製剤化用微粒子とそれを含む製剤
【課題】製剤を口腔内で服用するとき、苦味や痺れ感などの口腔内の不快感を隠蔽することが可能であって、かつ、胃内で速やかに有効成分を放出することが可能な製剤化用微粒子とそれを含む製剤を提供する。
【解決手段】製剤化用微粒子は、１つの局面においては、塩基性薬物の酸付加塩および薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいるコア粒と、該コア粒の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜からなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。製剤化用微粒子は、別の局面においては、塩基性薬物の酸付加塩を含んでいるコア粒と、該コア粒の外側に形成された、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいる水溶性高分子を含んでいる中間皮膜と、該中間皮膜の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性の最外層皮膜からなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で最外層皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。
【解決手段】製剤化用微粒子は、１つの局面においては、塩基性薬物の酸付加塩および薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいるコア粒と、該コア粒の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜からなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。製剤化用微粒子は、別の局面においては、塩基性薬物の酸付加塩を含んでいるコア粒と、該コア粒の外側に形成された、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいる水溶性高分子を含んでいる中間皮膜と、該中間皮膜の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性の最外層皮膜からなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で最外層皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩基性薬物の酸付加塩を含む製剤化用微粒子と、その製剤化用微粒子を含む製剤とに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢者や小児等、嚥下機能に問題のある患者に適した剤形として、水なしでも容易に服薬できる口腔内崩壊錠が注目されている。口腔内崩壊錠は、文字通り口腔内で崩壊し溶解するため、口腔内での速崩壊性、滑らかな口あたり、味など、服用感がその命ともいえる製剤である。しかるに、医薬有効成分には、苦味、収斂味、痺れ感などの強い癖を有し、服用時に不快感を与えるものが多い。口腔内崩壊錠において、その強烈な苦味や不快感などを低減することは筆舌に尽くしがたいほどに困難である。これまでにも、苦味などの不快感が強い薬物を含有する経口用製剤については、その不快感を感じさせないために種々の検討がされている。医薬品には塩基性薬物の酸付加塩を有効成分とするものが多いが、塩基性薬物の酸付加塩には、苦味や収斂味など口腔内での不快感を有するものが多い。塩基性薬物の酸付加塩の苦味などの不快感を低減させる方法の開発は、口腔内崩壊錠は勿論、散剤、顆粒剤などにおいても重要な課題である。
【０００３】
医薬組成物の苦味を低減することを目的とする技術としては、例えば、特開平２−７６８２６号公報（特許文献１）に、苦味を有する酸性の薬物、メントール、及びアルカリ性物質を含有する経口用固形製剤が提案されている。この経口用固形製剤は、薬物が酸性であることから、該薬物及びアルカリ性物質を通常の顆粒の製造法に従い各々別の顆粒とし、次いで得られた二種類の顆粒をメントールの粉末、顆粒もしくは細粒と均一に混合すればよいとされている。このように、安定性を考え、酸性の薬物とアルカリ性物質とを別の顆粒にすることが特徴となっている。
【０００４】
また、特開平４−３２７５３１号公報（特許文献２）には、ｐＫａ４〜１１のエステル型プロドラックタイプの塩基性β−ラクタム系抗生物質に薬理学的に許容される弱アルカリ性薬物が配合されてなる苦味の改善された経口医薬用組成物が提案されている。
【０００５】
特開平６−２０６８２４号公報（特許文献３）には、苦味のある薬剤；アルカリ土類酸化物およびアルカリ土類水酸化物からなる群から選択された塩基性化合物；および薬剤学的に許容されるキャリアからなる、苦味の減少した薬剤組成物が提案されている。
【０００６】
特開平４−３２７５２９号公報（特許文献４）には、塩基性薬物の酸付加塩を含有する核が、薬理学的に許容される弱アルカリ性化合物にて覆われてなる苦味の改善された経口剤が提案されている。
【０００７】
特開２００７−２３８４５１号公報（特許文献５）には、酒石酸ゾルピデムと塩基性物質とを含有してなり、かつ、酒石酸ゾルピデムと塩基性物質とを水を含有する溶媒の存在下で練合して得られることを特徴とする医薬組成物が提案されている。この医薬組成物は、酒石酸ゾルピデムの苦味などの不快な味が低減されたものである。これは、酒石酸ゾルピデムと塩基性物質とが水の存在下で接触することによって、酒石酸ゾルピデムが解離し、酒石酸ゾルピデムよりも溶解度の低い、フリー体として存在するようになるためと推測されることが説明されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平２−７６８２６号公報
【特許文献２】特開平４−３２７５３１号公報
【特許文献３】特開平６−２０６８２４号公報
【特許文献４】特開平４−３２７５２９号公報
【特許文献５】特開２００７−２３８４５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１に記載の経口固形製剤では、口腔内で製剤が溶けるとき、薬物と弱アルカリが同時に溶解する。そのため、口腔内での酸−アルカリ反応が完了する前に口腔内粘膜に接する酸性の薬物もあり、薬物の苦味を十分に隠蔽することはできない。
【００１０】
また、特許文献２に記載の経口医薬用組成物でも、口腔内で組成物が溶けるとき、口腔内での酸−アルカリ反応が完了する前に口腔内粘膜に接する薬物がある。そのため、薬物の苦味を十分に隠蔽することはできない。
【００１１】
特許文献３に記載の薬剤組成物は、苦味を有する薬物がアジトロマイシンである場合に有用なものである。特許文献１に記載の経口固形製剤、特許文献２に記載の経口医薬用組成物と同様、汎用性のある薬剤組成物ではない。
【００１２】
特許文献４に記載の経口剤においては、口腔内で弱アルカリ性化合物が溶解した後で、核部分に配合された苦味を有する酸付加塩が溶解する。そのため、酸付加塩が完全に弱アルカリ性化合物と反応する前に口腔内と接触して苦味を感じる部分が残る。したがって、苦味の強い薬剤では苦味を十分に隠蔽することはできない。
【００１３】
特許文献５に記載の医薬組成物の場合、医薬組成物中に含有される医薬有効成分は、酒石酸ゾルピデムではなくゾルピデムとなる。すなわち、苦みを低減された医薬組成物は、医薬組成物中に酒石酸ゾルピデムを含有する薬剤ではなくなるので、酒石酸ゾルピデムを含む医薬組成物として用いるには好ましくない。
【００１４】
これら以外にも、苦みなどの不快感を低減させるものとしては（１）苦味を有する細粒や顆粒剤にフィルムコーティングを施した製剤、（２）苦味のある薬剤を熔融などした脂ロウ状物質中に分散固化し、破砕した細粒剤、（３）砂糖、サッカリン、アスパルテーム、グリチルリチン等の甘味料を配合した顆粒剤や散剤などをあげることができる。しかしながら、これらは、口の中に含んだとき砂のような違和感を感じる、薬物の消化管における溶解性がよくない、苦味の閾値を下げるのに充分でないなどの欠点があり、口腔内崩壊錠などにおける苦味などの低減には不向きな技術である。
【００１５】
このように、口腔内崩壊錠などにおいては、多くの塩基性薬物の酸付加塩に観察される、苦味や痺れや服用時の不快感などを低減させる製剤化技術の開発が重要な課題である。しかしながら、汎用性のある苦味などの不快感の低減技術は未だ知られていない。
【００１６】
そこで、この発明の目的は、製剤を口腔内で服用するとき、苦味や痺れ感などの口腔内の不快感を隠蔽することが可能であって、かつ、胃内で速やかに有効成分を放出することが可能な製剤化用微粒子とそれを含む製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
このような状況下、本発明者らは塩基性薬物の酸付加塩を含有する、口腔内でのザラツキ感がなく、かつ苦味の低減された平均粒子径が４００μｍ以下の微粒子の製法検討に着手した。すなわち、まず、製剤化に利用する薬物を含有する微粒子であって、口腔内にふくむとき苦味を感じない微粒子の製法を確立する研究を行った。そして、該微粒子を散剤、顆粒剤、口腔内崩壊錠などの剤形にそのまま配合することによって、苦味が低減され、かつ生物学的利用性の優れた製剤を製造する方法の研究を行った。苦味を十分に低減した平均粒子径が４００μｍ以下の微粒子を製造する技術は未だ知られていない。このような微粒子を製造する技術を開発すれば、汎用性の高い、苦味などの不快感を低減した微粒子とそれを含む製剤の新しい製造技術になると確信して検討を遂行した。
【００１８】
その結果、不快な味がする有効成分をそのまま含む平均粒子径が約５０〜４００μｍの微粒子であり、かつ、口腔内で服用するとき、口腔内で不快な味がする有効成分の溶出を防御し、一方、胃内で速やかに有効成分を放出せしめる微粒子を製造する方法を見いだすに至った。
【００１９】
すなわち、本発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子は、塩基性薬物の酸付加塩および薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいるコア粒と、該コア粒の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜からなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。
【００２０】
本発明による微粒子の苦味などの低減メカニズムを詳しく述べると次のようになる。塩基性薬物の酸付加塩と、無機または有機塩基性化合物とを含むコア粒を、水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜（フィルム）で被覆して微粒子を製造する。水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜は、水透過性皮膜を通してコア粒に水が浸入するように構成されている。この微粒子を口腔内にふくむと、口腔内の唾液が、水不溶性高分子を主体とする水透過性皮膜に存在する空隙を通って微粒子中へ浸入する。微粒子は水不溶性物質を主体とした水透過性皮膜で被膜されているので、このとき、微粒子は形状を保ったままである。微粒子中へ侵入した水によって、コア粒中の塩基性薬物の酸付加塩と塩基性化合物が反応して塩の交換やイオン結合が生じる。このようにして、塩基性薬物の酸付加塩を苦味が低減された化合物に変性させる。このようにすることにより、塩基性薬物の酸付加塩の苦味や収斂味（痺れ）などの不快感を低減させることができる。本発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子は、このようにして、口腔内に残留する微粒子が一定時間後に口腔内で崩壊することがあっても、苦味を感じないように工夫したものである。
【００２１】
本発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子によれば、上述のように、微粒子が壊れる前に、微粒子内部で塩基性薬物の酸付加塩と塩基性化合物またはアミノ酸との酸−アルカリ反応、あるいは交換反応等が起こる。これは偏に、微粒子であるが故に、薄い水透過性皮膜の被覆であっても充分な強度を有した粒子に製造することができ、薄い水透過性皮膜であるが故に唾液（水）が水透過性皮膜の空隙を通してコア粒中へ速やかに浸透し、粒子の形状を保ったままでコア粒中での酸・アルカリ反応を生ぜしめるようにできたことによる効果である。本発明の製剤化用微粒子は、このようにして苦味などの低減を図るもので、これまでにない新しい手法による苦味などの抑制防止法である。さらに、微粒子のコア粒を被覆する水透過性皮膜が薄いため、コア粒中で発生する酸・アルカリ反応や、水透過性皮膜やコア粒の中に同時に配合する水溶性物質、塩基性物質、崩壊剤などの作用が相俟って、内服した後胃内（ｐＨ１．０〜５．０）で、水透過性皮膜の溶解や破壊を確実に発生させる。こうして、コア粒中の薬物がコア粒から放出されて、生体内での確実な生物学的利用能の維持に寄与できることも本発明の利点である。
【００２２】
このようにすることにより、製剤を口腔内で服用するとき、口腔内での塩基性薬物の酸付加塩の溶出を防ぎ、苦味や痺れ感などの口腔内の不快感を隠蔽することが可能であって、かつ、胃内で速やかに有効成分を放出することが可能な製剤化用微粒子を提供することができる。
【００２３】
この発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子においては、コア粒は、賦形剤成分を核とし、水溶性高分子を結合剤として製したコーティング溶液を用いて、塩基性薬物の酸付加塩と無機または有機塩基性化合物を同時にあるいは別の層として噴霧し、乾燥することによって製せられることが好ましい。
【００２４】
この発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子においては、水透過性皮膜は、胃溶性コーティング剤、または、腸溶解性コーティング剤を含むことが好ましい。
【００２５】
