で実施例 2に記載の方法により被覆されたもの。
【表８】
【０１５４】
炎症応答、Ag = 1 μg/cm2の量、PDMS チューブ上で実施例 2に記載の方法により被覆されたもの。
【表９】
【０１５５】
実施例 17
インビトロ方法
初代正常ヒト皮膚線維芽細胞 (NHDF、Karocell Tissue Engineering AB、Stockholm、Sweden)、継代7を用いた。細胞をDMEM+GlutaMAX（商標）-1 (Gibco、UK)、10% 胎児ウシ血清 (FBS、Gibco、UK) および 1% 抗生物質-抗真菌剤 (Gibco、UK)を含む完全線維芽細胞培地中で組織培養フラスコで37℃、5% CO2および湿度95%にて培養した。実施例 1に記載する方法により調製された様々な被覆材料(PDMS) を無菌的にパンチで直径15 mmのディスクとし、24-ウェルプレートに適合させた。ディスクを無菌 PBS (リン酸緩衝食塩水、Gibco、UK)に浸漬し、1 mlの細胞懸濁液 (17000 細胞/ml)をディスクおよび空のPS-ウェル(ポリスチレン、Falcon、BD Biosciences、Belgium)に播き、24時間および72時間三連でインキュベートした。すべてのサンプルからの培地を回収し、400gで、5 分間遠心分離し、-70℃で保存した後、細胞放出因子のELISA (酵素結合免疫吸着測定法) 分析を行った。各材料につき２つのディスクを完全培地とともに細胞無しでインキュベートし、バックグラウンド値を評価した。
【０１５６】
細胞量
表面および周囲の培地に付随している細胞量をNucleoCounter（登録商標）-システム (ChemoMetec A/S、Denmark)によって測定した。簡単に説明すると、細胞を溶解緩衝液および安定化緩衝液(システムに備えられている)で処理した。溶解したサンプルを細胞核を染色する蛍光ヨウ化プロピジウムであらかじめ被覆したNucleoCassette（商標）にロードし、NucleoCounter（登録商標）で定量した。
【０１５７】
細胞生存度
細胞生存度を、細胞膜損傷のマーカーである培地中の乳酸デヒドロゲナーゼ含量(LDH)を、ピルビン酸から乳酸のLDH媒介変換の分光光度的評価を用いて (C-Laboratory、Sahlgrenska University Hospital、Goeteborg、Sweden)測定することにより判定した。
【０１５８】
サイトカイン測定
TGF-β1 (トランスフォーミング増殖因子ベータ1) およびI型コラーゲンの量をELISAキット (Human TGF-β1、Quantikine（登録商標）、R&D Systems、UK; Human collagen type1 ELISA KIT、Cosmo Bio Co.、Japan)により 製造業者の指示にしたがってSpectraVmax ELISA リーダー (Molecular Devices、UK)にて検出した。
【０１５９】
インビボ方法
６種類の被覆PDMS 対象 (直径10 mm)を実施例 1に記載の方法にしたがって被覆し、滅菌した。標準的 ペレット餌および水を与えた雌性スプラーグドーリーラット(200-250 g)を、2,7% イソフルランおよび空気の混合物(Univentor 400 Anaesthesia Unit、Univentor、Malta)で麻酔し、0,01 mg Temgesicを鎮痛剤として皮下に手術前に与えた。ラットを剪毛し、 70% エタノール中の5 mg/ml クロロヘキシジンで清浄にし、各ラットにそれぞれのインプラントタイプの１つを背中の皮下に(s.c.)与えた。創傷は2 縫合糸 (Ethilon 5-0 FS-3、Ethicon（登録商標）、Johnson & Johnson、Belgium)で閉じた。植え込み期間は初期炎症プロセスの評価のためには1および3日間であり、線維性カプセル形成および後期炎症応答の調査のためには21 日間であった (n=8 ラット/期間)。外植を行った際に、動物を2,7% イソフルランと空気の混合物による短い麻酔の後にペントバルビタール (60 gL-1)の過剰用量により屠殺した。インプラントおよび周囲の滲出液を回収した。滲出細胞をHBSS (ハンクス平衡塩溶液、Gibco、UK) の繰り返しの吸引によりポケットから得、氷上に維持した。滲出液を400gで、5 分間遠心分離し、上清を-70℃で維持した。すべての植え込み研究はLocal Ethical Committee for Laboratory Animalsにより認可されたものであった。
【０１６０】
細胞量および細胞タイプ
