説明

複素環フェニルアミドT型カルシウムチャネルアンタゴニスト

本発明は、T型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、T型カルシウムチャネルが関与する障害および疾患の治療または予防に有用である複素環フェニルアミド化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびT型カルシウムチャネルが関与するこうした疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。


【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
細胞膜カルシウムチャネルは、電位依存性チャネルタンパク質の多様なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは、Ca2+イオンを細胞外の流体から細胞内へ調節的に流入させ得る膜貫通型タンパク質であり、多数のサブユニットを有している。動物界全体にわたる興奮性細胞、ならびに少なくとも一部の細菌細胞、真菌細胞および植物細胞は、1タイプ以上のカルシウムチャネルを有する。中枢神経系(CNS)のニューロン、末梢神経細胞ならびに骨格筋、心筋、静脈および動脈の平滑筋などの筋細胞のような、動物体内の全ての「興奮性」細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。
【0002】
骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳などの種々の組織に由来の哺乳動物細胞で複数の型のカルシウムチャネルが同定されている。このファミリーの主要な型は、カルシウムチャネル遮断薬のよく知られているクラス(ニフェジピンなどのジヒドロピリジン、ベラパミルなどのフェニルアルキルアミン、およびジルチアゼムなどのベンゾチアゼピン)によって機能が阻害されるL型カルシウムチャネルである。細胞膜カルシウムチャネルの追加的なクラスは、T、N、P、QおよびRと称される。
【0003】
「T型」(または「低電位活性化型」)カルシウムチャネルがこのように名付けられているのは、これらの開口が、L型カルシウムチャネルのより長い(L=持続性)開口より短い持続時間(T=一過性)のためである。L型、N型、P型およびQ型チャネルは、より高い陽電位で活性化し(高電位活性化)、多様な動態および電位依存特性を示す。ラットを含めた様々な温血動物から分子的、薬理学的および電気生理学的に同定されている、3種のサブタイプのT型カルシウムチャネルがある[J Biol.Chem:276巻(6)3999−4011頁(2001年);Eur J Neurosci 11巻(l2):4171−8頁(1999年);Cell Mol Life Sci 56巻(7−8):660−9頁(1999年)に概説されている]。これらのサブタイプは、α1G、α1H、およびα1Iと呼ばれている。これらのチャネルの分子特性により、アミノ酸配列は、60から70%の間で同一であることが実証されている。これらの個々のサブタイプの電気生理学的決定により、電位依存性の活性化、不活性化、非活性化および定常状態不活性化のレベル、ならびにバリウムなどの様々なイオンに対するこれらの選択性における差異が明らかになった(J Biol.Chem.276巻(6)3999−4011頁(2001年))。薬理学的に、これらのサブタイプは、イオンニッケルによる遮断に対して異なる選択性も有する。これらのチャネルサブタイプはまた、これらの構築中に様々なスプライシング事象を受ける能力に起因して、様々な形態で発現する(J Biol.Chem.276巻(6)3999−4011頁(2001年))。
【0004】
T型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経因性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害、睡眠障害(sleep disturbances)、精神病、統合失調症、不整脈、高血圧症、疼痛、癌、糖尿病、不妊症および性機能不全を含めて、様々な疾患および障害に関連する病理に関係している(J Neuroscience、14巻、5485頁(1994年);Drugs Future 30巻(6)、573−580頁(2005年);EMBO J、24巻、315−324頁(2005年);Drug Discovery Today、11巻、5/6、245−253頁(2006年))。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】J Biol.Chem:276巻(6)3999−4011頁(2001年)
【非特許文献2】Eur J Neurosci 11巻(l2):4171−8頁(1999年)
【非特許文献3】Cell Mol Life Sci 56巻(7−8):660−9頁(1999年)
【非特許文献4】J Biol.Chem.276巻(6)3999−4011頁(2001年)
【非特許文献5】J Neuroscience、14巻、5485頁(1994年)
【非特許文献6】Drugs Future 30巻(6)、573−580頁(2005年)
【非特許文献7】EMBO J、24巻、315−324頁(2005年)
【非特許文献8】Drug Discovery Today、11巻、5/6、245−253頁(2006年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
こうした疾患および障害を、こうして治療するための既知の治療計画は、多くの問題を抱えている。したがって、これらの疾患および障害を治療する、より生理学的な方法が、非常に望ましい。
【0007】
(発明の要旨)
本発明は、T型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、T型カルシウムチャネルが関与する神経および精神の障害および疾患の治療または予防に有用である複素環フェニルアミド化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにT型カルシウムチャネルが関与するこうした疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、式I
【0009】
【化1】

