複素環カルボキサミド化合物
本発明は、新規複素環カルボキサミド誘導体およびその塩に関する。さらに詳細には、ＲＯＣＫ阻害薬として作用する新規複素環カルボキサミド誘導体およびその塩、前記化合物からなる医薬組成物、およびＲＯＣＫ関連疾患を治療および／あるいは予防するために治療的に使用する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＣＫ阻害薬として有用である新規複素環カルボキサミド誘導体およびその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、低分子量ＧＴＰ結合タンパク質であるＲｈｏの下流で機能する セリン／スレオニンキナーゼであり、また２つのＲＯＣＫ異性体ＲＯＣＫ Ｉ およびＲＯＣＫ ＩＩが同定されている。該酵素は細胞骨格調節、細胞成長、細胞遊走、アポトーシス、炎症等の多様な生物学的事象に関与する。今まで、該酵素は循環器系疾患、腫瘍浸潤、骨形成、神経変性疾患、慢性炎症性疾患等の病理と関与していることが報告されており（例えば、Ｓａｔｏｈ Ｈ．等、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７９， Ｓｕｐｐｌ Ｉ，２１１（１９９９）、Ｋｕｗａｈａｒａ Ｋ．等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ４５２，３１４−３１８（１９９９）、Ｓａｗａｄａ Ｎ．等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０１，２０３０−２０３３（２０００）、Ｋａｔａｏｋａ Ｃ．等、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．２００２ Ｆｅｂ；３９（２）：２４５−５０，Ｉｍａｍｕｒａ Ｆ．等、Ｊｐｎ． Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１，８１１−１６（２０００）、Ｉｔｏｈ Ｋ．等、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．５，２２１−５（１９９９）、Ｎａｋａｊｉｍａ Ｍ．等、Ｃｌｉｎ．ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０，４５７−６３（２００３）、Ｓｕｎ 等、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１８０，１２６−１３４（２００６）、Ｓａｌｍｉｎｅｎ等、 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３７１，５８７−５９０（２００８）、Ｉｋｅｄａ 等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９３，Ｇ９１１−９１７（２００７）、Ｋｏｌａｖｅｎｎｕ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５７，７１４−７２３（２００８）、 Ｓｃｈａａｆｓｍａ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８５，３９８−４０６（２００８）を参照のこと）、また最近は該酵素の軟骨細胞分化および神経原性疼痛等への関与が研究されている（例えばＧｕｏｙａｎ Ｗ．等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，１３２０５−１３２１４（２００４）、Ｔａｔｓｕｍｉ Ｓ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１３１，４９１−４９８（２００５）、Ｉｔｏ等、Ｓｐｉｎｅ，３２，２０７０−２０７５（２００８）を参照のこと）。
【０００３】
体内におけるＲＯＣＫのこのように多くの機能の解明により、該酵素の機能を阻害することのできる多数の化合物（ＲＯＣＫ 阻害薬）が幅広く研究され（例えば、国際公開番号第ＷＯ９８／０６４３３号、国際公開番号第ＷＯ００／０９１６２号、国際公開番号第ＷＯ００／７８３５１号、国際公開番号第ＷＯ０１／１７５６２号、国際公開番号第ＷＯ０２／０７６９７６号、欧州特許第ＥＰ１２５６５７４号、国際公開番号第ＷＯ０２／１００８３３号、国際公開番号第ＷＯ０３／０８２８０８号、国際公開番号第ＷＯ０４／０９５５５号、国際公開番号第ＷＯ０４／２４７１７号、国際公開番号第ＷＯ０４／１０８７２４号、国際公開番号第ＷＯ０５／０３１０１号、国際公開番号第ＷＯ０５／３５５０１号、国際公開番号第ＷＯ０５／３５５０３号、国際公開番号第ＷＯ０５／３５５０６号、国際公開番号第ＷＯ０５／５８８９１号、国際公開番号第ＷＯ０５／７４６４２号、国際公開番号第ＷＯ０５／７４６４３号、国際公開番号第ＷＯ０５／８０９３４号、国際公開番号第ＷＯ０５／８２３６７号、国際公開番号第ＷＯ０５／８２８９０号、国際公開番号第ＷＯ０５／９７７９０号、国際公開番号第ＷＯ０５／１００３４２号、国際公開番号第ＷＯ０５／１０３０５０号、国際公開番号第ＷＯ０５／１０５７８０号、国際公開番号第ＷＯ０５／１０８３９７号、国際公開番号第ＷＯ０６／０９８８９号、国際公開番号第ＷＯ０６／４４７５３号、国際公開番号第ＷＯ０６／５１３１１号、国際公開番号第ＷＯ０６／５７２７０号、国際公開番号第ＷＯ０６／５８１２０号、国際公開番号第ＷＯ０６／７１４５８号、国際公開番号第ＷＯ０６／７２７９２号、国際公開番号第ＷＯ０６／１０５０８１号、国際公開番号第ＷＯ０６／１３５３８３号、国際公開番号第ＷＯ０６／１３６８２１号、国際公開番号第ＷＯ０７／００２４０号、国際公開番号第ＷＯ０７／０６５４６号、国際公開番号第ＷＯ０７／０６５４７号、国際公開番号第ＷＯ０７／１２４２１号、国際公開番号第ＷＯ０７／１２４２２号、国際公開番号第ＷＯ０７／２６６６４号、国際公開番号第ＷＯ０７／４２３２１号、国際公開番号第ＷＯ０７／６００２８号、国際公開番号第ＷＯ０７／６５９１６号、国際公開番号第ＷＯ０７／８４６６７号、国際公開番号第ＷＯ０７／１２５３１５号、国際公開番号第ＷＯ０７／１２５３２１号、国際公開番号第ＷＯ０７／１４２３２３号、国際公開番号第ＷＯ０８／２００８１号、国際公開番号第ＷＯ０８／１１５５７号、国際公開番号第ＷＯ０８／１１５６０号、国際公開番号第ＷＯ０８／２００８１号、国際公開番号第ＷＯ０８／３６５４０号、国際公開番号第ＷＯ０８／４９９１９号、国際公開番号第ＷＯ０８／５４５９９号，国際公開番号第 ＷＯ０８／７７０５７号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５０号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５１号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５２号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５３号、国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５４号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５５号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５６号、国際公開番号第ＷＯ０８／７９８８０号、国際公開番号第ＷＯ０８／８６０４７号等を参照のこと）、またこれらのＲＯＣＫ阻害薬は高血圧，動脈硬化、脳卒中、狭心症、動脈閉塞症、抹消動脈疾患、抹消循環障害、勃起障害、急性および慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、肺線維症、間質性肺炎、肺性高血圧、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、多発性硬化症、糖尿病，過活動膀胱（ＯＡＢ）および 良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）等の泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患、ウイルス感染症、心筋保護等に対して治療効果を有すると一般に考えられている。
【０００４】
国際公開番号第ＷＯ９３／０８１８６号には式：
【化１】
式中、Ｒ1はＣ1-6 アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシあるいはＣ3-8シクロアルキルＣ1-4アルコキシであり； Ｒ2 は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、あるいは、一つあるいは二つのＣ1-6アルキル基によって置換されてもよいアミノであり； Ｒ3 は水素、ハロ あるいはＣ1-6アルキルであり； Ｌは酸素あるいはＮＨおよびｚはジアザシクロ側鎖である化合物が開示されている。該化合物は５-ＨＴ3アンタゴニストとして有用である。
【０００５】
国際公開番号第ＷＯ９７／０５１２９号には式：
【化２】
の化合物が開示されており、この化合物は５-ＨＴ3アンタゴニストとして有用である。
【０００６】
国際公開番号第ＷＯ０５／６１４４２号には式：
【化３】
の化合物が開示されており、この化合物はオピオイド受容体遮断薬として有用である。
【０００７】
国際公開番号第ＷＯ０３／３２８０８号には式：
【化４】
の化合物が開示されており、この化合物はＲＯＣＫ阻害薬として有用である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、新規複素環カルボキサミド誘導体およびその塩に関する。
【０００９】
さらに詳細には、ＲＯＣＫ阻害薬として有用な新規複素環カルボキサミド誘導体およびその塩、それらを含む医薬組成物およびそれらをＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防に治療的に用いる方法に関する。
【００１０】
本発明の一つの目的はＲＯＣＫ阻害薬として作用する新規かつ有用な複素環カルボキサミド誘導体およびその塩を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、前記複素環カルボキサミド誘導体およびその塩を有効成分として含む医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる他の目的は、前記複素環カルボキサミドおよびその塩を用いて、ＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防を必要とする患者に対して治療および／または予防のための治療方法を提供することである。
【００１３】
本発明の複素環カルボキサミド誘導体は、以下の一般式［Ｉ］で表すことのできる新規化合物およびその薬学的に許容できる塩である：
【化５】
【００１４】
式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい-Ｏ-低級アルキル、置換されてもよいアミノまたはアミノ低級アルキルであり；
【００１５】
Ｒ2はそれぞれ場合によっては置換されてもよいシクロアルキル、複素環基、または低級アルキルであり；
【００１６】
ＸおよびＹはそれぞれＮあるいは ＣＲ3 であり、ここでＲ3は水素、ハロゲン、低級アルキル、-Ｏ-低級アルキル、トリフルオロメチルあるいはアミノであり；
【００１７】
ｚは結合、-Ｏ-あるいは-ＮＲ4-であり、ここでＲ4は水素あるいは置換されてもよい低級アルキルである。
【本発明の詳細な説明】
【００１８】
上述およびこれに続く本明細書の記載において、本発明の範囲内に含める多様な定義の適切な例を以下に詳細に説明する。
【００１９】
「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」、「ハロ（ｈａｌｏ）」ならびに「ハロ（Ｈａｌ）」なる用語は、それぞれフッ素、塩素、臭素ならびにヨウ素を含むことができる。
【００２０】
本明細書における用語「低級」は特に限定しない限り、１から６の炭素原子を意味する。
【００２１】
本発明の化合物に用いられる「低級アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、１，２-ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１-メチルペンチル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、１，１-ジメチルブチル、１，２-ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、１，３-ジメチルブチル、２，３-ジメチルブチル、３，３-ジメチルブチル、１-エチルブチル、２-エチルブチル、１，２，２-トリメチルプロピル、１，２，２-トリメチルプロピル、１-エチル-１-メチルプロピル、１-エチル-２-メチルプロピル等の１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを含む。それらのうち、１から４個の炭素原子を有するものが好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ-ブチルが特に好ましい。
【００２２】
本発明の化合物に用いられる「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の３から８員環の飽和炭化水素基を含むことができる。それらのうち、シクロヘキシルがより好ましい。
【００２３】
本発明の化合物に用いられる「複素環基」は酸素、窒素、硫黄原子からなる群より選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から８員単環および５から６員複素単環がベンゼン環、シクロアルカン環または他の複素単環と縮合した二環複素環基を含み、またそれらの例にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、チエニル、チオピラニル、フリル、ピラニル、ジオキソラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、ジオキサゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、ジオキサジニル等のヘテロアリール基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の飽和複素環基、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリル、３，４-ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラジニル、ピリドピリジル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリジニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、イソクロマニル、クロマニル等の縮合複素環基を含む。好ましくは、ピロリル、ピリジル、フリル、インドリル、インドリニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、３，４-ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリルならびにオクタヒドロイソキノリル等の、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される一つあるいは二つのヘテロ原子を有する、５から６員の複素単環基あるいは、５から６員複素単環がベンゼン環あるいはシクロヘキサン環と縮合した二環複素環基である。
【００２４】
本発明の化合物において用いられる「置換された」基の置換基は、当技術分野で一般的に当該基の置換基として用いられる置換基のいずれかであることができ、また「置換された」基は互いに同一または異なっている１つまたはそれ以上の置換基を含むことができる。
【００２５】
「置換された低級アルキル」の「置換基」はアミノを含むことができ；
【００２６】
「置換された−Ｏ−低級アルキル」の「置換基」はハロゲンあるいは-ＯＨを含むことができ；
【００２７】
「置換されたアミノ」の「置換基」は低級アルキルを含むことができ；
【００２８】
「置換されてもよいアミノによって置換されたシクロアルキル」の「置換されたアミノ」は-ＮＨ-低級アルキル、-Ｎ（低級アルキル）2 、-ＮＨ-ＳＯ2-低級アルキルまたは-ＮＨ-低級アルキル-ＳＯ2-低級アルキルを含むことができ；
【００２９】
目標化合物［Ｉ］の薬学的に許容できる塩として適しているのは、通常の無毒性塩であり、例えば無機酸付加塩（例：塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩等）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例：ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）のような酸付加塩；および塩基性または酸性アミノ酸（例：アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）を含む塩を含む。
【００３０】
本発明の好ましい形態を以下に示す。
【００３１】
式［Ｉ］を有する化合物において、
【００３２】
Ｒ1は水素、ハロゲン、ハロゲンあるいは-ＯＨで置換されてもよい-Ｏ-低級アルキル、あるいは低級アルキルで置換されてもよいアミノであり；
【００３３】
Ｒ2は置換されてもよいアミノによって置換されているシクロアルキル、複素環基、あるいはアミノ低級アルキルであり；
【００３４】
ＸはＣＨまたはＮであり；
【００３５】
ＹはＮまたはＣＲ3であり、ここでＲ3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
【００３６】
ｚは-Ｏ-あるいは-ＮＨ-である。
【００３７】
またより好ましくは、Ｒ1はハロゲンあるいは-ＯＨで置換されてもよい−Ｏ−低級アルキルであり；
【００３８】
Ｒ2は-ＮＨ2、-ＮＨ-低級アルキル、-Ｎ（低級アルキル）2、-ＮＨ-ＳＯ2-低級アルキルあるいは-ＮＨ-低級アルキル-ＳＯ2-低級アルキルで置換されたシクロアルキルであり；
【００３９】
ＸはＣＨまたはＮであり；
【００４０】
ＹはＮまたはＣＲ3であり、ここでＲ3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
【００４１】
ｚは-ＮＨである。
【００４２】
最も好ましくは、式［Ｉ］で表される化合物、６-［（トランス-４-アミノシクロヘキシル）アミノ］-５-フルオロ-２-メトキシニコチンアミドである。
【００４３】
本発明における化合物またはその塩は、本明細書および当業者に既知である一般的方法を参照することによって調製することができる。本発明の化合物を合成するために用いられる代表的な反応プロセスを以下の通りに示すが、本発明の化合物を合成するために用いられた反応プロセスは、以下の例示的なプロセスに限定されない。
（プロセス１）
【化６】
【００４４】
上記の式において、Ｒ1， Ｒ2， Ｘ， Ｙ およびｚはそれぞれ上記に定義するものと同じ意味を表し、Ｒ5 はクロロ、フルオロ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基であり、Ｒ6 はシアノまたはメトキシカルボニルである。プロセス１は、化合物［ＩＩ］の化合物［ＩＩＩ］との置換反応によって化合物［ＩＶ］を合成する、化合物［ＩＶ］を調製するためのプロセスである。
【００４５】
化合物［ＩＩ］および［ＩＩＩ］は、市販されている場合は購入してもよく、または有機化学に精通した者には自明である一般的方法に従って市販の化合物より合成してもよい。
【００４６】
この場合、通常は塩基を用いる。本プロセスで使用することのできる塩基は、本プロセスを促進する限り特に限定されず、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の有機アミンを含む。
【００４７】
本プロセスで使用することのできる溶剤は、この反応中不活性である限り特に限定されず、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１，３-ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミドを含む。その時の温度は出発原料あるいは溶剤等により異なるが、通常は室温から１５０℃の範囲内である。
【００４８】
塩基添加後の反応時間は、出発原料および溶剤等により異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００４９】
反応後、該混合物は水と酢酸エチル、クロロホルム等の水に不溶の有機溶媒で分配し、有機層を分離する。該有機層を、水、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液または食塩水等で洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させる。目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製する。
（プロセス２）
【化７】
【００５０】
上記の式において、Ｒ2， Ｘ， Ｙ および ｚはそれぞれ上記定義するものと同じ意味を表し、Ｒ7 は置換されてもよいアルキルである。プロセス２は、化合物［Ｖ］のアルコール［ＶＩ］との置換反応により化合物［ＶＩＩ］を合成する、化合物［ＶＩＩ］を調製するためのプロセスである。
【００５１】
化合物［Ｖ］および化合物［ＶＩ］は、市販されている場合は購入してもよく、あるいは有機化学に精通した者には自明である一般的方法に従って市販の化合物より合成してもよい。この製造過程において、溶媒中で化合物［Ｖ］を化合物［ＶＩ］および塩基の混合物に加え、該混合物を室温から１５０℃の範囲で撹拌する。
【００５２】
化合物［Ｖ］および［ＶＩ］の溶解に使用できる溶媒は不活性であれば特に限定されず、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を含む。好ましい塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムおよび水酸化ナトリウム等である。
【００５３】
反応時間は、出発原料、溶媒等によって異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００５４】
反応後、該混合物を水と酢酸エチル、クロロホルム等の水に不溶の有機溶媒で分配し、有機層を分離する。該有機層は、水、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水等で洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させる。目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製する。
（プロセス３）
【化８】
【００５５】
上記の式においては、Ｒ1，Ｒ2およびｚはそれぞれ上記に定義するものと同じ意味を表し、Ｗは塩素、臭素 あるいはヨウ素である。プロセス３は、化合物［ＶＩＩＩ］の化合物［ＩＸ］によるハロゲン化によって化合物［Ｘ］を合成する、化合物［Ｘ］を調製するためのプロセスである。
【００５６】
化合物［ＶＩＩＩ］はおよび化合物［ＩＸ］は、市販されている場合は購入してもよく、または有機化学に精通した者には自明である一般的方法に従って市販の化合物より合成してもよい。
【００５７】
本プロセスにおいては、まず化合物［ＶＩＩＩ］を溶媒に溶解し、化合物［ＩＸ］を加え、高温、例えば約７０℃から９０℃の範囲で、攪拌する。
【００５８】
化合物［ＶＩＩＩ］の溶解に使用できる溶媒は不活性である限り特に限定されず、２−プロパノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を含む。
【００５９】
反応時間は、出発原料、溶媒等によって異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００６０】
反応後、該混合物を水と酢酸エチル、クロロホルム等の水に不溶の有機溶媒で分配し、有機層を分離する。該有機層を食塩水等で洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させる。目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製する。
（プロセス４）
【化９】
【００６１】
上記の式において、Ｒ1， Ｒ2， Ｘ， Ｙ および ｚはそれぞれ上記に定義するものと同じ意味を表す。プロセス４は、化合物［ＸＩ］の加水分解によって化合物［ＸＩＩ］を調製するためのプロセスである。
【００６２】
化合物［ＸＩ］は市販されている場合は購入してもよく、または有機化学に精通した者には自明である一般的方法に従って市販の化合物より合成してもよい。
【００６３】
プロセス４は、溶媒中でニトリル化合物［ＸＩ］、過酸化水素および水酸化ナトリウムからアミド化合物［ＸＩＩ］を調製するためのプロセスである。
【００６４】
このプロセスに使用できる溶媒は不活性である限り特に限定されず、ジメチルスルホキシドおよびエタノールを含む。この時の温度は出発原料、溶媒等によって異なるが、通常は室温である。
【００６５】
反応時間は、出発原料、溶媒等によって異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００６６】
反応後、該混合物を水と酢酸エチル、クロロホルム等の水に不溶の有機溶媒で分配し、有機層を分離する。該有機層を水、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水等で洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させる。目標化合物はシリカゲルクカラムロマトグラフィ等の従来法で精製する。
（プロセス５）
【化１０】
【００６７】
上記の式において、Ｒ1， Ｘ， およびＹはそれぞれ上記に定義するものと同じ意味を表わし、Ｒ8はｔｅｒｔ-ブチルあるいはベンジルである。プロセス５は、化合物［ＸＩＩＩ］のカルバマート脱保護によって化合物［ＸＩＶ］を合成する、化合物［ＸＩＶ］を調製するためのプロセスである。
【００６８】
化合物［ＸＩＩＩ］は有機化学に精通した者には自明である一般的方法に従って市販の化合物より合成してもよい。
【００６９】
プロセス５は、溶媒中酸性条件下での脱保護（Ｒ8がｔｅｒｔ-ブチル）あるいは水素付加（Ｒ8がベンジル）によって化合物［ＸＩＩＩ］から化合物［ＸＩＶ］を調製するためのプロセスである。
【００７０】
ｔｅｒｔ−ブチルの場合、通常は酸を用いる。このプロセスに使用できる酸は本プロセスを促進する限り特に限定されず、例えば塩化水素およびトリフルオロ酢酸を含むことができる。このプロセスで使用できる溶媒は本反応で不活性である限り特に限定されず、ジククロロメタン、メタノール、１，４-ジオキサン、クロロホルム等を含む。
【００７１】
ベンジルの場合には、通常水素付加が用いられる。本プロセスに使用できる触媒は本反応を促進する限り特に限定されず、例えばパラジウム炭素および水酸化パラジウム炭素を含むことができる。本プロセスに使用できる溶媒は本反応で不活性である限り特に限定されず、例えばジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、１，４-ジオキサン、テトラヒドロフラン等を含む。
【００７２】
この時の反応温度は、出発原料、溶媒等により異なるが、好ましくは室温である。
【００７３】
反応時間は、出発原料、溶媒等により異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００７４】
反応後、該混合物は減圧濃縮され、目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製される。
【００７５】
上記のプロセスで得られた該化合物は、粉末化、再結晶化、カラムクロマトグラフィあるいは再沈殿等の従来法で単離および精製され、必要に応じて従来法により望ましい塩に変換される。
（プロセス６）
【化１１】
【００７６】
上記の式において、 Ｒ1、Ｘ およびＹは上記に定義するものと同じ意味を表わし、Ｒ9は置換されてもよいアルキルである。
【００７７】
プロセス６は、化合物［ＸＩＶ］のスルホニル化による化合物［ＸＶＩ］を調製するためのプロセスである。
【００７８】
化合物［ＸＩＶ］はプロセス５で合成できる。
【００７９】
プロセス６は、溶媒中で化合物［ＸＩＶ］、塩化スルホニルおよび塩基から化合物［ＸＶＩ］を調製するためのプロセスである。
【００８０】
本プロセスで使用できる溶媒は本反応において不活性である限り特に限定されず、ジクロロメタン等を含む。この時の反応温度は、出発原料、溶媒等により異なるが、通常は室温である。
【００８１】
反応時間は出発原料、溶媒等により異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００８２】
反応後、該混合物を水と酢酸エチル、クロロホルム等の水に不溶の有機溶媒で分配し、有機層を分離する。該有機層を水、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水等で洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製する。
（プロセス７）
【化１２】
【００８３】
上記の式において、 Ｒ1、Ｘ およびＹは上記に定義するものと同じ意味を表わし、場合によってはＲ10 およびＲ11は置換されてもよいアルキルである。
【００８４】
プロセス７は、化合物［ＸＩＶ］の還元的アミノ化による化合物［ＸＶＩＩ］を調製するためのプロセスである。
【００８５】
化合物［ＸＩＶ］はプロセス５で合成できる。
【００８６】
プロセス７は、溶媒中で化合物［ＸＩＶ］、アルデヒドおよび還元剤から化合物［ＸＶＩＩ］を調製するためのプロセスである。
【００８７】
本プロセスで使用できる溶媒は本反応において不活性である限り特に限定されず、ジクロロメタン等を含む。この時の反応温度は、出発原料、溶媒等により異なるが、好ましくは室温である。
【００８８】
反応時間は、出発原料、溶媒等により異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００８９】
反応後は、該混合物は減圧下で濃縮され、目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製される。
【００９０】
化合物［Ｉ］は、不斉炭素原子による立体異性体１つまたはそれ以上含むことがあり、このような異性体およびその混合物はすべて本発明の範囲に含まれることに留意すべきである。
【００９１】
化合物［Ｉ］はまた塩であってもよいことに留意すべきである。例えば、分子中にアミノ基等の塩基性基が存在する場合には、塩は酸性塩付加により例示される。（例：塩酸、臭酸および硫酸等の無機酸を含む塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（例：［（１Ｓ，４Ｒ）-７，７-ジメチル-２-オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト-１-イル］メタンスルホン酸あるいはその光学異性体等）、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、サリチル酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸等の有機酸を含む塩など）、カルボキシル基などの酸性基が存在する場合には、塩は塩基塩等として例示される（例：リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属を含む塩等、リシン等のアミノ酸を含む塩など）。
【００９２】
化合物［Ｉ］の溶媒和型（例：水和物等）および化合物［Ｉ］のあらゆる形態の結晶は本発明の範囲内に含まれることにも留意すべきである。
【００９３】
また、薬学的に許容できる化合物［Ｉ］のプロドラッグは本発明の範囲内に含まれることにも留意すべきである。薬学的に許容できるプロドラッグは生理学的条件において−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ等に変換されて本発明の化合物［Ｉ］を形成することのできる官能基を有する化合物を意味する。
【００９４】
本発明の化合物またはその塩は、ＲＯＣＫ ＩおよびＲＯＣＫ ＩＩ等のあらゆるＲｈｏキナーゼの活性を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は多様なＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防に有用である。本発明の化合物を用いることにより治療および／または予防することのできるＲＯＣＫ関連疾患は、高血圧、動脈硬化症、脳卒中、狭心症、動脈閉塞、抹消動脈疾患、抹消循環障害、勃起障害、急性および慢性疼痛、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、喘息、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、間質性肺線維症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、多発性硬化症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）等の泌尿器疾患、腫瘍転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患、ウイルス感染、心筋保護を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物あるいはその塩は、苦痛の軽減効果、軟骨保護効果等を有することから、本発明の化合物を用いて治療および／または予防できるＲＯＣＫ関連疾患は、好ましくは、変形性関節症、抹消動脈疾患、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、特発性肺線維症、緑内障あるいは高眼圧症である。
【００９５】
治療の目的では、本発明の化合物［Ｉ］およびその薬学的に許容できる塩は、経口、非経口、局所を含む外用、内用、静脈内、筋肉内、吸入、鼻腔、動脈内、脊髄内、経気管、または経眼投与に適した有機または無機固形または液状賦形剤を含む混合物として前記化合物の１つを有効成分として含む医薬製剤の形態で使用することができる。該医薬製剤はカプセル、錠剤、ペレット、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル、テープ、点眼剤、溶液、シロップ、エアロゾル、懸濁液、乳濁液等の固形、半固形または溶液であることができる。所望される場合は、これらの製剤に補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の一般的に用いられる添加剤を含めることができる。
【００９６】
化合物［Ｉ］の用量は年齢および患者の状態によって異なるが、化合物［Ｉ］の平均一回用量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇがＲＯＣＫ関連疾患の治療に有効であり得る。一般的には、１日に０．１ｍｇ／個と約１，０００ｍｇ／個体の間の量を投与することができる。
【００９７】
下記の調製法と実施例は本発明を説明するために付与される。
【実施例】
【００９８】
調製法１
