説明

複素環アミドT型カルシウムチャネルアンタゴニスト

本発明は、T型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、T型カルシウムチャネルが関与する障害および疾患の治療または予防において有用である複素環アミド化合物を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにT型カルシウムチャネルが関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
細胞膜カルシウムチャネルは、電位依存型チャネルタンパク質の多様なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは、細胞外液から細胞内へのCa2+イオンの流入を制御する膜貫通型多サブユニットタンパク質である。動物界全体にわたる興奮性細胞、ならびに少なくとも一部の細菌、真菌および植物細胞は、カルシウムチャネルの1種以上の型を有する。動物におけるほぼ全ての「興奮性」細胞、例えば中枢神経系(CNS)のニューロン、末梢神経細胞、ならびに骨格筋、心筋、ならびに静脈および動脈平滑筋を含む筋細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。
【0002】
カルシウムチャネルの複数の型が、骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳を含む種々の組織からの哺乳動物細胞において同定されている。このファミリーの主要な型は、L型カルシウムチャネルであり、この機能は、カルシウムチャネルブロッカーのよく知られているクラス(ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン、フェニルアルキルアミン、例えばベラパミル、およびベンゾジアゼピン、例えばジルチアゼム)により阻害される。細胞膜カルシウムチャネルの追加的なクラスは、T、N、P、QおよびRと称される。
【0003】
「T型」(または「低電位活性化」)カルシウムチャネルは、これらの開口がL型カルシウムチャネルのより長い(L=持続性)開口よりも短い持続時間(T=一過性)のものであるので、このように命名されている。L、N、PおよびQ型のチャネルは、より高い陽電位において活性化し(高電位活性化)、多様な動態および電位依存特性を示す。ラットを含む種々の温血動物から分子的、薬理学的および電気生理学的に同定されているT型カルシウムチャネルの3種のサブタイプが存在する[J Biol.Chem.276(6)3999−4011(2001);Eur J Neurosci 11(12):4171−8(1999);Cell Mol Life Sci 56(7−8):660−9(1999)の総説]。これらのサブタイプは、α1G、α1Hおよびα1Iと称される。これらのチャネルの分子特性は、アミノ酸配列が60から70%同一であることを実証する。これらの個別のサブタイプの電気生理学的特性決定により、これらの電位依存性活性化、不活性化、非活性化および定常不活性化レベル、ならびに種々のイオン、例えばバリウムに対するこれらの選択性における差異が明らかになった(J Biol.Chem.276(6)3999−4011(2001))。これらのサブタイプは、薬理学的には、イオン性ニッケルによる遮断に対して異なる感受性をも有する。これらのチャネルサブタイプはまた、これらの構築の際に種々のスプライシングイベントを受ける能力に起因して種々の形態で発現する(J Biol.Chem.276(6)3999−4011(2001))。
【0004】
T型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経因性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、抑うつ症、不安、睡眠障害、睡眠撹乱、精神病、統合失調症患者、心不整脈、高血圧、疼痛、癌、糖尿病、不妊症および性機能不全を含む種々の疾患および障害に関連する病理に関わっている(J Neuroscience,14,5485(1994);Drugs Future 30(6),573−580(2005);EMBO J,24,315−324(2005);Drug Discovery Today,11,5/6,245−253(2006))。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】J Biol.Chem.276(6)3999−4011(2001)
【非特許文献2】Eur J Neurosci 11(12):4171−8(1999)
【非特許文献3】Cell Mol Life Sci 56(7−8):660−9(1999)
【非特許文献4】J Neuroscience,14,5485(1994)
【非特許文献5】Drugs Future 30(6),573−580(2005)
【非特許文献6】EMBO J,24,315−324(2005)
【非特許文献7】Drug Discovery Today,11,5/6,245−253(2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
このような疾患および障害のこのような治療のための既知の治療計画は、多数の問題を抱えている。従って、これらの疾患および障害を治療するより生理学的な手段が極めて望まれる。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、T型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、T型カルシウムチャネルが関与する神経および精神の障害および疾患の治療または予防において有用である複素環アミド化合物を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにT型カルシウムチャネルが関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【0008】
本発明は、式I:
【0009】
【化1】

の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
[式中、
Aは、ヘテロアリールであり;
1a、R1bおよびR1cは、Aの原子価がこのような置換を許容しない場合は不存在であってよく、および
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−O−フェニルまたは−O−ナフチル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(5)−O−複素環(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、および複素環は非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(6)−O−C1−6アルキル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびアルキルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(7)−O−C3−6シクロアルキル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびシクロアルキルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(8)−C2−4アルケニル(アルケニルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(9)−NR1011(R10およびR11は、
(a)水素、
(b)非置換であるかまたはR13で置換されているC1−6アルキル、
(c)非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6アルケニル、
(d)非置換であるかまたはR13で置換されているシクロアルキル、
(e)非置換であるかまたはR13で置換されているフェニルおよび
(f)非置換であるかまたはR13で置換されている複素環
からなる群から独立して選択されるか、
またはR10およびR11は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたはR13で置換されているピロリジン、ピペリジン、アゼチジンまたはモルホリン環を形成している。)、
(10)−S(O)−NR1011
(11)−S(O)−R12(qは0、1または2であり、およびR12は、R10およびR11の定義から選択される。)、
(12)−COH、
(13)−CO−R12
(14)−CNおよび
(15)−NO
からなる群から独立して選択されるか、
またはR1aおよびR1bは、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトおよびヒドロキシルから選択される1個以上の置換基で置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成しており;
およびRは、
(1)水素、
(2)ヒドロキシル、
(3)ハロゲン、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているC3−6シクロアルキル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(7)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択されるか、
またはRおよびR、ならびにこれらが結合している炭素原子は、ケト基を形成しており、
またはRおよびR、ならびにこれらが結合している炭素原子は、非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6シクロアルキル環を形成しており;
は、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(3)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているC2−6アルケニル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているC2−6アルキニル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているフェニル、
(7)−(C=O)−NR1011および
(8)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル
からなる群から選択され、
5a、R5bおよびR5cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−O−C1−6アルキル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびアルキルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(5)−O−C3−6シクロアルキル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびシクロアルキルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(6)−C2−4アルケニル(アルケニルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(7)−O−フェニルまたは−O−ナフチル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびフェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(8)−O−複素環(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、および複素環は非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)−NR1011
(10)−NR1011
(11)−S(O)−NR1011
(12)−NR10−S(O)11
(13)−S(O)−R12(qは0、1または2であり、およびR12は、R10およびR11の定義から選択される。)、
(14)−COH、
(15)−CN、
(16)−NO
からなる群から独立して選択されるか、
(17)またはR5aおよびR5bは、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているピロリルまたはイミダゾリル環を一緒になって形成しており;
13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)−O−C1−6アルキル(mは0または1であり、およびnは0または1であり(mが0であるかまたはnが0である場合、結合が存在し、ならびにmが0であり、およびnが0である場合、単結合が存在する。)、アルキルは非置換であるかまたはR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(4)−O−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=O)−O−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは非置換であるかまたはR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)−C2−4アルケニル(アルケニルは非置換であるかまたはR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)−O−フェニルまたは−(C=O)−O−ナフチル(フェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたはR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)−O−複素環(複素環は非置換であるかまたはR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)−NR1011
(10)−NR1011
(11)−S(O)−NR1011
(12)−S(O)−R12
(13)−COH、
(14)−CNおよび
(15)−NO
からなる群から選択され;
14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−COHおよび
(11)−CN
からなる群から選択される。]を対象とする。
【0010】
本発明の実施形態は、式Ib:
【0011】
【化2】

の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
[式中、R1a、R1b、R1c、R、R、R5a、R5bおよびR5cは、本明細書に定義されている。]を含む。
【0012】
本発明の実施形態は、式Ic:
【0013】
【化3】

の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
[式中、R1a、R1b、R1c、R、R、R5a、R5bおよびR5cは、本明細書に定義されている。]を含む。
【0014】
本発明の実施形態は、式Id:
【0015】
【化4】

の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
[式中、R1a、R1b、R1c、R5a、R5bおよびR5cは、本明細書に定義されている。]を含む。
【0016】
本発明の実施形態は、式Id’:
【0017】
【化5】

の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
[式中、R1a、R1b、R1c、R5a、R5bおよびR5cは、本明細書に定義されている。]を含む。
【0018】
本発明の実施形態は、式Ie:
【0019】
【化6】

の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
[式中、R1a、R1b、R1cおよびR5aは、本明細書に定義されている。]を含む。
【0020】
本発明の実施形態は、式Ie’:
【0021】
【化7】