この発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子においては、水透過性皮膜は、水溶性物質、塩基性物質、アミノ酸、ジペプチド、および、崩壊剤の少なくとも１つを含むことが好ましい。
【００２６】
この発明の別の局面に従った製剤化用微粒子は、塩基性薬物の酸付加塩を含んでいるコア粒と、該コア粒の外側に形成された、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいる水溶性高分子を含んでいる中間皮膜と、該中間皮膜の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性の最外層皮膜とからなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で最外層皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。
【００２７】
この発明の別の局面に従った製剤化用微粒子においては、コア粒は、賦形剤成分を核とし、水溶性高分子溶液を結合剤として製したコーティング溶液を用いて、塩基性薬物の酸付加塩を添加したコーティング液を噴霧し、乾燥することによって製せられることが好ましい。
【００２８】
この発明の別の局面に従った製剤化用微粒子においては、最外層皮膜は、胃溶性コーティング剤、または、腸溶性コーティング剤を含むことが好ましい。
【００２９】
この発明の別の局面に従った製剤化用微粒子においては、最外層皮膜は、水溶性物質、塩基性物質、アミノ酸、ジペプチド、および、崩壊剤の少なくとも１つを含むことが好ましい。
【００３０】
この発明に従った製剤化用微粒子においては、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物は、多塩基性有機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミノ酸およびそのアルカリ金属塩またはそのエステル、ジペプチドおよびそのエステル、メグルミン、制酸剤、制酸剤以外の弱塩基性無機化合物から選ばれることが好ましい。
【００３１】
この発明に従った製剤化用微粒子においては、平均粒子径が５０μｍ以上４００μｍ以下であることが好ましい。
【００３２】
このようにすることにより、口腔内で分散した際に、ザラツキ感のない薬物を含有する粒子として投与できる。
【００３３】
この発明に従った製剤は、上記のいずれかの製剤化用微粒子を含むことが好ましい。
【００３４】
このようにすることにより、製剤を口腔内で服用するとき、口腔内での塩基性薬物の酸付加塩の溶出を防ぎ、苦味や痺れ感などの口腔内の不快感を隠蔽することが可能であって、かつ、胃内で速やかに有効成分を放出することが可能な製剤化用微粒子を含む製剤を提供することができる。
【００３５】
この発明に従った製剤においては、剤形が、散剤、顆粒剤、または、錠剤であることが好ましい。また、剤形が口腔内崩壊錠であることが好ましい。
【発明の効果】
【００３６】
以上のように、この発明によれば、製剤を口腔内で服用するとき、苦味や痺れ感などの口腔内の不快感を隠蔽することが可能であって、かつ、胃内で速やかに有効成分を放出することが可能な製剤化用微粒子とそれを含む製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、本発明の実施の形態を説明する。
【００３８】
（第１実施形態）
第１実施形態の製剤化用微粒子は、コア粒と、コア粒を被覆する水透過性皮膜とを備える。コア粒は、塩基性薬物の酸付加塩と、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物とを含む。コア粒の外側には、水溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜が形成されている。
【００３９】
苦味などの不快感を有する塩基性薬物の酸付加塩としては、塩基性薬物の鉱酸塩や有機酸塩である。具体例としては、塩酸ピオグリタゾン、塩酸エピナスチン、酒石酸ゾルピデム、塩酸キニーネ、塩酸フェキソフェナジン、塩酸オロパタジン、トシル酸スルタミシリン、塩酸アンブロキソール、クエン酸モサプリド、塩酸セトラキサート、塩酸パパベリン、塩酸チクロピジン、塩酸ヒドララジン、塩酸バカンピシリン、塩酸レナンピシリン、塩酸タランピシリン、塩酸クロカプラミン、塩酸クロルプロマジン、塩酸アトモキセチンなどが挙げられる。
【００４０】
本発明に関する薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物は、上記の塩基性薬物の酸付加塩を遊離させ、塩の交換やイオン結合を生ぜしめるものである。薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物は、多塩基性有機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミノ酸およびそのアルカリ金属塩またはエステル、ジペプチドおよびそのエステル、メグルミン、制酸剤、制酸剤以外の弱塩基性無機化合物から選ばれるものであることが好ましい。
【００４１】
具体的には、有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩としてはクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸等のカルボキシル基を２個以上有する有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。アミノ酸およびそのアルカリ金属塩としては、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン等のアミノ酸およびこれらのナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。ジペプチドおよびそのエステルとしてはアスパルテーム等が挙げられる。制酸剤としては、ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルシト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。制酸剤以外の弱塩基性無機化合物としては、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ソーダ等が挙げられる。
【００４２】
塩基性化合物の含有量は、塩基性薬物の酸付加塩に対する塩基性化合物それぞれのモル比（塩基性物質又はアミノ酸／塩基性物質の酸付加塩）で０．３以上８以下が好ましく、０．５以上５以下がより好ましく、０．５以上２以下が特に好ましい。０．３未満では必要とする苦味などの低減効果が十分でなく、また８を超える場合、塩基性化合物そのものの味が悪影響を及ぼしたり、薬物やその他の添加剤の安定性に悪影響を及ぼすなどの事態が生じ好ましくない。
【００４３】
本発明に供与する塩基性薬物の酸付加塩を含有するコア粒の製造方法はいろいろ考えられる。例えば、核となる粒子の外層に、塩基性薬物の酸付加塩と塩基性化合物を、ヒドロキシアルキルセルロース類、ポリビニルピロリドン、コポリビドンなどの結合剤とともに溶剤に溶解または懸濁し、流動層コーティング装置、転動流動コーティングなどの既知のコーティング装置により、層状に、あるいは混合状態にしてレイアリングしてコア粒を製することができる。
【００４４】
また、コア粒に、崩壊剤などその他の医薬品添加物を、目的に応じて、塩基性薬物の酸付加塩と塩基性化合物と一緒に配合することも自由である。
【００４５】
コア粒の製造に用いる核としては、できあがりの微粒子の平均粒子径が４００μｍ以下の粒子であることが好ましいため、平均粒子径が２００μｍ以下であることが好ましい。一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、コーンスターチ、結晶セルロース、Ｄ−マンニトールなどを用いることができる。製造の操作性の簡便さを考慮すれば、球状に処理された微結晶セルロース粒、Ｄ−マンニトール粒、乳糖粒、砂糖粒などを用いることが好ましい。苦味防止という観点を考慮すれば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウムなどの塩基性物質を核として利用することが有利な場合もある。
【００４６】
また、撹拌造粒法、転動流動層造粒法などにより、塩基性薬物の酸付加塩と結合剤に必要に応じて塩基性化合物を混合した処方で、塩基性薬物の酸付加塩を含有する核を製し、その外層に塩基性化合物をレイアリングする方法も採用できる。勿論、塩基性物質で核を造り、その上に塩基性薬物の酸付加塩をレイアリングするなども自由である。レイアリングに用いる溶媒は、水であっても有機溶剤であっても、またその混合物であってもよく、用いる塩基性薬物の酸付加塩、塩基性化合物は自由に選択できる。
【００４７】
塩基性薬物の酸付加塩に、必要に応じて塩基性化合物を含有させて製したコア粒の粒子径は、その外層に水不溶性高分子を含む水透過性皮膜を被覆して、その粒子径を約４００μｍ以下とすることが好ましい。そのため、約３００μｍ以下を目標に製剤設計を考えることが好ましい。
【００４８】
このようにして製したコア粒の外層として、コア粒の外側に、水不溶性高分子の溶液をコーティングする。水透過性皮膜の基剤は、水不溶性高分子を主体とするものである。水透過性皮膜の基剤の溶液は、水や有機溶剤などの溶媒に、フィルム基剤を溶解または懸濁したものである。コーティングは、流動層コーティング機、転動流動層コーティング機などの装置で行う。このようにすることによって、本発明による製剤化用微粒子を製することができる。
【００４９】
水透過性皮膜の基剤の被覆量は、水透過性皮膜の空隙を通して水を通過させ、かつ、一定時間後に確実に水透過性皮膜を崩壊または溶解させることなどを勘案して決定する。被覆量は、コア粒子の粒子径にもよるが、通常コア粒子重量に対し、１０重量％以上１５０重量％以下、好ましくは１０重量％以上１００重量％以下、更に好ましくは２０重量％以上６０重量％以下である。
【００５０】
コア粒を被覆するための水不溶性高分子としては、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体などがある。これらをメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロルメタンなどの有機溶剤を用いて溶解して使用できることは勿論、これら水不溶性高分子をラテックスの形で含有する水分散液を用いることも自由である。
【００５１】
水不溶性高分子を主体とする水透過性皮膜で被覆されたコア粒は、口腔内で一定時間溶解せず、かつ水透過性皮膜の空隙を通して水をコア粒中に浸入させ、一定時間経過後には水透過性皮膜を外部または内部から壊してコア粒中の薬剤を放出させる必要がある。そこで、水不溶性高分子中に水溶性高分子、水溶性物質、塩基性物質、アミノ酸、崩壊剤などを混合したものを用いてコア粒にコーティングし、水不溶性高分子を含む水透過性皮膜の空隙を調節することによって、水の浸入速度を調整することができる。
【００５２】
水不溶性高分子を含む水透過性皮膜に配合する水溶性高分子は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどである。水溶性物質は、糖類や糖アルコール類、甘味剤などである。塩基性物質は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどである。アミノ酸は、グリシン、アルギニン、アラニンなどである。ジペプチドは、アスパルテームなどである。崩壊剤は、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸などである。
【００５３】
コア粒を被覆する水不溶性高分子を含む水透過性皮膜は、服用後胃または小腸上部でできるだけ速く溶解または崩壊することが望ましい。そこで、水不溶性高分子を含む水透過性皮膜は、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどの胃溶性コーティング剤、または、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体などの腸溶性コーティング剤であることが最善である。
【００５４】
本発明の場合、コア粒中に苦味などの防止に関わる量のアミノ酸を配合できる。このようにすることにより、コア粒中に侵入した水分により、アミノ酸が溶け、原薬と反応し、付加酸との交換反応などが起こり、交換された付加酸やアミノ酸自体の効果によりコア粒の内部からも胃溶性コーティング剤を配合した外層皮膜が壊されることになり、胃または小腸上部での薬物の拡散が確実に生じて好ましい。
【００５５】
また、本発明の場合、コア粒中に苦みなどの防止に関わる量を超える量のアミノ酸以外にも塩基性化合物を配合できる。このようにすることによって、コア粒中に侵入した水分により、余分の塩基性化合物などが溶ける。その塩基性化合物などの溶液により、コア粒の内部からも腸溶性コーティング剤を配合した外層皮膜が壊される。このようにして、確実な胃または小腸上部での薬物の拡散が生じて好ましい。
【００５６】
以上のように、本発明の第１実施形態の製剤化用微粒子は、塩基性薬物の酸付加塩および薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいるコア粒と、コア粒の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜からなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。
【００５７】
また、本発明の第１実施形態の製剤化用微粒子においては、コア粒は、賦形剤成分を核とし、これに水溶性高分子に塩基性薬物の酸付加塩および塩基性化合物を添加したコーティング液を噴霧し、乾燥することによって製せられる。
【００５８】
（第２実施形態）
次に、本発明の製剤化用微粒子の第２実施形態について説明する。
【００５９】
第２実施形態の製剤化用微粒子は、コア粒と、コア粒の外側に形成された中間皮膜と、中間皮膜の外側に形成された最外層皮膜とからなる。コア粒は、塩基性薬物の酸付加塩を含む。中間皮膜は、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいる水溶性高分子を含んでいる。最外層皮膜は、水不溶性高分子を含んでいる水透過性の皮膜である。