２，６−ジフルオロニコチン酸メチル（７．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、ジイソプロプルエチルアミン（１４．６ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（１４．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３４ｍＬ） 溶液の混合物に室温で２０分間かけて加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を水８００ｍＬに注ぎ、その結果得られた沈殿物を濾過して集めて水洗した。該沈殿物を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させた。トルエン／酢酸エチル（４：１−３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、かつトルエンで粉砕して６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−フルオロニコチン酸メチル（７．９０ｇ）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２６−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５ Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｎａ）
【００９９】
調製法２
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−フルオロニコチン酸メチル（１００ｍｇ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６ｍｇ）の無水メタノール（４ｍＬ）溶液に加え、該混合物を５０℃にて５時間攪拌した。該混合物を希釈した塩酸に注ぎその結果得られた沈殿物を濾取し、水洗し、減圧下で乾燥し、６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−メトキシニコチン酸メチル（１００ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２−１．３（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７−２．０（４Ｈ，Ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ， ｍ），３．５−３．６（１Ｈ， ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７?７．８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｎａ）
【０１００】
調製法３
６−（｛ｔｒａｎｓ-４［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−メトキシニコチン酸メチル（６８０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて該混合物を６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、該混合物に１Ｎの塩酸を加えて中和し、その結果得られた沈殿物を濾取し、該残渣を水洗し、減圧下で乾燥し、６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−メトキシニコチン酸（６００ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．３（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．７−２．０（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ）， ６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）．
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ−Ｈ）
【０１０１】
調製法４
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−メトキシニコチン酸（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ） 溶液にＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９３ ｍｇ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（２７７ｍｇ）を加え、該混合物を室温で１．５時間攪拌した。それからアンモニア水溶液を加え、該反応混合物を室温で一時間攪拌した。該混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、その結果得られた沈殿物を濾取し、残渣を水洗した。該残渣は分取用ＴＬＣをクロロホルム／メタノール（３０：１）で展開し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１６０ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２０−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）， ２．０８−２．１７（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）， ４．００（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０２】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−メトキシピリジン-２−イル）アミノ］シクロヘキシ｝カルバマート（１６０ｍｇ）のクロロホルム／メタノール（１０：１）（３ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液を加え、一晩攪拌した。結果得られた残渣を濾過することにより集め、酢酸エチルで洗い、減圧下で乾燥し、６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシニコチンアミド二塩酸塩（１４７ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．９０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９１（３Ｈ， ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），８．１２（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）
【０１０３】
調製法５
２，４−クロロニコチンニトリル（３．０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（４．３９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（４．４８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を９０℃で２時間攪拌した。該混合物を氷冷水（１５０ ｍＬ）に注ぎ、その結果得られた沈殿を濾過することにより集め、ジイソプロピルエーテルで洗い、減圧下で乾燥した。該粗生成物をクロロホルム／メタノール（１０：１）（１０ｍＬ）溶液に溶解しトルエン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、トルエンから結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノピリジン−２イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（４．５ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ），７．９６（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０４】
調製法６
以下の化合物は調製法２と同様の方法で得られた。
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキジピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ， ｓ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０６】
調製法７
冷却したｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（６２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２４ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウムを（２．７ｍＬ）を加え、続いて３０％過酸化水素水（４．０ｍＬ）を滴下して加え、該混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物を水（１００ ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿を濾取し、水洗し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（５９０ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０７−２．１６（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｍ），５．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）
【０１０７】
調製法８
調製法６の生成物を他の経路で合成した。６−ヒドロキシ−２−メトキシニコチノニトリル（１．０ｇ）のジククロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．０９ｍＬ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０７ｇ）を５℃で滴下した。５℃で１時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機層を１Ｎ塩酸および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させ、粗生成物５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（１．４ｇ）を黒褐色油状物質として得た。該粗油状物質を１，３-ジメチルイミダゾリジノン（１５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（１．１７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｇ）に加え９０℃で２時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。該有機層を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：６）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（８４０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ， ｓ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０８】
調製法９
以下の化合物は調製法１と同様の方法で得られた：
【０１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．３５−１．５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
【０１１０】
調製法１０
以下の化合物は調製法２と同様の方法で得られた：
【０１１１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３２（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．４１（４Ｈ，ｍ）， １．４５（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８５ −３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１２】
調製法１１
以下の化合物は調製法７と同様の方法で得られた：
【０１１３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２３−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）， ２．１０−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｂrｓ），３．８５−３．９３（１Ｈ， ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１４】
実施例２
以下の化合物は実施例１と同様の方法で得られた：
【０１１５】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３９−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｂrｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）， ７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ），８．１７（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）
【０１１６】
調製法１２
以下の化合物は調製法１と同様の方法で得られた：
【０１１７】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１８】
調製法１３
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（８３．３ｇ）のメタノール（１２５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２７８ｍＬ）溶液を炭酸セシウム（５３８．８ｇ）に加え、該混合物を３．５時間還流した。該溶液を室温まで冷却しかつ１０％塩化ナトリウム水溶液（７Ｌ）に注ぎ、結果得られた沈殿を濾取しかつ水洗し、減圧下で乾燥した。該粉末をクロロホルム／メタノール（９：１）溶液（５００ｍＬ）に溶解し、不溶物質を濾過により除去した。該溶液にシリカゲル（４００ｇ）を加え減圧下で溶媒を留去させた。該粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（３１．３６ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１９】
調製法１４
以下の化合物は調製法７と同様の方法で得られた：
【０１２０】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．３４（１Ｈ, ｍ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．２８−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２１】
実施例３
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（２２．１７ｇ）の酢酸エチル（４４３ｍＬ）およびメタノール（４４３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％湿潤）（２．２２ｇ）を加え、該混合物に大気圧で１．５時間水素還元した。触媒は濾過により除去し、該ろ液を減圧下で留去した。ＮＨシリカゲル（富士シリシア化学株式会社）を用いクロロホルムで溶離するカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチルで２回結晶化を行い、６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ-２−メトキシニコチンアミド（４．７６ｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．００−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｂｓ），７．３６(１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】
調製法１５
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（５．０ｇ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（５．９８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。該混合物を水（４００ｍＬ）およびジクロロメタン（４００ｍＬ）に注ぎ、不溶物質を濾過で除去した。該有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。該残渣を酢酸エチルで固形物を粉砕して、６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（３．８３ｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０４−１．１６（２Ｈ, ｍ），１．３２−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（４Ｈ, ｍ），２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｂｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】
調製法１６
以下の化合物は調製法１３と同様の方法で得られた：
【０１２４】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチノニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】
調製法１７
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチノニトリル（２．８１ｇ）のジクロロメタン溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．０６ｇ）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（２．１８ｇ）を滴下し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。該有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で乾燥した。該残渣をジイソプロピルエーテルで固形物を粉砕し、２−プロパノールから再結晶化し、ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（３．０８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２６】
調製法１８
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１．４ｇ）の２−プロパノール（２８ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（０．６５ｇ）を加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。該混合物を減圧下で溶媒を留去させ、該残渣をクロロホルム／ヘキサン（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−クロロ−５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１．３４ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ）．３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５，４０３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２７】
調製法１９
以下の化合物は調製法７と同様の方法で得られた：
【０１２８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．５６（１３Ｈ，ｍ），１．７６−１．９８（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２９】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１．２５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．５７ｇ）を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を減圧下で乾燥し、その残渣をＮＨシリカゲル（富士シリシア化学株式会社）を用いクロロホルム／メタノール（１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製し、６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド（２６３ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０６−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４６（１Ｈ，ｂｒ），３．７９−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ）， ６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２９−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）
【０１３０】
調製法２０
以下の化合物は調製法１８と同様の方法で得られた：
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ブロモ−５−カルバモイル−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．５６（１３Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９７（２Ｈ, ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２９−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３２】
実施例５
以下の化合物は実施例４と同様の方法で得られた：
【０１３３】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−ブロモ−２−メトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０７−１．２１（２Ｈ, ｍ），１．３９−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９４（５Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．６０（１Ｈ，ｂｒ），３．７８−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ）， ６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２８−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】
調製法２１
以下の化合物は調製法２と同様の方法で得られた：
【０１３５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（１Ｈ，ｂrｓ），３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３４（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１３６】
調製法２２
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１３７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１３８】
実施例６
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０１３９】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−エトキシニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），１．２０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．００（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．１０（３Ｈ，ｂｒｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），８．００（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）
【０１４０】
調製法２３
以下の化合物は、調製法３と同様の方法で得られた：
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．４５（４Ｈ, ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ，）， ．３７８（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１４２】
調製法２４
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．９５−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），１．３８ (９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１４４】
実施例７
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０１４５】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−エトキシ−５−フルオロニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．３２−１．４２（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），７．１１−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ），８．２２（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】
調製法２５
以下の化合物は、調製法８と同様の方法で得られた：
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．２５（４Ｈ, ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１４８】
調製法２６
以下の化合物は、調製法１８と同様の方法で得られた：
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−クロロ−５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６−１．４３（１４Ｈ，ｍ）, １．４３−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１５０】
調製法２７
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１５１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７−１．５６（１６Ｈ，ｍ），１．７６−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１５２】
実施例８
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０１５３】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−エトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．５１（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．５５（１Ｈ，ｂｒ），３．７５−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ）７．３６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）
【０１５４】
調製法２８
以下の化合物は、調製法１８と同様の方法で得られた：
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ブロモ−５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７−１．４２（１４Ｈ，ｍ），１．４５−１５８（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６２（Ｍ＋Ｎａ）
【０１５６】
調製法２９
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ブロモ−５−カルバモイル−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．５６（１６Ｈ，ｍ），１．７７−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２３−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５８（Ｍ＋Ｈ）
【０１５８】
実施例９
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０１５９】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−ブロモ−２−エトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．５２（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．４４（１Ｈ，ｂｒ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）
【０１６０】
調製法３０
以下の化合物は、調製法１８と同様の方法で得られた：
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ヨード−５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１４−１．４３（１４Ｈ，ｍ），１．４４−１５８（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．３０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），８．１１−８．１３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）
【０１６２】
調製法３１
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ヨード−５−カルバモイル−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．５５（１６Ｈ，ｍ），１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９６（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），５．９１（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２１−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１６４】
実施例１０
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０１６５】
６−［（ｔａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−ヨード−２−エトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０６−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．４６（１Ｈ，ｂｒ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）
【０１６６】
調製法３２
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ヨード−５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（４４０ｍｇ）およびトリメチルボロキシン（１３８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３７５ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２ｍｇ）を加え、該混合物を１４０℃で１４時間攪拌した。該混合物を減圧下で溶媒を留去させ、該残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−エトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（２６３ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．４９（１６Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．００（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．５５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１６７】
調製法３３
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−メチル−５−カルバモイル−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．４６（１６Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（５Ｈ，ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．１２（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．０７−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１６９】
実施例１１
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０１７０】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−メチル−２−エトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．４３（１Ｈ，ｂｒ）， ３．７５−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７１】