の化合物を含む。
【0022】
本発明の実施形態は、式If:
【0023】
【化8】

の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩
[式中、R1a、RおよびR5aは、本明細書に定義されている。]を含む。
【0024】
本発明の実施形態は、Aが、
(1)ベンゾイミダゾール、
(2)ベンゾフラン;
(3)ジヒドロイソオキサゾール、
(4)ジヒドロピロロピロール;
(5)フロピリジン、
(6)フロピロール、
(7)イミダゾピラジン、
(8)イミダゾピリダジン、
(9)イミダゾピリジン、
(10)イミダゾピリミジン、
(11)インダゾール、
(12)インドリジン;
(13)インドール、
(14)イソインドール、
(15)イソキノリン、
(16)ナフチリジン、
(17)オキソトリアゾロピリジン、
(18)ピラジン、
(19)ピラゾロピラジン、
(20)ピラゾロピリダジン、
(21)ピラゾロピリミジン、
(22)ピリダジン、
(23)ピリドピラジン、
(24)ピリドピリダジン、
(25)ピリドピリミジン、
(26)ピロロオキサゾール、
(27)ピロロピリジン、
(28)ピロロピリミジン、
(29)キナゾリン、
(30)キノリン、
(31)キノキサリン、
(32)テトラヒドロフラン、
(33)トリアゾロピラジン、
(34)トリアゾロピリダジン、
(35)トリアゾロピリジンおよび
(36)トリアゾロピリミジン
からなる群から選択される化合物を含む。
【0025】
本発明の実施形態は、Aが、
(1)2−ベンゾフラン、
(2)1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール、
(3)フロ[3,4−b]ピリジン、
(4)4H−フロ[3,2−b]ピロール、
(5)イミダゾ[1,2−a]ピラジン、
(6)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(7)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
(8)イミダゾ[1,5−a]ピリジン、
(9)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン、
(10)インドリジン、
(11)2H−イソインドール、
(12)1,5−ナフチリジン、
(13)1,8−ナフチリジン、
(14)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン、
(15)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
(16)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(17)ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン、
(18)ピリド[2,3−b]ピラジン、
(19)ピリド[2,3−c]ピリダジン、
(20)ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(21)4H−ピロロ[2,3−d][1,3]オキサゾール、
(22)1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(23)6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、
(24)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
(25)キノキサリン、
(26)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
(27)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン、
(28)[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(29)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび
(30)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
からなる群から選択される化合物を含む。
【0026】
本発明の実施形態は、Aが、
(1)ベンゾイミダゾール、
(2)ジヒドロイソオキサゾール、
(3)イミダゾピラジン、
(4)イミダゾピリダジン、
(5)イミダゾピリジン、
(6)インダゾール、
(7)インドール、
(8)イソキノリン、
(9)ナフチリジン、
(10)ピラジン、
(11)ピラゾロピラジン、
(12)ピラゾロピリダジン、
(13)ピラゾロピリミジン、
(14)ピリジン、
(15)ピロロピリジン、
(16)ピロロピリミジン、
(17)キナゾリン、
(18)キノキサリン、
(19)テトラヒドロフランおよび
(20)トリアゾロピリジン
からなる群から選択される化合物を含む。
【0027】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Aが、
(1)ベンゾイミダゾール、
(2)ジヒドロイソオキサゾール、
(3)インダゾール、
(4)ナフチリジン、
(5)ピラジン、
(6)ピラゾロピラジン、
(7)ピラゾロピリダジン、
(8)キナゾリンおよび
(9)テトラヒドロフラン
からなる群から選択される化合物を含む。
【0028】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Aが、
(1)2−シクロプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(2)4,5−ジヒドロイソオキサゾール、
(3)イミダゾ[1,2−a]ピラジン、
(4)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(5)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
(6)インダゾール、
(7)イソキノリン、
(8)2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(9)1−メチル−1H−インドール、
(10)1,5−ナフチリジン、
(11)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
(12)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(13)ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン、
(14)1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(15)1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン、
(16)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
(17)キナゾリン、
(18)キノキサリンおよび
(19)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
からなる群から選択される化合物を含む。
【0029】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがベンゾイミダゾールである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがインダゾールである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがジヒドロイソオキサゾールである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがイソオキサゾリン(または4,5−ジヒドロイソオキサゾール)である化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがナフチリジンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがピラジンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがピラゾロピラジンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがピラゾロピリダジンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがキナゾリンである化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがテトラヒドロフランである化合物を含む。
【0030】
本発明の実施形態は、Aが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジルまたはピリミジニル以外である化合物を含む。この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがチアゾリル以外である化合物を含む。また、この実施形態の範囲内において、本発明は、Aがピリジル以外である化合物を含む。
【0031】
本発明の実施形態は、R1a、R1bおよびR1cが、Aの原子価がこのような置換を許容しない場合に不存在であってよく、および
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−CO−R10、−CNもしくは−NR1011で置換されているフェニルまたはナフチル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−CO−R10、−CNもしくは−NR1011で置換されている−O−フェニル、
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(7)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−C1−6アルキル、
(8)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(9)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(10)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−COH、−CNもしくは−NR1011で置換されている複素環、
(11)−NR1011(R10およびR11は、水素およびC1−6アルキルから独立して選択される。)、
(12)−S(O)−NR1011
(13)−S(O)−R12(qは、0、1または2であり、およびR12は、非置換であるかもしくはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはフェニルである。)、
(14)−COH、
(15)−CO−R12
(16)−CNおよび
(17)−NO
からなる群から独立して選択されるか、
またはR1aおよびR1bが、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成している、
化合物を含む。
【0032】
本発明の実施形態は、R1a、R1bおよびR1cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−COHもしくは−CNで置換されているフェニルまたはナフチル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−COHもしくは−CNで置換されている−O−フェニル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(7)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(8)R10およびR11が、水素およびC1−6アルキルから独立して選択される−NR1011
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイミダゾリル、
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(12)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル、
(13)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピラゾリル、
(14)非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
(15)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているテトラゾリル、
(16)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチエニル、
(17)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているベンゾチエニル、
(18)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオフェニル、
(19)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているトリアゾリル
(20)−NOおよび
(21)−CN
からなる群から独立して選択されるか、
またはR1aおよびR1bが、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成している、
化合物を含む。
【0033】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R1cが水素であり、ならびにR1aおよびR1bが、
(1)ハロゲン、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−CO−C1−6アルキルもしくは−CNで置換されているフェニルまたはナフチル、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−CO−C1−6アルキルもしくは−CNで置換されている−O−フェニル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(6)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(7)R10およびR11が、水素およびC1−6アルキルから独立して選択される−NR1011
(8)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイミダゾリル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル、
(12)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピラゾリル、
(13)非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
(14)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているテトラゾリル、
(15)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチエニル、
(16)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているベンゾチエニル、
(17)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオフェニルおよび
(18)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているトリアゾリル
からなる群から選択されるか、
またはR1aおよびR1bが、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成している、
化合物を含む。
【0034】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R1bが水素であり、R1cが水素であり、およびR1aが、
(1)ハロゲン、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルもしくは−NOで置換されているフェニル、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−フェニル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキルおよび
(6)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【0035】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R1aが非置換であるかまたはハロゲンで置換されているC1−6アルキルであり、R1bが水素であり、およびR1cが水素である化合物を含む。
【0036】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R1aがC3−6シクロアルキルであり、R1bが水素であり、およびR1cが水素である化合物を含む。
【0037】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R1aがハロゲンであり、R1bが水素であり、およびR1cが水素である化合物を含む。
【0038】
この実施形態の範囲内において、本発明は、1aがC1−6アルキルであり、R1bが水素であり、およびR1cが水素である化合物を含む。
【0039】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R1aがイソプロピルまたはtert−ブチルであり、R1bが水素であり、およびR1cが水素である化合物を含む。
【0040】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R1aが水素であり、R1bが水素であり、およびR1cが水素である化合物を含む。
