複合ナノ繊維及び複合ナノ繊維の製造方法
【課題】消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能な複合ナノ繊維を提供する。また、そのような複合ナノ繊維の製造方法を提供する。
【解決手段】薬剤を包含するナノカプセル１４が、ポリマー材料からなるナノ繊維の内部に分散されてなることを特徴とする複合ナノ繊維。ナノカプセル１４は、ポリエチレングリコール−かご状シルセスキオキサン結合体（以下、ＰＥＧ−ＰＯＳＳという。）からなることが好ましい。
【解決手段】薬剤を包含するナノカプセル１４が、ポリマー材料からなるナノ繊維の内部に分散されてなることを特徴とする複合ナノ繊維。ナノカプセル１４は、ポリエチレングリコール−かご状シルセスキオキサン結合体（以下、ＰＥＧ−ＰＯＳＳという。）からなることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、複合ナノ繊維及び複合ナノ繊維の製造方法に関する。
【０００２】
一般的に、糖尿病の治療にはインスリンを用いることが知られている。インスリンはタンパク質であるため、インスリンの投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され（特に胃における低ｐＨ環境による）、さらに分解されて（主にタンパク質分解酵素の類による）、結果として薬効を得ることができない。このため、現在、インスリンの投与は皮下注射により行うことが一般的である。
【０００３】
このような皮下注射による投与によって、インスリン使用者は不便や苦痛にさらされており、インスリン使用者の生活の質（ＱＯＬ）が低下しているという問題がある。これは、インスリンに限られるものではなく、経口投与が不可能な薬剤（例えば、インスリン以外のタンパク質からなる薬剤）に共通する問題である。
【０００４】
そこで、医薬の技術分野においては、インスリンのような経口投与が不可能な薬剤について、当該薬剤を加工したり、担体を付加したりすることにより経口投与を可能にしようとする試みがなされている。その一例として、従来、「薬剤を包含するスパイダーシルクタンパク質からなるナノカプセル」が知られている（例えば、特許文献１参照。）。
従来のナノカプセルによれば、薬剤を消化器官内部の環境からある程度保護することが可能となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００９−５０２４９２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、一口に経口投与といっても様々な要素があり、ナノカプセルでは上記した問題を完全には解決できない場合もあるため（例えば、従来のナノカプセルにおいては、製造されたナノカプセルがタンパク質の一種であるスパイダーシルクタンパク質からなるため、タンパク質分解酵素やｐＨの変化に対する耐性が基本的に低く、また、タンパク質分解酵素等に対する耐性を獲得させるためにはナノカプセルを製造するために複雑な手順を取る必要があるという問題がある。）、消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能なものが求められている。
【０００７】
そこで、本発明は、上記した課題に鑑みてなされたもので、消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能な複合ナノ繊維を提供することを目的とする。また、そのような複合ナノ繊維の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の発明者らは、ナノ繊維内部にナノカプセルを分散させれば、消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能であることに想到し、鋭意研究の結果、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下の構成要素からなる。
【０００９】
［１］本発明の複合ナノ繊維は、薬剤を包含するナノカプセルが、ポリマー材料からなるナノ繊維の内部に分散されてなることを特徴とする。
【００１０】
このため、本発明の複合ナノ繊維によれば、薬剤を包含するナノカプセルがポリマー材料からなるナノ繊維の内部に分散されてなるため、消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能となる。
【００１１】
なお、「ナノ繊維」とは、ポリマー材料からなり、平均直径が数千ｎｍ以下の繊維のことをいう。また、「複合ナノ繊維」とは、ポリマー材料以外の成分を含有するナノ繊維のことをいう。さらにまた、「ナノ繊維の内部に分散されてなる」とは、ナノカプセルの一部がナノ繊維の表面に露出している状態を排除するものではない。
【００１２】
［２］本発明の複合ナノ繊維においては、ナノカプセルは、ポリエチレングリコール−かご状シルセスキオキサン結合体（以下、ＰＥＧ−ＰＯＳＳという。）からなることが好ましい。
【００１３】
このように構成することにより、ナノカプセルがタンパク質ではなくＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるため、従来のナノカプセルよりも、タンパク質分解酵素やｐＨの変化に対する耐性を高くすることが可能であり、また、ナノカプセルを製造するために比較的単純な手順を取ることが可能なナノカプセルを含有し、消化器官内部の環境からより一層しっかりと薬剤を保護することが可能となる。
【００１４】
また、本発明の複合ナノ繊維によれば、上記のようなナノカプセルを含有するため、薬剤を消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００１５】
ところで、消化器官内部の環境に弱い薬剤でも、腸からは吸収され、この場合は薬効が得られる場合が多いことが知られている。ＰＥＧ−ＰＯＳＳは腸内部のｐＨ環境下で内部の薬剤を徐々に放出するため、本発明の複合ナノ繊維によれば、腸で薬剤を放出する複合ナノ繊維とすることが可能となる（後述する試験例参照。）。
【００１６】
なお、「ＰＯＳＳ」という名称は、英語において「かご状（多角形状）のシルセスキオキサン」を表す「Polyhedral Oligometric Silsesquioxanes」を略した名称である。
【００１７】
［３］本発明の複合ナノ繊維においては、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳにおけるかご状シルセスキオキサン（以下、ＰＯＳＳという。）として、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを有することが好ましい。
【化１】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【００１８】
本発明に係る複合ナノ繊維においては、上記のＰＯＳＳを好適に用いることができる。
【００１９】
［４］本発明の複合ナノ繊維においては、前記ナノカプセルの平均径が、２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内にあることが好ましい。
【００２０】
このような構成とすることにより、ナノカプセルの製造を容易なものとすることが可能であり、かつ、ナノカプセルの構造の安定性を高くすることが可能となる。
【００２１】
なお、上記において、ナノカプセルの平均径の範囲を２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内としたのは、ナノカプセルの平均径が２０ｎｍより小さいとナノカプセルの製造が困難になる場合があるためであり、当該平均径が８００ｎｍより大きいとナノカプセルの構造の安定性が低くなってしまう場合があるためである。
【００２２】
［５］本発明の複合ナノ繊維においては、前記薬剤として、タンパク質からなる薬剤を含有することが好ましい。
【００２３】
このような構成とすることにより、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないタンパク質からなる薬剤を、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００２４】
［６］本発明の複合ナノ繊維においては、前記薬剤として、インスリンを含有することが好ましい。
【００２５】
このような構成とすることにより、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないインスリンを、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００２６】
［７］本発明の複合ナノ繊維の製造方法は、薬剤を包含するナノカプセルを準備するナノカプセル準備工程と、前記ナノカプセルを含有する複合ナノ繊維を製造する複合ナノ繊維製造工程とをこの順番で含むことを特徴とする。
【００２７】
本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、上記のような複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００２８】
［８］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ナノカプセル準備工程は、前記ナノカプセルとして、ポリエチレングリコール−かご状シルセスキオキサン結合体（以下、ＰＥＧ−ＰＯＳＳという。）からなるナノカプセルを準備する工程であることが好ましい。
【００２９】
このような方法とすることにより、ナノカプセルとしてタンパク質ではなくＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるものを用いるため、従来のナノカプセルよりも、タンパク質分解酵素やｐＨの変化に対する耐性を高くすることが可能であり、また、ナノカプセルを製造するために比較的単純な手順を取ることが可能なナノカプセルとし、消化器官内部の環境からより一層しっかりと薬剤を保護することが可能な複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００３０】
また、上記のようなナノカプセルを用いるため、薬剤を消化器官内部の環境から保護することが可能な複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００３１】
また、ＰＥＧ−ＰＯＳＳは腸内部のｐＨ環境下で内部の薬剤を徐々に放出するため、腸で薬剤を放出する複合ナノ繊維を製造することが可能となる（後述する試験例参照。）。
【００３２】
［９］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ナノカプセル準備工程は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備するＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程と、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳを溶媒に溶解させてＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液を製造するＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程と、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に前記薬剤として疎水性薬剤を添加し、前記ナノカプセルを製造するナノカプセル製造工程とをこの順番で含むことが好ましい。
【００３３】
このような方法とすることにより、ナノカプセルを準備することができる。
【００３４】
［１０］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ナノカプセル製造工程は、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に前記疎水性薬剤を添加して撹拌し、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用によりナノカプセルを製造する工程であることが好ましい。
【００３５】
このような方法とすることにより、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用により、比較的単純な手順でナノカプセルを製造することが可能となる。
【００３６】
なお、「自己凝集作用」とは、分子自らが有する性質のために、複数の分子が自ら一定の形状をとる作用のことを言う。本発明の場合には、疎水性の部分は疎水性の部分同士で集まりやすく、親水性の部分は親水性の部分同士で集まりやすいことを利用した自己凝集作用を用いることになる。
【００３７】
［１１］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程は、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧという。）と、かご状シルセスキオキサン（以下、ＰＯＳＳという。）であって反応性を有する基を末端に有するものとを結合させ、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程であることが好ましい。
【００３８】
このような方法とすることにより、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを比較的簡易に準備することが可能となる。
【００３９】
「反応性を有する基」としては、イソシアネート基を好適に用いることができる。なお、本発明においては、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、エポキシ基、ハロゲン化アルキル基、イミド基、ニトリル基、オレフィン基等種々の反応性を有する基も用いることができる。
ＰＥＧとＰＯＳＳとを結合させるに当たっては、種々の触媒を用いることもできる。
【００４０】
［１２］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを用いることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【化２】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【００４１】
本発明に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、上記のＰＯＳＳを好適に用いることができる。
【００４２】