滲出液中の細胞の濃度およびタイプ(細胞/ml)をTurk染色によりBurker チャンバ中で光学顕微鏡により計数し、遠心分離した滲出液中およびインプラント上の細胞量をNucleoCounter（登録商標）-システムにより判定した。
【０１６１】
細胞生存度
細胞生存度は光学顕微鏡を用いたトリパンブルー排除およびLDH 評価 (C-Laboratory、Sahlgrenska University Hospital、Goteborg、Sweden)により判定した。
【０１６２】
サイトカイン判定
TGF-β1 (トランスフォーミング増殖因子ベータ1)およびMCP-1 (単球化学誘引物質 タンパク質-1) の量をELISAキット(Rat TGF-β1、Quantikine（登録商標）、R&D Systems、UK; Amersham Monocyte Chemoattractant Protein-1 [(r)MCP-1]、Rat、Biotrak ELISA System、GE Healthcare、UK)により製造業者の指示に従って、SpectraVmax ELISA リーダー (Molecular Devices、UK)にて検出した。
【０１６３】
インビトロ研究からの結果
実施例 2に記載の方法にしたがって被覆したPDMSの試験対象上の金属量は、 Ag = 0.8-0.9 μg/cm2 およびPd = 0.1 μg/cm2であった。
【表１０】
【０１６４】
第二の実験セットにおいて、実施例 2に記載の方法にしたがって被覆したPDMSの試験対象上の金属量はAg = 0.8-0.9 μg/cm2 およびAu = 0.05-0.09 μg/cm2であった。
【表１１】
【０１６５】
インビボ研究からの結果
Pdの量をPDMS ディスク上でインビボで変動させた。Agの量はすべてのサンプルについて約 1 μg/cm2 であった(PMN = 多形核)。
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【０１６６】
Auの量をディスク上でインビボで変動させた。Agの量はすべてのサンプルについて約 1 μg/cm2 であった (PMN = 多形核)。
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【０１６７】
本発明による被覆の多数の特定の使用を以下に記載する。
【０１６８】
コンタクトレンズ
コンタクトレンズはポリマー材料からできていることが多く、かなりの水を含む。コンタクトレンズ上での微生物増殖を避けるのが必須である。上記方法を用いることにより、微生物増殖を防止または低減するためにコンタクトレンズを被覆することが可能である。被覆されたコンタクトレンズはまた生体適合性である。上記実施例において、ポリマー材料は本発明により被覆することが出来ることが示された。ポリマー性基体の被覆の例として、ポリエステル (実施例 5)、PMMA (実施例 6)、ポリイミド(実施例 7)、ナイロン (実施例 8)、およびPTFE (実施例 9)の被覆に言及することが出来る。被覆をかかるポリマー材料に適用することが成功したという事実は、被覆がポリマー材料のコンタクトレンズに適用できることを示す。
【０１６９】
ペースメーカー、およびペースメーカー電極
ヒト体内に挿入されるべきペースメーカーは生体適合性でなければならない。同時に、それは微生物増殖を防ぐことが望ましい。本発明の被覆によって被覆されたペースメーカーまたはペースメーカー電極はかかる望ましい特性を有する。被覆は多くの材料、例えば、金属、例えば、チタン (実施例 13)、ステンレス鋼 (実施例 12)、およびアルミニウム (実施例 9)に適用可能なことが上記により示された。したがって金属またはその他の材料でできたペースメーカーまたはペースメーカー電極は本発明により被覆することが成功しうる。
【０１７０】
ステント (金属ステントおよび薬剤溶出ステント)
ヒト体内に挿入されるべきステントは好ましくは生体適合性であるべきである。同時に、それは微生物増殖を阻止するのが望ましい。本発明の被覆により被覆されたステントは、かかる望ましい特性を有する。被覆は金属、例えば、チタン (実施例 13)、ステンレス鋼 (実施例 12)、およびアルミニウム (実施例 9)に適用可能なことが上記により示された。ステントはこれらおよびその他の金属または合金から作られ得、本発明による被覆により被覆することが成功しうる。
【０１７１】
歯科インプラント
歯科インプラントは有利には生体適合性かつ抗微生物である。歯科インプラントはチタンまたはその他の材料から作られうる。実施例 13に示したように、チタンは本発明にしたがって被覆できる。本発明により被覆された歯科インプラントは生体適合性であってかつ抗微生物である。歯科インプラントの一例は、チタンでできており、実施例 13に記載のように被覆された歯科インプラントである。