【0041】
本発明の実施形態は、RおよびRが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキルおよび
(4)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【0042】
この実施形態の範囲内において、本発明は、RおよびRが、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)非置換であるかまたはハロゲンもしくはC3−6シクロアルキルで置換されているC1−6アルキルおよび
(4)C3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【0043】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Rが水素であり、およびRが水素である化合物を含む。この実施形態の範囲内において、本発明は、Rがフルオロであり、およびRがフルオロである化合物を含む。この実施形態の範囲内において、本発明は、Rがメチルであり、およびRが水素である化合物を含む。この実施形態の範囲内において、本発明は、Rがシクロプロピルであり、およびRが水素である化合物を含む。
【0044】
本発明の実施形態は、Rが水素以外である化合物を含む。
【0045】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Rが(R)配向で存在する化合物を含む。
【0046】
本発明の実施形態は、Rが、
(1)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルもしくは−NR1011で置換されているC1−6アルキル(ここで、R10およびR11は、水素、および非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキルからなる群から独立して選択される。)、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、C1−6アルキルもしくはフェニルで置換されている−C3−6シクロアルキル、
(3)−C2−6アルケニル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NOで置換されているフェニル、
(5)−(C=O)−NR1011および
(6)非置換であるかまたはハロゲン、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル
からなる群から選択される化合物を含む。
【0047】
本発明の実施形態は、Rが、
(1)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキルおよび
(2)−C2−6アルケニル、
(3)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される化合物を含む。
【0048】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Rが、
(1)CH
(2)CHOH、
(3)CHOCH
(4)CHCH
(5)CH=CH
(6)CHCHOH、
(7)CHCH=CH
(8)CHCHF、
(9)CHCF
(10)CH−フェニル、
(12)CH−シクロプロピル、
(13)CH−シクロブチル、
(14)シクロプロピル、
(15)シクロブチル、
(16)CHCHCHおよび
(17)−(C=O)−O−CH
からなる群から選択される化合物を含む。
【0049】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Rが、CH、CHCH、CHOH、CHCHOHまたはシクロプロピルである化合物を含む。
【0050】
この実施形態の範囲内において、本発明は、RがCHである化合物を含む。
【0051】
この実施形態の範囲内において、本発明は、Rが(R)−CHである化合物を含む。
【0052】
本発明の実施形態は、R5a、R5bおよびR5cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されているC1−6アルキルおよび
(5)−C2−4アルケニル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【0053】
本発明の実施形態は、R5a、R5bおよびR5cが、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−O−C1−6アルキル、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−NH−C1−6アルキル、
(5)各アルキルが独立して非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−N(C1−6アルキル)
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NOで置換されているフェニル、
(7)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NOで置換されている−O−フェニル、
(8)−S(O)−NH−C1−6アルキル、
(9)−S(O)−N(C1−6アルキル)および
(10)−S(O)−C1−6アルキル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【0054】
本発明の実施形態は、R5a、R5bおよびR5cが、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている複素環、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−複素環および
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−NH−複素環
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【0055】
本発明の実施形態は、R5bが水素であり、R5cが水素であり、およびR5aが、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)ヒドロキシル、
(6)−CH
(7)−CHOH、
(8)−CHCH
(9)−CH=CH
(10)−CHCHCHおよび
(11)−シクロプロピル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【0056】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R5bが水素であり、R5cが水素であり、およびR5aが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−O−C1−6アルキルである化合物を含む。
【0057】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R5bが水素であり、R5cが水素であり、およびR5aが、
(1)水素、
(2)−OCH
(3)−OCHF、
(4)−OCH−シクロプロピル、
(5)−OCH−フェニル、
(6)−OCHCH
(7)−OCHCF
(8)−OCHCHCH
(9)−OCH(C=O)OCHCH
(10)−OCH(C=O)NHCHCH
(11)−OSOCHおよび
(12)−O(C=O)OCH
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【0058】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R5bが水素であり、R5cが水素であり、およびR5aが−OCHCFである化合物を含む。
【0059】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R5bが水素であり、R5cが水素であり、およびR5aが、
(1)水素、
(2)−NHCHCF
(3)−NHCHC(CH
(4)−NHCHCHC(CH
(5)−NHCH(CH)CHCH
(6)−NH−シクロプロピルおよび
(7)−NHCH−シクロプロピル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【0060】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R5bが水素であり、R5cが水素であり、およびR5aが、
(1)水素、
(2)ピリジル、
(3)−O−ピリジル、
(4)−NH−ピリジル、
(5)イミダゾリル、
(6)オキサゾリル、
(7)ピロリル、
(8)非置換であるかまたはC1−6アルキル、ケトもしくはハロで置換されているピロリジニル、
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオモルホリニルおよび
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピペラジニル
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【0061】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R5bが水素であり、およびR5cが水素である化合物を含む。
【0062】
この実施形態の範囲内において、本発明は、R5aがピリジルの5位に位置しており、R5bが水素であり、およびR5cが水素である化合物を含む。
【0063】
本発明の特定の実施形態は、本明細書の実施例の主題化合物または医薬的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される化合物を含む。
【0064】
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を含有することができ、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして生じることができる。追加的な不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在することができる。このような各不斉中心は、2種の光学異性体を独立してもたらし、混合物中の、ならびに純粋であるかまたは部分的に精製された化合物としての、考えられる光学異性体およびジアステレオマーは、全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような異性体の形態を全て包含することを意図する。
【0065】
これらのジアステレオマーの個別の合成またはクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示の方法論の適切な改変により、当分野において公知のとおりに達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を必要に応じて用いて結晶生成物または誘導体化された結晶性中間体のX線結晶学により決定することができる。
【0066】
所望により、本化合物のラセミ混合物を個別の鏡像異性体が単離されるように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次いで個別のジアステレオマーを標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより分離するなどの当分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用して塩を形成することが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当分野において周知である。
【0067】
または、化合物の任意の鏡像異性体は、当分野において周知の方法により光学的に純粋な出発材料または既知の配置の試薬を使用して立体選択的合成により得ることができる。
【0068】
当業者に理解されるとおり、本明細書において使用されるハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むものとする。同様に、C1−6アルキルにおけるようなC1−6は、1、2、3、4、5または6個の炭素を直鎖または分枝鎖の配置で有する基であると定義され、従ってC1−8アルキルは、特に、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。同様に、C2−6アルケニルは、EまたはZ配置であってよい、少なくとも1つの二重結合を組み込む2、3、4、5または6個の炭素を有する基であると定義される。置換基で独立して置換されていると指定される基は、このような置換基の複数により独立して置換されていてよい。本明細書において使用される用語「複素環」は、不飽和および飽和の両方の複素環式部分を含み、ここで、不飽和複素環式部分(即ち、「ヘテロアリール」)は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびこれらのN−オキシドを含み、飽和複素環式部分は、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのN−オキシドおよびこれらのS−オキシドを含む。
【0069】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)塩、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特定の実施形態は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固体形態の塩は、1種以上の結晶構造で存在することができ、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などを含む。
【0070】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などを含む。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書で使用される式Iの化合物への言及は、医薬的に許容される塩をも含むことを意味すると理解される。
【0071】
本発明の例示は、実施例および本明細書に開示の化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的な化合物は、以下の実施例に開示の化合物、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩およびこれらの個別のジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。
【0072】
主題化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、T型カルシウムチャネル活性の阻害が必要とされる患者、例えば哺乳動物においてT型カルシウムチャネル活性を拮抗させる方法において有用である。本発明は、T型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとしての、本明細書に開示の化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトの他、種々の他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。本発明は、医薬において使用される本発明の化合物または医薬的に許容されるこの塩を対象とする。本発明はさらに、ヒトおよび動物においてT型カルシウムチャネル活性を拮抗させる、または本明細書に提示の障害および疾患を治療する医薬品の製造のための、本発明の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用を対象とする。
【0073】
本発明の方法において治療される対象は、一般に、雄または雌の哺乳動物、特にヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、主題化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて、現在障害に罹患している患者を治療することまたは障害に罹患する患者を予防治療することにより、神経および精神障害に影響を及ぼすことができることが認識される。本明細書で使用される用語「治療」および「治療する」は、本明細書に記載の神経および精神障害の進行の遅延、中断、抑制、制御または停止の存在し得る全ての過程を意味するが、必ずしも全ての障害の症状の完全な排除を示すものではなく、特にこのような疾患または障害に罹患しやすくなっている患者における上記病態の予防的治療をも示す。化合物「の投与」およびまたは化合物「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、これらが必要とされる個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【0074】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。医薬組成物に関するこのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、ならびに成分の任意の2種以上の組み合わせ、複合もしくは集合から、または成分の1種以上の解離から、または成分の1種以上の反応もしくは相互作用の他の型から直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより作出される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分との適合性を示さなければならず、これらのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【0075】