調製法３４
以下の化合物は、調製法２と同様の方法で得られた：
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−フルオロ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．３２（４Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７３】
調製法３５
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２３−１．２９（４Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９３（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７５】
実施例１２
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０１７６】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−イソプロポキシニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），１．２５−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），７．２０−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ），８．３３（３Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７７】
調製法３６
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（３１０ｍｇ） および２−フルオロエタノール（１３５ｍｇ）のトルエン（９．３ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（６７ｍｇ）およびセチルトリメチルアンモニウムブロミド（３１ｍｇ）を加え、該混合物を窒素気流下で１００℃で４時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えた。該混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、その結果得られた残渣を濾取し、水洗後減圧下で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−シアノ−３−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート（３１５ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２３−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．１，２９．８ Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．８，４７．７ Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７８】
調製法３７
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−カルバモイル−３−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，２９．４ Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，４７．６ Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８０】
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−カルバモイル−３−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート（９０ｍｇ）のジクロロメタン（０．９ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１９８ｍｇ）を加え、該混合物を室温で５時間攪拌した。その結果得られた沈殿 を濾取し、酢酸エチルで洗い、減圧下で乾燥し、６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−（２−フルオロエトキシ）ニコチンアミド ビス（トリフルオロアセテート）（９０ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３０−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝４．０，２９．２ Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，４７．６ Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ），７．８０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｎａ），３１５（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
調製法３８
以下の化合物は、調製法３６と同様の方法で得られた：
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−シアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２５−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ
ｓ），１．８０−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１４．７ Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．６，５４．６ Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８３】
調製法３９
以下の化合物は、実施例７と同様の方法で得られた：
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−カルバモイル−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２４−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．８０−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４，１４．９ Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．４，５４．９ Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５２ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８５】
実施例１４
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０１８６】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２５−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝３．６，１４．８ Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．６，５５．０ Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ），８．１６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
【０１８７】
調製法４０
以下の化合物は、調製法３６と同様の方法で得られた：
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−シアノ−３−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８９】
調製法４１
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−カルバモイル−３−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２５−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．０８（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９１】
実施例１５
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０１９２】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３５−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ ＝９．０ Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ），８．１０（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
【０１９３】
調製法４２
以下の化合物は、調製法３６と同様の方法で得られた：
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−フルオロ−６−イソブトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），１．１８−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９５】
調製法４３
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−イソブトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），１．１９−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｓ），７．３８（１Ｈ，ｂｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９７】
実施例１６
以下の化合物は、実施例１３と同様の方法で得られた：
【０１９８】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−イソブトキシニコチンアミド ビス（トリフルオロアセテート）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），１．３４−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．９５−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．４３（１Ｈ，ｂｓ）， ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｂｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）
【０１９９】
調製法４４
以下の化合物は、調製法３６と同様の方法で得られた：
【０２００】
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ｎｅｇａｔｉｖｅ ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８３（Ｍ−Ｈ）
【０２０１】
調製法４５
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−５−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．９４（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．４９（２Ｈ，ｍ）， ４．５５（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｓ），７．４２（１Ｈ，ｂｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０３】
調製法４６
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−５−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバマート（２２８ｍｇ）の酢酸エチル（７ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％湿潤）（６７ｍｇ）を加え、該混合物を大気圧中で３時間水素還元した。触媒はセライトで濾過して除去し、ろ液は減圧下で留去させた。該残渣は、ジイソプロピルエーテルで固形物を粉砕し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−カルバモイル−３−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート（１６７ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｓ），７．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０４】
実施例１７
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２０５】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０６−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（３Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ），４．９７（１Ｈ， ｂｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｓ），７．４４（１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）
【０２０６】
調製法４７
以下の化合物は、調製法８と同様の方法で得られた：
【０２０７】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．７７−２．０７（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．６７（２Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
【０２０８】
調製法４８
以下の化合物は、調製法１８と同様の方法で得られた：
【０２０９】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−ヨード−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ），８，１３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）
【０２１０】
調製法４９
以下の化合物は、調製法３２と同様の方法で得られた：
【０２１１】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（７Ｈ，ｍ），３．２５−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９３（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
【０２１２】
調製法５０
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２１３】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．０３（７Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９４（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．０３−７．１４（１Ｈ， ｂｒ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２４−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）
【０２１４】
実施例１８
以下の化合物は、実施例３と同様の方法で得られた：
【０２１５】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシ−５−メチルニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０６−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２９−１６０（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０２（５Ｈ，ｍ），２．４６−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．９４（４Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．０３−７．１５（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．３２（１Ｈ，ｂｒ），７．７１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）
【０２１６】
調製法５１
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２１７】
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４ Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１４ Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ）
【０２１８】
調製法５２
以下の化合物は、調製法３と同様の方法で得られた：
【０２１９】
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６ Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５ Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）
【０２２０】
調製法５３
以下の化合物は、調製法４と同様の方法で得られた：
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−フルオロ−５−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ），３．１２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４ Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１ Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ）
【０２２２】
実施例１９
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２２３】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−クロロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０４−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．５ Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０２２４】
実施例２０
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０２２５】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−クロロニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３５−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ），７．６７（１Ｈ， ｂｒｓ），８．１６（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２２６】
調製法５４
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１３−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｓ），３．１２−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９７（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ）
【０２２８】
調製法５５
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−クロロ−５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ），３．１４−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９３（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ）
【０２３０】
実施例２１
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２３１】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｓ），３．８６−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２３（１Ｈ， ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ）
【０２３２】
調製法５６
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９６ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１６−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７８（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８２ Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３５，２．２５ Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１９ Ｈｚ）
【０２３４】
調製法５７
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．３２（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９ Ｈｚ），６．７７（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．１９ Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４ Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３７ Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３４ Ｈｚ）
【０２３６】
実施例２２
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２３７】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０３−１．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），１．７４−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９ Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４ Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｂＲｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４３ Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３１ Ｈｚ）
【０２３８】
調製法５８
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３，６−ジフルオロ−５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８６（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋Ｎａ）
【０２４０】
実施例２３
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０２４１】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２，５−ジフルオロニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３６−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．１８（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）
【０２４２】
調製法５９
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ），６．７６（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ），７．９６（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋Ｎａ）
【０２４４】
調製法６０
以下の化合物は、調製法１８と同様の方法で得られた：
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３，６−ジクロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７８−２．９（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｎａ）
【０２４６】
調製法６１
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３，６−ジクロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８６（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．４６ ａｎｄ ７．６８（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｎａ）
【０２４８】
実施例２４
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２４９】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２，５−ジクロロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．５（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８４（４Ｈ，ｍ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．４５ ａｎｄ ７．６７（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）
【０２５０】
調製法６２
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン（２０．３ｍＬ）溶液を加え、該混合物を室温で２日間攪拌した。該混合物を減圧下で溶媒留去させ、その残渣を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。該有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。該残渣をトルエン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−フルオロ−５−シアノ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（２９６ｍｇ）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ），３．１５−３．２０（１Ｈ， ｍ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５１】
調製法６３
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２５２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−フルオロ−５−カルバモイル−６−メチルアミノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ），３．１５−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），６．６６−７．００（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５３】
実施例２５
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０２５４】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メチルアミノ−５−フルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３３−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），６．００−７．００（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ），８．０２（３Ｈ，ｂｒｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ＋Ｈ）
【０２５５】
調製法６４
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−フルオロ−５−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７−１．９（４Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．４６ ａｎｄ ７．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５７】
調製法６５
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−フルオロ−５−カルバモイル−６−ジメチルアミノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．７３（６Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５９】
実施例２６
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２６０】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−ジメチルアミノ−５−フルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３８−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０２（６Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ），８．３３（３Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）
【０２６１】
実施例２７
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシニコチンアミド（１００ｍｇ） および トリエチルアミン（４６ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（５２ｍｇ）を室温で滴下し、該混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。該混合物にメタノール（１０ｍＬ）を加え減圧下で溶媒を留去させた。該残渣をクロロホルム／メタノール（５：１）で溶離するシリカクロマトグラフィで精製し、６−［（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシニコチンアミド（１２８ ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２５−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｎａ），３４３（Ｍ＋Ｈ）
【０２６２】
実施例２８
以下の化合物は、実施例２７と同様の方法で得られた：
【０２６３】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２７−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｂｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｂｓ），７．３６（１Ｈ，ｂｓ），７．６９（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｎａ）
【０２６４】
実施例２９
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド（２００ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にメチルビニルスルホン（６８ｍｇ）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。該混合物を減圧下で溶媒留去させ、該残渣をクロロホルム／メタノール（５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、６−［（ｔｒａｎｓ−４−（２−メタンスルホニル）エチルアミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド（１７２ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０４−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｂｓ），１．８８−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ）， ３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．３５（１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）
【０２６５】
実施例３０