［１３］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記疎水性薬剤として、タンパク質からなる薬剤を用いることが好ましい。
【００４３】
このような方法とすることにより、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないタンパク質からなる薬剤を、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００４４】
［１４］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記疎水性薬剤として、インスリンを用いることが好ましい。
【００４５】
このような方法とすることにより、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないインスリンを、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００４６】
［１５］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ナノ繊維製造工程は、電界紡糸法により、ナノ繊維のポリマー材料を溶解したポリマー溶液に前記ナノカプセルを混合した混合ポリマー溶液を用いて、前記複合ナノ繊維を製造する工程であることが好ましい。
【００４７】
このような方法とすることにより、電界紡糸により安定した繊維直径及び品質を有する複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】実施形態に係る複合ナノ繊維を説明するために示す図である。
【図２】実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法を説明するために示すフローチャートである。
【図３】実施形態における複合ナノ繊維製造装置１００の正面図である。
【図４】試験例におけるナノカプセルの製造方法を説明するために示す概略図である。
【図５】試験例におけるナノカプセルの透過型電子顕微鏡写真である。
【図６】試験例におけるナノカプセルのフーリエ変換型赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）による分析の結果を示すグラフである。
【図７】試験例におけるナノカプセルにおいてｐＨを変化させたときの結果を示すグラフである。
【図８】試験例におけるナノカプセルからのインスリンの放出率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、本発明の複合ナノ繊維及び複合ナノ繊維の製造方法について、図に示す実施の形態に基づいて説明する。
【００５０】
［実施形態］
図１は、実施形態に係る複合ナノ繊維を説明するために示す図である。図１（ａ）は複合ナノ繊維１０（符号を図示せず。）からなる不織布１の拡大断面図であり、図１（ｂ）はナノカプセル１４の構成を模式的に示す図である。
図２は、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法を説明するために示すフローチャートである。
図３は、実施形態における複合ナノ繊維製造装置１００の正面図である。なお、図３は模式図である。また、図３は電界紡糸を行っているときの様子を示している。
【００５１】
１．複合ナノ繊維の構成
まず、実施形態に係る複合ナノ繊維１０の構成について説明する。
実施形態に係る複合ナノ繊維１０は、図１に示すように、薬剤を包含するナノカプセル１４が、ポリマー材料からなるナノ繊維１２（符号を図示せず。）の内部に分散されてなる複合ナノ繊維である。
複合ナノ繊維１０は、後述する図３に示すように、電界紡糸法により得られたものである。
【００５２】
ナノ繊維１２は、上記したようにポリマー材料からなる。ポリマー材料としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、タンパク質繊維（シルク、コラーゲン等）、キトサン、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）等、種々のものを用いることができるが、生体に対して害のないものを用いることが好ましい。
【００５３】
ナノカプセル１４は、図１（ｂ）に示すように、その構造は略球体であり、中心部に薬剤として疎水性薬剤（インスリン）を含み、外縁部にＰＥＧ−ＰＯＳＳを含む構造となっている。なお、ＰＥＧ−ＰＯＳＳは、親水性のＰＥＧ部分が球体の外側を向き、疎水性のＰＯＳＳ部分が疎水性薬剤側を向くように配置されている。
実施形態においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳにおけるＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを有する。
【化３】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
ナノカプセル１４の平均径は、２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内にあり、例えば、３３０ｎｍである。
【００５４】
実施形態に係るナノファイバーは、そのまま経口投与してもよいし、他の成分を混ぜて医薬品又は食品としてから経口投与してもよい。
【００５５】
医薬品の剤型としては、いずれも投与方法に適した製剤の形態をとることができ、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、粉末、丸剤、トローチ剤等の固形剤、溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤などの液剤、ゲル状の製剤などが挙げられる。また、実施形態に係るナノカプセルに加えて、薬理的に許容される賦形剤を加えても良い。賦形剤としては、単糖類、二糖類、多糖類、無機塩類、油脂、蒸留水など、製剤として一般に使用可能なものであればいずれも用いることができる。製剤化する際には、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることもできる。
【００５６】
医薬品中のナノカプセル、あるいは疎水性薬剤の含有量は、製剤の形態・有効投与量・製剤としての投与量のデータ等に基づき、各投与形態に最適な量を設定することができる。
【００５７】
食品の形態としては、ドリンク剤、ゼリー、ビスケット、お茶、錠剤、丸剤、ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等、通常食品として提供可能な形態であれば、いずれの形態も用いることができる。副原料として、賦形剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることもできる。
【００５８】
なお、実施形態における医薬品又は食品は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物に対して適用することもできる。
【００５９】
２．実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法
次に、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法について説明する。
複合ナノ繊維の製造方法は、図２に示すように、ナノカプセル準備工程Ｓ１と、複合ナノ繊維製造工程Ｓ２とをこの順番で含む。
【００６０】
ナノカプセル準備工程Ｓ１は、薬剤を包含するナノカプセル１４を準備する工程であり、ナノカプセル１４として、ＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるナノカプセルを準備する工程である。なお、実施形態においては、薬剤としてタンパク質からなる薬剤、さらにいえば、インスリンを用いる。
ナノカプセル準備工程Ｓ１は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１と、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程Ｓ１２と、ナノカプセル製造工程Ｓ１３とをこの順番で含む。なお、各工程においては、特記しない限りにおいては器具や装置として汎用の器具や装置を用いることが可能であり、器具及び装置についての詳細な説明は省略する。
【００６１】
ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程である。さらにいえば、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１は、ＰＥＧと、ＰＯＳＳであって反応性を有する基を末端に有するものとを結合させ、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程である。
ＰＥＧとしては、用いる薬剤の種類や量により、種々の分子量のものを用いることができる。ＰＥＧは直鎖状の構造をしており、以下の式（２）のように表すことができる。
【化４】
【００６２】
ＰＯＳＳとしては、用いる薬剤の種類や量により、種々の形状や大きさのものを用いることができる。実施形態においては、ＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを用いる。
【化５】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
実施形態においては、反応性の基はイソシアネート基からなる。
【００６３】
実施形態においては、ＰＥＧ１ｍｏｌ当たり２ｍｏｌのＰＯＳＳを反応させ、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する。具体的には、ＰＥＧ両端のヒドロキシ基とＰＯＳＳのイソシアネート基とを反応させてウレタン結合させる。
ヒドロキシ基とイソシアネート基との反応においては、必要に応じて触媒を用いてもよい。触媒としては、例えば、有機スズ化合物のような有機金属類を用いることができる。また、必要に応じて加温や超音波処理等を行ってもよい。
【００６４】
なお、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの市販品を購入するなど、既に完成されたＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程としてもよい。
【００６５】
ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程Ｓ１２は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを溶媒に溶解させてＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液を製造する工程である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという。）、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、クロロホルム、アセトン、水、蟻酸、酢酸、シクロヘキサン等種々の溶媒を用いることができ、実施形態においては、ＴＨＦ及びジメチルスルホキシドを特に好適に用いることができる。また、複数種類の溶媒を混合した混合溶媒を用いてもよい。
【００６６】
ナノカプセル製造工程Ｓ１３は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に薬剤として疎水性薬剤（インスリン）を添加し、ナノカプセル１４を製造する工程である。さらにいえば、ナノカプセル製造工程Ｓ１３は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に疎水性薬剤を添加して撹拌し、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用によりナノカプセルを製造する工程である。
【００６７】
ＰＥＧ−ＰＯＳＳの量と、疎水性薬剤の量との関係とは、製造するナノカプセルの目的に応じてそれぞれ決定することが出来るが、例えば、ナノカプセル製造工程Ｓ３で製造されるナノカプセルの平均径が、２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内にあるように決定することができる。
【００６８】
なお、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に薬剤として疎水性薬剤を添加するときには、疎水性薬剤そのものを添加してもよいし、疎水性薬剤を溶媒に溶解させてから添加してもよい。
【００６９】
複合ナノ繊維製造工程Ｓ２は、図３に示すように、ナノカプセル１４が、ポリマー材料からなるナノ繊維１２の内部に分散されてなる複合ナノ繊維１０を製造する工程である。さらにいえば、複合ナノ繊維製造工程Ｓ２は、電界紡糸法により、ナノ繊維１２のポリマー材料を溶解したポリマー溶液にナノカプセルを混合した混合ポリマー溶液１４を用いて、複合ナノ繊維１０を製造する工程である。当該工程は、図３に示す複合ナノ繊維製造装置１００を用いて実施する。
【００７０】
なお、図３において符号１０２で示すのはポリマー溶液を入れる溶液タンクであり、符号１０４で示すのはバルブであり、符号１０６で示すのはノズルであり、符号１０８で示すのはコレクターであり、符号１１０で示すのは電源装置である。
実施形態においては、複合ナノ繊維１０はコレクター１０８上に堆積された不織布１として得ることができる。この後、複合ナノ繊維１０を繊維ごとに引き出して糸とする加工を行ったり、不織布１ごと撚り糸して糸とする加工を行ったりしてもよい。
【００７１】
以下、実施形態に係る複合ナノ繊維１０及び複合ナノ繊維の製造方法の効果を記載する。
【００７２】
実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、薬剤を包含するナノカプセル１４がポリマー材料からなるナノ繊維１２の内部に分散されてなるため、消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能となる。
【００７３】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、ナノカプセル１４がタンパク質ではなくＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるため、従来のナノカプセルよりも、タンパク質分解酵素やｐＨの変化に対する耐性を高くすることが可能であり、また、ナノカプセルを製造するために比較的単純な手順を取ることが可能なナノカプセルを含有し、消化器官内部の環境からより一層しっかりと薬剤を保護することが可能となる。