本発明による化合物のT型カルシウムチャネルアンタゴニストとしての有用性は、「FLIPR Ca2+ Flux Assay」および「T−type Calcium(Ca2+)Antagonist Voltage−Clamp Assay」[Xia,et al.,Assay and Drug Development Tech.,1(5),637−645(2003)に記載]を含む、当分野において周知の方法論により、過度の実験を行うことなく容易に測定することができる。典型的な実験においては、T型チャネルα−1G、HまたはI(CaV3.1、3.2、3.3)を発現するHEK293細胞からのイオンチャネル機能を記録し、T型チャネルα−1G、HまたはI(CaV3.1、3.2、3.3)により媒介されるカルシウム電流の遮断における化合物の活性を測定する。このT型カルシウム(Ca2+)アンタゴニスト電位固定アッセイにおいて、カルシウム電流は、ヒトα−1G、HまたはI(CaV3.1、3.2、3.3)カルシウムチャネルの静止状態から以下のとおり誘発される。T型(低電位活性化)カルシウムチャネルについての配列情報は、例えば、US5,618,720、US5,686,241、US5,710,250、US5,726,035、US5,792,846、US5,846,757、US5,851,824、US5,874,236、US5,876,958、US6,013,474、US6,057,114、US6,096,514、WO99/28342およびJ.Neuroscience,19(6):1912−1921(1999)において十分開示されている。T型チャネルを発現する細胞は、DMEM、10%Tetsystem認定FBS(Clontech Laboratories Inc.)、100マイクログラム/mlのペニシリン/ストレプトマイシン、2mMのL−グルタミン、150マイクログラム/mlのZeocin、5マイクログラム/mlのブラストサイジンを含む増殖培地中で増殖した。Tチャネル発現は、細胞を2mMのテトラサイクリンに24時間曝露することにより誘導した。ガラスピペットをピペットプラーによって先端径1から2マイクロメートルに引く。ピペットに細胞内溶液を充填し、塩素化銀ワイヤをこの長さに沿って挿入し、次いで電位固定増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝液は、0.05%トリプシン、0.53mMのEDTAであった。細胞外記録溶液は、(mM):130mMのNaCl、4mMのKCl、1mMのMgCl2、2mMのCaCl2、20mMのHEPES、30 グルコース、pH7.4からなる。内部溶液は、(mM):125 CsCl、10 TEA−Cl、10 HEPES、8 NaCl、0.06 CaC12、0.6 EGTA、4 ATP−Mg、0.3 GTP;135mMのCsMeSO3、1 MgCl2、10 CsCl、5 EGTA、10 HEPES pH7.4;または135mMのCsCl、2 MgCl2、3 MgATP、2 Na2ATP、1 Na2GTP、5 EGTA、10 HEPES、pH7.4からなる。ピペット先端を浴中に挿入すると、直列抵抗が確認される(許容範囲は、1から4メガオームである。)。ピペットと浴溶液との接合部電位を、増幅器によってゼロに設定する。次いで細胞をパッチし、パッチを破り、直列抵抗を補正(>=80%)した後、電圧プロトコールを適用しながらホールセルCa2+電流応答を記録する。電圧プロトコール:(1)−80mVの保持電位で20秒毎に−20mVへ70ミリ秒間パルスする;チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の有効性は、−80mVから−20mVへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の低減を計測することにより直接計測する;(2)−100mVの保持電位で15秒毎に−20mVへ70ミリ秒時間パルスする;チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の有効性は、−100mVから−20mVへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の低減を計測することにより直接計測する。2つの保持電圧における遮断の差異を使用して、細胞の静止状態の電位レベルにより誘導される不活性化の異なるレベルにおける薬物の効果を測定した。対照ベースラインカルシウム電流を得た後、試験化合物を増大した濃度で含有する細胞外溶液を洗浄する。所与の化合物濃度において定常状態阻害が達成されると、化合物をより高濃度で適用する。−20mVへの脱分極段階の際のピーク内向き対照Ca2+電流の阻害%を、化合物濃度の関数としてプロットする。
【0076】
本発明において使用することができる化合物の固有のT型カルシウムチャネルアンタゴニスト活性を、これらのアッセイにより測定することができる。特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて、T型カルシウムチャネルを拮抗する活性を有し、一般にIC50は約10μM未満であった。本発明の範囲内の化合物の幾つかは、上記アッセイにおいて、T型カルシウムチャネルを拮抗する活性を有し、IC50は約1μM未満であった。このような結果は、T型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとしての使用における本化合物の固有の活性を示す。
【0077】
当分野に開示の他の化合物に対して、本発明の化合物は、例えば作用および/または代謝の持続時間に関する予期されない特性、例えば代謝安定性の増大、経口バイオアベイラビリティもしくは吸収の向上、および/または薬物−薬物相互作用の減少を示す。
【0078】
T型カルシウムチャネルは、広範囲の生物学的機能に関わっている。このことは、ヒトまたは他の種における種々の疾患過程におけるこれらのレセプターについての潜在的な役割を示唆している。本発明の化合物は、以下の病態または疾患の1種以上を含む、カルシウムチャネルに関連する種々の神経および精神障害の治療、予防、改善、制御またはリスク軽減において有用である:無動症および無動固縮(akinetic−rigid)症候群を含む運動障害(パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ALS認知症複合および大脳基底核石灰化を含む。)、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または日周期リズムの障害により引き起こされる疲労を含む疲労、薬剤誘発性パーキンソニズム(例えば、神経遮断剤誘発性パーキンソニズム、神経遮断剤悪性症候群、神経遮断剤誘発性急性ジストニー、神経遮断剤誘発性急性静坐不能症、神経遮断剤誘発性遅発性ジスキネジーおよび薬剤誘発性姿勢時振戦)、ジルドラトゥレット症候群、発作障害、てんかんおよび運動機能異常[振戦(例えば、静止時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦および企図振戦)、舞踏病(例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む。)、チック(単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む。)、下肢静止不能症候群およびジストニー(全身性ジストニー、例えば、特発性ジストニー、薬物誘発性ジストニー、症候性ジストニーおよび発作性ジストニー、ならびに限局性ジストニー、例えば、瞼痙攣、顎口腔ジストニー、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸性ジストニー、ジストニー書痙および片麻痺性ジストニーを含む。)を含む。];心疾患、心調律異常および不整脈、心筋梗塞、欝血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、卒中、性および生殖機能不全、例えば、受精能障害、不妊症、抑うつ症、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む脳内で異常振動活動が生じる疾患または障害、ならびに特に視床を介する活動の異常なカップリングが存在する疾患または障害;認知機能の向上;記憶の向上;記憶保持の増大;訓練機能の増大;免疫応答の増大;免疫機能の増大;ほてり;寝汗;延命;統合失調症;心臓調律のような神経系により課される興奮/弛緩リズムにより制御される筋関連障害および心血管系の他の障害;血管拡張または血管拘束(vasorestriction)および血圧のような細胞の増殖に関連する病態;癌;心不整脈;高血圧;鬱血性心不全;生殖器/泌尿器系の病態;性機能および生殖能の障害;腎機能の適正;麻酔に対する応答性;睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の増大、睡眠維持の増加を含む睡眠障害、睡眠撹乱;対象の睡眠時間を対象が睡眠を試みた時間で割って算出された値の増大;睡眠開始の改善;睡眠潜時または開始(入眠までの時間)の減少;入眠困難の減少;睡眠連続性の増大;睡眠時の覚醒回数の減少;睡眠時の間欠的な覚醒の減少;夜間覚醒の減少;最初の睡眠開始後の覚醒に要する時間の減少;総睡眠量の増大;睡眠断片化の低減;REM睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間の変化;徐波(即ち、第3または第4段階)睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間の変化;第2段階睡眠の量および割合の増大;徐波睡眠の促進;睡眠時のEEG−δ活動の向上;睡眠周期初期におけるδ睡眠の量の増大、睡眠周期後期におけるREM睡眠の増大;夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少;日中の覚醒の増大;日中の嗜眠の低減;日中の過剰な眠気の治療または軽減;睡眠深度の満足度の増大;睡眠維持の増大;特発的不眠症;睡眠の問題;不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内因性過眠症(intrinsic hypersomnia)、発作睡眠、睡眠中断、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、不眠、夜間ミオクローヌス、REM睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、抑うつ症に伴う不眠症、情動/気分障害、アルツハイマー病または認知障害、ならびに夢遊病および夜尿症、および老化に伴う睡眠障害;アルツハイマー型日没現象;日周期リズムに伴う病態、ならびに時間帯域横断旅行および交代勤務スケジュールに伴う精神的および肉体的障害、REM睡眠の低減を副作用として引き起こす薬物に起因する病態;線維筋痛症;非回復性睡眠および筋痛により、または睡眠時の呼吸障害に伴う睡眠時無呼吸により顕在化する症候群;睡眠の質の低下により生じる病態;気分障害、例えば抑うつ症、またはさらに特定すると、抑うつ性障害、例えば単一エピソードもしくは反復性大うつ病性障害および気分変調性障害、または双極性障害、例えばI型双極性障害、II型双極性障害および循環病、一般的病状に起因する気分障害および物質誘発性気分障害;急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般的病状に起因する不安を含む不安障害;急性神経および精神障害、例えば、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、卒中、虚血性発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経細胞損傷;ハンチントン舞踏病;筋萎縮性側索硬化症;多発性硬化症;眼球損傷;網膜症;認知障害;特発性および薬物誘発性パーキンソン病;筋痙縮および振戦、てんかん、痙攣を含む筋痙性に伴う障害;認知症(アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題または卒中、HIV疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的病状または物質乱用に伴う)を含む認知障害;せん妄、健忘性障害または加齢性認知低下;統合失調症(妄想型、解体型、緊張型または未分化型)、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害および物質誘発性精神病性障害を含む統合失調症または精神病;物質関連障害および嗜癖行動(物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘性障害、精神病性障害または不安障害;アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬を含む物質に対する耐容性、依存性または離脱を含む。);注意欠陥/多動障害(ADHD);行動障害;片頭痛(片頭痛による頭痛を含む。);尿失禁;過活動膀胱(OAB);切迫性尿失禁(UUI);下部尿路症状(LUTS);物質耐容性、物質離脱(オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤などのような物質を含む。);精神病;統合失調症;不安(全般的不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む。);気分障害(抑うつ症、躁病、双極性障害を含む。);三叉神経痛;難聴;耳鳴;眼球損傷を含む神経細胞損傷;網膜症;眼の黄斑変性症;嘔吐;脳水腫;急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、糖尿病性末梢神経障害、慢性神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨関節疼痛(骨関節症)、反復性運動疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜疼痛(筋損傷、線維筋痛)、周術期疼痛(一般外科、婦人科)、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および片頭痛による頭痛を含む疼痛。
【0079】
従って、一実施形態において、本発明は、欠神てんかんを含むてんかんの治療、制御、改善もしくはリスク軽減;パーキンソン病の治療もしくは制御;本態性振戦の治療;神経因性疼痛を含む疼痛の治療もしくは制御;睡眠の質の向上;睡眠維持の増加;REM睡眠の増大;徐波睡眠の増大;睡眠パターンの断片化の減少;不眠症の治療;認知の向上;記憶保持の増大;抑うつ症の治療もしくは制御;精神病の治療もしくは制御;または統合失調症の治療、制御、改善もしくはリスク軽減を、これらが必要とされる哺乳動物の患者において行う方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。主題化合物はさらに、本明細書に提示の疾患、障害および病態を予防、治療、制御、改善またはリスク軽減する方法において有用である。
【0080】
本発明の組成物の活性成分の投与量は変動してよいが、活性成分の量は、好適な剤形が得られるような量であることが必要である。活性成分は、このような治療が必要とされる患者(動物およびヒト)に、最適な医薬的効能を提供する投与量で投与することができる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に依存する。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、患者が投与時に従っている特別食、併用薬、ならびに当業者が認識する他の要因に応じて患者毎に変動する。一般に、T型カルシウムチャネルの有効な拮抗を得るため、0.0001から10mg/kg体重の一日投与量レベルを、患者、例えばヒトおよび高齢のヒトに投与する。投与量範囲は、一般に、患者1人あたり1日につき約0.5mgから1.0gであり、単回または複数回用量で投与することができる。一実施形態においては、投与量範囲は、患者1人あたり1日につき約0.5mgから500mgであり;別の実施形態においては、患者1人あたり1日につき約0.5mgから200mgであり;別の実施形態においては、患者1人あたり1日につき約1mgから100mgであり;別の実施形態においては、患者1人あたり1日につき約5mgから50mgであり;なお別の実施形態においては、患者1人あたり1日につき約1mgから30mgである。本発明の医薬組成物は、例えば、約0.5mgから500mgの活性成分を含むか、または約1mgから250mgの活性成分を含む固体投与製剤で提供することができる。医薬組成物は、約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgの活性成分を含む固体投与製剤で提供することができる。経口投与については、組成物は、治療されるべき患者への投与量を症状に応じて調整するため、活性成分1.0から1000ミリグラム、例えば活性成分1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、1日あたり1回から4回、例えば1日あたり1回または2回の治療計画に基づき投与することができる。
【0081】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または病態の治療、予防、制御、改善またはリスク軽減において、1種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、薬物を一緒に組み合わせることは、いずれかの薬物単独よりも安全であるかまたは有効である。このような他の薬物は、この薬物について一般的に使用される経路および量によって、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物が1種以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が想定される。しかしながら、併用治療は、本発明の化合物および1種以上の他の薬物が異なる重複スケジュールに基づき投与される治療を含むこともできる。1種以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれ単独で使用される場合よりも低用量で使用することができることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に1種以上の他の活性成分を含有する医薬組成物を含む。上記組み合わせは、本発明の化合物と1種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、2種以上の他の活性化合物との組み合わせをも含む。