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド（２００ｍｇ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン−１，１−ジオキシド（２１０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ）を加え、該混合物を室温で３日間攪拌した。該混合物を減圧濃縮後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。該有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させた。該残渣をクロロホルム／メタノール（５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド（１０８ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０２−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｂｓ），１．７３−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０７（７Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ）， ２．９７−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ）， ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．３１（ｂｓＨ，１），７．３５（１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｎａ）
【０２６６】
実施例３１
以下の化合物は、実施例３０と同様の方法で得られた：
【０２６７】
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２，５−ジフルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．００−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ）， ２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．７８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｂｓ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．８ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｎａ）
【０２６８】
実施例３２
以下の化合物は、実施例３０と同様の方法で得られた：
【０２６９】
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．００−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｂｓ），１．７３−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ）， ２．９７−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８６（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ，ｂｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
【０２７０】
調製法６６
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド（７００ｍｇ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メタノール（３７０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。 溶媒を蒸発除去後、該残渣をジイソプロピロエーテルで固形物を粉砕し濾取した。該粉末をエタノール（１５ｍＬ）で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ）を５℃で１時間かけて少量ずつ加えた。３時間攪拌後、該混合物を蒸発させ、そこにジクロロメタン（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。全体を激しく攪拌し、そこに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を加え、全体を一晩攪拌した。その結果得られた不溶物質を濾過により除去し、ろ液の有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去させた。該残渣をクロロホルム／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。目標化合物を含むフラクションを集めて減圧留去させた。（ＮＭＲ値は、得られたフラクションが出発原料のそれぞれのＢｏｃアナログと目標物質の３対２の混合物であることを示唆していた。）混合物（３００ｍｇ）をゲル浸透クロマトグラフィカラム（溶離液クロロホルム）を装備したリサイクル分取液体クロマトグラフィで２日間かけて精製し、目標物質を含む分別されたフラクションを集め、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルカルバマート（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３８−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ， ｓ），１．５５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ， ｓ），３．７０−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｎａ）
【０２７１】
実施例３３
以下の化合物は、実施例１３と同様の方法で得られた：
【０２７２】
５−フルオロ−２−メトキシ−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ニコチンアミド トリフルオロアセテート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３５−１．４５（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ），８．１５−８．３５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
【０２７３】
実施例３４
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシニコチンアミド（８５ ｍｇ）およびホルマリン（１５２ｍｇ）の懸濁液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４０９ ｍｇ）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を減圧下で溶媒を留去させ、 該残渣をクロロホルム／メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシニコチンアミド（９２ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１４−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ， ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１２ ａｎｄ ７．２７（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）
【０２７４】
実施例３５
以下の化合物は、実施例３４と同様の方法で得られた：
【０２７５】
６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１２ Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）
【０２７６】
調製法６７
６−ヒドロシキ−２−メトシキニコチノニトリル（３００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマートおよび（４７３ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．３６ｇ）を添加し、該混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、該残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバマート（１３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２７−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．８６−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），８．０４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋Ｎａ）
【０２７７】
調製法６８
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２７８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２８−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．８０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．８３−４．９１（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．４７（２Ｈ， ｂｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋Ｎａ）
【０２７９】
実施例３６
以下の化合物は、実施例１３と同様の方法で得られた：
【０２８０】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−２−メトキシニコチンアミドトリフルオロアセテート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３５−１．４５（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ），８．１５−８．３５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
【０２８１】
調製法６９
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２８２】
４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９６−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４２ Ｈｚ），７．６３−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ）
【０２８３】
調製法７０
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２８４】
４−｛［（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９４−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．６７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ）
【０２８５】
実施例３７
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２８６】
６−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９５−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ），２．９０（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ），６．４４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ）
【０２８７】
調製法７１
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２８８】
４−［（５−シアノピリジン-２-イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３ Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ）
【０２８９】
調製法７２
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２９０】
４−［（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２３−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ），６．８２−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ）
【０２９１】
実施例３８
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２９２】
６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０８−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ），２．７６−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７ Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ）
【０２９３】
調製法７３
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３９（９Ｈ，ｓ），１．３９−１．５３（４Ｈ，ｍ），２．８９−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），６．７９−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ）
【０２９５】
調製法７４
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．５２（４Ｈ，ｍ），２．９０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２９（２Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ），６．７９−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２ Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ）
【０２９７】
実施例３９
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２９８】
６−［（４−アミノブチル）アミノ］ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３１−１．５６（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ），３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
【０２９９】
調製法７５
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０３００】
５−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）
【０３０１】
調製法７６
以下の化合物は、調製法３と同様の方法で得られた：
【０３０２】
５−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）ピラジン−２−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４５ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２４（１Ｈ， ｂｒｓ），３．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）
【０３０３】
調製法７７
以下の化合物は、調製法４と同様の方法で得られた：
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイルピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．２７（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１７−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７４（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
【０３０５】
実施例４０
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０３０６】
５−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０９−１．２９（４Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ， ｂｒｓ），１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
【０３０７】
調製法７８
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０３０８】
３−アミノ−５−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１−１．３（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）， １．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（４Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ， ｍ），３．８−３．９５（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０３０９】
調製法７９
以下の化合物は、調製法３と同様の方法で得られた：
【０３１０】
３−アミノ−５−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−クロロピラジン−２−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２−１．５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）， １．７−１．９（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．３（１Ｈ，ｍ），３．７−３．８５（１Ｈ， ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋Ｎａ）
【０３１１】
調製法８０
以下の化合物は、調製法４と同様の方法で得られた：
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−アミノ−５−カルバモイル−３−クロロピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．４２−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８７（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ）
【０３１３】
実施例４１
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０３１４】
３−アミノ−５−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ），２．８０−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．９０（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ）
【０３１５】
調製法８１
以下の化合物は、調製法４と同様の方法で得られた：
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．３（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．７５−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ， ｓ）
【０３１７】
実施例４２
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１．０３ｇ）を濃硫酸（１４．１ｇ）に懸濁し、該混合物を８０℃で３時間攪拌した。その結果得られた溶液を５℃まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。該混合物を冷却下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調製し、酢酸エチルで抽出した。該有機層は、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させた。該残渣はＮＨシリカゲル（富士シリシア化学株式会社）を用いクロロホルム／メタノール（１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製し、４−アミノ−２−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド（２８０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０−１．３（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
【０３１８】
表１ 実施例番号およびその化学化合物
Ｅｘ：実施例番号； Ｓｔｒ．：化学構造
表１（続き）
表１（続き）
表１（続き）
表１（続き）
【０３１９】
（薬理作用試験）
上記に記述したヒトあるいは動物の疾病の予防および治療のための化合物［Ｉ］の有用性を示すために、実施例として上記に示した本発明における化合物［Ｉ］の幾つかの代表的化合物のＲＯＣＫ阻害作用を以下に示すとおり試験した。
【０３２０】
１． ＲＯＣＫ 酵素阻害分析測定
本発明の化合物のＲＯＣＫ酵素阻害活性を以下のように分析測定した。Ｒｈｏキナーゼ基質ＭＹＴＰの水溶液を９６ウェルプレートに加えた。４℃で一晩インキュベーションした後続いて、ＢＳＡ含有ブロッキングバッファーでプレートをブロックした。各濃度の化合物、適切な濃度のヒトＲＯＣＫ Ｉ（Ｃａｒｕｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）、ＡＴＰ、リン酸 β−グリセロール、ＥＧＴＡ、オルトバナジン酸ナトリウムおよびＤＴＴを含む反応緩衝液を該プレートに加えた後、該プレートを１時間インキュベートした。該プレートを洗浄バッファーで洗った後、抗ホスホスレオニン抗体を該プレートに加え、その後該プレートを１時間インキュベートした。該プレートを洗浄バッファーで再度洗浄した後、ＨＲＰ結合抗リン酸化タンパク質抗体を該プレートに加え、その後、該プレートを１時間インキュベートした。該プレートを洗浄バッファーで再度洗浄した後、発色基質ＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質をプレートに加え、その後該プレートを適切な時間インキュベートした。インキュベート後、硫酸を該プレートに添加して反応を停止し、その後分光光度計を用いて吸光度（４５０ｎｍ）を測定した。各化合物の吸光度に基づき、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてデータをフィッテイングしてＩＣ50を求めた。
【０３２１】
表２：実施例番号およびそのＲＯＣＫ Ｉ ＩＣ50
【０３２２】
２．ＲＯＣＫ阻害薬による後肢荷重分布の変化の評価
モノヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ）の関節内注射が膝関節にヒト変形性関節症様病理学的変化をもたらすことから、このモデルはヒト変形性関節症の研究に非常に有用であると思われる。最近、臨床的に関節の疼痛スコアが病理学的所見と密接に関連することが報告され（Ｊ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ６５，１１９５，２００３）、変形性関節症に伴う疼痛に対する治療効果の評価にこのモデルが有用であると思われる。
【０３２３】
雄性ＳＤ系ラットをハロタン（武田薬品工業、日本）で麻酔し、モノヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ； Ｓｉｇｍａ、 米国、セントルイス） １ｍｇを右膝の膝蓋靭帯を介して１回関節内注射した。ＭＩＡを生理食塩水に溶解し、２７ゲージ、０．５インチ注射針を用いて容量５０μｌで投与した。投与３週間後、インキャパシタンステスター（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、 英国、ノーフォーク）を用いて後肢荷重分布を測定した。ラットを試験装置に馴化させ、静止時に５秒間読み取りを実施した。化合物の経口投与により左肢と右肢の間の荷重量の差が回復した。各試験における各群は動物約８匹で実施した。
【０３２４】
表３：実施例番号およびその荷重分布ＥＤ50
【０３２５】
３．後肢血流に及ぼすＲＯＣＫ阻害薬効果の評価
抹消動脈症に対する本発明の化合物の有用性を明確にするための実験の１つとして、ラットにおける後肢血流における該化合物の効果を評価する試験を実施した。
【０３２６】
雄性Ｗｉｓｔａｒラットに化合物を経口投与した後、ペントバルビタール（関東化学、日本）の腹腔内注射により麻酔した。ラットを加熱板上に置き、続いて後肢血流を分析した。レーザードップラー血流測定装置（ＰｅｒｉＳｃａｎ Ｓｙｓｔｅｍ、スウェーデン、ストックホルム）を用いて後肢血流を測定した。レーザードップラー画像を記録後、両肢の平均灌流値を算出し、後肢血流に及ぼす化合物の影響を評価した。各実験は動物約４匹で実施した。
【０３２７】
表４：実施番号およびその血流の増加％
【０３２８】
４．フェニレフリン誘発尿道内圧上昇に及ぼすＲＯＣＫ阻害薬の抑制効果の評価
良性前立腺肥大症に伴う泌尿器障害に及ぼす本発明の化合物の有用性を評価するために、該化合物をラットに静脈注射してフェニレフリン誘発尿道内圧上昇における該化合物の効果を判定した。
【０３２９】
雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットをウレタン（ＳＩＧＭＡ，米国）で麻酔した。腹部を正中線切開した後、尿道内圧を測定するためのカテーテル（３．５Ｆｒ、Ｍｉｌｌａｒ、米国）を膀胱の上端から尿道内に向けて挿入した。フェニレフリン（３０μｇ／ｋｇ 静脈内投与）誘発性尿道内圧の上昇を確認した後、用量を増加させながら化合物を静脈内投与した。化合物投与５分毎に、フェニレフリン（３０μｇ／ｋｇ静脈内投与）を注射し、フェニレフリン誘発性尿道内圧上昇における化合物の抑制効果を評価した。各実験は動物約４匹で実施した。
【０３３０】
表５：実施例番号およびその尿道内圧上昇の抑制 ＥＤ30
【０３３１】
５．ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおけるＲＯＣＫ阻害薬の治療効果
１０ｍｇ／ｋｇブレオマイシン（日本化薬工業、東京、日本）を雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（９週令、チャールズリバー社、日本）に腹腔内に１日目から１０日目の間一日一回投与し、肺線維症を誘発した。ブレオマイシンを生理食塩水に溶解し、コントロールマウスには生理食塩水を腹腔内投与した。該化合物あるいは溶媒を、マウスに１日目から３５日目の間一日一回経口投与した。３６日目にマウスをペントバルビタール麻酔で屠殺し、その肺を外科的に摘出した。ＷｏｅｓｓｎｅＲ ＪＦ（１）の方法に基づいて肺のヒドロキシプロリン量を測定した。ヒドロキシプロリン量は、生理食塩水投与と比較して、ブレオマイシンを投与した場合に著しく増加した。ヒドロキシプロリン量は該化合物（実施例３）の投与により著しく減少し、１ｍｇ／ｋｇ投与で６６％減少した。
【０３３２】
６．ｉｎ ｖｉｖｏにおける眼内圧下降効果
眼内圧（ＩＯＰ）はビーグル犬およびラットにおいてトノメータ（ＴＯＮＯ−ＰＥＮTM， ＭＥＮＴＯＲ ａｎｄ ＴｏｎｏＬａｂTM， Ｍ．Ｅ．Ｔｅｃｈｎｉｃａ）で測定し、特に個々の種の眼について調製した。ビーグル犬の場合、それぞれのＩＯＰ測定前に網膜をオキシブプロカインで麻酔した。
【０３３３】
表６：動物における眼内圧下降効果。化合物は局所投与した。
【産業上の利用可能性】
【０３３４】
上述のように、本発明は新規複素環カルボキサミド誘導体とその塩をＲＯＣＫ阻害薬として提供するものであり、ＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防のためにそれらを含む医薬品組成物およびそれらを治療的に用いる方法を提供するものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＣＫ阻害薬として有用である新規複素環カルボキサミド誘導体およびその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、低分子量ＧＴＰ結合タンパク質であるＲｈｏの下流で機能する セリン／スレオニンキナーゼであり、また２つのＲＯＣＫ異性体ＲＯＣＫ Ｉ およびＲＯＣＫ ＩＩが同定されている。該酵素は細胞骨格調節、細胞成長、細胞遊走、アポトーシス、炎症等の多様な生物学的事象に関与する。今まで、該酵素は循環器系疾患、腫瘍浸潤、骨形成、神経変性疾患、慢性炎症性疾患等の病理と関与していることが報告されており（例えば、Ｓａｔｏｈ Ｈ．等、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７９， Ｓｕｐｐｌ Ｉ，２１１（１９９９）、Ｋｕｗａｈａｒａ Ｋ．等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ４５２，３１４−３１８（１９９９）、Ｓａｗａｄａ Ｎ．等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０１，２０３０−２０３３（２０００）、Ｋａｔａｏｋａ Ｃ．等、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．２００２ Ｆｅｂ；３９（２）：２４５−５０，Ｉｍａｍｕｒａ Ｆ．等、Ｊｐｎ． Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１，８１１−１６（２０００）、Ｉｔｏｈ Ｋ．等、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．５，２２１−５（１９９９）、Ｎａｋａｊｉｍａ Ｍ．等、Ｃｌｉｎ．ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０，４５７−６３（２００３）、Ｓｕｎ 等、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１８０，１２６−１３４（２００６）、Ｓａｌｍｉｎｅｎ等、 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３７１，５８７−５９０（２００８）、Ｉｋｅｄａ 等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９３，Ｇ９１１−９１７（２００７）、Ｋｏｌａｖｅｎｎｕ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５７，７１４−７２３（２００８）、 Ｓｃｈａａｆｓｍａ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８５，３９８−４０６（２００８）を参照のこと）、また最近は該酵素の軟骨細胞分化および神経原性疼痛等への関与が研究されている（例えばＧｕｏｙａｎ Ｗ．等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，１３２０５−１３２１４（２００４）、Ｔａｔｓｕｍｉ Ｓ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１３１，４９１−４９８（２００５）、Ｉｔｏ等、Ｓｐｉｎｅ，３２，２０７０−２０７５（２００８）を参照のこと）。
【０００３】
体内におけるＲＯＣＫのこのように多くの機能の解明により、該酵素の機能を阻害することのできる多数の化合物（ＲＯＣＫ 阻害薬）が幅広く研究され（例えば、国際公開番号第ＷＯ９８／０６４３３号、国際公開番号第ＷＯ００／０９１６２号、国際公開番号第ＷＯ００／７８３５１号、国際公開番号第ＷＯ０１／１７５６２号、国際公開番号第ＷＯ０２／０７６９７６号、欧州特許第ＥＰ１２５６５７４号、国際公開番号第ＷＯ０２／１００８３３号、国際公開番号第ＷＯ０３／０８２８０８号、国際公開番号第ＷＯ０４／０９５５５号、国際公開番号第ＷＯ０４／２４７１７号、国際公開番号第ＷＯ０４／１０８７２４号、国際公開番号第ＷＯ０５／０３１０１号、国際公開番号第ＷＯ０５／３５５０１号、国際公開番号第ＷＯ０５／３５５０３号、国際公開番号第ＷＯ０５／３５５０６号、国際公開番号第ＷＯ０５／５８８９１号、国際公開番号第ＷＯ０５／７４６４２号、国際公開番号第ＷＯ０５／７４６４３号、国際公開番号第ＷＯ０５／８０９３４号、国際公開番号第ＷＯ０５／８２３６７号、国際公開番号第ＷＯ０５／８２８９０号、国際公開番号第ＷＯ０５／９７７９０号、国際公開番号第ＷＯ０５／１００３４２号、国際公開番号第ＷＯ０５／１０３０５０号、国際公開番号第ＷＯ０５／１０５７８０号、国際公開番号第ＷＯ０５／１０８３９７号、国際公開番号第ＷＯ０６／０９８８９号、国際公開番号第ＷＯ０６／４４７５３号、国際公開番号第ＷＯ０６／５１３１１号、国際公開番号第ＷＯ０６／５７２７０号、国際公開番号第ＷＯ０６／５８１２０号、国際公開番号第ＷＯ０６／７１４５８号、国際公開番号第ＷＯ０６／７２７９２号、国際公開番号第ＷＯ０６／１０５０８１号、国際公開番号第ＷＯ０６／１３５３８３号、国際公開番号第ＷＯ０６／１３６８２１号、国際公開番号第ＷＯ０７／００２４０号、国際公開番号第ＷＯ０７／０６５４６号、国際公開番号第ＷＯ０７／０６５４７号、国際公開番号第ＷＯ０７／１２４２１号、国際公開番号第ＷＯ０７／１２４２２号、国際公開番号第ＷＯ０７／２６６６４号、国際公開番号第ＷＯ０７／４２３２１号、国際公開番号第ＷＯ０７／６００２８号、国際公開番号第ＷＯ０７／６５９１６号、国際公開番号第ＷＯ０７／８４６６７号、国際公開番号第ＷＯ０７／１２５３１５号、国際公開番号第ＷＯ０７／１２５３２１号、国際公開番号第ＷＯ０７／１４２３２３号、国際公開番号第ＷＯ０８／２００８１号、国際公開番号第ＷＯ０８／１１５５７号、国際公開番号第ＷＯ０８／１１５６０号、国際公開番号第ＷＯ０８／２００８１号、国際公開番号第ＷＯ０８／３６５４０号、国際公開番号第ＷＯ０８／４９９１９号、国際公開番号第ＷＯ０８／５４５９９号，国際公開番号第 ＷＯ０８／７７０５７号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５０号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５１号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５２号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５３号、国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５４号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５５号，国際公開番号第ＷＯ０８／７７５５６号、国際公開番号第ＷＯ０８／７９８８０号、国際公開番号第ＷＯ０８／８６０４７号等を参照のこと）、またこれらのＲＯＣＫ阻害薬は高血圧，動脈硬化、脳卒中、狭心症、動脈閉塞症、抹消動脈疾患、抹消循環障害、勃起障害、急性および慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、肺線維症、間質性肺炎、肺性高血圧、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、多発性硬化症、糖尿病，過活動膀胱（ＯＡＢ）および 良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）等の泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患、ウイルス感染症、心筋保護等に対して治療効果を有すると一般に考えられている。