【００７４】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、ナノカプセル１４を含有するため、薬剤を消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００７５】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、ＰＥＧ−ＰＯＳＳは腸内部のｐＨ環境下で内部の薬剤を徐々に放出するため、腸で薬剤を放出する複合ナノ繊維とすることが可能となる。
【００７６】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、ナノカプセル１４の平均径が２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内にあるため、ナノカプセルの製造を容易なものとすることが可能であり、かつ、ナノカプセルの構造の安定性を高くすることが可能となる。
【００７７】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、薬剤としてタンパク質からなる薬剤を含有するため、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないタンパク質からなる薬剤を、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００７８】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、薬剤としてインスリンを含有するため、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないインスリンを、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００７９】
実施形態に係る複合ナノ繊維１０においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳにおけるＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを好適に用いることができる。
【化６】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【００８０】
実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ナノカプセル準備工程Ｓ１と、複合ナノ繊維製造工程Ｓ２とをこの順番で含むため、実施形態に係る複合ナノ繊維１０を製造することが可能となる。
【００８１】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ナノカプセル準備工程Ｓ１は、ナノカプセル１４として、ＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるナノカプセルを準備する工程であるため、ナノカプセル１４としてタンパク質ではなくＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるものを用いて、従来のナノカプセルよりも、タンパク質分解酵素やｐＨの変化に対する耐性を高くすることが可能であり、また、ナノカプセルを製造するために比較的単純な手順を取ることが可能なナノカプセルとし、消化器官内部の環境からより一層しっかりと薬剤を保護することが可能な複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００８２】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、上記のようなナノカプセル１４を用いるため、薬剤を消化器官内部の環境から保護することが可能な複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００８３】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳは腸内部のｐＨ環境下で内部の薬剤を徐々に放出するため、腸で薬剤を放出する複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００８４】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ナノカプセル準備工程Ｓ１は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１と、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程Ｓ１２と、ナノカプセル製造工程Ｓ１３とをこの順番で含むため、ナノカプセル１４を準備することができる。
【００８５】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ナノカプセル製造工程Ｓ１３は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に疎水性薬剤を添加して撹拌し、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用によりナノカプセル１４を製造する工程であるため、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用により、比較的単純な手順でナノカプセルを製造することが可能となる。
【００８６】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１は、ＰＥＧと、ＰＯＳＳであって反応性を有する基を末端に有するものとを結合させ、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程であるため、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを比較的簡易に準備することが可能となる。
【００８７】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、疎水性薬剤としてタンパク質からなる薬剤を用いるため、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないタンパク質からなる薬剤を、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００８８】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、疎水性薬剤としてインスリンを用いるため、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないインスリンを、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００８９】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ナノ繊維製造工程Ｓ２は、電界紡糸法により、ナノ繊維１２のポリマー材料を溶解したポリマー溶液にナノカプセル１４を混合した混合ポリマー溶液２０を用いて、複合ナノ繊維１０を製造する工程であるため、電界紡糸により、安定した繊維直径及び品質を有する複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００９０】
実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを好適に用いることができる。
【化７】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【００９１】
［試験例］
以下、試験例により本発明の複合ナノ繊維を製造するために好適に用いることができるナノカプセルについてさらに詳しく説明するが、本発明はこれに何ら制約されるものではない。
【００９２】
図４は、試験例におけるナノカプセルの製造方法を説明するために示す概略図である。なお、図４においては、ナノカプセルの構造及びナノカプセルがインスリンを放出する様子も記載している。
図５は、実施形態におけるナノカプセルの透過型電子顕微鏡写真である。図５（ａ）〜図５（ｃ）はそれぞれ拡大率が異なる写真である。
図６は、実施形態におけるナノカプセルのフーリエ変換型赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）による分析の結果を示すグラフである。図６においては、縦軸は赤外線の透過率を示し、横軸は波数を示す。
【００９３】
図７は、実施形態におけるナノカプセルにおいてｐＨを変化させたときの結果を示すグラフである。図７（ａ）においては、縦軸はゼータ電位を示し、横軸はｐＨを示す。また、図７（ｂ）においては、縦軸は流体力学直径を示し、横軸はｐＨを示す。図７においては、インスリンを包含するナノカプセルについては▽のプロットで示し、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるナノ構造物については●のプロットで示している。
図８は、実験例に係るナノカプセルからのインスリンの放出率を示すグラフである。図８中、縦軸はインスリンの放出率を表し、横軸は時間を表す。
【００９４】
当該試験例においては、両端にＰＯＳＳが結合したＰＥＧ−ＰＯＳＳが、親水性の関係から中央部と辺縁部を有するナノ構造をとり、当該ナノ構造がインスリンを取り込んで包含し、インスリンを包含するナノカプセルが製造されたものと考えられる。ナノ構造の中央部は疎水性であり、同じく疎水性であるインスリンを自己凝集的に取り込むことができるためである。
なお、比較用に製造した「純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるナノ構造体」は、上記した中央部と辺縁部を有するナノ構造そのものである。
【００９５】
１．原料、触媒及び溶媒
ＰＥＧとしては、数平均分子量（以下、単に分子量という。）３．４ｋＤａのもの（アルドリッチ社より購入。）を、ｎ−ヘキサン及びクロロホルムを用いた沈殿法により２回精製してから用いた。
ＰＯＳＳとしては、Isocyanatopropyldimethylsilylcyclohexyl-polyhedral oligosilsesquioxane（以下の式（３）参照。トーメンプラスチック社より購入。）を用いた。なお、式（３）に示すように、当該ＰＯＳＳは、末端部にイソシアネート基を有する官能基を有する。
【化８】
インスリンとしては、ウシの膵臓から抽出したもの（活性度：≧２５ＵＳＰユニット／ｍｇ、第２活性度：２５００ユニット。シグマアルドリッチ社より購入。）１００ｍｇを用いた。
【００９６】
また、ＰＥＧの水酸基とＰＯＳＳのイソシアネート基とを反応させるための触媒として、ジラウリン酸ジブチルスズ（以下、ＤＢＴＤＬという。アルドリッチ社より購入。純度９５％）を用いた。
また、溶媒としてのトルエンは、事前に水素化カルシウムにより乾燥し、使用前に窒素雰囲気下で蒸留を行ったものを用いた。
特に記載のない化学薬品類については、分析グレード又はそれ以上の純度を有していたため、さらに精製することなくそのまま用いた。
【００９７】
２．器具、装置及び分析方法
各工程は、明細書中に特段の記載がない場合には、汎用の実験器具及び実験装置を用いて行った。
ＵＶ−可視分光光度計としては、日本分光株式会社のＪａｓｃｏ Ｖ−５３０を用いた。
ナノカプセルの粒子サイズの測定には、モールヴァン機器社のレーザー回折粒子サイズ測定機であるＮａｎｏ−ＺＳを用いて行った。
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭともいう。）は、日本電子株式会社のＪＥＭ−２１００ ＬａＢ６電子顕微鏡を用いた。加速電圧は１６０ｋＶとした。
透過型電子顕微鏡から平均粒径を測定するために、国立健康研究所の画像解析ソフトウェアであるイメージＪを用いた。
ＦＴ−ＩＲは、島津製作所のＩＲ Ｐｒｅｓｔｉｇｅ−２１を用いて行った。
ゼータ電位及び流体力学直径（光散乱により測定される直径）の測定は、シスメックス株式会社のゼータサイザーナノを用いて行った。
【００９８】
３．ナノカプセルの製造方法
試験例に係るナノカプセルは、基本的に実施形態おけるナノカプセル準備工程Ｓ１に沿って製造した（図２及び図４中の「ＰＥＧ−ＰＯＳＳ」〜「ナノカプセル」参照。）。
【００９９】
以下、各工程について詳細に説明する。
【０１００】
３−１．ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１
ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１は、ＰＥＧ（上記の分子量３．４ｋＤａのＰＥＧ）と、ＰＯＳＳであって反応性を有する基を末端に有するもの（上記の式（３）のＰＯＳＳ）とを結合させ、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程である。本工程においては、ＤＢＴＤＬを用いて、ＰＥＧの両端のヒドロキシ基に、直接的にＰＯＳＳのイソシアネート基をウレタン結合させることにより、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを得ることができた。具体的には、まず、ＰＥＧをトルエンに加えてＰＥＧ混合溶液を製造し、当該ＰＥＧ混合溶液にＰＯＳＳとＤＢＴＤＬとをさらに混合し、窒素雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌することによりＰＥＧ−ＰＯＳＳを得た。この場合、ＰＥＧ−ＰＯＳＳは、以下の式（４）で表される構造のものとなる。
【化９】
【０１０１】
３−２．ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程Ｓ１２
ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程Ｓ１２においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを溶媒に溶解させてＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液を製造する。具体的には、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１で準備したＰＥＧ−ＰＯＳＳのうち４０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに完全に溶解させ、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液を製造した。