【0082】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、制御、改善またはリスク軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、この薬物について一般的に使用される経路および量によって、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物が1種以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物の他にこのような他の薬物を含有する医薬組成物が想定される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に1種以上の他の活性成分をも含有する医薬組成物を含む。
【0083】
本発明の化合物と第2の活性成分との重量比は、変動してよく、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、一般に約1000:1から約1:1000の範囲であり、約200:1から約1:200を含む。また、本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせは、一般に上記範囲内であるが、各場合において、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性成分を別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、ある構成成分の投与は、別の薬剤の投与前、投与と同時または投与後とすることができる。
【0084】
本発明の化合物は、抗てんかん剤、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジバルプロエックス、エトスクシミド、フェルバマート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリンまたはゾニサミドと組み合わせて使用することができる。別の実施形態においては、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを有するレボドパ、カルビドパを有するレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン(molindolone)、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジンまたはバルプロ酸と組み合わせて使用することができる。
【0085】
別の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ(選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドを有するかまたは有さない。)、抗コリン作動薬、例えばビペリデン(場合によりこの塩酸塩または乳酸塩として)および塩酸トリヘキシフェニジル(ベンズヘキソール)、COMT阻害剤、例えばエンタカポン、MOA−B阻害剤、酸化防止剤、A2aアデノシンレセプターアンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、セロトニンレセプターアンタゴニストおよびドーパミンレセプターアゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと組み合わせて使用することができる。ドーパミンアゴニストは、医薬的に許容される塩の形態、例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドであってよいことが理解される。リスリドおよびプラミペキソールは、一般的に非塩形態で使用される。
【0086】
別の実施形態において、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよび神経遮断剤のインドロンクラスからの化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジンの好適な例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフロペラジンを含む。チオキサンテンの好適な例は、クロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンザゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の神経遮断剤は、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。神経遮断剤は、主題化合物と組み合わせて使用される場合、医薬的に許容される塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフロペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンであってよいことが理解される。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般的に非塩形態で使用される。
【0087】
別の実施形態において、本発明の化合物は、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば5−リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−1阻害剤、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤と組み合わせて、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどのような化合物と組み合わせて使用することができる。同様に、主題化合物は、鎮痛剤;増強剤、例えば、カフェイン、H2−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム;充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは左旋性デオキシエフェドリン;鎮咳剤、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン;利尿剤;および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。別の実施形態において、主題化合物は、L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えばアムロジピンと組み合わせて使用することができる。別の実施形態において、主題化合物は、NK−1レセプターアンタゴニスト、β−3アゴニスト、5−αレダクターゼ阻害剤(例えば、フィナステリドまたはデュタステリド)、M3ムスカリン性レセプターアンタゴニスト(例えば、ダリフェナシン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはトロスピウム)またはデュロキセチンと組み合わせて使用することができる。
【0088】
別の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、抗神経病剤、抗不安剤、抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、シクロピロロン、GABAアゴニスト、5HT−2Aアンタゴニストおよび5HT−2A/2Cアンタゴニストを含む5HT−2アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ヒスタミンH3インバースアゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動性薬剤、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾリピリミジン、他のT型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば:アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、APD−125、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、EMD−281014、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、LY−156735、マプロチリン、MDL−100907、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、NGD−2−73、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、TAK−375、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびこれらの塩、ならびにこれらの組み合わせなどを含む、睡眠の質の向上、ならびに睡眠障害および睡眠撹乱の予防および治療に有用であることが当分野において公知の化合物と組み合わせて投与することができるか、または本発明の化合物は、物理的方法の使用、例えば光線療法または電気刺激と併せて投与することができる。
【0089】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取込み阻害剤(第三級アミン三環式化合物および第二級アミン三環式化合物を含む。)、選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤(RIMA)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤(SNRI)、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−1レセプターアンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、5−HT1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特に5−HT1A部分アゴニストおよびコルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストを含む抗うつ剤または抗不安剤と組み合わせて使用することができる。具体的な薬剤は:アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン;アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチン;フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン;モクロベミド;ベンラファキシン;アプレピタント;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム;ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【0090】
別の実施形態において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー剤;β−セクレターゼ阻害剤;ガンマ−セクレターゼ阻害剤;成長ホルモン分泌促進剤;組換え成長ホルモン;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;イブプロフェンを含むNSAID;ビタミンE;抗アミロイド抗体;CB−1レセプターアンタゴニストまたはCB−1レセプターインバースアゴニスト;抗生物質、例えばドキシサイクリンおよびリファンピン;N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)レセプターアンタゴニスト、例えばメマンチン;コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリン;成長ホルモン分泌促進剤、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン;ヒスタミンHアンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE IV阻害剤;GABAインバースアゴニスト;またはニューロンニコチン性アゴニストと組み合わせて使用することができる。
【0091】
本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射または注入、皮下注射または移植)、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下または局所の投与経路により投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適切な従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する好適な単位投与製剤中に配合することができる。本発明の化合物は、温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの治療の他、ヒトにおける使用に有効である。
【0092】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は、単位剤形で好都合に存在することができ、薬剤学技術分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。全ての方法は、活性成分を1種以上の補助成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体と、またはこの両方と均一に緊密に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性を示す目的化合物は、疾患の過程または病態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【0093】
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造について当分野で公知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された口当たりの良い調合剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は未被覆であってよく、または錠剤は、胃腸管内の分解および吸収を遅延させ、これによってより長期間にわたり持続的作用を提供するために公知技術により被覆されていてよい。経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合している硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合している軟ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤との混合物として含有する。油性懸濁剤は、活性成分を好適な油中に懸濁することにより配合することができる。水中油型乳剤が使用されてもよい。水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種以上の保存剤との混合物として提供する。本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水性または油質懸濁剤の形態であってよい。本発明の化合物は、直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などを使用することができる。本発明の化合物は、吸入投与のために配合することもできる。本発明の化合物は、当分野において公知の方法により経皮パッチ剤により投与することもできる。
【0094】
本発明の化合物を調製する幾つかの方法を、以下のスキームおよび実施例において例示する。出発材料は、当分野において公知の手順により、または本明細書に例示のとおりに作出する。以下の略語を本明細書において使用する:Me:メチル;Et:エチル;t−Bu:tert−ブチル;Ar:アリール;Ph:フェニル;Bn:ベンジル;BuLi:ブチルリチウム;Piv:ピバロイル;Ac:アセチル;THF:テトラヒドロフラン;DMSO:ジメチルスルホキシド;EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド;Boc:tert−ブチルオキシカルボニル;EtN:トリエチルアミン;DCM:ジクロロメタン;DCE:ジクロロエタン;DME:ジメトキシエタン;DEA:ジエチルアミン;DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド;EtMgBr:臭化エチルマグネシウム;BSA:ウシ血清アルブミン;TFA:トリフルオロ酢酸;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;SOCl:塩化チオニル;CDI:カルボニルジイミダゾール;rt:室温;HPLC:高速液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、種々の様式において調製することができる。
【0095】
幾つかの場合において、最終生成物を、例えば置換基の操作によりさらに改変することができる。これらの操作は、当業者に一般的に公知の還元、酸化、有機金属クロスカップリング、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含むことができるが、これらに限定されるものではない。幾つかの場合において、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進するため、または不所望な反応生成物を避けるために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解することができるように提供する。これらの実施例は、説明を目的とするにすぎず、本発明をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【0096】
【化9】

