補体タンパク質C3bを標的とする抗体の組成物および方法
本発明は、ヒトおよびカニクイザル両方の補体タンパク質C3bと結合する抗体およびその抗原結合フラグメント、ならびにその組成物および使用方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトまたはカニクイザル補体C3bタンパク質と特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、抗体が100 pM以下のKDでヒトC3bと結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項2】
250 pM以下のKDでカニクイザルC3bとも結合する、請求項1の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項3】
10 pM以下のKDでヒトC3bと結合する、請求項1または2の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項4】
2 pM以下のKDでヒトC3bと結合する、請求項1〜3のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項5】
インビトロ溶血アッセイで測定したとき、65 nM以下のIC50でヒト副補体経路を阻害する、請求項1〜4のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項6】
インビトロC3b沈着で測定したとき、50 nM以下のIC50でヒト副補体経路を阻害する、請求項1〜5のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項7】
補体膜侵襲複合体の沈着で測定したとき、5 nM以下のIC50でヒト副補体経路を阻害する、請求項1〜6のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項8】
C3aおよびC5aの産生で測定したとき、100 nM以下のIC50でヒト副補体経路を阻害する、請求項1〜7のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項9】
ヒトまたはカニクイザル補体C3bタンパク質と特異的に結合し、表1に記載の抗体と交差競合する、請求項1の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項10】
モノクローナル抗体である、請求項1〜9のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項11】
ヒトまたはヒト化抗体である、請求項1〜10のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項12】
キメラ抗体である、請求項1〜11のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項13】
一本鎖抗体である、請求項1〜12のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項14】
FabフラグメントまたはScFvフラグメントである、請求項1〜13のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項15】
IgGアイソタイプである、請求項1〜14のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項16】
各ヒトVHまたはVL生殖系列配列由来の抗体フレームワークにアミノ酸が置換されているフレームワークを含む、請求項1〜10のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項17】
C3との結合親和性よりも少なくとも1000倍大きな親和性でC3bと結合する、請求項1〜16のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項18】
配列番号1、15、29、43、57、71、85、99、113、127、141、155、169および183からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号2、16、30、44、58、72、86、100、114、128、142、156、170および184からなる群から選択される重鎖CDR2;ならびに配列番号3、17、31、45、59、73、87、101、115、129、143、157、171および185からなる群から選択される重鎖CDR3を含み、補体タンパク質C3bと結合する、請求項1〜17のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項19】
配列番号4、18、32、46、60、74、88、102、116、130、144、158、172および186からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号5、19、33、47、61、75、89、103、117、131、145、159、173および187からなる群から選択される軽鎖CDR2;ならびに配列番号6、20、34、48、62、76、90、104、118、132、146、160、174および188からなる群から選択される軽鎖CDR3を含み、補体タンパク質C3bと結合する、請求項1〜18のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項20】
配列番号4、18、32、46、60、74、88、102、116、130、144、158、172および186からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号5、19、33、47、61、75、89、103、117、131、145、159、173および187からなる群から選択される軽鎖CDR2;ならびに配列番号6、20、34、48、62、76、90、104、118、132、146、160、174および188からなる群から選択される軽鎖CDR3をさらに含む、請求項18の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項21】
配列番号7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175および189からなる群から選択される重鎖可変ドメイン配列ならびに配列番号8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176および190からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン配列を含み、補体タンパク質C3bと結合する、請求項1〜20のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項22】
配列番号7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175および189からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含み、C3bと結合する、請求項1〜21のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項23】
配列番号8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176および190からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含み、C3bと結合する、請求項1〜22のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項24】
配列番号8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176および190からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項2023の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項25】
配列番号9、23、37、51、65、79、93、107、121、135、149、163、177および191からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する重鎖を含み、C3bと結合する、請求項1〜24のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項26】
配列番号10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、164、178および192からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する軽鎖を含み、C3bと結合する、請求項1〜25のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項27】
配列番号10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、164、178および192からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する軽鎖をさらに含む、請求項25の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項28】
請求項1〜27のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項29】
配列番号7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175および189からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含むポリペプチドをコードする配列を含んでなる、単離された核酸。
【請求項30】
配列番号8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176および190からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドをコードする配列を含んでなる、単離された核酸。
【請求項31】
請求項27または28の核酸を含むベクター。
【請求項32】
請求項1〜31のいずれか1項の抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖をコードする組換えDNA配列および請求項1〜31のいずれか1項の抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖をコードする第二の組換えDNA配列を含む、単離された宿主細胞であって、前記DNA配列がプロモーターと作動可能に連結しており、宿主細胞内で発現可能である、単離された宿主細胞。
【請求項33】
抗体がヒトモノクローナル抗体である、請求項30の単離された宿主細胞。
【請求項34】
宿主細胞が非ヒト哺乳類細胞である、請求項30の単離された宿主細胞。
【請求項35】
加齢性黄斑変性を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜27の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項36】
対象がヒトである、請求項33の方法。
【請求項37】
対象の副補体経路を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜27の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項38】
対象がヒトである、請求項35の方法。
【請求項1】
ヒトまたはカニクイザル補体C3bタンパク質と特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、抗体が100 pM以下のKDでヒトC3bと結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項2】
250 pM以下のKDでカニクイザルC3bとも結合する、請求項1の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項3】