【０１０２】
３−３．ナノカプセル製造工程Ｓ１３
ナノカプセル製造工程Ｓ１３においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に薬剤として疎水性薬剤を添加し、インスリンを包含するナノカプセルを製造した。まず、１００ｍｇのインスリンを１０ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ水溶液に溶解させ、インスリン溶液を用意した。
次に、０．５ｍｌのインスリン溶液と、０．９ｍｌのインスリン溶液と、１．３ｍｌインスリン溶液とを、それぞれＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に滴下して溶液混合物とした（つまり、インスリンの量が異なる３種類の溶液混合物を作った。）。その後、溶液混合物を透析チューブ（スペクトル／ポア６、ＭＷＣＯ：３．５ｋＤ）に注ぎ、室温、磁気撹拌の条件下で、蒸留水を用いて透析した。
さらに、ＴＨＦとＨＣｌを除去するために蒸留水を少なくとも３回交換し、インスリンを包含するナノカプセルを製造した。
【０１０３】
なお、このとき、後のナノカプセルの分析及び評価のために、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのみからなるナノ構造体も製造した。当該ナノ構造体の製造方法は、インスリンを包含するナノカプセルを製造した方法と基本的に同様であり、インスリンを添加しないということだけが異なるのみであるので、詳細な説明は省略する。
【０１０４】
４．ナノカプセルの分析及び評価
４−１．インスリンの捕集効率
まず、添加したインスリンの量とインスリンの捕集効率との関係を分析した。インスリンの捕集効率は、ＵＶ−可視分光光度計で遊離しているインスリンの量を測定し、測定によって得られた量を添加したインスリンの全量で割ることにより得た。その結果、インスリンの捕集効率は、インスリンを５ｍｇ添加したものについては５２．６％、インスリンを９ｍｇ添加したものについては７０．５％、インスリンを１３ｍｇ添加したものについては７６．５％であることがわかった。つまり、ＰＥＧ−ＰＯＳＳはインスリンを内包する能力に優れるということが確認できた。
【０１０５】
４−２．ナノカプセルのサイズ
次に、インスリンを包含するナノカプセルと、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのみからなるナノ構造体とのサイズとの違いを、レーザー回折粒子サイズ測定機でｐＨごとに測定して分析した。
また、図５各図に示すように、透過型電子顕微鏡により、上記両ナノカプセルの形態を撮影して観察した。この際、ナノカプセルを水に分散した後、室温で炭素被覆銅グリッド（２００−Ａメッシュ 日新Ｅｍ株式会社製）に乗せ、真空オーブンで乾燥させることにより固定化を行った。
【０１０６】
上記測定及び観察によれば、インスリンを包含するナノカプセルの粒径は、２５０ｎｍ〜４１０ｎｍ（平均粒径３３０ｎｍ）であった。一方、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのみからなるナノ構造体の粒径は、１４．６ｎｍ〜１７．２ｎｍ（平均粒径１５．９ｎｍ）であった。
本測定の結果、図５各図に示すように、製造されたナノカプセルが中央部と辺縁部とを有する球形形状からなることが確認できた。また、インスリンを包含するナノカプセルが、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのみからなるナノ構造体より大きいことも確認できた。
【０１０７】
４−３．ナノカプセルの構造
次に、インスリンを包含するナノカプセルをＦＴ−ＩＲによる分析にかけた。その結果、図６に示すように、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの存在とインスリンの存在とを確認できた。１６５１ｃｍ−１と１５３１ｃｍ−１〜１５１４ｃｍ−１のピークはインスリンのアミドのものであった。一方、ＰＥＧ−ＰＯＳＳのＳｉ−Ｏ−Ｓｉのピークは、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのピークよりも高波数側にシフトしており、これは、インスリンとＰＥＧ−ＰＯＳＳとの間に強い相互作用が働いているためであると考えられる。
【０１０８】
４−４．ｐＨによる影響
つぎに、ナノカプセルがｐＨによって受ける影響を分析した。まず、インスリンを含有するナノカプセルをＰＢＳ緩衝液（ｐＨ２．５）１０ｍｌに分散し、遠心分離にかけた。遠心分離の条件は、３０００ｒｐｍ、１５分であり、その後、３７℃で２時間放置した。
上記のものを再び遠心分離にかけ、２０００ｒｐｍ、１分で得られた上澄み液のうち０．５ｍｌを２０分ごとに取り出し、ナノカプセルから放出されたインスリンの量を測定するのに用いた。なお、上澄み液を取り出した分に関しては、同量の新しいＰＢＳ緩衝液を、上澄み液と交換するように用いることで液量の変化を補った。
【０１０９】
ナノカプセルから放出されたインスリンの量は、ＵＶ−可視分光光度計で測定した。これは、後述するｐＨ７．４の場合においても同様である。
【０１１０】
さらに、上記で遠心分離にかけたナノカプセルを遠心分離（３５００ｒｐｍ、１５分）にかけて分離し、１０ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に移し、３７℃で３時間放置した。
その後、再び遠心分離（２０００ｒｐｍ、１分）にかけ、ｐＨ２．５のときと同じように上澄み液０．５ｍｌを２０分ごとに取り出し、ナノカプセルから放出されたインスリンの量を測定するのに用いた。
当該分析において、ｐＨによるゼータ電位の変化を調べた結果、図７（ａ）に示すように、インスリンを包含するナノカプセルは、ｐＨが大きくなるにつれて負の電荷を持つようになっていった。これは、インスリンのカルボキシル基の影響であると考えられる。一方、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのみからなるナノ構造体は、ｐＨに関わらずあまり電荷を持っていなかった。
なお、インスリンを包含するナノカプセルは互いに電荷を有するため、電気的な反発力から、よい拡散性を有することが期待できる。
また、ｐＨによる流体力学直径の変化を調べた結果、図７（ｂ）に示すように、インスリンを包含するナノカプセルについては、ｐＨの増加とともに流体力学直径が大きくなることが確認できた。
【０１１１】
また、ナノカプセルからのインスリンの放出については、図８に示すように、主にｐＨ７．４（腸内の環境に近い）においてインスリンが放出されることが確認できた。つまり、試験例に係るナノカプセルは、少なくとも２時間はｐＨ２．４（胃の中の環境に近い）に耐えてインスリンあまり放出せず、ｐＨ７．４ではインスリンを多く放出することが確認できた。なお、ＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるナノカプセルが、低ｐＨではインスリンをあまり放出せず、より高いｐＨではインスリンを多く放出するのは、ｐＨが高くなるとＰＥＧ−ＰＯＳＳが膨張し、分子の隙間からインスリンが出てくるためである（図７（ｂ）参照。）。
【０１１２】
以上のようにして準備された「薬剤（インスリン）を包含するナノカプセル」は、本発明の複合ナノ繊維を製造するために好適に用いることができる。
【０１１３】
以上、本発明を上記の実施形態に基づいて説明したが、本発明は上記の実施形態に限定されるものではない。その趣旨を逸脱しない範囲において種々の形態において実施することが可能であり、例えば、次のような変形も可能である。
【０１１４】
（１）上記実施形態及び試験例においては、ＰＯＳＳとして、末端にイソシアネート基を有する官能基を有するＰＯＳＳを用いたが、本発明はこれに限定されるものではない。例えば、末端にアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、エポキシ基、ハロゲン化アルキル基、イミド基、ニトリル基、オレフィン基等種々の反応性を有する基を用いてもよい。
【符号の説明】
【０１１５】
１…不織布、１４…ナノカプセル、２０…混合ポリマー溶液、１００…複合ナノ繊維製造装置、１０２…溶液タンク、１０４…バルブ、１０６…ノズル、１０８…コレクター、１１０…電源装置
【背景技術】
【０００１】
本発明は、複合ナノ繊維及び複合ナノ繊維の製造方法に関する。
【０００２】
一般的に、糖尿病の治療にはインスリンを用いることが知られている。インスリンはタンパク質であるため、インスリンの投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され（特に胃における低ｐＨ環境による）、さらに分解されて（主にタンパク質分解酵素の類による）、結果として薬効を得ることができない。このため、現在、インスリンの投与は皮下注射により行うことが一般的である。
【０００３】
このような皮下注射による投与によって、インスリン使用者は不便や苦痛にさらされており、インスリン使用者の生活の質（ＱＯＬ）が低下しているという問題がある。これは、インスリンに限られるものではなく、経口投与が不可能な薬剤（例えば、インスリン以外のタンパク質からなる薬剤）に共通する問題である。
【０００４】
そこで、医薬の技術分野においては、インスリンのような経口投与が不可能な薬剤について、当該薬剤を加工したり、担体を付加したりすることにより経口投与を可能にしようとする試みがなされている。その一例として、従来、「薬剤を包含するスパイダーシルクタンパク質からなるナノカプセル」が知られている（例えば、特許文献１参照。）。
従来のナノカプセルによれば、薬剤を消化器官内部の環境からある程度保護することが可能となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００９−５０２４９２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、一口に経口投与といっても様々な要素があり、ナノカプセルでは上記した問題を完全には解決できない場合もあるため（例えば、従来のナノカプセルにおいては、製造されたナノカプセルがタンパク質の一種であるスパイダーシルクタンパク質からなるため、タンパク質分解酵素やｐＨの変化に対する耐性が基本的に低く、また、タンパク質分解酵素等に対する耐性を獲得させるためにはナノカプセルを製造するために複雑な手順を取る必要があるという問題がある。）、消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能なものが求められている。
【０００７】
そこで、本発明は、上記した課題に鑑みてなされたもので、消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能な複合ナノ繊維を提供することを目的とする。また、そのような複合ナノ繊維の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の発明者らは、ナノ繊維内部にナノカプセルを分散させれば、消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能であることに想到し、鋭意研究の結果、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下の構成要素からなる。
【０００９】
［１］本発明の複合ナノ繊維は、薬剤を包含するナノカプセルが、ポリマー材料からなるナノ繊維の内部に分散されてなることを特徴とする。
【００１０】
このため、本発明の複合ナノ繊維によれば、薬剤を包含するナノカプセルがポリマー材料からなるナノ繊維の内部に分散されてなるため、消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能となる。
【００１１】
なお、「ナノ繊維」とは、ポリマー材料からなり、平均直径が数千ｎｍ以下の繊維のことをいう。また、「複合ナノ繊維」とは、ポリマー材料以外の成分を含有するナノ繊維のことをいう。さらにまた、「ナノ繊維の内部に分散されてなる」とは、ナノカプセルの一部がナノ繊維の表面に露出している状態を排除するものではない。
【００１２】
［２］本発明の複合ナノ繊維においては、ナノカプセルは、ポリエチレングリコール−かご状シルセスキオキサン結合体（以下、ＰＥＧ−ＰＯＳＳという。）からなることが好ましい。
【００１３】
このように構成することにより、ナノカプセルがタンパク質ではなくＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるため、従来のナノカプセルよりも、タンパク質分解酵素やｐＨの変化に対する耐性を高くすることが可能であり、また、ナノカプセルを製造するために比較的単純な手順を取ることが可能なナノカプセルを含有し、消化器官内部の環境からより一層しっかりと薬剤を保護することが可能となる。
【００１４】
また、本発明の複合ナノ繊維によれば、上記のようなナノカプセルを含有するため、薬剤を消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００１５】
ところで、消化器官内部の環境に弱い薬剤でも、腸からは吸収され、この場合は薬効が得られる場合が多いことが知られている。ＰＥＧ−ＰＯＳＳは腸内部のｐＨ環境下で内部の薬剤を徐々に放出するため、本発明の複合ナノ繊維によれば、腸で薬剤を放出する複合ナノ繊維とすることが可能となる（後述する試験例参照。）。
【００１６】
なお、「ＰＯＳＳ」という名称は、英語において「かご状（多角形状）のシルセスキオキサン」を表す「Polyhedral Oligometric Silsesquioxanes」を略した名称である。
【００１７】
［３］本発明の複合ナノ繊維においては、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳにおけるかご状シルセスキオキサン（以下、ＰＯＳＳという。）として、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを有することが好ましい。
【化１】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【００１８】
本発明に係る複合ナノ繊維においては、上記のＰＯＳＳを好適に用いることができる。
【００１９】
［４］本発明の複合ナノ繊維においては、前記ナノカプセルの平均径が、２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内にあることが好ましい。
【００２０】