【０００４】
国際公開番号第ＷＯ９３／０８１８６号には式：
【化１】
式中、Ｒ1はＣ1-6 アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシあるいはＣ3-8シクロアルキルＣ1-4アルコキシであり； Ｒ2 は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、あるいは、一つあるいは二つのＣ1-6アルキル基によって置換されてもよいアミノであり； Ｒ3 は水素、ハロ あるいはＣ1-6アルキルであり； Ｌは酸素あるいはＮＨおよびｚはジアザシクロ側鎖である化合物が開示されている。該化合物は５-ＨＴ3アンタゴニストとして有用である。
【０００５】
国際公開番号第ＷＯ９７／０５１２９号には式：
【化２】
の化合物が開示されており、この化合物は５-ＨＴ3アンタゴニストとして有用である。
【０００６】
国際公開番号第ＷＯ０５／６１４４２号には式：
【化３】
の化合物が開示されており、この化合物はオピオイド受容体遮断薬として有用である。
【０００７】
国際公開番号第ＷＯ０３／３２８０８号には式：
【化４】
の化合物が開示されており、この化合物はＲＯＣＫ阻害薬として有用である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、新規複素環カルボキサミド誘導体およびその塩に関する。
【０００９】
さらに詳細には、ＲＯＣＫ阻害薬として有用な新規複素環カルボキサミド誘導体およびその塩、それらを含む医薬組成物およびそれらをＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防に治療的に用いる方法に関する。
【００１０】
本発明の一つの目的はＲＯＣＫ阻害薬として作用する新規かつ有用な複素環カルボキサミド誘導体およびその塩を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、前記複素環カルボキサミド誘導体およびその塩を有効成分として含む医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる他の目的は、前記複素環カルボキサミドおよびその塩を用いて、ＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防を必要とする患者に対して治療および／または予防のための治療方法を提供することである。
【００１３】
本発明の複素環カルボキサミド誘導体は、以下の一般式［Ｉ］で表すことのできる新規化合物およびその薬学的に許容できる塩である：
【化５】
【００１４】
式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい-Ｏ-低級アルキル、置換されてもよいアミノまたはアミノ低級アルキルであり；
【００１５】
Ｒ2はそれぞれ場合によっては置換されてもよいシクロアルキル、複素環基、または低級アルキルであり；
【００１６】
ＸおよびＹはそれぞれＮあるいは ＣＲ3 であり、ここでＲ3は水素、ハロゲン、低級アルキル、-Ｏ-低級アルキル、トリフルオロメチルあるいはアミノであり；
【００１７】
ｚは結合、-Ｏ-あるいは-ＮＲ4-であり、ここでＲ4は水素あるいは置換されてもよい低級アルキルである。
【本発明の詳細な説明】
【００１８】
上述およびこれに続く本明細書の記載において、本発明の範囲内に含める多様な定義の適切な例を以下に詳細に説明する。
【００１９】
「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」、「ハロ（ｈａｌｏ）」ならびに「ハロ（Ｈａｌ）」なる用語は、それぞれフッ素、塩素、臭素ならびにヨウ素を含むことができる。
【００２０】
本明細書における用語「低級」は特に限定しない限り、１から６の炭素原子を意味する。
【００２１】
本発明の化合物に用いられる「低級アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、１，２-ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１-メチルペンチル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、１，１-ジメチルブチル、１，２-ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、１，３-ジメチルブチル、２，３-ジメチルブチル、３，３-ジメチルブチル、１-エチルブチル、２-エチルブチル、１，２，２-トリメチルプロピル、１，２，２-トリメチルプロピル、１-エチル-１-メチルプロピル、１-エチル-２-メチルプロピル等の１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを含む。それらのうち、１から４個の炭素原子を有するものが好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ-ブチルが特に好ましい。
【００２２】
本発明の化合物に用いられる「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の３から８員環の飽和炭化水素基を含むことができる。それらのうち、シクロヘキシルがより好ましい。
【００２３】
本発明の化合物に用いられる「複素環基」は酸素、窒素、硫黄原子からなる群より選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から８員単環および５から６員複素単環がベンゼン環、シクロアルカン環または他の複素単環と縮合した二環複素環基を含み、またそれらの例にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、チエニル、チオピラニル、フリル、ピラニル、ジオキソラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、ジオキサゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、ジオキサジニル等のヘテロアリール基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の飽和複素環基、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリル、３，４-ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラジニル、ピリドピリジル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリジニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、イソクロマニル、クロマニル等の縮合複素環基を含む。好ましくは、ピロリル、ピリジル、フリル、インドリル、インドリニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、３，４-ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリルならびにオクタヒドロイソキノリル等の、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される一つあるいは二つのヘテロ原子を有する、５から６員の複素単環基あるいは、５から６員複素単環がベンゼン環あるいはシクロヘキサン環と縮合した二環複素環基である。
【００２４】
本発明の化合物において用いられる「置換された」基の置換基は、当技術分野で一般的に当該基の置換基として用いられる置換基のいずれかであることができ、また「置換された」基は互いに同一または異なっている１つまたはそれ以上の置換基を含むことができる。
【００２５】
「置換された低級アルキル」の「置換基」はアミノを含むことができ；
【００２６】
「置換された−Ｏ−低級アルキル」の「置換基」はハロゲンあるいは-ＯＨを含むことができ；
【００２７】
「置換されたアミノ」の「置換基」は低級アルキルを含むことができ；
【００２８】
「置換されてもよいアミノによって置換されたシクロアルキル」の「置換されたアミノ」は-ＮＨ-低級アルキル、-Ｎ（低級アルキル）2 、-ＮＨ-ＳＯ2-低級アルキルまたは-ＮＨ-低級アルキル-ＳＯ2-低級アルキルを含むことができ；
【００２９】
目標化合物［Ｉ］の薬学的に許容できる塩として適しているのは、通常の無毒性塩であり、例えば無機酸付加塩（例：塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩等）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例：ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）のような酸付加塩；および塩基性または酸性アミノ酸（例：アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）を含む塩を含む。
【００３０】
本発明の好ましい形態を以下に示す。
【００３１】
式［Ｉ］を有する化合物において、
【００３２】
Ｒ1は水素、ハロゲン、ハロゲンあるいは-ＯＨで置換されてもよい-Ｏ-低級アルキル、あるいは低級アルキルで置換されてもよいアミノであり；
【００３３】
Ｒ2は置換されてもよいアミノによって置換されているシクロアルキル、複素環基、あるいはアミノ低級アルキルであり；
【００３４】
ＸはＣＨまたはＮであり；
【００３５】
ＹはＮまたはＣＲ3であり、ここでＲ3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
【００３６】
ｚは-Ｏ-あるいは-ＮＨ-である。
【００３７】
またより好ましくは、Ｒ1はハロゲンあるいは-ＯＨで置換されてもよい−Ｏ−低級アルキルであり；
【００３８】
Ｒ2は-ＮＨ2、-ＮＨ-低級アルキル、-Ｎ（低級アルキル）2、-ＮＨ-ＳＯ2-低級アルキルあるいは-ＮＨ-低級アルキル-ＳＯ2-低級アルキルで置換されたシクロアルキルであり；
【００３９】
ＸはＣＨまたはＮであり；
【００４０】
ＹはＮまたはＣＲ3であり、ここでＲ3は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
【００４１】
ｚは-ＮＨである。
【００４２】
最も好ましくは、式［Ｉ］で表される化合物、６-［（トランス-４-アミノシクロヘキシル）アミノ］-５-フルオロ-２-メトキシニコチンアミドである。
【００４３】
本発明における化合物またはその塩は、本明細書および当業者に既知である一般的方法を参照することによって調製することができる。本発明の化合物を合成するために用いられる代表的な反応プロセスを以下の通りに示すが、本発明の化合物を合成するために用いられた反応プロセスは、以下の例示的なプロセスに限定されない。
（プロセス１）
【化６】
【００４４】
上記の式において、Ｒ1， Ｒ2， Ｘ， Ｙ およびｚはそれぞれ上記に定義するものと同じ意味を表し、Ｒ5 はクロロ、フルオロ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基であり、Ｒ6 はシアノまたはメトキシカルボニルである。プロセス１は、化合物［ＩＩ］の化合物［ＩＩＩ］との置換反応によって化合物［ＩＶ］を合成する、化合物［ＩＶ］を調製するためのプロセスである。
【００４５】
化合物［ＩＩ］および［ＩＩＩ］は、市販されている場合は購入してもよく、または有機化学に精通した者には自明である一般的方法に従って市販の化合物より合成してもよい。
【００４６】
この場合、通常は塩基を用いる。本プロセスで使用することのできる塩基は、本プロセスを促進する限り特に限定されず、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の有機アミンを含む。
【００４７】
本プロセスで使用することのできる溶剤は、この反応中不活性である限り特に限定されず、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１，３-ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミドを含む。その時の温度は出発原料あるいは溶剤等により異なるが、通常は室温から１５０℃の範囲内である。
【００４８】
塩基添加後の反応時間は、出発原料および溶剤等により異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００４９】
反応後、該混合物は水と酢酸エチル、クロロホルム等の水に不溶の有機溶媒で分配し、有機層を分離する。該有機層を、水、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液または食塩水等で洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させる。目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製する。
（プロセス２）
【化７】
【００５０】
上記の式において、Ｒ2， Ｘ， Ｙ および ｚはそれぞれ上記定義するものと同じ意味を表し、Ｒ7 は置換されてもよいアルキルである。プロセス２は、化合物［Ｖ］のアルコール［ＶＩ］との置換反応により化合物［ＶＩＩ］を合成する、化合物［ＶＩＩ］を調製するためのプロセスである。
【００５１】
化合物［Ｖ］および化合物［ＶＩ］は、市販されている場合は購入してもよく、あるいは有機化学に精通した者には自明である一般的方法に従って市販の化合物より合成してもよい。この製造過程において、溶媒中で化合物［Ｖ］を化合物［ＶＩ］および塩基の混合物に加え、該混合物を室温から１５０℃の範囲で撹拌する。
【００５２】
化合物［Ｖ］および［ＶＩ］の溶解に使用できる溶媒は不活性であれば特に限定されず、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を含む。好ましい塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムおよび水酸化ナトリウム等である。
【００５３】
反応時間は、出発原料、溶媒等によって異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００５４】
反応後、該混合物を水と酢酸エチル、クロロホルム等の水に不溶の有機溶媒で分配し、有機層を分離する。該有機層は、水、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水等で洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させる。目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製する。
（プロセス３）
【化８】
【００５５】
上記の式においては、Ｒ1，Ｒ2およびｚはそれぞれ上記に定義するものと同じ意味を表し、Ｗは塩素、臭素 あるいはヨウ素である。プロセス３は、化合物［ＶＩＩＩ］の化合物［ＩＸ］によるハロゲン化によって化合物［Ｘ］を合成する、化合物［Ｘ］を調製するためのプロセスである。
【００５６】
化合物［ＶＩＩＩ］はおよび化合物［ＩＸ］は、市販されている場合は購入してもよく、または有機化学に精通した者には自明である一般的方法に従って市販の化合物より合成してもよい。
【００５７】
本プロセスにおいては、まず化合物［ＶＩＩＩ］を溶媒に溶解し、化合物［ＩＸ］を加え、高温、例えば約７０℃から９０℃の範囲で、攪拌する。
【００５８】
化合物［ＶＩＩＩ］の溶解に使用できる溶媒は不活性である限り特に限定されず、２−プロパノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を含む。
【００５９】
反応時間は、出発原料、溶媒等によって異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００６０】
反応後、該混合物を水と酢酸エチル、クロロホルム等の水に不溶の有機溶媒で分配し、有機層を分離する。該有機層を食塩水等で洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させる。目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製する。
（プロセス４）
【化９】
【００６１】
上記の式において、Ｒ1， Ｒ2， Ｘ， Ｙ および ｚはそれぞれ上記に定義するものと同じ意味を表す。プロセス４は、化合物［ＸＩ］の加水分解によって化合物［ＸＩＩ］を調製するためのプロセスである。
【００６２】
化合物［ＸＩ］は市販されている場合は購入してもよく、または有機化学に精通した者には自明である一般的方法に従って市販の化合物より合成してもよい。
【００６３】
プロセス４は、溶媒中でニトリル化合物［ＸＩ］、過酸化水素および水酸化ナトリウムからアミド化合物［ＸＩＩ］を調製するためのプロセスである。
【００６４】
このプロセスに使用できる溶媒は不活性である限り特に限定されず、ジメチルスルホキシドおよびエタノールを含む。この時の温度は出発原料、溶媒等によって異なるが、通常は室温である。
【００６５】
反応時間は、出発原料、溶媒等によって異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００６６】
反応後、該混合物を水と酢酸エチル、クロロホルム等の水に不溶の有機溶媒で分配し、有機層を分離する。該有機層を水、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水等で洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させる。目標化合物はシリカゲルクカラムロマトグラフィ等の従来法で精製する。
（プロセス５）
【化１０】
【００６７】
上記の式において、Ｒ1， Ｘ， およびＹはそれぞれ上記に定義するものと同じ意味を表わし、Ｒ8はｔｅｒｔ-ブチルあるいはベンジルである。プロセス５は、化合物［ＸＩＩＩ］のカルバマート脱保護によって化合物［ＸＩＶ］を合成する、化合物［ＸＩＶ］を調製するためのプロセスである。
【００６８】
化合物［ＸＩＩＩ］は有機化学に精通した者には自明である一般的方法に従って市販の化合物より合成してもよい。
【００６９】
プロセス５は、溶媒中酸性条件下での脱保護（Ｒ8がｔｅｒｔ-ブチル）あるいは水素付加（Ｒ8がベンジル）によって化合物［ＸＩＩＩ］から化合物［ＸＩＶ］を調製するためのプロセスである。
【００７０】
ｔｅｒｔ−ブチルの場合、通常は酸を用いる。このプロセスに使用できる酸は本プロセスを促進する限り特に限定されず、例えば塩化水素およびトリフルオロ酢酸を含むことができる。このプロセスで使用できる溶媒は本反応で不活性である限り特に限定されず、ジククロロメタン、メタノール、１，４-ジオキサン、クロロホルム等を含む。
【００７１】
ベンジルの場合には、通常水素付加が用いられる。本プロセスに使用できる触媒は本反応を促進する限り特に限定されず、例えばパラジウム炭素および水酸化パラジウム炭素を含むことができる。本プロセスに使用できる溶媒は本反応で不活性である限り特に限定されず、例えばジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、１，４-ジオキサン、テトラヒドロフラン等を含む。
【００７２】
この時の反応温度は、出発原料、溶媒等により異なるが、好ましくは室温である。
【００７３】
反応時間は、出発原料、溶媒等により異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００７４】
反応後、該混合物は減圧濃縮され、目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製される。
【００７５】
上記のプロセスで得られた該化合物は、粉末化、再結晶化、カラムクロマトグラフィあるいは再沈殿等の従来法で単離および精製され、必要に応じて従来法により望ましい塩に変換される。
（プロセス６）
【化１１】
【００７６】
上記の式において、 Ｒ1、Ｘ およびＹは上記に定義するものと同じ意味を表わし、Ｒ9は置換されてもよいアルキルである。
【００７７】
プロセス６は、化合物［ＸＩＶ］のスルホニル化による化合物［ＸＶＩ］を調製するためのプロセスである。
【００７８】
化合物［ＸＩＶ］はプロセス５で合成できる。
【００７９】
プロセス６は、溶媒中で化合物［ＸＩＶ］、塩化スルホニルおよび塩基から化合物［ＸＶＩ］を調製するためのプロセスである。
【００８０】
本プロセスで使用できる溶媒は本反応において不活性である限り特に限定されず、ジクロロメタン等を含む。この時の反応温度は、出発原料、溶媒等により異なるが、通常は室温である。
【００８１】
反応時間は出発原料、溶媒等により異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００８２】
反応後、該混合物を水と酢酸エチル、クロロホルム等の水に不溶の有機溶媒で分配し、有機層を分離する。該有機層を水、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水等で洗い、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製する。
（プロセス７）
【化１２】
【００８３】
上記の式において、 Ｒ1、Ｘ およびＹは上記に定義するものと同じ意味を表わし、場合によってはＲ10 およびＲ11は置換されてもよいアルキルである。
【００８４】
プロセス７は、化合物［ＸＩＶ］の還元的アミノ化による化合物［ＸＶＩＩ］を調製するためのプロセスである。
【００８５】
化合物［ＸＩＶ］はプロセス５で合成できる。
【００８６】
プロセス７は、溶媒中で化合物［ＸＩＶ］、アルデヒドおよび還元剤から化合物［ＸＶＩＩ］を調製するためのプロセスである。
【００８７】
本プロセスで使用できる溶媒は本反応において不活性である限り特に限定されず、ジクロロメタン等を含む。この時の反応温度は、出発原料、溶媒等により異なるが、好ましくは室温である。
【００８８】
反応時間は、出発原料、溶媒等により異なるが、通常は１時間から３０時間である。
【００８９】
反応後は、該混合物は減圧下で濃縮され、目標化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ等の従来法で精製される。
【００９０】
化合物［Ｉ］は、不斉炭素原子による立体異性体１つまたはそれ以上含むことがあり、このような異性体およびその混合物はすべて本発明の範囲に含まれることに留意すべきである。
【００９１】
化合物［Ｉ］はまた塩であってもよいことに留意すべきである。例えば、分子中にアミノ基等の塩基性基が存在する場合には、塩は酸性塩付加により例示される。（例：塩酸、臭酸および硫酸等の無機酸を含む塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（例：［（１Ｓ，４Ｒ）-７，７-ジメチル-２-オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト-１-イル］メタンスルホン酸あるいはその光学異性体等）、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、サリチル酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸等の有機酸を含む塩など）、カルボキシル基などの酸性基が存在する場合には、塩は塩基塩等として例示される（例：リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属を含む塩等、リシン等のアミノ酸を含む塩など）。
【００９２】
化合物［Ｉ］の溶媒和型（例：水和物等）および化合物［Ｉ］のあらゆる形態の結晶は本発明の範囲内に含まれることにも留意すべきである。
【００９３】
また、薬学的に許容できる化合物［Ｉ］のプロドラッグは本発明の範囲内に含まれることにも留意すべきである。薬学的に許容できるプロドラッグは生理学的条件において−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ等に変換されて本発明の化合物［Ｉ］を形成することのできる官能基を有する化合物を意味する。
【００９４】
本発明の化合物またはその塩は、ＲＯＣＫ ＩおよびＲＯＣＫ ＩＩ等のあらゆるＲｈｏキナーゼの活性を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は多様なＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防に有用である。本発明の化合物を用いることにより治療および／または予防することのできるＲＯＣＫ関連疾患は、高血圧、動脈硬化症、脳卒中、狭心症、動脈閉塞、抹消動脈疾患、抹消循環障害、勃起障害、急性および慢性疼痛、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、喘息、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、間質性肺線維症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、多発性硬化症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）等の泌尿器疾患、腫瘍転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患、ウイルス感染、心筋保護を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物あるいはその塩は、苦痛の軽減効果、軟骨保護効果等を有することから、本発明の化合物を用いて治療および／または予防できるＲＯＣＫ関連疾患は、好ましくは、変形性関節症、抹消動脈疾患、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、特発性肺線維症、緑内障あるいは高眼圧症である。
【００９５】
治療の目的では、本発明の化合物［Ｉ］およびその薬学的に許容できる塩は、経口、非経口、局所を含む外用、内用、静脈内、筋肉内、吸入、鼻腔、動脈内、脊髄内、経気管、または経眼投与に適した有機または無機固形または液状賦形剤を含む混合物として前記化合物の１つを有効成分として含む医薬製剤の形態で使用することができる。該医薬製剤はカプセル、錠剤、ペレット、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル、テープ、点眼剤、溶液、シロップ、エアロゾル、懸濁液、乳濁液等の固形、半固形または溶液であることができる。所望される場合は、これらの製剤に補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の一般的に用いられる添加剤を含めることができる。
【００９６】
化合物［Ｉ］の用量は年齢および患者の状態によって異なるが、化合物［Ｉ］の平均一回用量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇがＲＯＣＫ関連疾患の治療に有効であり得る。一般的には、１日に０．１ｍｇ／個と約１，０００ｍｇ／個体の間の量を投与することができる。
【００９７】
下記の調製法と実施例は本発明を説明するために付与される。
【実施例】
【００９８】
調製法１
２，６−ジフルオロニコチン酸メチル（７．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、ジイソプロプルエチルアミン（１４．６ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（１４．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３４ｍＬ） 溶液の混合物に室温で２０分間かけて加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を水８００ｍＬに注ぎ、その結果得られた沈殿物を濾過して集めて水洗した。該沈殿物を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させた。トルエン／酢酸エチル（４：１−３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製し、かつトルエンで粉砕して６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−フルオロニコチン酸メチル（７．９０ｇ）を淡黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２６−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５ Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｎａ）
【００９９】
調製法２
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−フルオロニコチン酸メチル（１００ｍｇ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６ｍｇ）の無水メタノール（４ｍＬ）溶液に加え、該混合物を５０℃にて５時間攪拌した。該混合物を希釈した塩酸に注ぎその結果得られた沈殿物を濾取し、水洗し、減圧下で乾燥し、６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−メトキシニコチン酸メチル（１００ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２−１．３（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７−２．０（４Ｈ，Ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ， ｍ），３．５−３．６（１Ｈ， ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７?７．８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｎａ）
【０１００】
調製法３
６−（｛ｔｒａｎｓ-４［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−メトキシニコチン酸メチル（６８０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて該混合物を６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、該混合物に１Ｎの塩酸を加えて中和し、その結果得られた沈殿物を濾取し、該残渣を水洗し、減圧下で乾燥し、６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−メトキシニコチン酸（６００ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．３（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．７−２．０（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ）， ６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）．
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ−Ｈ）
【０１０１】
調製法４
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−メトキシニコチン酸（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ） 溶液にＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９３ ｍｇ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（２７７ｍｇ）を加え、該混合物を室温で１．５時間攪拌した。それからアンモニア水溶液を加え、該反応混合物を室温で一時間攪拌した。該混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和し、その結果得られた沈殿物を濾取し、残渣を水洗した。該残渣は分取用ＴＬＣをクロロホルム／メタノール（３０：１）で展開し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１６０ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２０−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）， ２．０８−２．１７（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）， ４．００（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０２】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−メトキシピリジン-２−イル）アミノ］シクロヘキシ｝カルバマート（１６０ｍｇ）のクロロホルム／メタノール（１０：１）（３ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液を加え、一晩攪拌した。結果得られた残渣を濾過することにより集め、酢酸エチルで洗い、減圧下で乾燥し、６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシニコチンアミド二塩酸塩（１４７ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．９０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９１（３Ｈ， ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），８．１２（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）