【０１７２】
破裂ネット(rupture net)、メッシュ
ネットおよびメッシュの材料は、ポリエステル (実施例 5)、PMMA、(実施例 6)、ポリイミド (実施例 7)、およびナイロン (実施例 8)について示したように被覆できる。かかるネットおよびメッシュは抗微生物であってかつ生体適合性であり、多くの用途において有用である。
【０１７３】
血液遠心分離装置 (血液と接触する)
血液と接触することが意図される装置においては本発明による被覆の生体適合性および抗微生物特性が望ましい。血液と接触する材料は、多数の材料から選択できる。上記実施例において、多種多様な材料、例えば、ガラス (実施例 1、2、4、および11)、ポリエステル (実施例 5)、PMMA、(実施例 6)、ポリイミド (実施例 7)、ナイロン (実施例 8)、アルミニウム (実施例 9)、PTFE (実施例 10)、ステンレス鋼 (実施例 10)、およびチタン (実施例 13)が被覆できることが示された。本発明により被覆された基体を含む血液遠心分離装置は生体適合性および抗微生物特性に関して改善された特性を有する。
【０１７４】
手術器具
手術器具は抗微生物特性を示すことが非常に望まれる。手術器具にしばしば用いられる材料、例えば、ステンレス鋼およびチタンはそれぞれ 実施例12 および13に示すように被覆できる。本発明による被覆を用いることにより、 望ましい抗微生物特性が達成される。さらに、被覆は生体適合性でもある。
【０１７５】
手袋
様々な目的に用いられる手袋は抗微生物特性を示すことがしばしば望まれる。さらに同時に組織に優しく生体適合性である手袋がいくつかの用途には望ましい。本発明による被覆により手袋を被覆することによって、上記の望ましい特性が達成される。ポリマー材料は本発明により良好な結果をもって被覆でき、いくつかのポリマー材料の例が上記されている。
【０１７６】
血液バッグ
血液と接触することが意図される血液バッグにおいては、本発明の被覆の生体適合性および抗微生物特性が望ましい。血液バッグの材料はほとんどポリマー材料である。 ポリマー材料は本発明により良好な結果をもって被覆でき、いくつかのポリマー材料の例が上記されている。
【０１７７】
人工心臓弁
人工心臓弁については本発明による被覆の抗微生物および生体適合性の特性が非常に望ましい。被覆は人工心臓弁を構成しうるポリマー材料と金属との両方に適用することが成功しうる。上記実施例は、被覆はポリマー材料および金属ならびに合金の両方に適用できることを示す。
【０１７８】
中心静脈カテーテル
体内に挿入されるカテーテル、例えば中心静脈カテーテルについては、抗微生物特性が非常に望まれる。さらにヒト体内に挿入されるべき対象は生体適合性であって組織に優しいべきである。本発明による被覆はかかる要求を満たしカテーテルのための良好な特性を有する。カテーテルに用いられる材料は本発明による被覆によって被覆することが成功しうる。
【０１７９】
末梢静脈カテーテル
抗微生物および生体適合性の特性に関して、末梢静脈カテーテルおよび中心静脈カテーテルに対する要求は同様である。したがって本発明による被覆は末梢静脈カテーテルのためにも良好である。
【０１８０】
血管ポート(vascular port)
血管ポート(vascular port)に関して、感染のリスクが存在し、さらにかかる血管ポートは生体適合性であるべきである。それゆえ本発明による被覆は血管ポートのために良好である。それらは抗微生物であって生体適合性であるからである。血管ポートのために用いられる材料は本発明による被覆によって被覆することが成功しうる。
【０１８１】
血液透析装置
血液透析装置については抗微生物および生体適合性の特性が重要であり、したがって本発明による被覆は非常に好適である。
【０１８２】
腹膜透析装置
腹膜透析装置については本発明による被覆の抗微生物および生体適合性特性が非常に有用である。本発明による被覆をかかる装置の部品に適用することは好適である。
【０１８３】
プラスマフェレーシス装置
かかる目的のために埋め込まれるカテーテルを含むプラスマフェレーシス装置については、本発明による被覆はその抗微生物 および生体適合性特性により好適である。この関係で用いられる材料は本発明によりうまく被覆されうる。
【０１８４】
吸入薬物送達デバイス
吸入薬物送達デバイスは抗微生物特性を示すのが望ましく、それは本発明による被覆により装置の部品を好適に被覆することにより達成される。被覆の生体適合性の特性も有利である。
【０１８５】
移植血管 (例えば動脈グラフト)
移植血管には抗微生物および生体適合性特性が有益であり、それは本発明による被覆により達成される。グラフトの材料は本発明による被覆に好適である。