【0097】
本発明の化合物は、スキーム1に概説のとおり調製することができる。適切に置換されている2−ホルミルピリジン1をtert−ブタンスルフィンアミドと縮合させ、有機金属試薬の添加によりR置換基を導入する。補助基の除去によりアミン4を提供し、アミン4を種々のカルボン酸誘導体5とカップリングさせて式6の化合物を得ることができる。式6の化合物は、クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化など(これらに限定されるものではない。)を含む当分野において公知の一般的方法により置換基を操作することによりさらに改変することができる。
【0098】
【化10】

【0099】
式5の中間体カルボン酸誘導体は、スキーム2に示されているとおり調製することができる。適切に置換されているハロゲン化物、アミンおよびボロン酸を適切に置換されているエステル7と、熱または金属媒介(例えば、パラジウムまたは銅)カップリングさせることにより式8のエステルを生じさせ、式8のエステルを所望の酸5に加水分解することができる。
【0100】
中間体1
【0101】
【化11】

1H−インダゾール−6−カルボアルデヒド
(1H−インダゾール−6−イル)メタノール(Eur.J.Inorg.Chem.2006,5,980−987)(278.0mg、1.876mmol)のCHCl10.0ml中溶液に、MnO(816.0mg、9.38mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過し、CH2C12(2×25ml)により洗浄した。濾液を水および塩水により洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製表題化合物270mgを白色固体(0.27g、98%)として生じさせた。MS(エレクトロスプレー):m/z147.1(M+H)。
【0102】
中間体2
【0103】
【化12】

シアノ(1H−インダゾール−6−イル)メチルエチルカルボナート
1H−インダゾール−6−カルボアルデヒド(260.0mg、1.779mmol)の乾燥エタノール4.0ml中0℃溶液に、KCN(174.0mg、2.67mmol)を添加し、次いでエチルクロロホルマート(0.256ml、2.67mmol)を滴加した。混合物を0℃で3時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機分画を塩水により洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて淡黄色固体350mgを粗製表題化合物として白色固体(0.35g、80%)として生じさせた。MS(エレクトロスプレー):m/z246.1(M+H)。
【0104】
中間体3
【0105】
【化13】

(1H−インダゾール−6−イル)−アセトニトリル
窒素下のシアノ(1H−インダゾール−6−イル)メチルエチルカルボナート(350.0mg、1.427mmol)のメタノール5.0ml中溶液に添加した。得られた混合物を水素バルーンを使用して室温で一晩水素化した。混合物を窒素下で濾過し、MeOHにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20から80%の酢酸エチル、勾配)により精製することにより、表題化合物を白色固体(0.027g、12%)として生じさせた。MS(エレクトロスプレー):m/z158.1(M+H)。
【0106】
中間体4
【0107】
【化14】

(1H−インダゾール−6−イル)酢酸
出発(1H−インダゾール−6−イル)アセトニトリル(27.0mg、0.172mmol)の0.1NのNaOH(859.0μl、0.859mmol)中溶液を窒素下で2.0時間還流させた。混合物を冷却し、10%塩酸により滴定した。白色固体が沈澱した。白色固体を濾過し、水により洗浄した。固体を酢酸エチル10.0mlとともに取り、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製表題化合物を白色固体(0.029g、96%)として生じさせた。H NMR(CDOD,400MHz)δ8.006(s,1H);7.709(d,J=8.33Hz,1H);7.460(s,1H);7.094(dd,J=8.53Hz,1.19Hz,1H);3.740(s,2H)。
【実施例】
【0108】
実施例1
【0109】
【化15】

2−(1−ベンゾフラン−5−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
磁気撹拌子を備えた小バイアルに、DMF0.5ml中の1−ベンゾフラン−5−イル酢酸(Meyer,M.D.et.al.J.Med.Chem.1997,40,1049.)(29mg、0.17mmol)、(1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキソ]ピリジン−2−イル}エチルアミン二塩酸塩(48mg、0.17mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(35mg、0.18mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(25mg、0.18mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.072ml、0.41mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCにより精製して2−(1−ベンゾフラン−5−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミドをTFA塩として生じさせた。H NMR(CDCl,400MHz)δ8.25(d,J=2.4Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.35(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.30(d,J=8.8,1H),7.26(s,1H),7.19(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.10(d,J=6.8Hz,1H),6.73(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),5.12(五重線,J=7.2Hz,1H),4.39(q,J=8.0Hz,2H),3.66(s,2H),1.43(d,J=6.8Hz,3H);HRMS(ES)[M+l]1918についての計算値:379.1264,実測値:379.1260。
【0110】
実施例2
【0111】
【化16】