【０１０３】
調製法５
２，４−クロロニコチンニトリル（３．０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（４．３９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（４．４８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を９０℃で２時間攪拌した。該混合物を氷冷水（１５０ ｍＬ）に注ぎ、その結果得られた沈殿を濾過することにより集め、ジイソプロピルエーテルで洗い、減圧下で乾燥した。該粗生成物をクロロホルム／メタノール（１０：１）（１０ｍＬ）溶液に溶解しトルエン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、トルエンから結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノピリジン−２イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（４．５ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ），７．９６（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０４】
調製法６
以下の化合物は調製法２と同様の方法で得られた。
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキジピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ， ｓ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０６】
調製法７
冷却したｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（６２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２４ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウムを（２．７ｍＬ）を加え、続いて３０％過酸化水素水（４．０ｍＬ）を滴下して加え、該混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物を水（１００ ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿を濾取し、水洗し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（５９０ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０７−２．１６（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｍ），５．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）
【０１０７】
調製法８
調製法６の生成物を他の経路で合成した。６−ヒドロキシ−２−メトキシニコチノニトリル（１．０ｇ）のジククロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．０９ｍＬ）を加え、続いてジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０７ｇ）を５℃で滴下した。５℃で１時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機層を１Ｎ塩酸および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させ、粗生成物５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（１．４ｇ）を黒褐色油状物質として得た。該粗油状物質を１，３-ジメチルイミダゾリジノン（１５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルバマート（１．１７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｇ）に加え９０℃で２時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。該有機層を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去させた。ヘキサン／酢酸エチル（４：６）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（８４０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ， ｓ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１０８】
調製法９
以下の化合物は調製法１と同様の方法で得られた：
【０１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．３（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．３５−１．５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
【０１１０】
調製法１０
以下の化合物は調製法２と同様の方法で得られた：
【０１１１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３２（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．４１（４Ｈ，ｍ）， １．４５（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８５ −３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１２】
調製法１１
以下の化合物は調製法７と同様の方法で得られた：
【０１１３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．２３−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）， ２．１０−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｂrｓ），３．８５−３．９３（１Ｈ， ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１４】
実施例２
以下の化合物は実施例１と同様の方法で得られた：
【０１１５】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３９−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｂrｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）， ７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ），８．１７（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）
【０１１６】
調製法１２
以下の化合物は調製法１と同様の方法で得られた：
【０１１７】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１８】
調製法１３
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（８３．３ｇ）のメタノール（１２５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２７８ｍＬ）溶液を炭酸セシウム（５３８．８ｇ）に加え、該混合物を３．５時間還流した。該溶液を室温まで冷却しかつ１０％塩化ナトリウム水溶液（７Ｌ）に注ぎ、結果得られた沈殿を濾取しかつ水洗し、減圧下で乾燥した。該粉末をクロロホルム／メタノール（９：１）溶液（５００ｍＬ）に溶解し、不溶物質を濾過により除去した。該溶液にシリカゲル（４００ｇ）を加え減圧下で溶媒を留去させた。該粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（３１．３６ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１９】
調製法１４
以下の化合物は調製法７と同様の方法で得られた：
【０１２０】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．３４（１Ｈ, ｍ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．２８−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２１】
実施例３
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（２２．１７ｇ）の酢酸エチル（４４３ｍＬ）およびメタノール（４４３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％湿潤）（２．２２ｇ）を加え、該混合物に大気圧で１．５時間水素還元した。触媒は濾過により除去し、該ろ液を減圧下で留去した。ＮＨシリカゲル（富士シリシア化学株式会社）を用いクロロホルムで溶離するカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチルで２回結晶化を行い、６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ-２−メトキシニコチンアミド（４．７６ｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．００−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｂｓ），７．３６(１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】
調製法１５
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（５．０ｇ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（５．９８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。該混合物を水（４００ｍＬ）およびジクロロメタン（４００ｍＬ）に注ぎ、不溶物質を濾過で除去した。該有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。該残渣を酢酸エチルで固形物を粉砕して、６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（３．８３ｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０４−１．１６（２Ｈ, ｍ），１．３２−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（４Ｈ, ｍ），２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｂｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】
調製法１６
以下の化合物は調製法１３と同様の方法で得られた：
【０１２４】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチノニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】
調製法１７
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチノニトリル（２．８１ｇ）のジクロロメタン溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．０６ｇ）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（２．１８ｇ）を滴下し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。該有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で乾燥した。該残渣をジイソプロピルエーテルで固形物を粉砕し、２−プロパノールから再結晶化し、ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（３．０８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２６】
調製法１８
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１．４ｇ）の２−プロパノール（２８ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（０．６５ｇ）を加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。該混合物を減圧下で溶媒を留去させ、該残渣をクロロホルム／ヘキサン（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−クロロ−５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１．３４ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ）．３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５，４０３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２７】
調製法１９
以下の化合物は調製法７と同様の方法で得られた：
【０１２８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．５６（１３Ｈ，ｍ），１．７６−１．９８（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２９】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１．２５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．５７ｇ）を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を減圧下で乾燥し、その残渣をＮＨシリカゲル（富士シリシア化学株式会社）を用いクロロホルム／メタノール（１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製し、６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド（２６３ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０６−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４６（１Ｈ，ｂｒ），３．７９−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ）， ６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２９−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）
【０１３０】
調製法２０
以下の化合物は調製法１８と同様の方法で得られた：
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ブロモ−５−カルバモイル−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．５６（１３Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９７（２Ｈ, ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２９−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３２】
実施例５
以下の化合物は実施例４と同様の方法で得られた：
【０１３３】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−ブロモ−２−メトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０７−１．２１（２Ｈ, ｍ），１．３９−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９４（５Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．６０（１Ｈ，ｂｒ），３．７８−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ）， ６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２８−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】
調製法２１
以下の化合物は調製法２と同様の方法で得られた：
【０１３５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（１Ｈ，ｂrｓ），３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３４（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１３６】
調製法２２
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１３７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１３８】
実施例６
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０１３９】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−エトキシニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），１．２０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．００（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．１０（３Ｈ，ｂｒｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），８．００（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）
【０１４０】
調製法２３
以下の化合物は、調製法３と同様の方法で得られた：
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．４５（４Ｈ, ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ，）， ．３７８（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１４２】
調製法２４
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．９５−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），１．３８ (９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１４４】
実施例７
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０１４５】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−エトキシ−５−フルオロニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．３２−１．４２（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），７．１１−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ），８．２２（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】
調製法２５
以下の化合物は、調製法８と同様の方法で得られた：
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．２５（４Ｈ, ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１４８】
調製法２６
以下の化合物は、調製法１８と同様の方法で得られた：
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−クロロ−５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６−１．４３（１４Ｈ，ｍ）, １．４３−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１５０】
調製法２７
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１５１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−クロロ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７−１．５６（１６Ｈ，ｍ），１．７６−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１５２】
実施例８
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０１５３】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−エトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．５１（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．５５（１Ｈ，ｂｒ），３．７５−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ）７．３６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）
【０１５４】
調製法２８
以下の化合物は、調製法１８と同様の方法で得られた：
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ブロモ−５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７−１．４２（１４Ｈ，ｍ），１．４５−１５８（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４６２（Ｍ＋Ｎａ）
【０１５６】
調製法２９
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ブロモ−５−カルバモイル−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．５６（１６Ｈ，ｍ），１．７７−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２３−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５８（Ｍ＋Ｈ）
【０１５８】
実施例９
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０１５９】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−ブロモ−２−エトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．５２（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．４４（１Ｈ，ｂｒ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）
【０１６０】
調製法３０
以下の化合物は、調製法１８と同様の方法で得られた：
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ヨード−５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１４−１．４３（１４Ｈ，ｍ），１．４４−１５８（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．３０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），８．１１−８．１３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）
【０１６２】
調製法３１
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ヨード−５−カルバモイル−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．５５（１６Ｈ，ｍ），１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９６（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），５．９１（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２１−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１６４】
実施例１０
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０１６５】
６−［（ｔａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−ヨード−２−エトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０６−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．４６（１Ｈ，ｂｒ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）
【０１６６】
調製法３２
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−ヨード−５−シアノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（４４０ｍｇ）およびトリメチルボロキシン（１３８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３７５ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２ｍｇ）を加え、該混合物を１４０℃で１４時間攪拌した。該混合物を減圧下で溶媒を留去させ、該残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−エトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（２６３ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．４９（１６Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．００（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．５５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１６７】
調製法３３
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−メチル−５−カルバモイル−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．４６（１６Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（５Ｈ，ｍ），３．１４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．１２（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．０７−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１６９】
実施例１１
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０１７０】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−メチル−２−エトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．４３（１Ｈ，ｂｒ）， ３．７５−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７１】
調製法３４
以下の化合物は、調製法２と同様の方法で得られた：
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−フルオロ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．３２（４Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７３】
調製法３５
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２３−１．２９（４Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９３（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７５】
実施例１２
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０１７６】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−イソプロポキシニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），１．２５−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），７．２０−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ），８．３３（３Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７７】
調製法３６
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（３１０ｍｇ） および２−フルオロエタノール（１３５ｍｇ）のトルエン（９．３ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（６７ｍｇ）およびセチルトリメチルアンモニウムブロミド（３１ｍｇ）を加え、該混合物を窒素気流下で１００℃で４時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えた。該混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、その結果得られた残渣を濾取し、水洗後減圧下で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−シアノ−３−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート（３１５ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２３−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．１，２９．８ Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．８，４７．７ Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７８】
調製法３７
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−カルバモイル−３−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，２９．４ Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，４７．６ Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８０】
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−カルバモイル−３−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート（９０ｍｇ）のジクロロメタン（０．９ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１９８ｍｇ）を加え、該混合物を室温で５時間攪拌した。その結果得られた沈殿 を濾取し、酢酸エチルで洗い、減圧下で乾燥し、６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−（２−フルオロエトキシ）ニコチンアミド ビス（トリフルオロアセテート）（９０ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３０−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝４．０，２９．２ Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，４７．６ Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ），７．８０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｎａ），３１５（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
調製法３８
以下の化合物は、調製法３６と同様の方法で得られた：
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−シアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２５−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ
ｓ），１．８０−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１４．７ Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．６，５４．６ Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８３】