【０１８６】
心臓補助装置
体内に埋め込まれる心臓補助装置は生体適合性かつ抗微生物でなければならない。これは本発明による被覆を用いることにより達成される。かかる装置に用いられる材料は本発明による被覆が成功する。
【０１８７】
創傷被覆材
創傷被覆材は好ましくは 抗微生物であってかつ生体適合性である。これによりそれらは本発明による被覆の良好な対象である。創傷被覆材に用いられるポリマーおよび繊維性材料は本発明による被覆が成功する。
【０１８８】
間欠的カテーテル
間欠的カテーテルおよびその他のカテーテルは好ましくは 感染の問題を避けるために抗微生物であって、かつ、さらに生体適合性であるべきである。本発明による被覆 はカテーテルに良好である。というのはそれは抗微生物であって生体適合性であるからである。カテーテルに用いられる材料は本発明による被覆が成功しうる。
【０１８９】
ECG 電極
ECG 電極は好ましくは抗微生物であって生体適合性であるべきである。本発明により被覆されたECG 電極は抗微生物であってかつ生体適合性である。材料、例えば、チタン (実施例 13)、ステンレス鋼 (実施例 12)、およびアルミニウム (実施例 9)はその他の多くの材料と同様に本発明により被覆される電極に好適でありうる。
【０１９０】
末梢ステント
末梢ステントに望まれる特性は上記ステントについてと同様である。したがって末梢ステントも本発明による被覆が成功しうる。
【０１９１】
骨置換インプラント
様々な種類のインプラント、例えば骨置換インプラントは好ましくは抗微生物であってかつ生体適合性である。これは本発明による被覆により達成される。
【０１９２】
整形外科用インプラント
整形外科用インプラントは抗微生物および生体適合性にするために本発明により被覆するのが非常に好適である。整形外科用インプラントの例としては、人工股関節置換、全人工股関節置換、セラミック人工股関節置換、股関節置換、人工膝関節置換、全人工膝関節置換および膝関節置換が挙げられる。
【０１９３】
矯正装置 (ネジ、ピン、ステープル、縫合アンカーなど)
あらゆる種類の矯正装置、例えば、ネジ、ピン、ステープルおよび縫合アンカーは好ましくは抗微生物であってかつ生体適合性である。かかる装置は本発明によりうまく被覆できる材料でできている。矯正装置は本発明による被覆により利益を被る。矯正装置の一例は実施例 13に記載の手順により被覆されたチタンのネジである。
【０１９４】
組織置換インプラント
様々な種類のインプラント、例えば、組織置換インプラントは 抗微生物であって生体適合性であるのが有利である。これは組織置換インプラント上の本発明による被覆によって達成される。
【０１９５】
眼内レンズ
眼内レンズについては 抗微生物および生体適合性であるのが有益である。これは本発明による被覆により達成される。ポリマー材料及びその他の材料でできた眼内レンズは本発明による被覆が成功しうる。
【０１９６】
縫合糸
縫合糸が 抗微生物であって生体適合性であれば非常に有益である。縫合糸はそれゆえ本発明による被覆に好適である。
【０１９７】
針
抗微生物 および/または 生体適合性であるべき針は本発明による被覆が成功し得、 所望の抗微生物および生体適合性特性を与えることが出来る。
【０１９８】
薬物送達デバイス
抗微生物 および/または 生体適合性にすべき薬物送達デバイスは本発明により有利に被覆される。
【０１９９】
気管内チューブ
気管内チューブは好ましくは 抗微生物であってかつ生体適合性である。気管内チューブの製造に用いられるポリマー材料は本発明による被覆に好適である。したがって気管内チューブは本発明による被覆が成功し得、所望の抗微生物 および生体適合性特性を与えることが出来る。
【０２００】
シャント
様々な種類のシャントについて抗微生物特性を示し、かつ生体適合性であるのが非常に望ましい。シャントに使用される材料は本発明による被覆が成功し得それによりシャントは望ましい特性を獲得する。
【０２０１】
ドレーン
ドレーンは好ましくは 抗微生物であってかつ生体適合性である。本発明による被覆はドレーンの材料に適用するのが成功しうるため、ドレーンに対して本発明による被覆を適用するのが非常に好適である。
【０２０２】
吸引装置
吸引装置は抗微生物であってかつ生体適合性であるべきである。本発明による被覆は吸引装置の材料への適用が成功しうるため、本発明による被覆を吸引装置に適用するのは非常に望ましい。
【０２０３】
補聴器
補聴器は好ましくは 抗微生物であってかつ生体適合性である。補聴器の材料は本発明による被覆が成功しうる。 補聴器は本発明によって被覆するのに非常に好適である。
【０２０４】