このような構成とすることにより、ナノカプセルの製造を容易なものとすることが可能であり、かつ、ナノカプセルの構造の安定性を高くすることが可能となる。
【００２１】
なお、上記において、ナノカプセルの平均径の範囲を２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内としたのは、ナノカプセルの平均径が２０ｎｍより小さいとナノカプセルの製造が困難になる場合があるためであり、当該平均径が８００ｎｍより大きいとナノカプセルの構造の安定性が低くなってしまう場合があるためである。
【００２２】
［５］本発明の複合ナノ繊維においては、前記薬剤として、タンパク質からなる薬剤を含有することが好ましい。
【００２３】
このような構成とすることにより、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないタンパク質からなる薬剤を、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００２４】
［６］本発明の複合ナノ繊維においては、前記薬剤として、インスリンを含有することが好ましい。
【００２５】
このような構成とすることにより、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないインスリンを、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００２６】
［７］本発明の複合ナノ繊維の製造方法は、薬剤を包含するナノカプセルを準備するナノカプセル準備工程と、前記ナノカプセルを含有する複合ナノ繊維を製造する複合ナノ繊維製造工程とをこの順番で含むことを特徴とする。
【００２７】
本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、上記のような複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００２８】
［８］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ナノカプセル準備工程は、前記ナノカプセルとして、ポリエチレングリコール−かご状シルセスキオキサン結合体（以下、ＰＥＧ−ＰＯＳＳという。）からなるナノカプセルを準備する工程であることが好ましい。
【００２９】
このような方法とすることにより、ナノカプセルとしてタンパク質ではなくＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるものを用いるため、従来のナノカプセルよりも、タンパク質分解酵素やｐＨの変化に対する耐性を高くすることが可能であり、また、ナノカプセルを製造するために比較的単純な手順を取ることが可能なナノカプセルとし、消化器官内部の環境からより一層しっかりと薬剤を保護することが可能な複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００３０】
また、上記のようなナノカプセルを用いるため、薬剤を消化器官内部の環境から保護することが可能な複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００３１】
また、ＰＥＧ−ＰＯＳＳは腸内部のｐＨ環境下で内部の薬剤を徐々に放出するため、腸で薬剤を放出する複合ナノ繊維を製造することが可能となる（後述する試験例参照。）。
【００３２】
［９］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ナノカプセル準備工程は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備するＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程と、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳを溶媒に溶解させてＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液を製造するＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程と、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に前記薬剤として疎水性薬剤を添加し、前記ナノカプセルを製造するナノカプセル製造工程とをこの順番で含むことが好ましい。
【００３３】
このような方法とすることにより、ナノカプセルを準備することができる。
【００３４】
［１０］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ナノカプセル製造工程は、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に前記疎水性薬剤を添加して撹拌し、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用によりナノカプセルを製造する工程であることが好ましい。
【００３５】
このような方法とすることにより、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用により、比較的単純な手順でナノカプセルを製造することが可能となる。
【００３６】
なお、「自己凝集作用」とは、分子自らが有する性質のために、複数の分子が自ら一定の形状をとる作用のことを言う。本発明の場合には、疎水性の部分は疎水性の部分同士で集まりやすく、親水性の部分は親水性の部分同士で集まりやすいことを利用した自己凝集作用を用いることになる。
【００３７】
［１１］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程は、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧという。）と、かご状シルセスキオキサン（以下、ＰＯＳＳという。）であって反応性を有する基を末端に有するものとを結合させ、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程であることが好ましい。
【００３８】
このような方法とすることにより、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを比較的簡易に準備することが可能となる。
【００３９】
「反応性を有する基」としては、イソシアネート基を好適に用いることができる。なお、本発明においては、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、エポキシ基、ハロゲン化アルキル基、イミド基、ニトリル基、オレフィン基等種々の反応性を有する基も用いることができる。
ＰＥＧとＰＯＳＳとを結合させるに当たっては、種々の触媒を用いることもできる。
【００４０】
［１２］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを用いることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【化２】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【００４１】
本発明に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、上記のＰＯＳＳを好適に用いることができる。
【００４２】
［１３］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記疎水性薬剤として、タンパク質からなる薬剤を用いることが好ましい。
【００４３】
このような方法とすることにより、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないタンパク質からなる薬剤を、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００４４】
［１４］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記疎水性薬剤として、インスリンを用いることが好ましい。
【００４５】
このような方法とすることにより、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないインスリンを、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００４６】
［１５］本発明の複合ナノ繊維の製造方法によれば、前記ナノ繊維製造工程は、電界紡糸法により、ナノ繊維のポリマー材料を溶解したポリマー溶液に前記ナノカプセルを混合した混合ポリマー溶液を用いて、前記複合ナノ繊維を製造する工程であることが好ましい。
【００４７】
このような方法とすることにより、電界紡糸により安定した繊維直径及び品質を有する複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】実施形態に係る複合ナノ繊維を説明するために示す図である。
【図２】実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法を説明するために示すフローチャートである。
【図３】実施形態における複合ナノ繊維製造装置１００の正面図である。
【図４】試験例におけるナノカプセルの製造方法を説明するために示す概略図である。
【図５】試験例におけるナノカプセルの透過型電子顕微鏡写真である。
【図６】試験例におけるナノカプセルのフーリエ変換型赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）による分析の結果を示すグラフである。
【図７】試験例におけるナノカプセルにおいてｐＨを変化させたときの結果を示すグラフである。
【図８】試験例におけるナノカプセルからのインスリンの放出率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、本発明の複合ナノ繊維及び複合ナノ繊維の製造方法について、図に示す実施の形態に基づいて説明する。
【００５０】
［実施形態］
図１は、実施形態に係る複合ナノ繊維を説明するために示す図である。図１（ａ）は複合ナノ繊維１０（符号を図示せず。）からなる不織布１の拡大断面図であり、図１（ｂ）はナノカプセル１４の構成を模式的に示す図である。
図２は、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法を説明するために示すフローチャートである。
図３は、実施形態における複合ナノ繊維製造装置１００の正面図である。なお、図３は模式図である。また、図３は電界紡糸を行っているときの様子を示している。
【００５１】
１．複合ナノ繊維の構成
まず、実施形態に係る複合ナノ繊維１０の構成について説明する。
実施形態に係る複合ナノ繊維１０は、図１に示すように、薬剤を包含するナノカプセル１４が、ポリマー材料からなるナノ繊維１２（符号を図示せず。）の内部に分散されてなる複合ナノ繊維である。
複合ナノ繊維１０は、後述する図３に示すように、電界紡糸法により得られたものである。
【００５２】
ナノ繊維１２は、上記したようにポリマー材料からなる。ポリマー材料としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、タンパク質繊維（シルク、コラーゲン等）、キトサン、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）等、種々のものを用いることができるが、生体に対して害のないものを用いることが好ましい。
【００５３】
ナノカプセル１４は、図１（ｂ）に示すように、その構造は略球体であり、中心部に薬剤として疎水性薬剤（インスリン）を含み、外縁部にＰＥＧ−ＰＯＳＳを含む構造となっている。なお、ＰＥＧ−ＰＯＳＳは、親水性のＰＥＧ部分が球体の外側を向き、疎水性のＰＯＳＳ部分が疎水性薬剤側を向くように配置されている。
実施形態においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳにおけるＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを有する。
【化３】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
ナノカプセル１４の平均径は、２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内にあり、例えば、３３０ｎｍである。
【００５４】
実施形態に係るナノファイバーは、そのまま経口投与してもよいし、他の成分を混ぜて医薬品又は食品としてから経口投与してもよい。
【００５５】
医薬品の剤型としては、いずれも投与方法に適した製剤の形態をとることができ、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、粉末、丸剤、トローチ剤等の固形剤、溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤などの液剤、ゲル状の製剤などが挙げられる。また、実施形態に係るナノカプセルに加えて、薬理的に許容される賦形剤を加えても良い。賦形剤としては、単糖類、二糖類、多糖類、無機塩類、油脂、蒸留水など、製剤として一般に使用可能なものであればいずれも用いることができる。製剤化する際には、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることもできる。
【００５６】
医薬品中のナノカプセル、あるいは疎水性薬剤の含有量は、製剤の形態・有効投与量・製剤としての投与量のデータ等に基づき、各投与形態に最適な量を設定することができる。
【００５７】
食品の形態としては、ドリンク剤、ゼリー、ビスケット、お茶、錠剤、丸剤、ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等、通常食品として提供可能な形態であれば、いずれの形態も用いることができる。副原料として、賦形剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることもできる。
【００５８】
なお、実施形態における医薬品又は食品は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物に対して適用することもできる。
【００５９】
２．実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法
次に、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法について説明する。