調製法３９
以下の化合物は、実施例７と同様の方法で得られた：
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−カルバモイル−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２４−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．８０−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４，１４．９ Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．４，５４．９ Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５２ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８５】
実施例１４
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０１８６】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２５−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝３．６，１４．８ Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．６，５５．０ Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ），８．１６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
【０１８７】
調製法４０
以下の化合物は、調製法３６と同様の方法で得られた：
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−シアノ−３−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８９】
調製法４１
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−カルバモイル−３−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２５−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．０８（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９１】
実施例１５
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０１９２】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３５−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ ＝９．０ Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ），８．１０（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
【０１９３】
調製法４２
以下の化合物は、調製法３６と同様の方法で得られた：
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−フルオロ−６−イソブトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），１．１８−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．９３（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９５】
調製法４３
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−イソブトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），１．１９−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｓ），７．３８（１Ｈ，ｂｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９７】
実施例１６
以下の化合物は、実施例１３と同様の方法で得られた：
【０１９８】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−イソブトキシニコチンアミド ビス（トリフルオロアセテート）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），１．３４−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．９５−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．４３（１Ｈ，ｂｓ）， ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｂｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）
【０１９９】
調製法４４
以下の化合物は、調製法３６と同様の方法で得られた：
【０２００】
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ｎｅｇａｔｉｖｅ ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４８３（Ｍ−Ｈ）
【０２０１】
調製法４５
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−５−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．９４（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．４９（２Ｈ，ｍ）， ４．５５（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｓ），７．４２（１Ｈ，ｂｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０３】
調製法４６
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−５−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバマート（２２８ｍｇ）の酢酸エチル（７ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％湿潤）（６７ｍｇ）を加え、該混合物を大気圧中で３時間水素還元した。触媒はセライトで濾過して除去し、ろ液は減圧下で留去させた。該残渣は、ジイソプロピルエーテルで固形物を粉砕し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［５−カルバモイル−３−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマート（１６７ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．９６（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｓ），７．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０４】
実施例１７
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２０５】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０６−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（３Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ），４．９７（１Ｈ， ｂｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｓ），７．４４（１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）
【０２０６】
調製法４７
以下の化合物は、調製法８と同様の方法で得られた：
【０２０７】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．７７−２．０７（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．６７（２Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
【０２０８】
調製法４８
以下の化合物は、調製法１８と同様の方法で得られた：
【０２０９】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３−ヨード−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ），８，１３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）
【０２１０】
調製法４９
以下の化合物は、調製法３２と同様の方法で得られた：
【０２１１】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（７Ｈ，ｍ），３．２５−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９３（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
【０２１２】
調製法５０
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２１３】
ベンジル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．０３（７Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９４（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．０３−７．１４（１Ｈ， ｂｒ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．２４−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）
【０２１４】
実施例１８
以下の化合物は、実施例３と同様の方法で得られた：
【０２１５】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシ−５−メチルニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０６−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２９−１６０（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０２（５Ｈ，ｍ），２．４６−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．９４（４Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．０３−７．１５（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．３２（１Ｈ，ｂｒ），７．７１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）
【０２１６】
調製法５１
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２１７】
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４ Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１４ Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ）
【０２１８】
調製法５２
以下の化合物は、調製法３と同様の方法で得られた：
【０２１９】
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６ Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５ Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）
【０２２０】
調製法５３
以下の化合物は、調製法４と同様の方法で得られた：
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−フルオロ−５−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ），３．１２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２ Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４ Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１ Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ）
【０２２２】
実施例１９
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２２３】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−クロロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０４−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．５ Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０２２４】
実施例２０
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０２２５】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−クロロニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３５−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ），７．６７（１Ｈ， ｂｒｓ），８．１６（３Ｈ，ｂｒｓ）
【０２２６】
調製法５４
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１３−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｓ），３．１２−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９７（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ）
【０２２８】
調製法５５
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−クロロ−５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ），３．１４−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９３（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ）
【０２３０】
実施例２１
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２３１】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−クロロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｓ），３．８６−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．２３（１Ｈ， ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ）
【０２３２】
調製法５６
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９６ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１６−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７８（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８２ Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６ Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３５，２．２５ Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１９ Ｈｚ）
【０２３４】
調製法５７
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．３２（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９ Ｈｚ），６．７７（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．１９ Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４ Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３７ Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３４ Ｈｚ）
【０２３６】
実施例２２
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２３７】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０３−１．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），１．７４−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９ Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４ Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｂＲｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４３ Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３１ Ｈｚ）
【０２３８】
調製法５８
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３，６−ジフルオロ−５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８６（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋Ｎａ）
【０２４０】
実施例２３
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０２４１】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２，５−ジフルオロニコチンアミド二塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３６−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．１８（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）
【０２４２】
調製法５９
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）， ３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ），６．７６（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６ Ｈｚ），７．９６（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．５２ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋Ｎａ）
【０２４４】
調製法６０
以下の化合物は、調製法１８と同様の方法で得られた：
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−３，６−ジクロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７８−２．９（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋Ｎａ）
【０２４６】
調製法６１
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３，６−ジクロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８６（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．４６ ａｎｄ ７．６８（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｎａ）
【０２４８】
実施例２４
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２４９】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２，５−ジクロロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．５（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８４（４Ｈ，ｍ），３．７４−３．８６（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．４５ ａｎｄ ７．６７（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）
【０２５０】
調製法６２
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−クロロ−５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン（２０．３ｍＬ）溶液を加え、該混合物を室温で２日間攪拌した。該混合物を減圧下で溶媒留去させ、その残渣を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。該有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。該残渣をトルエン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−フルオロ−５−シアノ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（２９６ｍｇ）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１８−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ），３．１５−３．２０（１Ｈ， ｍ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５１】
調製法６３
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２５２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−フルオロ−５−カルバモイル−６−メチルアミノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１９−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ），３．１５−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），６．６６−７．００（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５３】
実施例２５
以下の化合物は、実施例１と同様の方法で得られた：
【０２５４】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メチルアミノ−５−フルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３３−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），６．００−７．００（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ），８．０２（３Ｈ，ｂｒｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ＋Ｈ）
【０２５５】
調製法６４
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−フルオロ−５−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７−１．９（４Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．４６ ａｎｄ ７．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５７】
調製法６５
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−フルオロ−５−カルバモイル−６−ジメチルアミノピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．７３（６Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５９】
実施例２６
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２６０】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−ジメチルアミノ−５−フルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３８−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０２（６Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ），８．３３（３Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）
【０２６１】
実施例２７
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシニコチンアミド（１００ｍｇ） および トリエチルアミン（４６ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（５２ｍｇ）を室温で滴下し、該混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。該混合物にメタノール（１０ｍＬ）を加え減圧下で溶媒を留去させた。該残渣をクロロホルム／メタノール（５：１）で溶離するシリカクロマトグラフィで精製し、６−［（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシニコチンアミド（１２８ ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２５−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｎａ），３４３（Ｍ＋Ｈ）
【０２６２】
実施例２８
以下の化合物は、実施例２７と同様の方法で得られた：
【０２６３】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２７−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｂｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｂｓ），７．３６（１Ｈ，ｂｓ），７．６９（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｎａ）
【０２６４】
実施例２９
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド（２００ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にメチルビニルスルホン（６８ｍｇ）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。該混合物を減圧下で溶媒留去させ、該残渣をクロロホルム／メタノール（５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、６−［（ｔｒａｎｓ−４−（２−メタンスルホニル）エチルアミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド（１７２ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０４−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｂｓ），１．８８−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ）， ３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．３５（１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）
【０２６５】
実施例３０
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド（２００ｍｇ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン−１，１−ジオキシド（２１０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ）を加え、該混合物を室温で３日間攪拌した。該混合物を減圧濃縮後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。該有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させた。該残渣をクロロホルム／メタノール（５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド（１０８ｍｇ）を粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０２−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｂｓ），１．７３−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０７（７Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ）， ２．９７−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ）， ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．３１（ｂｓＨ，１），７．３５（１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｎａ）
【０２６６】
実施例３１
以下の化合物は、実施例３０と同様の方法で得られた：
【０２６７】
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２，５−ジフルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．００−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ）， ２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．７８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｂｓ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．８ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｎａ）
【０２６８】
実施例３２
以下の化合物は、実施例３０と同様の方法で得られた：
【０２６９】
６−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．００−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｂｓ），１．７３−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ）， ２．９７−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８６（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ，ｂｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
【０２７０】
調製法６６