尿道医学デバイス、例えば、カテーテル、尿道ステントおよび恥骨上 ステントは本発明によって被覆するのに好適である。
【０２０５】
人工血管は本発明によって被覆するのに好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電子供与表面を有する基体であって、該表面上に金属粒子が存在することを特徴とし、該金属粒子は、パラジウム、および、金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群から選択される少なくとも１つの金属を含み、該金属粒子の量が約 0.001 〜約 8 μg/cm2である基体。
【請求項２】
該電子供与表面が約 0.05 〜約 12 μg/cm2の量にて適用される電子供与材料の層である請求項 1の基体。
【請求項３】
該電子供与層が、パラジウム、金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群における金属のいずれよりも貴ではない金属である、請求項 2の基体。
【請求項４】
該電子供与層が銀、銅および亜鉛からなる群から選択される金属である請求項 3の基体。
【請求項５】
該基体がポリマー性基体である請求項1-4のいずれかの基体。
【請求項６】
該ポリマー性基体が、ラテックス、ビニル、ビニル基を含むポリマー、ポリウレタンウレア、シリコーン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、スチレン、ポリウレタン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニルのコポリメリゼート、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリアミド、およびポリイミド、またはそれらの混合物からなる群から選択される請求項 5の基体。
【請求項７】
該ポリマー性基体が、天然ポリマー、分解可能ポリマー、食用ポリマー、生分解性ポリマー、環境に優しいポリマー、および医療グレードポリマーからなる群から選択される請求項 5の基体。
【請求項８】
該基体が金属である請求項1-4のいずれかの基体。
【請求項９】
該金属がステンレス鋼、医療グレード鋼、チタン、医療グレードチタン、コバルト、およびクロムまたはそれらの混合物からなる群から選択される請求項 8の基体。
【請求項１０】
該基体がガラス、無機質、ゼオライト、石およびセラミックスからなる群から選択される請求項1-4のいずれかの基体。
【請求項１１】
該基体が紙、木、織り繊維、繊維、セルロース繊維、革、炭素、炭素繊維、グラファイト、ポリテトラフルオロエチレン、およびポリパラフェニレンテレフタルアミドからなる群から選択される請求項1-4のいずれかの基体。
【請求項１２】
該基体が粒子の形状を有する請求項1-11のいずれかの基体。
【請求項１３】
金属粒子の量が約 0.01 〜約 4 μg/cm2である請求項1-12のいずれかの基体。
【請求項１４】
該金属粒子におけるパラジウムの非パラジウム金属に対する比が約 0.01:99.99 〜約 99.99:0.01である請求項1-13のいずれかの基体。
【請求項１５】
該金属粒子におけるパラジウムの非パラジウム金属に対する比が約0.5:99.5 〜約 99.8:0.2である請求項1-13のいずれかの基体。
【請求項１６】
該金属粒子におけるパラジウムの非パラジウム金属に対する比が約 2:98 〜約 95:5である請求項1-13のいずれかの基体。
【請求項１７】
該金属粒子がパラジウムに加えて金を含む請求項1-16のいずれかの基体。
【請求項１８】
該金属粒子の平均サイズが約 10-10000 オングストロームである請求項1-17のいずれかの基体。
【請求項１９】
該金属粒子の平均サイズが約 100-600オングストロームである請求項1-18のいずれかの基体。
【請求項２０】
請求項 1-19のいずれかの基体を含む対象。
【請求項２１】
該対象がコンタクトレンズである請求項 20の対象。
【請求項２２】
該対象がペースメーカーである請求項 20の対象。
【請求項２３】
該対象がステントである請求項 20の対象。
【請求項２４】
該対象が歯科インプラントである請求項 20の対象。
【請求項２５】
該対象が破裂ネットである請求項 20の対象。
【請求項２６】
該対象が血液遠心分離装置である請求項 20の対象。
【請求項２７】
該対象が手術器具である請求項 20の対象。
【請求項２８】
該対象が手袋である請求項 20の対象。
【請求項２９】
該対象が血液バッグである請求項 20の対象。
【請求項３０】
該対象が人工心臓弁である請求項 20の対象。
【請求項３１】
該対象が中心静脈カテーテルである請求項 20の対象。