複合ナノ繊維の製造方法は、図２に示すように、ナノカプセル準備工程Ｓ１と、複合ナノ繊維製造工程Ｓ２とをこの順番で含む。
【００６０】
ナノカプセル準備工程Ｓ１は、薬剤を包含するナノカプセル１４を準備する工程であり、ナノカプセル１４として、ＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるナノカプセルを準備する工程である。なお、実施形態においては、薬剤としてタンパク質からなる薬剤、さらにいえば、インスリンを用いる。
ナノカプセル準備工程Ｓ１は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１と、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程Ｓ１２と、ナノカプセル製造工程Ｓ１３とをこの順番で含む。なお、各工程においては、特記しない限りにおいては器具や装置として汎用の器具や装置を用いることが可能であり、器具及び装置についての詳細な説明は省略する。
【００６１】
ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程である。さらにいえば、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１は、ＰＥＧと、ＰＯＳＳであって反応性を有する基を末端に有するものとを結合させ、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程である。
ＰＥＧとしては、用いる薬剤の種類や量により、種々の分子量のものを用いることができる。ＰＥＧは直鎖状の構造をしており、以下の式（２）のように表すことができる。
【化４】
【００６２】
ＰＯＳＳとしては、用いる薬剤の種類や量により、種々の形状や大きさのものを用いることができる。実施形態においては、ＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを用いる。
【化５】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
実施形態においては、反応性の基はイソシアネート基からなる。
【００６３】
実施形態においては、ＰＥＧ１ｍｏｌ当たり２ｍｏｌのＰＯＳＳを反応させ、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する。具体的には、ＰＥＧ両端のヒドロキシ基とＰＯＳＳのイソシアネート基とを反応させてウレタン結合させる。
ヒドロキシ基とイソシアネート基との反応においては、必要に応じて触媒を用いてもよい。触媒としては、例えば、有機スズ化合物のような有機金属類を用いることができる。また、必要に応じて加温や超音波処理等を行ってもよい。
【００６４】
なお、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの市販品を購入するなど、既に完成されたＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程としてもよい。
【００６５】
ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程Ｓ１２は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを溶媒に溶解させてＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液を製造する工程である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという。）、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、クロロホルム、アセトン、水、蟻酸、酢酸、シクロヘキサン等種々の溶媒を用いることができ、実施形態においては、ＴＨＦ及びジメチルスルホキシドを特に好適に用いることができる。また、複数種類の溶媒を混合した混合溶媒を用いてもよい。
【００６６】
ナノカプセル製造工程Ｓ１３は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に薬剤として疎水性薬剤（インスリン）を添加し、ナノカプセル１４を製造する工程である。さらにいえば、ナノカプセル製造工程Ｓ１３は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に疎水性薬剤を添加して撹拌し、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用によりナノカプセルを製造する工程である。
【００６７】
ＰＥＧ−ＰＯＳＳの量と、疎水性薬剤の量との関係とは、製造するナノカプセルの目的に応じてそれぞれ決定することが出来るが、例えば、ナノカプセル製造工程Ｓ３で製造されるナノカプセルの平均径が、２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内にあるように決定することができる。
【００６８】
なお、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に薬剤として疎水性薬剤を添加するときには、疎水性薬剤そのものを添加してもよいし、疎水性薬剤を溶媒に溶解させてから添加してもよい。
【００６９】
複合ナノ繊維製造工程Ｓ２は、図３に示すように、ナノカプセル１４が、ポリマー材料からなるナノ繊維１２の内部に分散されてなる複合ナノ繊維１０を製造する工程である。さらにいえば、複合ナノ繊維製造工程Ｓ２は、電界紡糸法により、ナノ繊維１２のポリマー材料を溶解したポリマー溶液にナノカプセルを混合した混合ポリマー溶液１４を用いて、複合ナノ繊維１０を製造する工程である。当該工程は、図３に示す複合ナノ繊維製造装置１００を用いて実施する。
【００７０】
なお、図３において符号１０２で示すのはポリマー溶液を入れる溶液タンクであり、符号１０４で示すのはバルブであり、符号１０６で示すのはノズルであり、符号１０８で示すのはコレクターであり、符号１１０で示すのは電源装置である。
実施形態においては、複合ナノ繊維１０はコレクター１０８上に堆積された不織布１として得ることができる。この後、複合ナノ繊維１０を繊維ごとに引き出して糸とする加工を行ったり、不織布１ごと撚り糸して糸とする加工を行ったりしてもよい。
【００７１】
以下、実施形態に係る複合ナノ繊維１０及び複合ナノ繊維の製造方法の効果を記載する。
【００７２】
実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、薬剤を包含するナノカプセル１４がポリマー材料からなるナノ繊維１２の内部に分散されてなるため、消化器官内部の環境から一層しっかりと薬剤を保護することが可能となる。
【００７３】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、ナノカプセル１４がタンパク質ではなくＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるため、従来のナノカプセルよりも、タンパク質分解酵素やｐＨの変化に対する耐性を高くすることが可能であり、また、ナノカプセルを製造するために比較的単純な手順を取ることが可能なナノカプセルを含有し、消化器官内部の環境からより一層しっかりと薬剤を保護することが可能となる。
【００７４】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、ナノカプセル１４を含有するため、薬剤を消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００７５】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、ＰＥＧ−ＰＯＳＳは腸内部のｐＨ環境下で内部の薬剤を徐々に放出するため、腸で薬剤を放出する複合ナノ繊維とすることが可能となる。
【００７６】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、ナノカプセル１４の平均径が２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内にあるため、ナノカプセルの製造を容易なものとすることが可能であり、かつ、ナノカプセルの構造の安定性を高くすることが可能となる。
【００７７】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、薬剤としてタンパク質からなる薬剤を含有するため、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないタンパク質からなる薬剤を、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００７８】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維１０によれば、薬剤としてインスリンを含有するため、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないインスリンを、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００７９】
実施形態に係る複合ナノ繊維１０においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳにおけるＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを好適に用いることができる。
【化６】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【００８０】
実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ナノカプセル準備工程Ｓ１と、複合ナノ繊維製造工程Ｓ２とをこの順番で含むため、実施形態に係る複合ナノ繊維１０を製造することが可能となる。
【００８１】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ナノカプセル準備工程Ｓ１は、ナノカプセル１４として、ＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるナノカプセルを準備する工程であるため、ナノカプセル１４としてタンパク質ではなくＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるものを用いて、従来のナノカプセルよりも、タンパク質分解酵素やｐＨの変化に対する耐性を高くすることが可能であり、また、ナノカプセルを製造するために比較的単純な手順を取ることが可能なナノカプセルとし、消化器官内部の環境からより一層しっかりと薬剤を保護することが可能な複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００８２】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、上記のようなナノカプセル１４を用いるため、薬剤を消化器官内部の環境から保護することが可能な複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００８３】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳは腸内部のｐＨ環境下で内部の薬剤を徐々に放出するため、腸で薬剤を放出する複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００８４】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ナノカプセル準備工程Ｓ１は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１と、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程Ｓ１２と、ナノカプセル製造工程Ｓ１３とをこの順番で含むため、ナノカプセル１４を準備することができる。
【００８５】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ナノカプセル製造工程Ｓ１３は、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に疎水性薬剤を添加して撹拌し、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用によりナノカプセル１４を製造する工程であるため、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用により、比較的単純な手順でナノカプセルを製造することが可能となる。
【００８６】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１は、ＰＥＧと、ＰＯＳＳであって反応性を有する基を末端に有するものとを結合させ、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程であるため、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを比較的簡易に準備することが可能となる。
【００８７】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、疎水性薬剤としてタンパク質からなる薬剤を用いるため、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないタンパク質からなる薬剤を、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００８８】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、疎水性薬剤としてインスリンを用いるため、通常、投与を経口で行うと消化器官で容易に変性され、さらに分解されて結果として薬効を得ることができないインスリンを、消化器官内部の環境から保護することが可能となる。
【００８９】
また、実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ナノ繊維製造工程Ｓ２は、電界紡糸法により、ナノ繊維１２のポリマー材料を溶解したポリマー溶液にナノカプセル１４を混合した混合ポリマー溶液２０を用いて、複合ナノ繊維１０を製造する工程であるため、電界紡糸により、安定した繊維直径及び品質を有する複合ナノ繊維を製造することが可能となる。