[式中、
Aは複素環であり、
mは0または1であり(ここで、mが0であるならば、結合が存在する。)、
1a、R1bおよびR1cは、Aの原子価によりこうした置換が不可能であるならば存在せず、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)であり、フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−フェニルまたは−O−ナフチル、
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、複素環が非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−複素環、
(6)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、およびアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(7)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル、
(8)アルケニルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C2−4アルケニル、
(9)R10およびR11が、
(a)水素、
(b)非置換であるかまたはR13で置換されているC1−6アルキル、
(c)非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6アルケニル、
(d)非置換であるかまたはR13で置換されているシクロアルキル、
(e)非置換であるかまたはR13で置換されているフェニル、および
(f)非置換であるかまたはR13で置換されている複素環
からなる群から独立して選択される、
またはR10およびR11が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたはR13で置換されているピロリジン環、ピペリジン環、アゼチジン環またはモルホリン環を形成する−NR1011
(10)−S(O)−NR1011
(11)qが0、1または2であり、R12が、R10およびR11の定義から選択される−S(O)−R12
(12)−COH、
(13)−CO−R12
(14)−CN、および
(15)−NO
からなる群から選択され、
またはR1aおよびR1bは一緒になって、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトおよびヒドロキシルから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環またはジヒドロピラニル環を形成し;
およびRは、
(1)水素、
(2)ヒドロキシル、
(3)ハロゲン、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC3−6シクロアルキル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(7)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
またはRおよびRならびにこれらが結合している炭素原子は、ケト基を形成し、
またはRおよびRならびにこれらが結合している炭素原子は、非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6シクロアルキル環を形成し;
は、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(3)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC2−6アルケニル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC2−6アルキニル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているフェニル、
(7)−(C=O)−NR1011、および
(8)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル
からなる群から選択され、
5a、R5bおよびR5cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル、
(6)アルケニルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C2−4アルケニル、
(7)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている、−O−フェニルまたは−O−ナフチル、
(8)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、複素環が非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−複素環、
(9)−(C=O)−NR1011
(10)−NR1011
(11)−S(O)−NR1011
(12)−NR10−S(O)11
(13)qが0、1または2であり、R12がR10およびR11の定義から選択される−S(O)−R12
(14)−COH、
(15)−CN、
(16)−NO
からなる群から独立して選択され、
(17)またはR5aおよびR5bが一緒になって、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているピロリル環またはイミダゾリル環を形成し;
は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、および
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)mが0または1であり、nが0または1であり(ここで、mが0である、またはnが0であるならば、結合が存在し、mが0であり、nが0であるならば、単結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル、
(4)−O−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)シクロアルキルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−O−C3−6シクロアルキル、
(6)アルケニルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−C2−4アルケニル、
(7)フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている、−(C=O)−O−フェニルまたは−(C=O)−O−ナフチル、
(8)複素環が非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−O−複素環、
(9)−(C=O)−NR1011
(10)−NR1011
(11)−S(O)−NR1011
(12)−S(O)−R12
(13)−COH、
(14)−CN、および
(15)−NO
からなる群から選択され;
14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−COH、および
(11)−CN
からなる群から選択される。]
の化合物、または医薬的に許容できるその塩
を対象とする。
【0010】
本発明の一実施形態として、式Ia
【0011】
【化2】

[式中、A、R1a、R1b、R1c、R、R、R、R5a、R5bおよびR5cは、本明細書において定義されている。]の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【0012】
本発明の一実施形態として、式Ia’
【0013】
【化3】