【請求項３２】
該対象が末梢静脈カテーテルである請求項 20の対象。
【請求項３３】
該対象が血管ポートである請求項 20の対象。
【請求項３４】
該対象が血液透析装置である請求項 20の対象。
【請求項３５】
該対象が腹膜透析装置である請求項 20の対象。
【請求項３６】
該対象がプラスマフェレーシス装置である請求項 20の対象。
【請求項３７】
該対象が吸入薬物送達デバイスである請求項 20の対象。
【請求項３８】
該対象が移植血管である請求項 20の対象。
【請求項３９】
該対象が心臓補助装置である請求項 20の対象。
【請求項４０】
該対象が創傷被覆材である請求項 20の対象。
【請求項４１】
該対象が間欠的カテーテルである請求項 20の対象。
【請求項４２】
該対象がECG 電極である請求項 20の対象。
【請求項４３】
該対象が末梢ステントである請求項 20の対象。
【請求項４４】
該対象が骨置換インプラントである請求項 20の対象。
【請求項４５】
該対象が整形外科用インプラントである請求項 20の対象。
【請求項４６】
該対象が矯正装置である請求項 20の対象。
【請求項４７】
該対象が組織置換インプラントである請求項 20の対象。
【請求項４８】
該対象が眼内レンズである請求項 20の対象。
【請求項４９】
該対象が縫合糸である請求項 20の対象。
【請求項５０】
該対象が針である請求項 20の対象。
【請求項５１】
該対象が薬物送達デバイスである請求項 20の対象。
【請求項５２】
該対象が気管内チューブである請求項 20の対象。
【請求項５３】
該対象がシャントである請求項 20の対象。
【請求項５４】
該対象がドレーンである請求項 20の対象。
【請求項５５】
該対象が吸引装置である請求項 20の対象。
【請求項５６】
該対象が補聴器である請求項 20の対象。
【請求項５７】
該対象が尿道医療機器である請求項 20の対象。
【請求項５８】
該対象が人工血管である請求項 20の対象。
【請求項５９】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象に対するタンパク質吸着を改変するための使用。
【請求項６０】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象に対する細菌付着を改変するための使用。
【請求項６１】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象上の組織内殖を改変するための使用。
【請求項６２】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象によって起こる補体活性化を改変するための使用。
【請求項６３】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象によって起こる炎症応答を改変するための使用。
【請求項６４】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象によって起こる血液凝固を改変するための使用。
【請求項６５】
細菌の増殖の防止のための請求項1-19のいずれかの基体の使用。
【請求項６６】
細菌感染の防止のための請求項1-19のいずれかの基体の使用。
【請求項６７】
院内感染の防止のための請求項1-19のいずれかの基体の使用。
【請求項６８】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象の摩擦係数を改変するための使用。
【請求項６９】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象の表面の堅さを改変するための使用。
【請求項７０】
以下の工程を含む請求項1-19のいずれかの基体の製造方法:
a.該基体上への懸濁液からの金属粒子の沈着、
b.該基体のすすぎ、および、
c.該基体の乾燥。
【請求項７１】
金属粒子の沈着の前に該基体上に電子供与材料を沈着させる工程をさらに含む請求項 68の方法。
【請求項１】
電子供与表面を有する基体であって、該表面上に金属粒子が存在することを特徴とし、該金属粒子は、パラジウム、および、金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群から選択される少なくとも１つの金属を含み、該金属粒子の量が約 0.001 〜約 8 μg/cm2である基体。
【請求項２】
該電子供与表面が約 0.05 〜約 12 μg/cm2の量にて適用される電子供与材料の層である請求項 1の基体。
【請求項３】