2−(2−エチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
磁気撹拌子を備えた小バイアルに、CHCl 2mLおよびDMF0.5mL中の(2−エチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)酢酸(58mg、0.28mmol)、(1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキソ]ピリジン−2−イル}エチルアミン二塩酸塩(83mg、0.28mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(60mg、0.31mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(42mg、0.31mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.123mL、0.706mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相HPLCにより精製し、次いで分取TLC(EtOAc)により精製して2−(2−エチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(69mg、60%)を白色固体として生じさせた。H NMR(CDCl,400MHz)δ8.19(d,J=2.4Hz,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.19(m,2H)7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=7.2Hz,1H),5.11(五重線,J=6.8Hz,1H),4.37(q,J=8.0Hz,2H),3.68(s,2H),2.97(q,J=7.6Hz,2H),1.45(t,J=7.6Hz,3H),1.38(d,J=6.8Hz,3H);HRMS(ES)[M+1]1919についての計算値:394.1373,実測値:394.1388。
【0112】
実施例3
【0113】
【化17】

2−キノリン−3−イル−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
磁気撹拌子を備えた小バイアルに、DMF0.5ml中のキノリン−3−イル酢酸(Konno,S.et.al.Chem.Pharm.Bull.1981,29,3554.)(23mg、0.12mmol)、(1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキソ]ピリジン−2−イル}エチルアミン二塩酸塩(36mg、0.12mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(24mg、0.12mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(17mg、0.12mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.054ml、0.31mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCにより精製して2−キノリン−3−イル−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミドをTFA塩として生じさせた。H NMR(CDCl,400MHz)δ9.17(d,J=2.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.34(m,2H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.99(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.83(d,J=8.0,1H),7.43−7.38(m,2H),5.08(q,J=6.8Hz,1H),4.46(q,J=8.0Hz,2H),3.90(s,2H),1.52(d,J=6.8Hz,3H);HRMS(ES)[M+1]2019についての計算値:390.1424,実測値:390.1418。
【0114】
実施例4
【0115】
【化18】

2−(1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
磁気撹拌子を備えた小バイアルに、DMF1.4ml中のインドール−6−酢酸(Naruto,S.and Yonemitsu,O.Chem.Pharm.Bull.1972,20,2163.)(118.5mg、0.676mmol)、(1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキソ]ピリジン−2−イル}エチルアミン二塩酸塩(198.0mg、0.676mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(143mg、0.744mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(101mg、0.744mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.295ml、1.691mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCにより精製して2−(1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド229mgをTFA塩(69%)として生じさせた。H NMR(CDCl,400MHz)δ8.29(d,J=2.8Hz,1H),8.28(m,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.46(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=7.2,1H),7.30(s,1H),7.19(dd,J=2.8,3.2Hz,1H),6.98(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.53−6.51(m,1H),5.12(五重線,J=7.2Hz,1H),4.38(q,J=8.0Hz,2H),3.66(s,2H),1.47(d,J=7.2Hz,3H);HRMS(ES)[M+1]19についての計算値:378.1424,実測値:378.1439。
【0116】
実施例5
【0117】
【化19】

2−(3−クロロ−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
2−(1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(64mg、0.17mmol)のTHF(0.5mL)中溶液に、NIS(23mg、0.17mmol).を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相HPLCにより精製して2−(3−クロロ−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド49mgのTFA塩(71%)として生じさせた。H NMR(CDCl,400MHz)δ8.33(bs,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),7.32(d,J=6.0Hz,1H),7.55−7.48(m,3H),7.24(s,1H),7.13(d,J=2.4,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),5.13(五重線,J=7.2Hz,1H),4.41(q,J=8.0Hz,2H),3.65(s,2H),1.51(d,J=7.2Hz,3H);HRMS(ES)[M+1]1918ClFについての計算値:412.1034,実測値:412.1037。
【0118】
実施例6
【0119】
【化20】

2−(3−メチル−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
2−(1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(100mg、0.27mmol)のTHF(2.7mL)中0℃溶液に、臭化エチルマグネシウム(0.29mL、0.87mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。ヨードメタン(0.11mL、1.7mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Clにより反応停止させ、2層を分離した。水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機相をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製し、次いで分取TLC(EtOAc)により精製して表題生成物にした。H NMR(CDCl,400MHz)δ8.17(d,J=2.4Hz,1H),7.88(bs,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.18(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.55(d,J=7.6Hz,1H),5.12(五重線,J=7.2Hz,1H),4.35(q,J=8.0Hz,2H),3.69(m,2H),2.34(s,3H),1.35(d,J=6.8Hz,3H);HRMS(ES)[M+1]2021についての計算値:392.1581,実測値:392.1567。
【0120】
実施例8
【0121】
【化21】

2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
(R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチルアミン二HCl(93mg、0.32mmol)、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル酢酸(J.Am.Chem.Soc.1956,78,1247−1249)(56mg、0.32mmol)、EDC(73mg、0.38mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(52mg、0.38mmol)のDMF(1mL)中懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.3mmol)を添加した。50℃で16時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、分取逆相HPLC(20から100%MeCN/水+0.5%NHOH、25mL/分、10分間)により精製して2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(67mg、56%)を白色固体として生じさせた。H NMR(400MHz,CDCl)δ9.03(s,1H),8.33(dd,J=1.2および4.8Hz,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.18(m,2H),7.07(dd,J=4.8および7.2Hz,1H),6.84(d,J=7.2Hz,1H),5.13(m,1H),4.35(q,J=8.0Hz,2H),3.72(m,2H),1.36(d,J=6.8Hz,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z379.1(MH)。
【0122】
実施例9
【0123】
【化22】

2−(1H−インダゾール−6−イル)−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキソ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド
磁気撹拌子を備えた15ml丸底フラスコに、CHCl 3.0ml中の(1H−インダゾール−6−イル)酢酸(27.0mg、0.154mmol)、(1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキソ]ピリジン−2−イル}エチルアミン二塩酸塩(45.0mg、0.154mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(29.4mg、0.154mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(20.9mg、0.154mmol)およびトリエチルアミン(0.086ml、0.614mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水により希釈し、2層を分離した。水層をCHClにより抽出した。合わせた有機層を塩水により洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。逆相HPLC(C−18)により精製することにより、TFA塩の表題化合物を白色固体(0.0384g、51%)として生じさせた。H NMR(CDCl,400MHz)δ8.642(bs,1H);8.420(d,J=2.19Hz,1H);8.332(d,J=7.24Hz,1H);8.062(s,1H);7.652(m,3H);7.396(s,1H);7.114(d,J=8.36Hz,1H);5.103(五重線,J=7.14Hz,1H);4.461(dd,J=15.38Hz,7.69Hz,2H);3.697(s,2H);1.575(d,J=7.14Hz,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z379.1(M+H)。
【0124】
実施例10
【0125】
【化23】

2−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)酢酸の(43.1mg、0.205mmol)、(1R)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)エチルアミン二塩酸塩(60mg、0.205mmol)、EDC(47.1mg、0.246mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(33.4mg、0.246mmol)のDMF(2mL)中懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(143μL、0.819mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー(水中30から100%MeCN/0.05%NHOH)により直接精製して2−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド28mg(28%)を白色固体として生じさせた。H NMR(CDOD,400MHz)δ8.27(d,J=2.75Hz,1H),7.37−7.52(m,4H),4H),7.19−7.21(m,1H),5.07(q,J=6.96Hz,1H),4.63(q,J=8.42Hz,2H),3.91(s,2H),1.49(d,J=6.96Hz,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z412.9(M+H)。
【0126】
表1
以下の化合物を上記方法論を使用して調製したが、上記実施例に記載の、適切に置換されている試薬、例えば有機金属またはアミンに代えた。必要な出発材料は市販されており、文献に記載されており、または有機合成の当業者により過度の実験を行うことなく容易に合成されるものであった。
【0127】
【表1】




【0128】
本発明を、これらのある特定の実施形態を参照して説明および例示してきたが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、手順およびプロトコールの種々の適合、変更、改変、置換、削除または追加をなすことができることを理解する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