【００６０】
第２実施形態においても、第１実施形態と同様、コア粒の製造方法はいろいろ考えられる。例えば、核となる粒子の外層に、塩基性薬物の酸付加塩を、ヒドロキシアルキルセルロース類、ポリビニルピロリドン、コポリビドンなどの結合剤とともに溶剤に溶解または懸濁し、流動層コーティング機、転動流動層コーティング機などの既知のコーティング装置により、層状に、あるいは混合状態にしてレイアリングしてコア粒を製することができる。
【００６１】
また、第２実施形態においては、このようにして製したコア粒の外側に、中間皮膜として、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含む水溶性高分子の溶液をコーティングする。さらに、中間皮膜の外側に、最外層皮膜として、水不溶性高分子の溶液をコーティングする。コーティングは、流動層コーティング機、転動流動層コーティング機などの装置で行う。このようにすることによって、本発明による製剤化用微粒子を製することができる。
【００６２】
以上のように、本発明の第２実施形態の製剤化用微粒子は、塩基性薬物の酸付加塩を含んでいるコア粒と、コア粒の外側に形成された、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいる水溶性高分子を含んでいる中間皮膜と、中間皮膜の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性の最外層皮膜からなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で最外層皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。
【００６３】
また、本発明の第２実施形態の製剤化用微粒子においては、コア粒は、賦形剤成分を核とし、これに水溶性高分子溶液に塩基性薬物の酸付加塩を添加したコーティング液を噴霧し、乾燥することによって製せられる。
【００６４】
本発明の第２実施形態の製剤化用微粒子のその他の構成と効果は、第１実施形態の製剤化用微粒子と同様である。
【００６５】
以上で述べた本発明の製剤化用微粒子は、そのまま必要量配合して製剤に製することができる。ここでいう製剤とは、散剤、顆粒剤、錠剤などである。散剤や顆粒は、該製剤化用微粒子をそのまま配合して混合するだけでも製剤化が可能な場合もある。最近注目されている口腔内崩壊錠にする場合、該製剤化用微粒子を配合して製剤化法を工夫することが必要である。
【００６６】
本発明で言う口腔内崩壊錠とは、口腔内において、錠剤が一定時間内、具体的には２分以内、好ましくは１分以内に崩壊する錠剤に類する製剤を意味する。具体的には、例えば特開平１０−１８２４３６号公報、国際公開ＷＯ９８／０２１８５号、国際公開ＷＯ９５／２０３８０号などに開示されるものが挙げられる。徐放性微粒子を、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などとともに口腔内崩壊錠にすることができる。
【００６７】
製剤化用微粒子、すなわち、徐放性微粒子の錠剤中の配合量は、錠剤重量に対して１０重量％以上７０重量％以下が好ましく、更に好ましくは２０重量％以上５０重量％以下である。徐放性微粒子の配合量が７０重量％より多い場合、錠剤、特に口腔内崩壊錠としての溶解特性が達成されないことが懸念される。
【００６８】
本発明による製剤は、本発明の製剤化用微粒子を配合するほか、通常において錠剤の製造に用いられる一般的な添加剤を配合することによって製造することができる。
【００６９】
賦形剤としては、マンニトール、エリスリトール、乳糖などの糖又は糖アルコール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどを用いることができ、結合剤は２重量％水溶液の粘度が５０ｍＰａ・ｓ以下の結合剤であれば制限されない。崩壊剤としては、通常用いられる、例えばカルメロース、クロスポビドン、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いることができる。
【００７０】
なお、口腔内崩壊錠の場合は、その硬度、崩壊性、含量均一性などへの特別な配慮が必要である。製剤化用微粒子をそのまま糖又は糖アルコール類や選抜した崩壊剤とともに混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、あるいは、該製剤化用微粒子を糖又は糖アルコール類や選抜した崩壊剤などと混合し結合剤溶液で造粒して製した粒子に、適切なその他の錠剤用添加剤を混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法など、いろいろな工夫が考えられることはいうまでもない。また、製剤中に、甘味剤、矯味剤などを配合して、服用感を向上させるなどは自由である。
【００７１】
本発明による製剤は、本発明に関わる塩基性薬物の酸付加塩という薬物が有する、口腔内での苦味、収斂味などの不快感を隠蔽する効果や服用感に優れ、かつ、胃内（ｐＨ１．０〜５．０）で速やかに崩壊するため、該薬物の生物学的利用性についても問題がないものであって、経口用固形剤として優れたものといえる。
【実施例】
【００７２】
以下に限定を意図しない実施例によって、本発明を例証する。
【００７３】
（実施例１）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）１６５．３ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）１６５．３ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ株式会社）３０ｇを秤量し、水４２３９．９ｇ、エタノール２２３．２ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００７４】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒Ａを得た。
【００７５】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニックデグサジャパン株式会社）９６．０ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）２４．０ｇを秤量し、エタノール７７７．５ｇ、水８６．５ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００７６】
コア粒Ａ４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、製剤化用微粒子として被覆粒Ａを得た。
【００７７】
（実施例２）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）１６０ｇ、グリシン（有機合成薬品工業株式会社）１６０ｇを秤量し、水３５３２．３ｇ、エタノール８８３．１ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００７８】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒Ｂを得た。
【００７９】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニックデグサジャパン株式会社）７８．０ｇ、エチルセルロース（ダウ・ケミカル日本株式会社）２６ｇ、Ｌ‐アルギニン（味の素株式会社）８ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）３２ｇ、タルク（松村産業株式会社）１６ｇを秤量し、エタノール８４２．４ｇ、水９３．６ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００８０】
コア粒Ｂ ４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、製剤化用微粒子として被覆粒Ｂを得た。
【００８１】
（実施例３）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）２００ｇ、グリシン（有機合成薬品工業株式会社）１６０ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ株式会社）１０ｇを秤量し、水３８２０．３ｇ、エタノール９５５．１ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００８２】
防水下掛けコーティングを施した結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）３９９．４ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒Ｃを得た。
【００８３】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニックデグサジャパン株式会社）１００．８ｇ、エチルセルロース（ダウ・ケミカル日本株式会社）３．２ｇ、Ｌ‐アルギニン（味の素株式会社）４．８ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）３．２ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）３２ｇ、タルク（松村産業株式会社）１６ｇを秤量し、エタノール８４２．４ｇ、水９３．６ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００８４】
コア粒Ｃ ４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、製剤化用微粒子として被覆粒Ｃを得た。
【００８５】
被覆粒Ｃ１５４ｇ、直打用マンニトール（グラニュトールＲ：フロイント産業株式会社）１４０ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−ＳＦ：ＢＡＳＦジャパン株式会社）１３．６ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、ＰＨ−８０２：旭化成ケミカルズ株式会社）２３．８ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）５．２ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳファーマ）３．４ｇを秤量し、混合した。
【００８６】
得られた混合末を、打錠機（ＶＩＲＧＯ：株式会社菊水製作所）を用い９．５ｍｍΦ隅丸平面杵を用い、打錠圧１０．８（ＫＮ／ｃｍ２）にて打錠し、１錠あたり３４０ｍｇの錠剤Ｃを製剤として得た。実施例で得られた錠剤の口腔内崩壊を測定した結果、ｎ=３の平均値は２０秒以内であった。
【００８７】
（比較例１）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）１６５．３ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ株式会社）３０ｇを秤量し、水８９２．６ｇ、エタノール３５７０．５ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００８８】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒ａを得た。
【００８９】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニックデグサジャパン株式会社）１２０．０ｇ、エチルセルロース（ダウ・ケミカル日本株式会社）８．０ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）３２ｇを秤量し、エタノール１０３６．８ｇ、水１１５．２ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００９０】
コア粒Ｄ４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、被覆粒ａを得た。
【００９１】
（比較例２）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）８２．７ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ株式会社）３０ｇを秤量し、水３７１９．７ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００９２】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）８００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒ｂを得た。
【００９３】
（比較例３）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ポビドン（グレードＫ９０：ＢＡＳＦジャパン株式会社）８２．７ｇを秤量し、水７４３．９ｇ、エタノール２９７５．８ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００９４】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒ｃを得た。
【００９５】
（比較例４）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ：日本曹達株式会社）８２．７ｇを秤量し、水７４３．９ｇ、エタノール２９７５．８ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００９６】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒ｄを得た。
【００９７】
（比較例５）
ヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ：日本曹達株式会社）９６ｇ、エチルセルロース（ダウ・ケミカル日本株式会社）３２ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）３２ｇを秤量し、エタノール３７２４．８０ｇ、水４１３．８７ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００９８】
比較例１で製造したコア粒ａ ４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、被覆粒ｅを得た。
【００９９】
（試験例１）
実施例１〜３及び比較例１〜４で得られたコア粒Ａ，Ｂ，Ｃ，ａ，ｂ，ｃ，ｄの、ピオグリタゾンとして３０ｍｇ相当量におけるｐＨ３．０（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ（パドル法）での溶出試験を行った。結果を表１に示す。表中実施例１および２、比較例２〜４はｎ＝３の平均値、比較例１はｎ＝２の平均値を示した。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
表１に示したように、本発明の製造方法により得られたコア粒は、優れた塩酸ピオグリタゾン溶出性を示した。
【０１０２】
（試験例２）
実施例１〜３及び比較例１で得られた被覆粒Ａ，Ｂ，Ｃ，ａの、ピオグリタゾンとして３０ｍｇ相当量におけるｐＨ３．０（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ（パドル法）での溶出試験を行った。結果を表２に示す。
【０１０３】
【表２】
【０１０４】
表２に示したように、本発明の製造方法により得られた被覆粒は、優れた苦味・痺れなどの隠蔽効果と優れた塩酸ピオグリタゾンの溶出性を示した。それに対し、比較例１は苦味・痺れなどの隠蔽効果を有するものの、溶出性は劣るものであった。
【０１０５】
（試験例３）
実施例３及び比較例５で得られた被覆粒Ｃ、ｅの、ピオグリタゾンとして３０ｍｇ相当量におけるｐＨ１.２（日本薬局方第１液）、ｐＨ２．０（ＫＣｌ／ＨＣｌ緩衝液）、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ（パドル法）での溶出試験を行った。結果を表３に示す。
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
表３に示したように、本発明の製造方法により得られた被覆粒は、優れた塩酸ピオグリタゾン溶出性、およびピオグリタゾンまたはその塩による不快な味（苦味）、痺れに対し優れた隠蔽効果を示した。
【０１０８】
（試験例４）
実施例３で得られたピオグリタゾンとして３０ｍｇの錠剤ＣのｐＨ２．０（ＫＣｌ／ＨＣｌ緩衝液）、ｐＨ３．０（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ（パドル法）での溶出試験を行った。結果を表４に示す。表中の溶出率はｎ＝３の平均値を示した。
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
表４に示したように、本発明の錠剤は、優れた塩酸ピオグリタゾン溶出性を示すとともに、ピオグリタゾンまたはその塩による不快な味（苦味）、痺れも顕著に隠蔽された。
【０１１１】
（実施例４）
塩酸キニーネを２５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達株式会社）を６．２５ｇとり、エタノール２２５ｇと水５６．２５ｇの混合溶液に溶解してレイアリング溶液とする。結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１：株式会社パウレック）に仕込み、上記レイアリング溶液を噴霧し、コア粒を得た。
【０１１２】
ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）１４．７３ｇ、マクロゴール６０００（日本油脂株式会社）４．０９ｇ、エチルセルロース（ダウ・ケミカル日本株式会社）１．６６ｇをとり、エタノール１８８．３９ｇと水４７．１６ｇの混合液に溶解して被覆液Ｄを得た。炭酸水素ナトリウム７．５５ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）１．２４ｇをとり水６０．５２ｇに溶解して被覆液Ｅを得た。また、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ）１６１．５ｇをとり、エタノール１１６３ｇと水２９１ｇの混合液に溶解して被覆液Ｆを得た。
【０１１３】
コア粒４０９．７ｇを転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−０１に仕込み、被覆液Ｄを噴霧コーティングし、次いで被覆液Ｅを、最後に被覆液Ｆを噴霧コーティングして塩酸キニーネ・炭酸水素ナトリウム包含微粒子を製剤化用微粒子として得た。
【０１１４】
得られた微粒子は、口腔内に含むとき、１分以上苦味を感じず、かつ日本薬局方崩壊試験第１液でパドル法５０ｒｐｍにて溶出試験を行うとき、５分以内に塩酸キニーネの１００％の溶出を示した。
【０１１５】
（実施例５）
塩酸エピナスチンを１３７．５ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）を４７．３ｇをとり、水１４１５．７ｇに溶解・分散してレイアリング溶液を得た。結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）５５０ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１：株式会社パウレック）に仕込み、上記レイアリング溶液を噴霧し、コア粒を得た。
【０１１６】
ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）３０ｇ、マクロゴール６０００（日本油脂株式会社）３．４ｇをとり、水６３０ｇに溶解して被覆液Ｇを得た。Ｌ−アルギニン７．５ｇ、アスパルテーム１０ｇ、ヒプロメロース（グレードＥ：信越化学工業株式会社）５ｇをとり、水２２５ｇに溶解して被覆液Ｈを得た。また、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニックデグサジャパン株式会社）２００ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）５０ｇをとり、エタノール１，８００ｇと水２００ｇの混合液に溶解または懸濁して被覆液Ｉを得た。
【０１１７】
コア粒６６８ｇを転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−０１に仕込み、被覆液Ｇを噴霧コーティングし、次いで被覆液Ｈを、最後に被覆液Ｉを噴霧コーティングして塩酸エピナスチン・Ｌ−アルギニン包含微粒子を製剤化用微粒子として得た。
【０１１８】
得られた微粒子は、口腔内に含むとき、１分以上苦味を感じず、かつ日本薬局方崩壊試験第１液でパドル法５０ＲＰＭにて溶出試験を行うとき、５分以内に塩酸エピナスチンの１００％の溶出を示した。
【０１１９】
（実施例６）
塩酸エピナスチンを１３７．５ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）を４７．３ｇをとり、水１４１５．７ｇに溶解・分散してレイアリング溶液を得た。結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）５５０ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１：株式会社パウレック）に仕込み、上記レイアリング溶液を噴霧し、コア粒を得た。
【０１２０】
ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）２０ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン）２０ｇ、マクロゴール６０００（日本油脂株式会社）３ｇをとり、水６３０ｇに溶解して被覆液Ｊを得た。メグルミン７．５ｇ、スクラロース１０ｇ、ヒプロメロース（グレードＥ：信越化学工業株式会社）５ｇをとり、水２２５ｇに溶解して被覆液Ｋを得た。またエチルセルロース６４ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）１６ｇをとり、エタノール１，２１６ｇと水３０４ｇの混合液に溶解または懸濁して被覆液Ｌを得た。
【０１２１】
コア粒６６８ｇを転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−０１に仕込み、被覆液Ｊを噴霧コーティングし、次いで被覆液Ｋを、最後に被覆液Ｌを噴霧コーティングして塩酸エピナスチン・メグルミン包含微粒子を製剤化用微粒子として得た。
【０１２２】
得られた微粒子は、口腔内に含むとき、１分以上苦味を感じず、かつ日本薬局方崩壊試験第１液でパドル法５０ＲＰＭにて溶出試験を行うとき、５分以内に塩酸エピナスチンの８５％以上の溶出を示した。
【０１２３】
（実施例７）
塩酸エピナスチンを１３７．５ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）を４７．３ｇとり、水１４１５．７ｇに溶解・分散してレイアリング溶液を得た。結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）５５０ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１：株式会社パウレック）に仕込み、上記レイアリング溶液を噴霧し、コア粒を得た。
【０１２４】
ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）２０ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン）２０ｇ、マクロゴール６０００（日本油脂株式会社）３ｇをとり、水６３０ｇに溶解して被覆液Ｍを得た。酸化マグネシウム（軽質：富田製薬）１５ｇ、スクラロース１０ｇ、ヒプロメロース（グレードＥ：信越化学工業株式会社）５ｇをとり、水２２５ｇに溶解して被覆液Ｎを得た。ヒプロメロース（グレードＥ）２２．２ｇをとり、水５３２．８ｇに溶解して被覆液Ｏを得た。また、ヒプロメロースフタレート（ＨＰ−５０：信越化学工業株式会社）を６７．２ｇ、マクロゴール６０００を１６．８ｇとり、エタノール１，２７６ｇと水３１９の混合液に溶解または懸濁して被覆液Ｐを得た。
【０１２５】
コア粒６６８ｇを転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−０１に仕込み、被覆液Ｍを噴霧コーティングし、次いで順に被覆液Ｎと被覆液Ｏを、最後に被覆液Ｐを噴霧コーティングして塩酸エピナスチン・酸化マグネシウム包含微粒子を製剤化用微粒子として得た。
【０１２６】
得られた微粒子は、口腔内に含むとき、１分以上苦みを感じず、かつｐＨ４．０（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ（パドル法）にて溶出試験を行うとき、１０分以内に塩酸エピナスチンの９０％以上の溶出を示した。
【０１２７】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の説明ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更を含むことが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩基性薬物の酸付加塩を含む製剤化用微粒子と、その製剤化用微粒子を含む製剤とに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢者や小児等、嚥下機能に問題のある患者に適した剤形として、水なしでも容易に服薬できる口腔内崩壊錠が注目されている。口腔内崩壊錠は、文字通り口腔内で崩壊し溶解するため、口腔内での速崩壊性、滑らかな口あたり、味など、服用感がその命ともいえる製剤である。しかるに、医薬有効成分には、苦味、収斂味、痺れ感などの強い癖を有し、服用時に不快感を与えるものが多い。口腔内崩壊錠において、その強烈な苦味や不快感などを低減することは筆舌に尽くしがたいほどに困難である。これまでにも、苦味などの不快感が強い薬物を含有する経口用製剤については、その不快感を感じさせないために種々の検討がされている。医薬品には塩基性薬物の酸付加塩を有効成分とするものが多いが、塩基性薬物の酸付加塩には、苦味や収斂味など口腔内での不快感を有するものが多い。塩基性薬物の酸付加塩の苦味などの不快感を低減させる方法の開発は、口腔内崩壊錠は勿論、散剤、顆粒剤などにおいても重要な課題である。
【０００３】
医薬組成物の苦味を低減することを目的とする技術としては、例えば、特開平２−７６８２６号公報（特許文献１）に、苦味を有する酸性の薬物、メントール、及びアルカリ性物質を含有する経口用固形製剤が提案されている。この経口用固形製剤は、薬物が酸性であることから、該薬物及びアルカリ性物質を通常の顆粒の製造法に従い各々別の顆粒とし、次いで得られた二種類の顆粒をメントールの粉末、顆粒もしくは細粒と均一に混合すればよいとされている。このように、安定性を考え、酸性の薬物とアルカリ性物質とを別の顆粒にすることが特徴となっている。
【０００４】
また、特開平４−３２７５３１号公報（特許文献２）には、ｐＫａ４〜１１のエステル型プロドラックタイプの塩基性β−ラクタム系抗生物質に薬理学的に許容される弱アルカリ性薬物が配合されてなる苦味の改善された経口医薬用組成物が提案されている。
【０００５】
特開平６−２０６８２４号公報（特許文献３）には、苦味のある薬剤；アルカリ土類酸化物およびアルカリ土類水酸化物からなる群から選択された塩基性化合物；および薬剤学的に許容されるキャリアからなる、苦味の減少した薬剤組成物が提案されている。
【０００６】
特開平４−３２７５２９号公報（特許文献４）には、塩基性薬物の酸付加塩を含有する核が、薬理学的に許容される弱アルカリ性化合物にて覆われてなる苦味の改善された経口剤が提案されている。