[式中、A、R1a、R1b、R1c、R、R、R、R5a、R5bおよびR5cは、本明細書において定義されている。]の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【0014】
本発明の一実施形態として、式Ib
【0015】
【化4】

[式中、A、R1a、R1b、R1c、R、R、R、R5a、R5bおよびR5cは、本明細書において定義されている。]の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【0016】
本発明の一実施形態として、式Ic
【0017】
【化5】

[式中、A、R1a、R1b、R1c、R、R、R5a、R5bおよびR5cは、本明細書において定義されている。]の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【0018】
本発明の一実施形態として、式Ic’
【0019】
【化6】

[式中、A、R1a、R1b、R1c、R、R、R5a、R5bおよびR5cは、本明細書において定義されている。]の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【0020】
本発明の一実施形態として、式Id
【0021】
【化7】

[式中、A、R1a、RおよびR5aは、本明細書において定義されている。]の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【0022】
本発明の一実施形態として、式Id’
【0023】
【化8】

[式中、R1a、RおよびR5aは、本明細書において定義されている。]の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【0024】
本発明の一実施形態として、式Id’’
【0025】
【化9】

[式中、R1aおよびR5aは、本明細書において定義されている。]の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【0026】
本発明の一実施形態として、Aが、
(1)ベンズイミダゾール、
(2)ベンゾフラン、
(3)ジヒドロイソオキサゾール、
(4)ジヒドロピロロピロール、
(5)フロピリジン、
(6)フロピロール、
(7)イミダゾピラジン、
(8)イミダゾピリダジン、
(9)イミダゾピリジン、
(10)イミダゾピリミジン、
(11)インダゾール、
(12)インドリジン、
(13)インドール、
(14)イソインドール、
(15)イソキノリン、
(16)ナフチリジン、
(17)オキソトリアゾロピリジン、
(18)ピラジン、
(19)ピラゾロピラジン、
(20)ピラゾロピリダジン、
(21)ピラゾロピリミジン、
(22)ピリダジン、
(23)ピリジン、
(24)ピリドピラジン、
(25)ピリドピリダジン、
(26)ピリドピリミジン、
(27)ピロロオキサゾール、
(28)ピロロピリジン、
(29)ピロロピリミジン、
(30)キナゾリン、
(31)キノリン、
(32)キノキサリン、
(33)テトラヒドロフラン、
(34)チアゾール、
(35)トリアゾロピラジン、
(36)トリアゾロピリダジン、
(37)トリアゾロピリジン、および
(38)トリアゾロピリミジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0027】
本発明の一実施形態として、Aが、
(1)2−ベンゾフラン、
(2)1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール、
(3)フロ[3,4−b]ピリジン、
(4)4H−フロ[3,2−b]ピロール、
(5)イミダゾ[1,2−a]ピラジン、
(6)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(7)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
(8)イミダゾ[1,5−a]ピリジン、
(9)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン、
(10)インドリジン、
(11)2H−イソインドール、
(12)1,5−ナフチリジン、
(13)1,8−ナフチリジン、
(14)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン、
(15)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
(16)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(17)ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン、
(18)ピリド[2,3−b]ピラジン、
(19)ピリド[2,3−c]ピリダジン、
(20)ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(21)4H−ピロロ[2,3−d][1,3]オキサゾール、
(22)1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(23)6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、
(24)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
(25)キノキサリン、
(26)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
(27)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン、
(28)[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(29)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、および
(30)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0028】
本発明の一実施形態として、Aが、
(1)ベンズイミダゾール、
(2)ジヒドロイソオキサゾール、
(3)イミダゾピラジン、
(4)イミダゾピリダジン、
(5)イミダゾピリジン、
(6)インダゾール、
(7)インドール、
(8)イソキノリン、
(9)ナフチリジン、
(10)ピラジン、
(11)ピラゾロピラジン、
(12)ピラゾロピリダジン、
(13)ピラゾロピリミジン、
(14)ピリジン、
(15)ピロロピリジン、
(16)ピロロピリミジン、
(17)キナゾリン、
(18)キノキサリン、
(19)テトラヒドロフラン、
(20)チアゾール、および
(21)トリアゾロピリジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0029】
この実施形態において、本発明として、Aが、
(1)ベンズイミダゾール、
(2)ジヒドロイソオキサゾール、
(3)インダゾール、
(4)ナフチリジン、
(5)ピラジン、
(6)ピラゾロピラジン、
(7)ピラゾロピリダジン、
(8)ピリジン、
(9)キナゾリン、
(10)テトラヒドロフラン、および
(11)チアゾール
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0030】
この実施形態において、本発明として、Aが、
(1)2−シクロプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(2)4,5−ジヒドロイソオキサゾール、
(3)イミダゾ[1,2−a]ピラジン、
(4)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(5)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、
(6)インダゾール、
(7)イソキノリン、
(8)2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン、
(9)1−メチル−1H−インドール、
(10)1,5−ナフチリジン、
(11)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
(12)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(13)ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン、
(14)1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(15)1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン、
(16)7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
(17)キナゾリン、
(18)キノキサリン、および
(19)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0031】