の化合物または医薬的に許容されるこの塩
[式中、
Aは、ヘテロアリールであり;
1a、R1bおよびR1cは、Aの原子価がこのような置換を許容しない場合は不存在であってよく、および
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−O−フェニルまたは−O−ナフチル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(5)−O−複素環(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、および複素環は非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(6)−O−C1−6アルキル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびアルキルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(7)−O−C3−6シクロアルキル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびシクロアルキルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(8)−C2−4アルケニル(アルケニルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(9)−NR1011(R10およびR11は、
(a)水素、
(b)非置換であるかまたはR13で置換されているC1−6アルキル、
(c)非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6アルケニル、
(d)非置換であるかまたはR13で置換されているシクロアルキル、
(e)非置換であるかまたはR13で置換されているフェニルおよび
(f)非置換であるかまたはR13で置換されている複素環
からなる群から独立して選択されるか、
またはR10およびR11は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたはR13で置換されているピロリジン、ピペリジン、アゼチジンまたはモルホリン環を形成している。)、
(10)−S(O)−NR1011
(11)−S(O)−R12(qは0、1または2であり、およびR12は、R10およびR11の定義から選択される。)、
(12)−COH、
(13)−CO−R12
(14)−CNおよび
(15)−NO
からなる群から独立して選択されるか、
またはR1aおよびR1bは、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトおよびヒドロキシルから選択される1個以上の置換基で置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成しており;
およびRは、
(1)水素、
(2)ヒドロキシル、
(3)ハロゲン、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているC3−6シクロアルキル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(7)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択されるか、
またはRおよびR、ならびにこれらが結合している炭素原子は、ケト基を形成しており、
またはRおよびR、ならびにこれらが結合している炭素原子は、非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6シクロアルキル環を形成しており;
は、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(3)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているC2−6アルケニル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているC2−6アルキニル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されているフェニル、
(7)−(C=O)−NR1011および
(8)非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル
からなる群から選択され、
5a、R5bおよびR5cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−O−C1−6アルキル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびアルキルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(5)−O−C3−6シクロアルキル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびシクロアルキルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(6)−C2−4アルケニル(アルケニルは非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(7)−O−フェニルまたは−O−ナフチル(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、およびフェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(8)−O−複素環(nは0または1であり(nが0である場合、結合が存在する。)、および複素環は非置換であるかまたはR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)−NR1011
(10)−NR1011
(11)−S(O)−NR1011
(12)−NR10−S(O)11
(13)−S(O)−R12(qは0、1または2であり、およびR12は、R10およびR11の定義から選択される。)、
(14)−COH、
(15)−CN、
(16)−NO
からなる群から独立して選択されるか、
(17)またはR5aおよびR5bは、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているピロリルまたはイミダゾリル環を一緒になって形成しており;
13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)−O−C1−6アルキル(mは0または1であり、およびnは0または1であり(mが0であるかまたはnが0である場合、結合が存在し、ならびにmが0であり、およびnが0である場合、単結合が存在する。)、アルキルは非置換であるかまたはR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(4)−O−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=O)−O−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは非置換であるかまたはR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)−C2−4アルケニル(アルケニルは非置換であるかまたはR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)−O−フェニルまたは−(C=O)−O−ナフチル(フェニルまたはナフチルは、非置換であるかまたはR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)−O−複素環(複素環は非置換であるかまたはR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)−NR1011
(10)−NR1011
(11)−S(O)−NR1011
(12)−S(O)−R12
(13)−COH、
(14)−CNおよび
(15)−NO
からなる群から選択され;
14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−COHおよび
(11)−CN
からなる群から選択される。]。
【請求項2】
式Ib:
【化2】

の請求項1の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項3】
式Ie:
【化3】

の請求項2の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項4】
Aが、
(1)ベンゾイミダゾール、
(2)ベンゾフラン;
(3)ジヒドロイソオキサゾール、
(4)ジヒドロピロロピロール;
(5)フロピリジン、
(6)フロピロール、
(7)イミダゾピラジン、
(8)イミダゾピリダジン、
(9)イミダゾピリジン、
(10)イミダゾピリミジン、
(11)インダゾール、
(12)インドリジン;
(13)インドール、
(14)イソインドール、
(15)イソキノリン、
(16)ナフチリジン、
(17)オキソトリアゾロピリジン、
(18)ピラジン、
(19)ピラゾロピラジン、
(20)ピラゾロピリダジン、
(21)ピラゾロピリミジン、
(22)ピリダジン、
(23)ピリドピラジン、
(24)ピリドピリダジン、
(25)ピリドピリミジン、
(26)ピロロオキサゾール、
(27)ピロロピリジン、
(28)ピロロピリミジン、
(29)キナゾリン、
(30)キノリン、
(31)キノキサリン、
(32)テトラヒドロフラン、
(33)トリアゾロピラジン、
(34)トリアゾロピリダジン、
(35)トリアゾロピリジンおよび
(36)トリアゾロピリミジン
からなる群から選択される、請求項1の化合物。
【請求項5】
1a、R1bおよびR1cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−COHもしくは−CNで置換されているフェニルまたはナフチル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−COHもしくは−CNで置換されている−O−フェニル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(7)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(8)R10およびR11が、水素およびC1−6アルキルから独立して選択される−NR1011
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイミダゾリル、
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(12)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル、
(13)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピラゾリル、
(14)非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
(15)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているテトラゾリル、
(16)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチエニル、
(17)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているベンゾチエニル、
(18)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオフェニル、
(19)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているトリアゾリル
(20)−NOおよび
(21)−CN
からなる群から独立して選択されるか、
またはR1aおよびR1bが、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環を一緒になって形成している、
請求項1の化合物。
【請求項6】
およびRが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキルおよび
(4)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項7】
が水素以外である、請求項1の化合物。
【請求項8】
が(R)配向で存在する、請求項7の化合物。
【請求項9】
が、
(1)CH
(2)CHOH、
(3)CHOCH
(4)CHCH
(5)CH=CH
(6)CHCHOH、
(7)CHCH=CH
(8)CHCHF、
(9)CHCF
(10)CH−フェニル、
(12)CH−シクロプロピル、
(13)CH−シクロブチル、
(14)シクロプロピル、
(15)シクロブチル、
(16)CHCHCHおよび
(17)−(C=O)−O−CH
からなる群から選択される、請求項1の化合物。
【請求項10】
5a、R5bおよびR5cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されているC1−6アルキルおよび
(5)−C2−4アルケニル
からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項11】
5a、R5bおよびR5cが、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている複素環、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−複素環および
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−NH−複素環
からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項12】
5bが水素であり、R5cが水素であり、およびR5aが、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)ヒドロキシル、
(6)−CH
(7)−CHOH、
(8)−CHCH
(9)−CH=CH
(10)−CHCHCHおよび
(11)−シクロプロピル、
(12)−OCH
(13)−OCHF、
(14)−OCH−シクロプロピル、
(15)−OCH−フェニル、
(16)−OCHCH
(17)−OCHCF
(18)−OCHCHCH
(19)−OCH(C=O)OCHCH
(20)−OCH(C=O)NHCHCH
(21)−OSOCHおよび
(22)−O(C=O)OCH
からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項13】
2−(1−ベンゾフラン−5−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(2−エチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−キノリン−3−イル−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−クロロ−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−メチル−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1H−インダゾール−6−イル)−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)オキソ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド;
2−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1−ベンゾフラン−5−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(2−エチル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
N−{(1R)−1−[5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]エチル}−2−(1H−インドール−6−イル)アセトアミド;
2−(1H−インドール−6−イル)−N−[(1R)−1−(5−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}ピリジン−2−イル)エチル]アセトアミド;
N−[(1R)−1−(5−エトキシピリジン−2−イル)エチル]−2−(1H−インドール−6−イル)アセトアミド;
2−(3−メチル−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−ヨード−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−エチル−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−クロロ−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−ブロモ−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−シアノ−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−l−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−{3−ヨード−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−インドール−6−イル}−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−インドール−6−イル}−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−シクロプロピル−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(3−フェニル−1H−インドール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[3−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−6−イル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1H−インダゾール−6−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−キノリン−3−イル−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
からなる群から選択される化合物または医薬的に許容されるこれらの塩。
【請求項14】
不活性担体および請求項1の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む医薬組成物。
【請求項15】
医薬において使用される、請求項1の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項16】
T型カルシウムチャネルが関与する障害または疾患を治療する医薬品の製造のための、請求項1の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用。
【請求項17】
T型カルシウムチャネルが関与する障害または疾患を治療する方法であって、当該治療が必要とされる哺乳動物の患者に、請求項1の化合物または医薬的に許容されるこの塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項18】
前記障害または疾患が、てんかん;疼痛;神経因性疼痛;運動障害;パーキンソン病;本態性振戦;認知障害;認知の減少;記憶保持の減少;精神病;統合失調症;睡眠障害;不眠症;睡眠の質の低下;睡眠開始までの時間の増大;REM睡眠の減少;除波睡眠の減少;睡眠パターンの断片化の増大;睡眠維持の減少;睡眠開始後の覚醒の増大;全睡眠時間の減少;ほてり;線維筋痛症;気分障害;不安障害;および物質離脱からなる群から選択される、請求項17の方法。

【公表番号】特表2011−500808(P2011−500808A)
【公表日】平成23年1月6日(2011.1.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−531033(P2010−531033)
【出願日】平成20年10月23日(2008.10.23)
【国際出願番号】PCT/US2008/012038
【国際公開番号】WO2009/054983
【国際公開日】平成21年4月30日(2009.4.30)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】