【０００７】
特開２００７−２３８４５１号公報（特許文献５）には、酒石酸ゾルピデムと塩基性物質とを含有してなり、かつ、酒石酸ゾルピデムと塩基性物質とを水を含有する溶媒の存在下で練合して得られることを特徴とする医薬組成物が提案されている。この医薬組成物は、酒石酸ゾルピデムの苦味などの不快な味が低減されたものである。これは、酒石酸ゾルピデムと塩基性物質とが水の存在下で接触することによって、酒石酸ゾルピデムが解離し、酒石酸ゾルピデムよりも溶解度の低い、フリー体として存在するようになるためと推測されることが説明されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平２−７６８２６号公報
【特許文献２】特開平４−３２７５３１号公報
【特許文献３】特開平６−２０６８２４号公報
【特許文献４】特開平４−３２７５２９号公報
【特許文献５】特開２００７−２３８４５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１に記載の経口固形製剤では、口腔内で製剤が溶けるとき、薬物と弱アルカリが同時に溶解する。そのため、口腔内での酸−アルカリ反応が完了する前に口腔内粘膜に接する酸性の薬物もあり、薬物の苦味を十分に隠蔽することはできない。
【００１０】
また、特許文献２に記載の経口医薬用組成物でも、口腔内で組成物が溶けるとき、口腔内での酸−アルカリ反応が完了する前に口腔内粘膜に接する薬物がある。そのため、薬物の苦味を十分に隠蔽することはできない。
【００１１】
特許文献３に記載の薬剤組成物は、苦味を有する薬物がアジトロマイシンである場合に有用なものである。特許文献１に記載の経口固形製剤、特許文献２に記載の経口医薬用組成物と同様、汎用性のある薬剤組成物ではない。
【００１２】
特許文献４に記載の経口剤においては、口腔内で弱アルカリ性化合物が溶解した後で、核部分に配合された苦味を有する酸付加塩が溶解する。そのため、酸付加塩が完全に弱アルカリ性化合物と反応する前に口腔内と接触して苦味を感じる部分が残る。したがって、苦味の強い薬剤では苦味を十分に隠蔽することはできない。
【００１３】
特許文献５に記載の医薬組成物の場合、医薬組成物中に含有される医薬有効成分は、酒石酸ゾルピデムではなくゾルピデムとなる。すなわち、苦みを低減された医薬組成物は、医薬組成物中に酒石酸ゾルピデムを含有する薬剤ではなくなるので、酒石酸ゾルピデムを含む医薬組成物として用いるには好ましくない。
【００１４】
これら以外にも、苦みなどの不快感を低減させるものとしては（１）苦味を有する細粒や顆粒剤にフィルムコーティングを施した製剤、（２）苦味のある薬剤を熔融などした脂ロウ状物質中に分散固化し、破砕した細粒剤、（３）砂糖、サッカリン、アスパルテーム、グリチルリチン等の甘味料を配合した顆粒剤や散剤などをあげることができる。しかしながら、これらは、口の中に含んだとき砂のような違和感を感じる、薬物の消化管における溶解性がよくない、苦味の閾値を下げるのに充分でないなどの欠点があり、口腔内崩壊錠などにおける苦味などの低減には不向きな技術である。
【００１５】
このように、口腔内崩壊錠などにおいては、多くの塩基性薬物の酸付加塩に観察される、苦味や痺れや服用時の不快感などを低減させる製剤化技術の開発が重要な課題である。しかしながら、汎用性のある苦味などの不快感の低減技術は未だ知られていない。
【００１６】
そこで、この発明の目的は、製剤を口腔内で服用するとき、苦味や痺れ感などの口腔内の不快感を隠蔽することが可能であって、かつ、胃内で速やかに有効成分を放出することが可能な製剤化用微粒子とそれを含む製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
このような状況下、本発明者らは塩基性薬物の酸付加塩を含有する、口腔内でのザラツキ感がなく、かつ苦味の低減された平均粒子径が４００μｍ以下の微粒子の製法検討に着手した。すなわち、まず、製剤化に利用する薬物を含有する微粒子であって、口腔内にふくむとき苦味を感じない微粒子の製法を確立する研究を行った。そして、該微粒子を散剤、顆粒剤、口腔内崩壊錠などの剤形にそのまま配合することによって、苦味が低減され、かつ生物学的利用性の優れた製剤を製造する方法の研究を行った。苦味を十分に低減した平均粒子径が４００μｍ以下の微粒子を製造する技術は未だ知られていない。このような微粒子を製造する技術を開発すれば、汎用性の高い、苦味などの不快感を低減した微粒子とそれを含む製剤の新しい製造技術になると確信して検討を遂行した。
【００１８】
その結果、不快な味がする有効成分をそのまま含む平均粒子径が約５０〜４００μｍの微粒子であり、かつ、口腔内で服用するとき、口腔内で不快な味がする有効成分の溶出を防御し、一方、胃内で速やかに有効成分を放出せしめる微粒子を製造する方法を見いだすに至った。
【００１９】
すなわち、本発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子は、塩基性薬物の酸付加塩および薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいるコア粒と、該コア粒の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜からなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。
【００２０】
本発明による微粒子の苦味などの低減メカニズムを詳しく述べると次のようになる。塩基性薬物の酸付加塩と、無機または有機塩基性化合物とを含むコア粒を、水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜（フィルム）で被覆して微粒子を製造する。水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜は、水透過性皮膜を通してコア粒に水が浸入するように構成されている。この微粒子を口腔内にふくむと、口腔内の唾液が、水不溶性高分子を主体とする水透過性皮膜に存在する空隙を通って微粒子中へ浸入する。微粒子は水不溶性物質を主体とした水透過性皮膜で被膜されているので、このとき、微粒子は形状を保ったままである。微粒子中へ侵入した水によって、コア粒中の塩基性薬物の酸付加塩と塩基性化合物が反応して塩の交換やイオン結合が生じる。このようにして、塩基性薬物の酸付加塩を苦味が低減された化合物に変性させる。このようにすることにより、塩基性薬物の酸付加塩の苦味や収斂味（痺れ）などの不快感を低減させることができる。本発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子は、このようにして、口腔内に残留する微粒子が一定時間後に口腔内で崩壊することがあっても、苦味を感じないように工夫したものである。
【００２１】
本発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子によれば、上述のように、微粒子が壊れる前に、微粒子内部で塩基性薬物の酸付加塩と塩基性化合物またはアミノ酸との酸−アルカリ反応、あるいは交換反応等が起こる。これは偏に、微粒子であるが故に、薄い水透過性皮膜の被覆であっても充分な強度を有した粒子に製造することができ、薄い水透過性皮膜であるが故に唾液（水）が水透過性皮膜の空隙を通してコア粒中へ速やかに浸透し、粒子の形状を保ったままでコア粒中での酸・アルカリ反応を生ぜしめるようにできたことによる効果である。本発明の製剤化用微粒子は、このようにして苦味などの低減を図るもので、これまでにない新しい手法による苦味などの抑制防止法である。さらに、微粒子のコア粒を被覆する水透過性皮膜が薄いため、コア粒中で発生する酸・アルカリ反応や、水透過性皮膜やコア粒の中に同時に配合する水溶性物質、塩基性物質、崩壊剤などの作用が相俟って、内服した後胃内（ｐＨ１．０〜５．０）で、水透過性皮膜の溶解や破壊を確実に発生させる。こうして、コア粒中の薬物がコア粒から放出されて、生体内での確実な生物学的利用能の維持に寄与できることも本発明の利点である。
【００２２】
このようにすることにより、製剤を口腔内で服用するとき、口腔内での塩基性薬物の酸付加塩の溶出を防ぎ、苦味や痺れ感などの口腔内の不快感を隠蔽することが可能であって、かつ、胃内で速やかに有効成分を放出することが可能な製剤化用微粒子を提供することができる。
【００２３】
この発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子においては、コア粒は、賦形剤成分を核とし、水溶性高分子を結合剤として製したコーティング溶液を用いて、塩基性薬物の酸付加塩と無機または有機塩基性化合物を同時にあるいは別の層として噴霧し、乾燥することによって製せられることが好ましい。
【００２４】
この発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子においては、水透過性皮膜は、胃溶性コーティング剤、または、腸溶解性コーティング剤を含むことが好ましい。
【００２５】
この発明の一つの局面に従った製剤化用微粒子においては、水透過性皮膜は、水溶性物質、塩基性物質、アミノ酸、ジペプチド、および、崩壊剤の少なくとも１つを含むことが好ましい。
【００２６】
この発明の別の局面に従った製剤化用微粒子は、塩基性薬物の酸付加塩を含んでいるコア粒と、該コア粒の外側に形成された、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいる水溶性高分子を含んでいる中間皮膜と、該中間皮膜の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性の最外層皮膜とからなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で最外層皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。
【００２７】
この発明の別の局面に従った製剤化用微粒子においては、コア粒は、賦形剤成分を核とし、水溶性高分子溶液を結合剤として製したコーティング溶液を用いて、塩基性薬物の酸付加塩を添加したコーティング液を噴霧し、乾燥することによって製せられることが好ましい。
【００２８】
この発明の別の局面に従った製剤化用微粒子においては、最外層皮膜は、胃溶性コーティング剤、または、腸溶性コーティング剤を含むことが好ましい。
【００２９】
この発明の別の局面に従った製剤化用微粒子においては、最外層皮膜は、水溶性物質、塩基性物質、アミノ酸、ジペプチド、および、崩壊剤の少なくとも１つを含むことが好ましい。
【００３０】
この発明に従った製剤化用微粒子においては、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物は、多塩基性有機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミノ酸およびそのアルカリ金属塩またはそのエステル、ジペプチドおよびそのエステル、メグルミン、制酸剤、制酸剤以外の弱塩基性無機化合物から選ばれることが好ましい。
【００３１】
この発明に従った製剤化用微粒子においては、平均粒子径が５０μｍ以上４００μｍ以下であることが好ましい。
【００３２】
このようにすることにより、口腔内で分散した際に、ザラツキ感のない薬物を含有する粒子として投与できる。
【００３３】
この発明に従った製剤は、上記のいずれかの製剤化用微粒子を含むことが好ましい。
【００３４】
このようにすることにより、製剤を口腔内で服用するとき、口腔内での塩基性薬物の酸付加塩の溶出を防ぎ、苦味や痺れ感などの口腔内の不快感を隠蔽することが可能であって、かつ、胃内で速やかに有効成分を放出することが可能な製剤化用微粒子を含む製剤を提供することができる。
【００３５】
この発明に従った製剤においては、剤形が、散剤、顆粒剤、または、錠剤であることが好ましい。また、剤形が口腔内崩壊錠であることが好ましい。
【発明の効果】
【００３６】
以上のように、この発明によれば、製剤を口腔内で服用するとき、苦味や痺れ感などの口腔内の不快感を隠蔽することが可能であって、かつ、胃内で速やかに有効成分を放出することが可能な製剤化用微粒子とそれを含む製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、本発明の実施の形態を説明する。
【００３８】
（第１実施形態）
第１実施形態の製剤化用微粒子は、コア粒と、コア粒を被覆する水透過性皮膜とを備える。コア粒は、塩基性薬物の酸付加塩と、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物とを含む。コア粒の外側には、水溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜が形成されている。
【００３９】
苦味などの不快感を有する塩基性薬物の酸付加塩としては、塩基性薬物の鉱酸塩や有機酸塩である。具体例としては、塩酸ピオグリタゾン、塩酸エピナスチン、酒石酸ゾルピデム、塩酸キニーネ、塩酸フェキソフェナジン、塩酸オロパタジン、トシル酸スルタミシリン、塩酸アンブロキソール、クエン酸モサプリド、塩酸セトラキサート、塩酸パパベリン、塩酸チクロピジン、塩酸ヒドララジン、塩酸バカンピシリン、塩酸レナンピシリン、塩酸タランピシリン、塩酸クロカプラミン、塩酸クロルプロマジン、塩酸アトモキセチンなどが挙げられる。
【００４０】
本発明に関する薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物は、上記の塩基性薬物の酸付加塩を遊離させ、塩の交換やイオン結合を生ぜしめるものである。薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物は、多塩基性有機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミノ酸およびそのアルカリ金属塩またはエステル、ジペプチドおよびそのエステル、メグルミン、制酸剤、制酸剤以外の弱塩基性無機化合物から選ばれるものであることが好ましい。
【００４１】