【００９０】
実施形態に係る複合ナノ繊維の製造方法においては、ＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを好適に用いることができる。
【化７】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【００９１】
［試験例］
以下、試験例により本発明の複合ナノ繊維を製造するために好適に用いることができるナノカプセルについてさらに詳しく説明するが、本発明はこれに何ら制約されるものではない。
【００９２】
図４は、試験例におけるナノカプセルの製造方法を説明するために示す概略図である。なお、図４においては、ナノカプセルの構造及びナノカプセルがインスリンを放出する様子も記載している。
図５は、実施形態におけるナノカプセルの透過型電子顕微鏡写真である。図５（ａ）〜図５（ｃ）はそれぞれ拡大率が異なる写真である。
図６は、実施形態におけるナノカプセルのフーリエ変換型赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）による分析の結果を示すグラフである。図６においては、縦軸は赤外線の透過率を示し、横軸は波数を示す。
【００９３】
図７は、実施形態におけるナノカプセルにおいてｐＨを変化させたときの結果を示すグラフである。図７（ａ）においては、縦軸はゼータ電位を示し、横軸はｐＨを示す。また、図７（ｂ）においては、縦軸は流体力学直径を示し、横軸はｐＨを示す。図７においては、インスリンを包含するナノカプセルについては▽のプロットで示し、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるナノ構造物については●のプロットで示している。
図８は、実験例に係るナノカプセルからのインスリンの放出率を示すグラフである。図８中、縦軸はインスリンの放出率を表し、横軸は時間を表す。
【００９４】
当該試験例においては、両端にＰＯＳＳが結合したＰＥＧ−ＰＯＳＳが、親水性の関係から中央部と辺縁部を有するナノ構造をとり、当該ナノ構造がインスリンを取り込んで包含し、インスリンを包含するナノカプセルが製造されたものと考えられる。ナノ構造の中央部は疎水性であり、同じく疎水性であるインスリンを自己凝集的に取り込むことができるためである。
なお、比較用に製造した「純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるナノ構造体」は、上記した中央部と辺縁部を有するナノ構造そのものである。
【００９５】
１．原料、触媒及び溶媒
ＰＥＧとしては、数平均分子量（以下、単に分子量という。）３．４ｋＤａのもの（アルドリッチ社より購入。）を、ｎ−ヘキサン及びクロロホルムを用いた沈殿法により２回精製してから用いた。
ＰＯＳＳとしては、Isocyanatopropyldimethylsilylcyclohexyl-polyhedral oligosilsesquioxane（以下の式（３）参照。トーメンプラスチック社より購入。）を用いた。なお、式（３）に示すように、当該ＰＯＳＳは、末端部にイソシアネート基を有する官能基を有する。
【化８】
インスリンとしては、ウシの膵臓から抽出したもの（活性度：≧２５ＵＳＰユニット／ｍｇ、第２活性度：２５００ユニット。シグマアルドリッチ社より購入。）１００ｍｇを用いた。
【００９６】
また、ＰＥＧの水酸基とＰＯＳＳのイソシアネート基とを反応させるための触媒として、ジラウリン酸ジブチルスズ（以下、ＤＢＴＤＬという。アルドリッチ社より購入。純度９５％）を用いた。
また、溶媒としてのトルエンは、事前に水素化カルシウムにより乾燥し、使用前に窒素雰囲気下で蒸留を行ったものを用いた。
特に記載のない化学薬品類については、分析グレード又はそれ以上の純度を有していたため、さらに精製することなくそのまま用いた。
【００９７】
２．器具、装置及び分析方法
各工程は、明細書中に特段の記載がない場合には、汎用の実験器具及び実験装置を用いて行った。
ＵＶ−可視分光光度計としては、日本分光株式会社のＪａｓｃｏ Ｖ−５３０を用いた。
ナノカプセルの粒子サイズの測定には、モールヴァン機器社のレーザー回折粒子サイズ測定機であるＮａｎｏ−ＺＳを用いて行った。
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭともいう。）は、日本電子株式会社のＪＥＭ−２１００ ＬａＢ６電子顕微鏡を用いた。加速電圧は１６０ｋＶとした。
透過型電子顕微鏡から平均粒径を測定するために、国立健康研究所の画像解析ソフトウェアであるイメージＪを用いた。
ＦＴ−ＩＲは、島津製作所のＩＲ Ｐｒｅｓｔｉｇｅ−２１を用いて行った。
ゼータ電位及び流体力学直径（光散乱により測定される直径）の測定は、シスメックス株式会社のゼータサイザーナノを用いて行った。
【００９８】
３．ナノカプセルの製造方法
試験例に係るナノカプセルは、基本的に実施形態おけるナノカプセル準備工程Ｓ１に沿って製造した（図２及び図４中の「ＰＥＧ−ＰＯＳＳ」〜「ナノカプセル」参照。）。
【００９９】
以下、各工程について詳細に説明する。
【０１００】
３−１．ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１
ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１は、ＰＥＧ（上記の分子量３．４ｋＤａのＰＥＧ）と、ＰＯＳＳであって反応性を有する基を末端に有するもの（上記の式（３）のＰＯＳＳ）とを結合させ、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程である。本工程においては、ＤＢＴＤＬを用いて、ＰＥＧの両端のヒドロキシ基に、直接的にＰＯＳＳのイソシアネート基をウレタン結合させることにより、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを得ることができた。具体的には、まず、ＰＥＧをトルエンに加えてＰＥＧ混合溶液を製造し、当該ＰＥＧ混合溶液にＰＯＳＳとＤＢＴＤＬとをさらに混合し、窒素雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌することによりＰＥＧ−ＰＯＳＳを得た。この場合、ＰＥＧ−ＰＯＳＳは、以下の式（４）で表される構造のものとなる。
【化９】
【０１０１】
３−２．ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程Ｓ１２
ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程Ｓ１２においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳを溶媒に溶解させてＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液を製造する。具体的には、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程Ｓ１１で準備したＰＥＧ−ＰＯＳＳのうち４０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに完全に溶解させ、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液を製造した。
【０１０２】
３−３．ナノカプセル製造工程Ｓ１３
ナノカプセル製造工程Ｓ１３においては、ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に薬剤として疎水性薬剤を添加し、インスリンを包含するナノカプセルを製造した。まず、１００ｍｇのインスリンを１０ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ水溶液に溶解させ、インスリン溶液を用意した。
次に、０．５ｍｌのインスリン溶液と、０．９ｍｌのインスリン溶液と、１．３ｍｌインスリン溶液とを、それぞれＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に滴下して溶液混合物とした（つまり、インスリンの量が異なる３種類の溶液混合物を作った。）。その後、溶液混合物を透析チューブ（スペクトル／ポア６、ＭＷＣＯ：３．５ｋＤ）に注ぎ、室温、磁気撹拌の条件下で、蒸留水を用いて透析した。
さらに、ＴＨＦとＨＣｌを除去するために蒸留水を少なくとも３回交換し、インスリンを包含するナノカプセルを製造した。
【０１０３】
なお、このとき、後のナノカプセルの分析及び評価のために、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのみからなるナノ構造体も製造した。当該ナノ構造体の製造方法は、インスリンを包含するナノカプセルを製造した方法と基本的に同様であり、インスリンを添加しないということだけが異なるのみであるので、詳細な説明は省略する。
【０１０４】
４．ナノカプセルの分析及び評価
４−１．インスリンの捕集効率
まず、添加したインスリンの量とインスリンの捕集効率との関係を分析した。インスリンの捕集効率は、ＵＶ−可視分光光度計で遊離しているインスリンの量を測定し、測定によって得られた量を添加したインスリンの全量で割ることにより得た。その結果、インスリンの捕集効率は、インスリンを５ｍｇ添加したものについては５２．６％、インスリンを９ｍｇ添加したものについては７０．５％、インスリンを１３ｍｇ添加したものについては７６．５％であることがわかった。つまり、ＰＥＧ−ＰＯＳＳはインスリンを内包する能力に優れるということが確認できた。
【０１０５】
４−２．ナノカプセルのサイズ
次に、インスリンを包含するナノカプセルと、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのみからなるナノ構造体とのサイズとの違いを、レーザー回折粒子サイズ測定機でｐＨごとに測定して分析した。
また、図５各図に示すように、透過型電子顕微鏡により、上記両ナノカプセルの形態を撮影して観察した。この際、ナノカプセルを水に分散した後、室温で炭素被覆銅グリッド（２００−Ａメッシュ 日新Ｅｍ株式会社製）に乗せ、真空オーブンで乾燥させることにより固定化を行った。
【０１０６】
上記測定及び観察によれば、インスリンを包含するナノカプセルの粒径は、２５０ｎｍ〜４１０ｎｍ（平均粒径３３０ｎｍ）であった。一方、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのみからなるナノ構造体の粒径は、１４．６ｎｍ〜１７．２ｎｍ（平均粒径１５．９ｎｍ）であった。
本測定の結果、図５各図に示すように、製造されたナノカプセルが中央部と辺縁部とを有する球形形状からなることが確認できた。また、インスリンを包含するナノカプセルが、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのみからなるナノ構造体より大きいことも確認できた。
【０１０７】
４−３．ナノカプセルの構造
次に、インスリンを包含するナノカプセルをＦＴ−ＩＲによる分析にかけた。その結果、図６に示すように、ＰＥＧ−ＰＯＳＳの存在とインスリンの存在とを確認できた。１６５１ｃｍ−１と１５３１ｃｍ−１〜１５１４ｃｍ−１のピークはインスリンのアミドのものであった。一方、ＰＥＧ−ＰＯＳＳのＳｉ−Ｏ−Ｓｉのピークは、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのピークよりも高波数側にシフトしており、これは、インスリンとＰＥＧ−ＰＯＳＳとの間に強い相互作用が働いているためであると考えられる。
【０１０８】
４−４．ｐＨによる影響
つぎに、ナノカプセルがｐＨによって受ける影響を分析した。まず、インスリンを含有するナノカプセルをＰＢＳ緩衝液（ｐＨ２．５）１０ｍｌに分散し、遠心分離にかけた。遠心分離の条件は、３０００ｒｐｍ、１５分であり、その後、３７℃で２時間放置した。
上記のものを再び遠心分離にかけ、２０００ｒｐｍ、１分で得られた上澄み液のうち０．５ｍｌを２０分ごとに取り出し、ナノカプセルから放出されたインスリンの量を測定するのに用いた。なお、上澄み液を取り出した分に関しては、同量の新しいＰＢＳ緩衝液を、上澄み液と交換するように用いることで液量の変化を補った。
【０１０９】
ナノカプセルから放出されたインスリンの量は、ＵＶ−可視分光光度計で測定した。これは、後述するｐＨ７．４の場合においても同様である。
【０１１０】
さらに、上記で遠心分離にかけたナノカプセルを遠心分離（３５００ｒｐｍ、１５分）にかけて分離し、１０ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に移し、３７℃で３時間放置した。
その後、再び遠心分離（２０００ｒｐｍ、１分）にかけ、ｐＨ２．５のときと同じように上澄み液０．５ｍｌを２０分ごとに取り出し、ナノカプセルから放出されたインスリンの量を測定するのに用いた。
当該分析において、ｐＨによるゼータ電位の変化を調べた結果、図７（ａ）に示すように、インスリンを包含するナノカプセルは、ｐＨが大きくなるにつれて負の電荷を持つようになっていった。これは、インスリンのカルボキシル基の影響であると考えられる。一方、純粋なＰＥＧ−ＰＯＳＳのみからなるナノ構造体は、ｐＨに関わらずあまり電荷を持っていなかった。
なお、インスリンを包含するナノカプセルは互いに電荷を有するため、電気的な反発力から、よい拡散性を有することが期待できる。
また、ｐＨによる流体力学直径の変化を調べた結果、図７（ｂ）に示すように、インスリンを包含するナノカプセルについては、ｐＨの増加とともに流体力学直径が大きくなることが確認できた。
【０１１１】
また、ナノカプセルからのインスリンの放出については、図８に示すように、主にｐＨ７．４（腸内の環境に近い）においてインスリンが放出されることが確認できた。つまり、試験例に係るナノカプセルは、少なくとも２時間はｐＨ２．４（胃の中の環境に近い）に耐えてインスリンあまり放出せず、ｐＨ７．４ではインスリンを多く放出することが確認できた。なお、ＰＥＧ−ＰＯＳＳからなるナノカプセルが、低ｐＨではインスリンをあまり放出せず、より高いｐＨではインスリンを多く放出するのは、ｐＨが高くなるとＰＥＧ−ＰＯＳＳが膨張し、分子の隙間からインスリンが出てくるためである（図７（ｂ）参照。）。
【０１１２】
以上のようにして準備された「薬剤（インスリン）を包含するナノカプセル」は、本発明の複合ナノ繊維を製造するために好適に用いることができる。
【０１１３】
以上、本発明を上記の実施形態に基づいて説明したが、本発明は上記の実施形態に限定されるものではない。その趣旨を逸脱しない範囲において種々の形態において実施することが可能であり、例えば、次のような変形も可能である。