該電子供与層が、パラジウム、金、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウム、および白金からなる群における金属のいずれよりも貴ではない金属である、請求項 2の基体。
【請求項４】
該電子供与層が銀、銅および亜鉛からなる群から選択される金属である請求項 3の基体。
【請求項５】
該基体がポリマー性基体である請求項1-4のいずれかの基体。
【請求項６】
該ポリマー性基体が、ラテックス、ビニル、ビニル基を含むポリマー、ポリウレタンウレア、シリコーン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、スチレン、ポリウレタン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニルのコポリメリゼート、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリアミド、およびポリイミド、またはそれらの混合物からなる群から選択される請求項 5の基体。
【請求項７】
該ポリマー性基体が、天然ポリマー、分解可能ポリマー、食用ポリマー、生分解性ポリマー、環境に優しいポリマー、および医療グレードポリマーからなる群から選択される請求項 5の基体。
【請求項８】
該基体が金属である請求項1-4のいずれかの基体。
【請求項９】
該金属がステンレス鋼、医療グレード鋼、チタン、医療グレードチタン、コバルト、およびクロムまたはそれらの混合物からなる群から選択される請求項 8の基体。
【請求項１０】
該基体がガラス、無機質、ゼオライト、石およびセラミックスからなる群から選択される請求項1-4のいずれかの基体。
【請求項１１】
該基体が紙、木、織り繊維、繊維、セルロース繊維、革、炭素、炭素繊維、グラファイト、ポリテトラフルオロエチレン、およびポリパラフェニレンテレフタルアミドからなる群から選択される請求項1-4のいずれかの基体。
【請求項１２】
該基体が粒子の形状を有する請求項1-11のいずれかの基体。
【請求項１３】
金属粒子の量が約 0.01 〜約 4 μg/cm2である請求項1-12のいずれかの基体。
【請求項１４】
該金属粒子におけるパラジウムの非パラジウム金属に対する比が約 0.01:99.99 〜約 99.99:0.01である請求項1-13のいずれかの基体。
【請求項１５】
該金属粒子におけるパラジウムの非パラジウム金属に対する比が約0.5:99.5 〜約 99.8:0.2である請求項1-13のいずれかの基体。
【請求項１６】
該金属粒子におけるパラジウムの非パラジウム金属に対する比が約 2:98 〜約 95:5である請求項1-13のいずれかの基体。
【請求項１７】
該金属粒子がパラジウムに加えて金を含む請求項1-16のいずれかの基体。
【請求項１８】
該金属粒子の平均サイズが約 10-10000 オングストロームである請求項1-17のいずれかの基体。
【請求項１９】
該金属粒子の平均サイズが約 100-600オングストロームである請求項1-18のいずれかの基体。
【請求項２０】
請求項 1-19のいずれかの基体を含む対象。
【請求項２１】
該対象がコンタクトレンズである請求項 20の対象。
【請求項２２】
該対象がペースメーカーである請求項 20の対象。
【請求項２３】
該対象がステントである請求項 20の対象。
【請求項２４】
該対象が歯科インプラントである請求項 20の対象。
【請求項２５】
該対象が破裂ネットである請求項 20の対象。
【請求項２６】
該対象が血液遠心分離装置である請求項 20の対象。
【請求項２７】
該対象が手術器具である請求項 20の対象。
【請求項２８】
該対象が手袋である請求項 20の対象。
【請求項２９】
該対象が血液バッグである請求項 20の対象。
【請求項３０】
該対象が人工心臓弁である請求項 20の対象。
【請求項３１】
該対象が中心静脈カテーテルである請求項 20の対象。
【請求項３２】
該対象が末梢静脈カテーテルである請求項 20の対象。
【請求項３３】
該対象が血管ポートである請求項 20の対象。
【請求項３４】
該対象が血液透析装置である請求項 20の対象。
【請求項３５】
該対象が腹膜透析装置である請求項 20の対象。
【請求項３６】
該対象がプラスマフェレーシス装置である請求項 20の対象。
【請求項３７】
該対象が吸入薬物送達デバイスである請求項 20の対象。
【請求項３８】
該対象が移植血管である請求項 20の対象。
【請求項３９】
該対象が心臓補助装置である請求項 20の対象。
【請求項４０】
該対象が創傷被覆材である請求項 20の対象。
【請求項４１】
該対象が間欠的カテーテルである請求項 20の対象。
【請求項４２】
該対象がECG 電極である請求項 20の対象。
【請求項４３】
該対象が末梢ステントである請求項 20の対象。