具体的には、有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩としてはクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸等のカルボキシル基を２個以上有する有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。アミノ酸およびそのアルカリ金属塩としては、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン等のアミノ酸およびこれらのナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。ジペプチドおよびそのエステルとしてはアスパルテーム等が挙げられる。制酸剤としては、ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルシト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。制酸剤以外の弱塩基性無機化合物としては、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ソーダ等が挙げられる。
【００４２】
塩基性化合物の含有量は、塩基性薬物の酸付加塩に対する塩基性化合物それぞれのモル比（塩基性物質又はアミノ酸／塩基性物質の酸付加塩）で０．３以上８以下が好ましく、０．５以上５以下がより好ましく、０．５以上２以下が特に好ましい。０．３未満では必要とする苦味などの低減効果が十分でなく、また８を超える場合、塩基性化合物そのものの味が悪影響を及ぼしたり、薬物やその他の添加剤の安定性に悪影響を及ぼすなどの事態が生じ好ましくない。
【００４３】
本発明に供与する塩基性薬物の酸付加塩を含有するコア粒の製造方法はいろいろ考えられる。例えば、核となる粒子の外層に、塩基性薬物の酸付加塩と塩基性化合物を、ヒドロキシアルキルセルロース類、ポリビニルピロリドン、コポリビドンなどの結合剤とともに溶剤に溶解または懸濁し、流動層コーティング装置、転動流動コーティングなどの既知のコーティング装置により、層状に、あるいは混合状態にしてレイアリングしてコア粒を製することができる。
【００４４】
また、コア粒に、崩壊剤などその他の医薬品添加物を、目的に応じて、塩基性薬物の酸付加塩と塩基性化合物と一緒に配合することも自由である。
【００４５】
コア粒の製造に用いる核としては、できあがりの微粒子の平均粒子径が４００μｍ以下の粒子であることが好ましいため、平均粒子径が２００μｍ以下であることが好ましい。一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、コーンスターチ、結晶セルロース、Ｄ−マンニトールなどを用いることができる。製造の操作性の簡便さを考慮すれば、球状に処理された微結晶セルロース粒、Ｄ−マンニトール粒、乳糖粒、砂糖粒などを用いることが好ましい。苦味防止という観点を考慮すれば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウムなどの塩基性物質を核として利用することが有利な場合もある。
【００４６】
また、撹拌造粒法、転動流動層造粒法などにより、塩基性薬物の酸付加塩と結合剤に必要に応じて塩基性化合物を混合した処方で、塩基性薬物の酸付加塩を含有する核を製し、その外層に塩基性化合物をレイアリングする方法も採用できる。勿論、塩基性物質で核を造り、その上に塩基性薬物の酸付加塩をレイアリングするなども自由である。レイアリングに用いる溶媒は、水であっても有機溶剤であっても、またその混合物であってもよく、用いる塩基性薬物の酸付加塩、塩基性化合物は自由に選択できる。
【００４７】
塩基性薬物の酸付加塩に、必要に応じて塩基性化合物を含有させて製したコア粒の粒子径は、その外層に水不溶性高分子を含む水透過性皮膜を被覆して、その粒子径を約４００μｍ以下とすることが好ましい。そのため、約３００μｍ以下を目標に製剤設計を考えることが好ましい。
【００４８】
このようにして製したコア粒の外層として、コア粒の外側に、水不溶性高分子の溶液をコーティングする。水透過性皮膜の基剤は、水不溶性高分子を主体とするものである。水透過性皮膜の基剤の溶液は、水や有機溶剤などの溶媒に、フィルム基剤を溶解または懸濁したものである。コーティングは、流動層コーティング機、転動流動層コーティング機などの装置で行う。このようにすることによって、本発明による製剤化用微粒子を製することができる。
【００４９】
水透過性皮膜の基剤の被覆量は、水透過性皮膜の空隙を通して水を通過させ、かつ、一定時間後に確実に水透過性皮膜を崩壊または溶解させることなどを勘案して決定する。被覆量は、コア粒子の粒子径にもよるが、通常コア粒子重量に対し、１０重量％以上１５０重量％以下、好ましくは１０重量％以上１００重量％以下、更に好ましくは２０重量％以上６０重量％以下である。
【００５０】
コア粒を被覆するための水不溶性高分子としては、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体などがある。これらをメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロルメタンなどの有機溶剤を用いて溶解して使用できることは勿論、これら水不溶性高分子をラテックスの形で含有する水分散液を用いることも自由である。
【００５１】
水不溶性高分子を主体とする水透過性皮膜で被覆されたコア粒は、口腔内で一定時間溶解せず、かつ水透過性皮膜の空隙を通して水をコア粒中に浸入させ、一定時間経過後には水透過性皮膜を外部または内部から壊してコア粒中の薬剤を放出させる必要がある。そこで、水不溶性高分子中に水溶性高分子、水溶性物質、塩基性物質、アミノ酸、崩壊剤などを混合したものを用いてコア粒にコーティングし、水不溶性高分子を含む水透過性皮膜の空隙を調節することによって、水の浸入速度を調整することができる。
【００５２】
水不溶性高分子を含む水透過性皮膜に配合する水溶性高分子は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどである。水溶性物質は、糖類や糖アルコール類、甘味剤などである。塩基性物質は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどである。アミノ酸は、グリシン、アルギニン、アラニンなどである。ジペプチドは、アスパルテームなどである。崩壊剤は、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸などである。
【００５３】
コア粒を被覆する水不溶性高分子を含む水透過性皮膜は、服用後胃または小腸上部でできるだけ速く溶解または崩壊することが望ましい。そこで、水不溶性高分子を含む水透過性皮膜は、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどの胃溶性コーティング剤、または、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体などの腸溶性コーティング剤であることが最善である。
【００５４】
本発明の場合、コア粒中に苦味などの防止に関わる量のアミノ酸を配合できる。このようにすることにより、コア粒中に侵入した水分により、アミノ酸が溶け、原薬と反応し、付加酸との交換反応などが起こり、交換された付加酸やアミノ酸自体の効果によりコア粒の内部からも胃溶性コーティング剤を配合した外層皮膜が壊されることになり、胃または小腸上部での薬物の拡散が確実に生じて好ましい。
【００５５】
また、本発明の場合、コア粒中に苦みなどの防止に関わる量を超える量のアミノ酸以外にも塩基性化合物を配合できる。このようにすることによって、コア粒中に侵入した水分により、余分の塩基性化合物などが溶ける。その塩基性化合物などの溶液により、コア粒の内部からも腸溶性コーティング剤を配合した外層皮膜が壊される。このようにして、確実な胃または小腸上部での薬物の拡散が生じて好ましい。
【００５６】
以上のように、本発明の第１実施形態の製剤化用微粒子は、塩基性薬物の酸付加塩および薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいるコア粒と、コア粒の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜からなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。
【００５７】
また、本発明の第１実施形態の製剤化用微粒子においては、コア粒は、賦形剤成分を核とし、これに水溶性高分子に塩基性薬物の酸付加塩および塩基性化合物を添加したコーティング液を噴霧し、乾燥することによって製せられる。
【００５８】
（第２実施形態）
次に、本発明の製剤化用微粒子の第２実施形態について説明する。
【００５９】
第２実施形態の製剤化用微粒子は、コア粒と、コア粒の外側に形成された中間皮膜と、中間皮膜の外側に形成された最外層皮膜とからなる。コア粒は、塩基性薬物の酸付加塩を含む。中間皮膜は、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいる水溶性高分子を含んでいる。最外層皮膜は、水不溶性高分子を含んでいる水透過性の皮膜である。
【００６０】
第２実施形態においても、第１実施形態と同様、コア粒の製造方法はいろいろ考えられる。例えば、核となる粒子の外層に、塩基性薬物の酸付加塩を、ヒドロキシアルキルセルロース類、ポリビニルピロリドン、コポリビドンなどの結合剤とともに溶剤に溶解または懸濁し、流動層コーティング機、転動流動層コーティング機などの既知のコーティング装置により、層状に、あるいは混合状態にしてレイアリングしてコア粒を製することができる。
【００６１】
また、第２実施形態においては、このようにして製したコア粒の外側に、中間皮膜として、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含む水溶性高分子の溶液をコーティングする。さらに、中間皮膜の外側に、最外層皮膜として、水不溶性高分子の溶液をコーティングする。コーティングは、流動層コーティング機、転動流動層コーティング機などの装置で行う。このようにすることによって、本発明による製剤化用微粒子を製することができる。
【００６２】
以上のように、本発明の第２実施形態の製剤化用微粒子は、塩基性薬物の酸付加塩を含んでいるコア粒と、コア粒の外側に形成された、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいる水溶性高分子を含んでいる中間皮膜と、中間皮膜の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性の最外層皮膜からなり、服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で最外層皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする。
【００６３】
また、本発明の第２実施形態の製剤化用微粒子においては、コア粒は、賦形剤成分を核とし、これに水溶性高分子溶液に塩基性薬物の酸付加塩を添加したコーティング液を噴霧し、乾燥することによって製せられる。
【００６４】
本発明の第２実施形態の製剤化用微粒子のその他の構成と効果は、第１実施形態の製剤化用微粒子と同様である。
【００６５】
以上で述べた本発明の製剤化用微粒子は、そのまま必要量配合して製剤に製することができる。ここでいう製剤とは、散剤、顆粒剤、錠剤などである。散剤や顆粒は、該製剤化用微粒子をそのまま配合して混合するだけでも製剤化が可能な場合もある。最近注目されている口腔内崩壊錠にする場合、該製剤化用微粒子を配合して製剤化法を工夫することが必要である。
【００６６】
本発明で言う口腔内崩壊錠とは、口腔内において、錠剤が一定時間内、具体的には２分以内、好ましくは１分以内に崩壊する錠剤に類する製剤を意味する。具体的には、例えば特開平１０−１８２４３６号公報、国際公開ＷＯ９８／０２１８５号、国際公開ＷＯ９５／２０３８０号などに開示されるものが挙げられる。徐放性微粒子を、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などとともに口腔内崩壊錠にすることができる。
【００６７】
製剤化用微粒子、すなわち、徐放性微粒子の錠剤中の配合量は、錠剤重量に対して１０重量％以上７０重量％以下が好ましく、更に好ましくは２０重量％以上５０重量％以下である。徐放性微粒子の配合量が７０重量％より多い場合、錠剤、特に口腔内崩壊錠としての溶解特性が達成されないことが懸念される。
【００６８】
本発明による製剤は、本発明の製剤化用微粒子を配合するほか、通常において錠剤の製造に用いられる一般的な添加剤を配合することによって製造することができる。
【００６９】
賦形剤としては、マンニトール、エリスリトール、乳糖などの糖又は糖アルコール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどを用いることができ、結合剤は２重量％水溶液の粘度が５０ｍＰａ・ｓ以下の結合剤であれば制限されない。崩壊剤としては、通常用いられる、例えばカルメロース、クロスポビドン、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いることができる。
【００７０】
なお、口腔内崩壊錠の場合は、その硬度、崩壊性、含量均一性などへの特別な配慮が必要である。製剤化用微粒子をそのまま糖又は糖アルコール類や選抜した崩壊剤とともに混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、あるいは、該製剤化用微粒子を糖又は糖アルコール類や選抜した崩壊剤などと混合し結合剤溶液で造粒して製した粒子に、適切なその他の錠剤用添加剤を混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法など、いろいろな工夫が考えられることはいうまでもない。また、製剤中に、甘味剤、矯味剤などを配合して、服用感を向上させるなどは自由である。
【００７１】
本発明による製剤は、本発明に関わる塩基性薬物の酸付加塩という薬物が有する、口腔内での苦味、収斂味などの不快感を隠蔽する効果や服用感に優れ、かつ、胃内（ｐＨ１．０〜５．０）で速やかに崩壊するため、該薬物の生物学的利用性についても問題がないものであって、経口用固形剤として優れたものといえる。