【０１１４】
（１）上記実施形態及び試験例においては、ＰＯＳＳとして、末端にイソシアネート基を有する官能基を有するＰＯＳＳを用いたが、本発明はこれに限定されるものではない。例えば、末端にアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、エポキシ基、ハロゲン化アルキル基、イミド基、ニトリル基、オレフィン基等種々の反応性を有する基を用いてもよい。
【符号の説明】
【０１１５】
１…不織布、１４…ナノカプセル、２０…混合ポリマー溶液、１００…複合ナノ繊維製造装置、１０２…溶液タンク、１０４…バルブ、１０６…ノズル、１０８…コレクター、１１０…電源装置
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を包含するナノカプセルが、ポリマー材料からなるナノ繊維の内部に分散されてなることを特徴とする複合ナノ繊維。
【請求項２】
請求項１に記載の複合ナノ繊維において、
前記ナノカプセルは、ポリエチレングリコール−かご状シルセスキオキサン結合体（以下、ＰＥＧ−ＰＯＳＳという。）からなることを特徴とする複合ナノ繊維。
【請求項３】
請求項２に記載の複合ナノ繊維において、
前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳにおけるかご状シルセスキオキサン（以下、ＰＯＳＳという。）として、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを有することを特徴とする複合ナノ繊維。
【化１】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の複合ナノ繊維において、
前記ナノカプセルの平均径が、２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内にあることを特徴とする複合ナノ繊維。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の複合ナノ繊維において、
前記薬剤として、タンパク質からなる薬剤を含有することを特徴とする複合ナノ繊維。
【請求項６】
請求項５に記載の複合ナノ繊維において、
前記薬剤として、インスリンを含有することを特徴とする複合ナノ繊維。
【請求項７】
薬剤を包含するナノカプセルを準備するナノカプセル準備工程と、
前記ナノカプセルが、ポリマー材料からなるナノ繊維の内部に分散されてなる複合ナノ繊維を製造する複合ナノ繊維製造工程とをこの順番で含むことを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項８】
請求項７に記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ナノカプセル準備工程は、前記ナノカプセルとして、ポリエチレングリコール−かご状シルセスキオキサン結合体（以下、ＰＥＧ−ＰＯＳＳという。）からなるナノカプセルを準備する工程であることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項９】
請求項８に記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ナノカプセル準備工程は、
ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備するＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程と、
前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳを溶媒に溶解させてＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液を製造するＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程と、
前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に前記薬剤として疎水性薬剤を添加し、前記ナノカプセルを製造するナノカプセル製造工程とをこの順番で含むことを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１０】
請求項８又は９に記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ナノカプセル製造工程は、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に前記疎水性薬剤を添加して撹拌し、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用によりナノカプセルを製造する工程であることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれかに記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程は、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧという。）と、かご状シルセスキオキサン（以下、ＰＯＳＳという。）であって反応性を有する基を末端に有するものとを結合させ、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程であることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１２】
請求項８〜１１に記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを用いることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【化２】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【請求項１３】
請求項８〜１２のいずれかに記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記疎水性薬剤として、タンパク質からなる薬剤を用いることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記疎水性薬剤として、インスリンを用いることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１５】
請求項７〜１４のいずれかに記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ナノ繊維製造工程は、電界紡糸法により、ナノ繊維の原料を溶解したポリマー溶液に前記ナノカプセルを混合した混合ポリマー溶液を用いて、前記複合ナノ繊維を製造する工程であることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１】
薬剤を包含するナノカプセルが、ポリマー材料からなるナノ繊維の内部に分散されてなることを特徴とする複合ナノ繊維。
【請求項２】
請求項１に記載の複合ナノ繊維において、
前記ナノカプセルは、ポリエチレングリコール−かご状シルセスキオキサン結合体（以下、ＰＥＧ−ＰＯＳＳという。）からなることを特徴とする複合ナノ繊維。
【請求項３】
請求項２に記載の複合ナノ繊維において、
前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳにおけるかご状シルセスキオキサン（以下、ＰＯＳＳという。）として、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを有することを特徴とする複合ナノ繊維。
【化１】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の複合ナノ繊維において、
前記ナノカプセルの平均径が、２０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲内にあることを特徴とする複合ナノ繊維。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の複合ナノ繊維において、
前記薬剤として、タンパク質からなる薬剤を含有することを特徴とする複合ナノ繊維。
【請求項６】
請求項５に記載の複合ナノ繊維において、
前記薬剤として、インスリンを含有することを特徴とする複合ナノ繊維。
【請求項７】
薬剤を包含するナノカプセルを準備するナノカプセル準備工程と、
前記ナノカプセルが、ポリマー材料からなるナノ繊維の内部に分散されてなる複合ナノ繊維を製造する複合ナノ繊維製造工程とをこの順番で含むことを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項８】
請求項７に記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ナノカプセル準備工程は、前記ナノカプセルとして、ポリエチレングリコール−かご状シルセスキオキサン結合体（以下、ＰＥＧ−ＰＯＳＳという。）からなるナノカプセルを準備する工程であることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項９】
請求項８に記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ナノカプセル準備工程は、
ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備するＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程と、
前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳを溶媒に溶解させてＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液を製造するＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液製造工程と、
前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に前記薬剤として疎水性薬剤を添加し、前記ナノカプセルを製造するナノカプセル製造工程とをこの順番で含むことを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１０】
請求項８又は９に記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ナノカプセル製造工程は、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ溶液に前記疎水性薬剤を添加して撹拌し、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳの自己凝集作用によりナノカプセルを製造する工程であることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれかに記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳ準備工程は、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧという。）と、かご状シルセスキオキサン（以下、ＰＯＳＳという。）であって反応性を有する基を末端に有するものとを結合させ、前記ＰＥＧ−ＰＯＳＳを準備する工程であることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１２】
請求項８〜１１に記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ＰＯＳＳとして、以下の式（１）で表されるＰＯＳＳを用いることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【化２】
（但し、式（１）中、Ｒはアルキル基を示し、Ｒ’は末端に反応性の基を有する官能基を示す。）
【請求項１３】
請求項８〜１２のいずれかに記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記疎水性薬剤として、タンパク質からなる薬剤を用いることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記疎水性薬剤として、インスリンを用いることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【請求項１５】
請求項７〜１４のいずれかに記載の複合ナノ繊維の製造方法において、
前記ナノ繊維製造工程は、電界紡糸法により、ナノ繊維の原料を溶解したポリマー溶液に前記ナノカプセルを混合した混合ポリマー溶液を用いて、前記複合ナノ繊維を製造する工程であることを特徴とする複合ナノ繊維の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図７】
【図８】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図７】
【図８】
【図５】
【公開番号】特開２０１３−１４５２２（Ｐ２０１３−１４５２２Ａ）
【公開日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１４６４２１（Ｐ２０１１−１４６４２１）
【出願日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 〔研究集会名〕 第６０回高分子学会年次大会 〔主催者名〕 社団法人 高分子学会 〔開催日〕 平成２３年５月２５日
【出願人】（５０４１８０２３９）国立大学法人信州大学 (759)
【出願人】（５０８２３１８２１）トップテック・カンパニー・リミテッド (40)
【氏名又は名称原語表記】ＴＯＰＴＥＣ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 〔研究集会名〕 第６０回高分子学会年次大会 〔主催者名〕 社団法人 高分子学会 〔開催日〕 平成２３年５月２５日
【出願人】（５０４１８０２３９）国立大学法人信州大学 (759)
【出願人】（５０８２３１８２１）トップテック・カンパニー・リミテッド (40)
【氏名又は名称原語表記】ＴＯＰＴＥＣ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
【Ｆターム（参考）】
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