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド（７００ｍｇ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メタノール（３７０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。 溶媒を蒸発除去後、該残渣をジイソプロピロエーテルで固形物を粉砕し濾取した。該粉末をエタノール（１５ｍＬ）で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ）を５℃で１時間かけて少量ずつ加えた。３時間攪拌後、該混合物を蒸発させ、そこにジクロロメタン（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。全体を激しく攪拌し、そこに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を加え、全体を一晩攪拌した。その結果得られた不溶物質を濾過により除去し、ろ液の有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去させた。該残渣をクロロホルム／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。目標化合物を含むフラクションを集めて減圧留去させた。（ＮＭＲ値は、得られたフラクションが出発原料のそれぞれのＢｏｃアナログと目標物質の３対２の混合物であることを示唆していた。）混合物（３００ｍｇ）をゲル浸透クロマトグラフィカラム（溶離液クロロホルム）を装備したリサイクル分取液体クロマトグラフィで２日間かけて精製し、目標物質を含む分別されたフラクションを集め、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルカルバマート（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３８−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ， ｓ），１．５５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ， ｓ），３．７０−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｎａ）
【０２７１】
実施例３３
以下の化合物は、実施例１３と同様の方法で得られた：
【０２７２】
５−フルオロ−２−メトキシ−６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ニコチンアミド トリフルオロアセテート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３５−１．４５（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ），８．１５−８．３５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
【０２７３】
実施例３４
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシニコチンアミド（８５ ｍｇ）およびホルマリン（１５２ｍｇ）の懸濁液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４０９ ｍｇ）を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を減圧下で溶媒を留去させ、 該残渣をクロロホルム／メタノール（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メトキシニコチンアミド（９２ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１４−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ， ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１２ ａｎｄ ７．２７（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）
【０２７４】
実施例３５
以下の化合物は、実施例３４と同様の方法で得られた：
【０２７５】
６−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メトキシニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１２ Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）
【０２７６】
調製法６７
６−ヒドロシキ−２−メトシキニコチノニトリル（３００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマートおよび（４７３ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．３６ｇ）を添加し、該混合物を室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、該残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバマート（１３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２７−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．８６−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），８．０４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋Ｎａ）
【０２７７】
調製法６８
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２７８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイル−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２８−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．８０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．８３−４．９１（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．４７（２Ｈ， ｂｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋Ｎａ）
【０２７９】
実施例３６
以下の化合物は、実施例１３と同様の方法で得られた：
【０２８０】
６−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−２−メトキシニコチンアミドトリフルオロアセテート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３５−１．４５（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ），８．１５−８．３５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
【０２８１】
調製法６９
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２８２】
４−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９６−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４２ Ｈｚ），７．６３−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ）
【０２８３】
調製法７０
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２８４】
４−｛［（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９４−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．６７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ）
【０２８５】
実施例３７
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２８６】
６−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９５−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ），２．９０（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ），６．４４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ）
【０２８７】
調製法７１
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２８８】
４−［（５−シアノピリジン-２-イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２２−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３ Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ）
【０２８９】
調製法７２
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２９０】
４−［（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２３−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ），６．８２−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ）
【０２９１】
実施例３８
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２９２】
６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０８−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ），２．７６−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７ Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ）
【０２９３】
調製法７３
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３９（９Ｈ，ｓ），１．３９−１．５３（４Ｈ，ｍ），２．８９−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），６．７９−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ）
【０２９５】
調製法７４
以下の化合物は、調製法７と同様の方法で得られた：
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アミノ］ブチル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．５２（４Ｈ，ｍ），２．９０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２９（２Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ），６．７９−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２ Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ）
【０２９７】
実施例３９
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０２９８】
６−［（４−アミノブチル）アミノ］ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３１−１．５６（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ），３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
【０２９９】
調製法７５
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０３００】
５−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）
【０３０１】
調製法７６
以下の化合物は、調製法３と同様の方法で得られた：
【０３０２】
５−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）ピラジン−２−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４５ Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２４（１Ｈ， ｂｒｓ），３．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ）
【０３０３】
調製法７７
以下の化合物は、調製法４と同様の方法で得られた：
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−カルバモイルピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．２７（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１７−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７４（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
【０３０５】
実施例４０
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０３０６】
５−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０９−１．２９（４Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ， ｂｒｓ），１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
【０３０７】
調製法７８
以下の化合物は、調製法１と同様の方法で得られた：
【０３０８】
３−アミノ−５−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１−１．３（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）， １．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９（４Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ， ｍ），３．８−３．９５（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０３０９】
調製法７９
以下の化合物は、調製法３と同様の方法で得られた：
【０３１０】
３−アミノ−５−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−６−クロロピラジン−２−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２−１．５（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）， １．７−１．９（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．３（１Ｈ，ｍ），３．７−３．８５（１Ｈ， ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋Ｎａ）
【０３１１】
調製法８０
以下の化合物は、調製法４と同様の方法で得られた：
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（６−アミノ−５−カルバモイル−３−クロロピラジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．４２−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８７（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ）
【０３１３】
実施例４１
以下の化合物は、実施例４と同様の方法で得られた：
【０３１４】
３−アミノ−５−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２１−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ），２．８０−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．９０（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ）
【０３１５】
調製法８１
以下の化合物は、調製法４と同様の方法で得られた：
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１５−１．３（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ， ｓ），１．７５−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ， ｓ）
【０３１７】
実施例４２
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１．０３ｇ）を濃硫酸（１４．１ｇ）に懸濁し、該混合物を８０℃で３時間攪拌した。その結果得られた溶液を５℃まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。該混合物を冷却下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調製し、酢酸エチルで抽出した。該有機層は、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させた。該残渣はＮＨシリカゲル（富士シリシア化学株式会社）を用いクロロホルム／メタノール（１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製し、４−アミノ−２−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド（２８０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．０−１．３（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
【０３１８】
表１ 実施例番号およびその化学化合物
Ｅｘ：実施例番号； Ｓｔｒ．：化学構造
表１（続き）
表１（続き）
表１（続き）
表１（続き）
【０３１９】
（薬理作用試験）
上記に記述したヒトあるいは動物の疾病の予防および治療のための化合物［Ｉ］の有用性を示すために、実施例として上記に示した本発明における化合物［Ｉ］の幾つかの代表的化合物のＲＯＣＫ阻害作用を以下に示すとおり試験した。
【０３２０】
１． ＲＯＣＫ 酵素阻害分析測定
本発明の化合物のＲＯＣＫ酵素阻害活性を以下のように分析測定した。Ｒｈｏキナーゼ基質ＭＹＴＰの水溶液を９６ウェルプレートに加えた。４℃で一晩インキュベーションした後続いて、ＢＳＡ含有ブロッキングバッファーでプレートをブロックした。各濃度の化合物、適切な濃度のヒトＲＯＣＫ Ｉ（Ｃａｒｕｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）、ＡＴＰ、リン酸 β−グリセロール、ＥＧＴＡ、オルトバナジン酸ナトリウムおよびＤＴＴを含む反応緩衝液を該プレートに加えた後、該プレートを１時間インキュベートした。該プレートを洗浄バッファーで洗った後、抗ホスホスレオニン抗体を該プレートに加え、その後該プレートを１時間インキュベートした。該プレートを洗浄バッファーで再度洗浄した後、ＨＲＰ結合抗リン酸化タンパク質抗体を該プレートに加え、その後、該プレートを１時間インキュベートした。該プレートを洗浄バッファーで再度洗浄した後、発色基質ＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質をプレートに加え、その後該プレートを適切な時間インキュベートした。インキュベート後、硫酸を該プレートに添加して反応を停止し、その後分光光度計を用いて吸光度（４５０ｎｍ）を測定した。各化合物の吸光度に基づき、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてデータをフィッテイングしてＩＣ50を求めた。
【０３２１】
表２：実施例番号およびそのＲＯＣＫ Ｉ ＩＣ50
【０３２２】
２．ＲＯＣＫ阻害薬による後肢荷重分布の変化の評価
モノヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ）の関節内注射が膝関節にヒト変形性関節症様病理学的変化をもたらすことから、このモデルはヒト変形性関節症の研究に非常に有用であると思われる。最近、臨床的に関節の疼痛スコアが病理学的所見と密接に関連することが報告され（Ｊ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ６５，１１９５，２００３）、変形性関節症に伴う疼痛に対する治療効果の評価にこのモデルが有用であると思われる。
【０３２３】
雄性ＳＤ系ラットをハロタン（武田薬品工業、日本）で麻酔し、モノヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ； Ｓｉｇｍａ、 米国、セントルイス） １ｍｇを右膝の膝蓋靭帯を介して１回関節内注射した。ＭＩＡを生理食塩水に溶解し、２７ゲージ、０．５インチ注射針を用いて容量５０μｌで投与した。投与３週間後、インキャパシタンステスター（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、 英国、ノーフォーク）を用いて後肢荷重分布を測定した。ラットを試験装置に馴化させ、静止時に５秒間読み取りを実施した。化合物の経口投与により左肢と右肢の間の荷重量の差が回復した。各試験における各群は動物約８匹で実施した。
【０３２４】
表３：実施例番号およびその荷重分布ＥＤ50
【０３２５】
３．後肢血流に及ぼすＲＯＣＫ阻害薬効果の評価
抹消動脈症に対する本発明の化合物の有用性を明確にするための実験の１つとして、ラットにおける後肢血流における該化合物の効果を評価する試験を実施した。
【０３２６】
雄性Ｗｉｓｔａｒラットに化合物を経口投与した後、ペントバルビタール（関東化学、日本）の腹腔内注射により麻酔した。ラットを加熱板上に置き、続いて後肢血流を分析した。レーザードップラー血流測定装置（ＰｅｒｉＳｃａｎ Ｓｙｓｔｅｍ、スウェーデン、ストックホルム）を用いて後肢血流を測定した。レーザードップラー画像を記録後、両肢の平均灌流値を算出し、後肢血流に及ぼす化合物の影響を評価した。各実験は動物約４匹で実施した。
【０３２７】
表４：実施番号およびその血流の増加％
【０３２８】
４．フェニレフリン誘発尿道内圧上昇に及ぼすＲＯＣＫ阻害薬の抑制効果の評価
良性前立腺肥大症に伴う泌尿器障害に及ぼす本発明の化合物の有用性を評価するために、該化合物をラットに静脈注射してフェニレフリン誘発尿道内圧上昇における該化合物の効果を判定した。
【０３２９】
雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットをウレタン（ＳＩＧＭＡ，米国）で麻酔した。腹部を正中線切開した後、尿道内圧を測定するためのカテーテル（３．５Ｆｒ、Ｍｉｌｌａｒ、米国）を膀胱の上端から尿道内に向けて挿入した。フェニレフリン（３０μｇ／ｋｇ 静脈内投与）誘発性尿道内圧の上昇を確認した後、用量を増加させながら化合物を静脈内投与した。化合物投与５分毎に、フェニレフリン（３０μｇ／ｋｇ静脈内投与）を注射し、フェニレフリン誘発性尿道内圧上昇における化合物の抑制効果を評価した。各実験は動物約４匹で実施した。
【０３３０】
表５：実施例番号およびその尿道内圧上昇の抑制 ＥＤ30
【０３３１】
５．ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおけるＲＯＣＫ阻害薬の治療効果
１０ｍｇ／ｋｇブレオマイシン（日本化薬工業、東京、日本）を雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（９週令、チャールズリバー社、日本）に腹腔内に１日目から１０日目の間一日一回投与し、肺線維症を誘発した。ブレオマイシンを生理食塩水に溶解し、コントロールマウスには生理食塩水を腹腔内投与した。該化合物あるいは溶媒を、マウスに１日目から３５日目の間一日一回経口投与した。３６日目にマウスをペントバルビタール麻酔で屠殺し、その肺を外科的に摘出した。ＷｏｅｓｓｎｅＲ ＪＦ（１）の方法に基づいて肺のヒドロキシプロリン量を測定した。ヒドロキシプロリン量は、生理食塩水投与と比較して、ブレオマイシンを投与した場合に著しく増加した。ヒドロキシプロリン量は該化合物（実施例３）の投与により著しく減少し、１ｍｇ／ｋｇ投与で６６％減少した。
【０３３２】
６．ｉｎ ｖｉｖｏにおける眼内圧下降効果
眼内圧（ＩＯＰ）はビーグル犬およびラットにおいてトノメータ（ＴＯＮＯ−ＰＥＮTM， ＭＥＮＴＯＲ ａｎｄ ＴｏｎｏＬａｂTM， Ｍ．Ｅ．Ｔｅｃｈｎｉｃａ）で測定し、特に個々の種の眼について調製した。ビーグル犬の場合、それぞれのＩＯＰ測定前に網膜をオキシブプロカインで麻酔した。
【０３３３】
表６：動物における眼内圧下降効果。化合物は局所投与した。
【産業上の利用可能性】
【０３３４】
上述のように、本発明は新規複素環カルボキサミド誘導体とその塩をＲＯＣＫ阻害薬として提供するものであり、ＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防のためにそれらを含む医薬品組成物およびそれらを治療的に用いる方法を提供するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１３】
式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい−Ｏ−低級アルキル、置換されてもよいアミノ、またはアミノ低級アルキルであり；
Ｒ2はシクロアルキル、複素環あるいは低級アルキル基であり、それぞれの基は置換されていてもよく；
ＸおよびＹはそれぞれＮまたはＣＲ3であり、Ｒ3は水素、ハロゲン、低級アルキル、-Ｏ-低級アルキル、トリフルオロメチルまたはアミノであり；
ｚは結合、-Ｏ-あるいは-ＮＲ4であり、Ｒ4は水素、または置換されてもよい低級アルキルである。
【請求項２】
請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩であって、
Ｒ1は水素、ハロゲン、ハロゲンあるいは-ＯＨによって置換されてもよい-Ｏ-低級アルキル、あるいは低級アルキルによって置換されてもよいアミノであり；
Ｒ2は置換されてもよいアミノで置換されているシクロアルキル、複素環あるいはアミノ低級アルキルであり；
ＸはＣＨあるいはＮであり；
ＹはＮあるいはＣＲ3であり、Ｒ3は水素、ハロゲンあるいは低級アルキルであり；
ｚは−Ｏ−あるいは−ＮＨ−である。
【請求項３】
請求項２記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩であって、
Ｒ1はハロゲンあるいは−ＯＨで置換されてもよい−Ｏ−低級アルキルあり；
Ｒ2は−ＮＨ2、-ＮＨ-低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−ＮＨ−ＳＯ2−低級アルキルあるいは−ＮＨ−低級アルキル−ＳＯ2−低級アルキルで置換されたシクロアルキルあり；
ＸはＣＨあるいはＮであり；
ＹはＮあるいはＣＲ3であり、ここでＲ3は水素、ハロゲンあるいは低級アルキルであり；
ｚは-ＮＨ-である。
【請求項４】
請求項３記載の化合物であって、６-［（ｔｒａｎｓ-４-アミノシクロヘキシル）アミノ］-５-フルオロ-２-メトキシニコチンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
有効成分として請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体あるいは賦形剤と共に混合物として含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の薬剤製造のための使用。
【請求項７】
変形性関節症、末梢動脈障害、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、特発性肺線維症、緑内症および高眼圧症の治療および／または予防のための薬剤製造のための、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項８】
有効成分として請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩を含むＲＯＣＫ阻害薬。
【請求項９】
ＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防することを必要とする患者に対して請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩を投与することを含むＲＯＣＫ関連疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項１０】
ＲＯＣＫ関連疾患を治療および／または予防する方法を必要とする患者に請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、変形性関節症、末梢動脈障害、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、特発性肺線維症、緑内障および高眼圧症からなる群より選択されるＲＯＣＫ関連疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩を含むＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩を含む、変形性関節症、末梢動脈障害、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、特発性肺線維症、緑内障および高眼圧症からなる群より選択されるＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項１】
式［Ｉ］の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１３】
式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい−Ｏ−低級アルキル、置換されてもよいアミノ、またはアミノ低級アルキルであり；
Ｒ2はシクロアルキル、複素環あるいは低級アルキル基であり、それぞれの基は置換されていてもよく；
ＸおよびＹはそれぞれＮまたはＣＲ3であり、Ｒ3は水素、ハロゲン、低級アルキル、-Ｏ-低級アルキル、トリフルオロメチルまたはアミノであり；
ｚは結合、-Ｏ-あるいは-ＮＲ4であり、Ｒ4は水素、または置換されてもよい低級アルキルである。
【請求項２】
請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩であって、
Ｒ1は水素、ハロゲン、ハロゲンあるいは-ＯＨによって置換されてもよい-Ｏ-低級アルキル、あるいは低級アルキルによって置換されてもよいアミノであり；
Ｒ2は置換されてもよいアミノで置換されているシクロアルキル、複素環あるいはアミノ低級アルキルであり；
ＸはＣＨあるいはＮであり；
ＹはＮあるいはＣＲ3であり、Ｒ3は水素、ハロゲンあるいは低級アルキルであり；
ｚは−Ｏ−あるいは−ＮＨ−である。
【請求項３】
請求項２記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩であって、
Ｒ1はハロゲンあるいは−ＯＨで置換されてもよい−Ｏ−低級アルキルあり；
Ｒ2は−ＮＨ2、-ＮＨ-低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−ＮＨ−ＳＯ2−低級アルキルあるいは−ＮＨ−低級アルキル−ＳＯ2−低級アルキルで置換されたシクロアルキルあり；
ＸはＣＨあるいはＮであり；
ＹはＮあるいはＣＲ3であり、ここでＲ3は水素、ハロゲンあるいは低級アルキルであり；
ｚは-ＮＨ-である。
【請求項４】
請求項３記載の化合物であって、６-［（ｔｒａｎｓ-４-アミノシクロヘキシル）アミノ］-５-フルオロ-２-メトキシニコチンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
有効成分として請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体あるいは賦形剤と共に混合物として含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の薬剤製造のための使用。
【請求項７】
変形性関節症、末梢動脈障害、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、特発性肺線維症、緑内症および高眼圧症の治療および／または予防のための薬剤製造のための、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項８】
有効成分として請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩を含むＲＯＣＫ阻害薬。
【請求項９】
ＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防することを必要とする患者に対して請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩を投与することを含むＲＯＣＫ関連疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項１０】
ＲＯＣＫ関連疾患を治療および／または予防する方法を必要とする患者に請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、変形性関節症、末梢動脈障害、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、特発性肺線維症、緑内障および高眼圧症からなる群より選択されるＲＯＣＫ関連疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩を含むＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩を含む、変形性関節症、末梢動脈障害、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、特発性肺線維症、緑内障および高眼圧症からなる群より選択されるＲＯＣＫ関連疾患の治療および／または予防のための医薬組成物。
【公表番号】特表２０１２−５０２８８２（Ｐ２０１２−５０２８８２Ａ）
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１０７７０（Ｐ２０１１−５１０７７０）
【出願日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６６８４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３２８７５
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６６８４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３２８７５
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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