10 pM以下のKDでヒトC3bと結合する、請求項1または2の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項4】
2 pM以下のKDでヒトC3bと結合する、請求項1〜3のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項5】
インビトロ溶血アッセイで測定したとき、65 nM以下のIC50でヒト副補体経路を阻害する、請求項1〜4のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項6】
インビトロC3b沈着で測定したとき、50 nM以下のIC50でヒト副補体経路を阻害する、請求項1〜5のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項7】
補体膜侵襲複合体の沈着で測定したとき、5 nM以下のIC50でヒト副補体経路を阻害する、請求項1〜6のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項8】
C3aおよびC5aの産生で測定したとき、100 nM以下のIC50でヒト副補体経路を阻害する、請求項1〜7のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項9】
ヒトまたはカニクイザル補体C3bタンパク質と特異的に結合し、表1に記載の抗体と交差競合する、請求項1の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項10】
モノクローナル抗体である、請求項1〜9のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項11】
ヒトまたはヒト化抗体である、請求項1〜10のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項12】
キメラ抗体である、請求項1〜11のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項13】
一本鎖抗体である、請求項1〜12のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項14】
FabフラグメントまたはScFvフラグメントである、請求項1〜13のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項15】
IgGアイソタイプである、請求項1〜14のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項16】
各ヒトVHまたはVL生殖系列配列由来の抗体フレームワークにアミノ酸が置換されているフレームワークを含む、請求項1〜10のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項17】
C3との結合親和性よりも少なくとも1000倍大きな親和性でC3bと結合する、請求項1〜16のいずれか1項の単離された抗体。
【請求項18】
配列番号1、15、29、43、57、71、85、99、113、127、141、155、169および183からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号2、16、30、44、58、72、86、100、114、128、142、156、170および184からなる群から選択される重鎖CDR2;ならびに配列番号3、17、31、45、59、73、87、101、115、129、143、157、171および185からなる群から選択される重鎖CDR3を含み、補体タンパク質C3bと結合する、請求項1〜17のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項19】
配列番号4、18、32、46、60、74、88、102、116、130、144、158、172および186からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号5、19、33、47、61、75、89、103、117、131、145、159、173および187からなる群から選択される軽鎖CDR2;ならびに配列番号6、20、34、48、62、76、90、104、118、132、146、160、174および188からなる群から選択される軽鎖CDR3を含み、補体タンパク質C3bと結合する、請求項1〜18のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項20】
配列番号4、18、32、46、60、74、88、102、116、130、144、158、172および186からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号5、19、33、47、61、75、89、103、117、131、145、159、173および187からなる群から選択される軽鎖CDR2;ならびに配列番号6、20、34、48、62、76、90、104、118、132、146、160、174および188からなる群から選択される軽鎖CDR3をさらに含む、請求項18の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項21】
配列番号7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175および189からなる群から選択される重鎖可変ドメイン配列ならびに配列番号8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176および190からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン配列を含み、補体タンパク質C3bと結合する、請求項1〜20のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項22】
配列番号7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175および189からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含み、C3bと結合する、請求項1〜21のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項23】
配列番号8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176および190からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含み、C3bと結合する、請求項1〜22のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項24】
配列番号8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176および190からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、請求項2023の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項25】
配列番号9、23、37、51、65、79、93、107、121、135、149、163、177および191からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する重鎖を含み、C3bと結合する、請求項1〜24のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項26】
配列番号10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、164、178および192からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する軽鎖を含み、C3bと結合する、請求項1〜25のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項27】
配列番号10、24、38、52、66、80、94、108、122、136、150、164、178および192からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する軽鎖をさらに含む、請求項25の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項28】
請求項1〜27のいずれか1項の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項29】
配列番号7、21、35、49、63、77、91、105、119、133、147、161、175および189からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含むポリペプチドをコードする配列を含んでなる、単離された核酸。
【請求項30】
配列番号8、22、36、50、64、78、92、106、120、134、148、162、176および190からなる群から選択される配列と少なくとも95%配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドをコードする配列を含んでなる、単離された核酸。
【請求項31】
請求項27または28の核酸を含むベクター。
【請求項32】
請求項1〜31のいずれか1項の抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖をコードする組換えDNA配列および請求項1〜31のいずれか1項の抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖をコードする第二の組換えDNA配列を含む、単離された宿主細胞であって、前記DNA配列がプロモーターと作動可能に連結しており、宿主細胞内で発現可能である、単離された宿主細胞。
【請求項33】
抗体がヒトモノクローナル抗体である、請求項30の単離された宿主細胞。
【請求項34】
宿主細胞が非ヒト哺乳類細胞である、請求項30の単離された宿主細胞。
【請求項35】
加齢性黄斑変性を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜27の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項36】
対象がヒトである、請求項33の方法。
【請求項37】
対象の副補体経路を阻害する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜27の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項38】
対象がヒトである、請求項35の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図12E】
【図12F】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図12E】
【図12F】
【公表番号】特表2012−525829(P2012−525829A)
【公表日】平成24年10月25日(2012.10.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−509035(P2012−509035)
【出願日】平成22年5月5日(2010.5.5)
【国際出願番号】PCT/EP2010/056129
【国際公開番号】WO2010/136311
【国際公開日】平成22年12月2日(2010.12.2)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年10月25日(2012.10.25)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年5月5日(2010.5.5)
【国際出願番号】PCT/EP2010/056129
【国際公開番号】WO2010/136311
【国際公開日】平成22年12月2日(2010.12.2)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】
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