【実施例】
【００７２】
以下に限定を意図しない実施例によって、本発明を例証する。
【００７３】
（実施例１）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）１６５．３ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）１６５．３ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ株式会社）３０ｇを秤量し、水４２３９．９ｇ、エタノール２２３．２ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００７４】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒Ａを得た。
【００７５】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニックデグサジャパン株式会社）９６．０ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）２４．０ｇを秤量し、エタノール７７７．５ｇ、水８６．５ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００７６】
コア粒Ａ４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、製剤化用微粒子として被覆粒Ａを得た。
【００７７】
（実施例２）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）１６０ｇ、グリシン（有機合成薬品工業株式会社）１６０ｇを秤量し、水３５３２．３ｇ、エタノール８８３．１ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００７８】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒Ｂを得た。
【００７９】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニックデグサジャパン株式会社）７８．０ｇ、エチルセルロース（ダウ・ケミカル日本株式会社）２６ｇ、Ｌ‐アルギニン（味の素株式会社）８ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）３２ｇ、タルク（松村産業株式会社）１６ｇを秤量し、エタノール８４２．４ｇ、水９３．６ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００８０】
コア粒Ｂ ４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、製剤化用微粒子として被覆粒Ｂを得た。
【００８１】
（実施例３）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）２００ｇ、グリシン（有機合成薬品工業株式会社）１６０ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ株式会社）１０ｇを秤量し、水３８２０．３ｇ、エタノール９５５．１ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００８２】
防水下掛けコーティングを施した結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）３９９．４ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒Ｃを得た。
【００８３】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニックデグサジャパン株式会社）１００．８ｇ、エチルセルロース（ダウ・ケミカル日本株式会社）３．２ｇ、Ｌ‐アルギニン（味の素株式会社）４．８ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）３．２ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）３２ｇ、タルク（松村産業株式会社）１６ｇを秤量し、エタノール８４２．４ｇ、水９３．６ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００８４】
コア粒Ｃ ４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、製剤化用微粒子として被覆粒Ｃを得た。
【００８５】
被覆粒Ｃ１５４ｇ、直打用マンニトール（グラニュトールＲ：フロイント産業株式会社）１４０ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ−ＳＦ：ＢＡＳＦジャパン株式会社）１３．６ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、ＰＨ−８０２：旭化成ケミカルズ株式会社）２３．８ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）５．２ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳファーマ）３．４ｇを秤量し、混合した。
【００８６】
得られた混合末を、打錠機（ＶＩＲＧＯ：株式会社菊水製作所）を用い９．５ｍｍΦ隅丸平面杵を用い、打錠圧１０．８（ＫＮ／ｃｍ２）にて打錠し、１錠あたり３４０ｍｇの錠剤Ｃを製剤として得た。実施例で得られた錠剤の口腔内崩壊を測定した結果、ｎ=３の平均値は２０秒以内であった。
【００８７】
（比較例１）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）１６５．３ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ株式会社）３０ｇを秤量し、水８９２．６ｇ、エタノール３５７０．５ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００８８】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒ａを得た。
【００８９】
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニックデグサジャパン株式会社）１２０．０ｇ、エチルセルロース（ダウ・ケミカル日本株式会社）８．０ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）３２ｇを秤量し、エタノール１０３６．８ｇ、水１１５．２ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００９０】
コア粒Ｄ４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、被覆粒ａを得た。
【００９１】
（比較例２）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）８２．７ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ株式会社）３０ｇを秤量し、水３７１９．７ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００９２】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）８００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒ｂを得た。
【００９３】
（比較例３）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ポビドン（グレードＫ９０：ＢＡＳＦジャパン株式会社）８２．７ｇを秤量し、水７４３．９ｇ、エタノール２９７５．８ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００９４】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒ｃを得た。
【００９５】
（比較例４）
塩酸ピオグリタゾン３３０．６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ：日本曹達株式会社）８２．７ｇを秤量し、水７４３．９ｇ、エタノール２９７５．８ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００９６】
結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、コア粒ｄを得た。
【００９７】
（比較例５）
ヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ：日本曹達株式会社）９６ｇ、エチルセルロース（ダウ・ケミカル日本株式会社）３２ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）３２ｇを秤量し、エタノール３７２４．８０ｇ、水４１３．８７ｇに溶解、分散して分散液を得た。
【００９８】
比較例１で製造したコア粒ａ ４００ｇを転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業株式会社）に仕込み、上記分散液を噴霧し、被覆粒ｅを得た。
【００９９】
（試験例１）
実施例１〜３及び比較例１〜４で得られたコア粒Ａ，Ｂ，Ｃ，ａ，ｂ，ｃ，ｄの、ピオグリタゾンとして３０ｍｇ相当量におけるｐＨ３．０（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ（パドル法）での溶出試験を行った。結果を表１に示す。表中実施例１および２、比較例２〜４はｎ＝３の平均値、比較例１はｎ＝２の平均値を示した。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
表１に示したように、本発明の製造方法により得られたコア粒は、優れた塩酸ピオグリタゾン溶出性を示した。
【０１０２】
（試験例２）
実施例１〜３及び比較例１で得られた被覆粒Ａ，Ｂ，Ｃ，ａの、ピオグリタゾンとして３０ｍｇ相当量におけるｐＨ３．０（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ（パドル法）での溶出試験を行った。結果を表２に示す。
【０１０３】
【表２】
【０１０４】
表２に示したように、本発明の製造方法により得られた被覆粒は、優れた苦味・痺れなどの隠蔽効果と優れた塩酸ピオグリタゾンの溶出性を示した。それに対し、比較例１は苦味・痺れなどの隠蔽効果を有するものの、溶出性は劣るものであった。
【０１０５】
（試験例３）
実施例３及び比較例５で得られた被覆粒Ｃ、ｅの、ピオグリタゾンとして３０ｍｇ相当量におけるｐＨ１.２（日本薬局方第１液）、ｐＨ２．０（ＫＣｌ／ＨＣｌ緩衝液）、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ（パドル法）での溶出試験を行った。結果を表３に示す。
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
表３に示したように、本発明の製造方法により得られた被覆粒は、優れた塩酸ピオグリタゾン溶出性、およびピオグリタゾンまたはその塩による不快な味（苦味）、痺れに対し優れた隠蔽効果を示した。
【０１０８】
（試験例４）
実施例３で得られたピオグリタゾンとして３０ｍｇの錠剤ＣのｐＨ２．０（ＫＣｌ／ＨＣｌ緩衝液）、ｐＨ３．０（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ（パドル法）での溶出試験を行った。結果を表４に示す。表中の溶出率はｎ＝３の平均値を示した。
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
表４に示したように、本発明の錠剤は、優れた塩酸ピオグリタゾン溶出性を示すとともに、ピオグリタゾンまたはその塩による不快な味（苦味）、痺れも顕著に隠蔽された。
【０１１１】
（実施例４）
塩酸キニーネを２５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達株式会社）を６．２５ｇとり、エタノール２２５ｇと水５６．２５ｇの混合溶液に溶解してレイアリング溶液とする。結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）４００ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１：株式会社パウレック）に仕込み、上記レイアリング溶液を噴霧し、コア粒を得た。
【０１１２】
ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）１４．７３ｇ、マクロゴール６０００（日本油脂株式会社）４．０９ｇ、エチルセルロース（ダウ・ケミカル日本株式会社）１．６６ｇをとり、エタノール１８８．３９ｇと水４７．１６ｇの混合液に溶解して被覆液Ｄを得た。炭酸水素ナトリウム７．５５ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）１．２４ｇをとり水６０．５２ｇに溶解して被覆液Ｅを得た。また、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ）１６１．５ｇをとり、エタノール１１６３ｇと水２９１ｇの混合液に溶解して被覆液Ｆを得た。
【０１１３】
コア粒４０９．７ｇを転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−０１に仕込み、被覆液Ｄを噴霧コーティングし、次いで被覆液Ｅを、最後に被覆液Ｆを噴霧コーティングして塩酸キニーネ・炭酸水素ナトリウム包含微粒子を製剤化用微粒子として得た。
【０１１４】