【請求項４４】
該対象が骨置換インプラントである請求項 20の対象。
【請求項４５】
該対象が整形外科用インプラントである請求項 20の対象。
【請求項４６】
該対象が矯正装置である請求項 20の対象。
【請求項４７】
該対象が組織置換インプラントである請求項 20の対象。
【請求項４８】
該対象が眼内レンズである請求項 20の対象。
【請求項４９】
該対象が縫合糸である請求項 20の対象。
【請求項５０】
該対象が針である請求項 20の対象。
【請求項５１】
該対象が薬物送達デバイスである請求項 20の対象。
【請求項５２】
該対象が気管内チューブである請求項 20の対象。
【請求項５３】
該対象がシャントである請求項 20の対象。
【請求項５４】
該対象がドレーンである請求項 20の対象。
【請求項５５】
該対象が吸引装置である請求項 20の対象。
【請求項５６】
該対象が補聴器である請求項 20の対象。
【請求項５７】
該対象が尿道医療機器である請求項 20の対象。
【請求項５８】
該対象が人工血管である請求項 20の対象。
【請求項５９】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象に対するタンパク質吸着を改変するための使用。
【請求項６０】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象に対する細菌付着を改変するための使用。
【請求項６１】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象上の組織内殖を改変するための使用。
【請求項６２】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象によって起こる補体活性化を改変するための使用。
【請求項６３】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象によって起こる炎症応答を改変するための使用。
【請求項６４】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象によって起こる血液凝固を改変するための使用。
【請求項６５】
細菌の増殖の防止のための請求項1-19のいずれかの基体の使用。
【請求項６６】
細菌感染の防止のための請求項1-19のいずれかの基体の使用。
【請求項６７】
院内感染の防止のための請求項1-19のいずれかの基体の使用。
【請求項６８】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象の摩擦係数を改変するための使用。
【請求項６９】
請求項1-19のいずれかの基体の該基体を含む対象の表面の堅さを改変するための使用。
【請求項７０】
以下の工程を含む請求項1-19のいずれかの基体の製造方法:
a.該基体上への懸濁液からの金属粒子の沈着、
b.該基体のすすぎ、および、
c.該基体の乾燥。
【請求項７１】
金属粒子の沈着の前に該基体上に電子供与材料を沈着させる工程をさらに含む請求項 68の方法。
【公表番号】特表２００９−５３３０８１（Ｐ２００９−５３３０８１Ａ）
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０４１６６（Ｐ２００９−５０４１６６）
【出願日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０５０２２６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７２１４
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（５０８３０１０３２）バクティガード・アクチボラゲット (3)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＣＴＩＧＵＡＲＤ ＡＢ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０５０２２６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７２１４
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（５０８３０１０３２）バクティガード・アクチボラゲット (3)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＣＴＩＧＵＡＲＤ ＡＢ
【Ｆターム（参考）】
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