得られた微粒子は、口腔内に含むとき、１分以上苦味を感じず、かつ日本薬局方崩壊試験第１液でパドル法５０ｒｐｍにて溶出試験を行うとき、５分以内に塩酸キニーネの１００％の溶出を示した。
【０１１５】
（実施例５）
塩酸エピナスチンを１３７．５ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）を４７．３ｇをとり、水１４１５．７ｇに溶解・分散してレイアリング溶液を得た。結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）５５０ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１：株式会社パウレック）に仕込み、上記レイアリング溶液を噴霧し、コア粒を得た。
【０１１６】
ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）３０ｇ、マクロゴール６０００（日本油脂株式会社）３．４ｇをとり、水６３０ｇに溶解して被覆液Ｇを得た。Ｌ−アルギニン７．５ｇ、アスパルテーム１０ｇ、ヒプロメロース（グレードＥ：信越化学工業株式会社）５ｇをとり、水２２５ｇに溶解して被覆液Ｈを得た。また、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニックデグサジャパン株式会社）２００ｇ、含水二酸化ケイ素（カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン株式会社）５０ｇをとり、エタノール１，８００ｇと水２００ｇの混合液に溶解または懸濁して被覆液Ｉを得た。
【０１１７】
コア粒６６８ｇを転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−０１に仕込み、被覆液Ｇを噴霧コーティングし、次いで被覆液Ｈを、最後に被覆液Ｉを噴霧コーティングして塩酸エピナスチン・Ｌ−アルギニン包含微粒子を製剤化用微粒子として得た。
【０１１８】
得られた微粒子は、口腔内に含むとき、１分以上苦味を感じず、かつ日本薬局方崩壊試験第１液でパドル法５０ＲＰＭにて溶出試験を行うとき、５分以内に塩酸エピナスチンの１００％の溶出を示した。
【０１１９】
（実施例６）
塩酸エピナスチンを１３７．５ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）を４７．３ｇをとり、水１４１５．７ｇに溶解・分散してレイアリング溶液を得た。結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）５５０ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１：株式会社パウレック）に仕込み、上記レイアリング溶液を噴霧し、コア粒を得た。
【０１２０】
ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）２０ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン）２０ｇ、マクロゴール６０００（日本油脂株式会社）３ｇをとり、水６３０ｇに溶解して被覆液Ｊを得た。メグルミン７．５ｇ、スクラロース１０ｇ、ヒプロメロース（グレードＥ：信越化学工業株式会社）５ｇをとり、水２２５ｇに溶解して被覆液Ｋを得た。またエチルセルロース６４ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）１６ｇをとり、エタノール１，２１６ｇと水３０４ｇの混合液に溶解または懸濁して被覆液Ｌを得た。
【０１２１】
コア粒６６８ｇを転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−０１に仕込み、被覆液Ｊを噴霧コーティングし、次いで被覆液Ｋを、最後に被覆液Ｌを噴霧コーティングして塩酸エピナスチン・メグルミン包含微粒子を製剤化用微粒子として得た。
【０１２２】
得られた微粒子は、口腔内に含むとき、１分以上苦味を感じず、かつ日本薬局方崩壊試験第１液でパドル法５０ＲＰＭにて溶出試験を行うとき、５分以内に塩酸エピナスチンの８５％以上の溶出を示した。
【０１２３】
（実施例７）
塩酸エピナスチンを１３７．５ｇ、ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）を４７．３ｇとり、水１４１５．７ｇに溶解・分散してレイアリング溶液を得た。結晶セルロース球状顆粒（セルフィアＣＰ１０２：旭化成ケミカルズ株式会社）５５０ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１：株式会社パウレック）に仕込み、上記レイアリング溶液を噴霧し、コア粒を得た。
【０１２４】
ヒプロメロース（グレードＲ：信越化学工業株式会社）２０ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン）２０ｇ、マクロゴール６０００（日本油脂株式会社）３ｇをとり、水６３０ｇに溶解して被覆液Ｍを得た。酸化マグネシウム（軽質：富田製薬）１５ｇ、スクラロース１０ｇ、ヒプロメロース（グレードＥ：信越化学工業株式会社）５ｇをとり、水２２５ｇに溶解して被覆液Ｎを得た。ヒプロメロース（グレードＥ）２２．２ｇをとり、水５３２．８ｇに溶解して被覆液Ｏを得た。また、ヒプロメロースフタレート（ＨＰ−５０：信越化学工業株式会社）を６７．２ｇ、マクロゴール６０００を１６．８ｇとり、エタノール１，２７６ｇと水３１９の混合液に溶解または懸濁して被覆液Ｐを得た。
【０１２５】
コア粒６６８ｇを転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−０１に仕込み、被覆液Ｍを噴霧コーティングし、次いで順に被覆液Ｎと被覆液Ｏを、最後に被覆液Ｐを噴霧コーティングして塩酸エピナスチン・酸化マグネシウム包含微粒子を製剤化用微粒子として得た。
【０１２６】
得られた微粒子は、口腔内に含むとき、１分以上苦みを感じず、かつｐＨ４．０（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）、９００ｍＬ、５０ｒｐｍ（パドル法）にて溶出試験を行うとき、１０分以内に塩酸エピナスチンの９０％以上の溶出を示した。
【０１２７】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の説明ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更を含むことが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性薬物の酸付加塩および薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいるコア粒と、
該コア粒の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜からなり、
服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする製剤化用微粒子。
【請求項２】
前記コア粒は、賦形剤成分を核とし、これに水溶性高分子溶液に前記塩基性薬物の酸付加塩および前記塩基性化合物を添加したコーティング液を噴霧し、乾燥することによって製せられる請求項１に記載の製剤化用微粒子。
【請求項３】
前記水透過性皮膜は、胃溶性コーティング剤、または、腸溶性コーティング剤を含む、請求項１または請求項２に記載の製剤化用微粒子。
【請求項４】
前記水透過性皮膜は、水溶性物質、塩基性物質、アミノ酸、ジペプチド、および、崩壊剤の少なくとも１つを含む、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の製剤化用微粒子。
【請求項５】
塩基性薬物の酸付加塩を含んでいるコア粒と、
該コア粒の外側に形成された、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいる水溶性高分子を含んでいる中間皮膜と、
該中間皮膜の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性の最外層皮膜からなり、
服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で最外層皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする製剤化用微粒子。
【請求項６】
前記コア粒は、賦形剤成分を核とし、これに水溶性高分子溶液に前記塩基性薬物の酸付加塩を添加したコーティング液を噴霧し、乾燥することによって製せられる請求項５に記載の製剤化用微粒子。
【請求項７】
前記最外層皮膜は、胃溶性コーティング剤、または、腸溶性コーティング剤を含む、請求項５または請求項６に記載の製剤化用微粒子。
【請求項８】
前記最外層皮膜は、水溶性物質、塩基性物質、アミノ酸、ジペプチド、および、崩壊剤の少なくとも１つを含む、請求項５から請求項７までのいずれか１項に記載の製剤化用微粒子。
【請求項９】
前記薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物は、多塩基性有機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミノ酸およびそのアルカリ金属塩またはエステル、ジペプチドおよびそのエステル、メグルミン、制酸剤、制酸剤以外の弱塩基性無機化合物から選ばれる請求項１から請求項８までのいずれか１項に記載の製剤化用微粒子。
【請求項１０】
平均粒子径が５０μｍ以上４００μｍ以下である、請求項１から請求項９までのいずれか１項に記載の製剤化用微粒子。
【請求項１１】
請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記載の製剤化用微粒子を含む、製剤。
【請求項１２】
剤形が、散剤、顆粒剤、または、錠剤である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
剤形が口腔内崩壊錠である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１】
塩基性薬物の酸付加塩および薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいるコア粒と、
該コア粒の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性皮膜からなり、
服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする製剤化用微粒子。
【請求項２】
前記コア粒は、賦形剤成分を核とし、これに水溶性高分子溶液に前記塩基性薬物の酸付加塩および前記塩基性化合物を添加したコーティング液を噴霧し、乾燥することによって製せられる請求項１に記載の製剤化用微粒子。
【請求項３】
前記水透過性皮膜は、胃溶性コーティング剤、または、腸溶性コーティング剤を含む、請求項１または請求項２に記載の製剤化用微粒子。
【請求項４】
前記水透過性皮膜は、水溶性物質、塩基性物質、アミノ酸、ジペプチド、および、崩壊剤の少なくとも１つを含む、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の製剤化用微粒子。
【請求項５】
塩基性薬物の酸付加塩を含んでいるコア粒と、
該コア粒の外側に形成された、薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物を含んでいる水溶性高分子を含んでいる中間皮膜と、
該中間皮膜の外側に形成された、水不溶性高分子を含んでいる水透過性の最外層皮膜からなり、
服用時、口腔内で塩基性薬物の拡散溶出は抑制されるが、胃内または小腸上部で最外層皮膜が破れ、速やかに薬物が放出されることを特徴とする製剤化用微粒子。
【請求項６】
前記コア粒は、賦形剤成分を核とし、これに水溶性高分子溶液に前記塩基性薬物の酸付加塩を添加したコーティング液を噴霧し、乾燥することによって製せられる請求項５に記載の製剤化用微粒子。
【請求項７】
前記最外層皮膜は、胃溶性コーティング剤、または、腸溶性コーティング剤を含む、請求項５または請求項６に記載の製剤化用微粒子。
【請求項８】
前記最外層皮膜は、水溶性物質、塩基性物質、アミノ酸、ジペプチド、および、崩壊剤の少なくとも１つを含む、請求項５から請求項７までのいずれか１項に記載の製剤化用微粒子。
【請求項９】
前記薬学的に許容される無機または有機塩基性化合物は、多塩基性有機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミノ酸およびそのアルカリ金属塩またはエステル、ジペプチドおよびそのエステル、メグルミン、制酸剤、制酸剤以外の弱塩基性無機化合物から選ばれる請求項１から請求項８までのいずれか１項に記載の製剤化用微粒子。
【請求項１０】
平均粒子径が５０μｍ以上４００μｍ以下である、請求項１から請求項９までのいずれか１項に記載の製剤化用微粒子。
【請求項１１】
請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記載の製剤化用微粒子を含む、製剤。
【請求項１２】
剤形が、散剤、顆粒剤、または、錠剤である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
剤形が口腔内崩壊錠である、請求項１１に記載の製剤。
【公開番号】特開２０１２−２４０９１７（Ｐ２０１２−２４０９１７Ａ）
【公開日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１０８９３８（Ｐ２０１１−１０８９３８）
【出願日】平成２３年５月１６日（２０１１．５．１６）
【出願人】（５９６１６６６９０）全星薬品工業株式会社 (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年５月１６日（２０１１．５．１６）
【出願人】（５９６１６６６９０）全星薬品工業株式会社 (9)
【Ｆターム（参考）】
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