この実施形態において、本発明として、Aがベンズイミダゾールである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがインダゾールである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがジヒドロイソオキサゾールである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがイソオキサゾリン(または4,5−ジヒドロイソオキサゾール)である化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがナフチリジンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがピラジンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがピラゾロピラジンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがピラゾロピリダジンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがピリジンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがキナゾリンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがテトラヒドロフランである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Aがチアゾールである化合物が挙げられる。
【0032】
本発明の一実施形態として、mが0である化合物が挙げられる。本発明の一実施形態として、mが1である化合物が挙げられる。
【0033】
本発明の一実施形態として、R1a、R1bおよびR1cが、Aの価によりこうした置換が不可能であるならば存在せず、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−CO−R10、−CNもしくは−NR1011で置換されている、フェニルまたはナフチル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−CO−R10、−CNもしくは−NR1011で置換されている−O−フェニル、
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(7)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−C1−6アルキル、
(8)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(9)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(10)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−COH、−CNもしくは−NR1011で置換されている複素環、
(11)R10およびR11が独立して、水素およびC1−6アルキルから選択される−NR1011
(12)−S(O)−NR1011
(13)qが、0、1または2であり、R12が非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはフェニルである−S(O)−R12
(14)−COH、
(15)−CO−R12、ならびに
(16)−CN
からなる群から独立して選択され、
またはR1aおよびR1bが、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を一緒になって形成する
化合物が挙げられる。
【0034】
本発明の一実施形態として、R1a、R1bおよびR1cが独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−COHもしくは−CNで置換されている、フェニルまたはナフチル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−COHもしくは−CNで置換されている−O−フェニル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(7)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(8)R10およびR11が独立して、水素およびC1−6アルキルから選択される−NR1011
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイミダゾリル、
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(12)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル、
(13)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピラゾリル、
(14)非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
(15)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているテトラゾリル、
(16)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチエニル、
(17)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているベンゾチエニル、
(18)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオフェニル、
(19)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているトリアゾリル、
(20)−NO、および
(21)−CN
からなる群から選択され、
またはR1aおよびR1bが一緒になって、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を形成する
化合物が挙げられる。
【0035】
この実施形態において、本発明として、R1cが水素であり、R1aおよびR1bが、
(1)ハロゲン、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−CO−C1−6アルキルもしくは−CNで置換されているフェニルまたはナフチル、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−CO−C1−6アルキルもしくは−CNで置換されている−O−フェニル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(6)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルまたはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(7)R10およびR11が独立して、水素およびC1−6アルキルから選択される−NR1011
(8)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイミダゾリル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル、
(12)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピラゾリル、
(13)非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
(14)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているテトラゾリル、
(15)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチエニル、
(16)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているベンゾチエニル、
(17)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオフェニル、および
(18)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているトリアゾリル
からなる群から選択され、
またはR1aおよびR1bが一緒になって、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を形成する
化合物が挙げられる。
【0036】
この実施形態において、本発明として、R1bが水素であり、R1cが水素であり、R1aが独立して、
(1)ハロゲン、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルもしくは−NOで置換されているフェニル、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−フェニル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル、および
(6)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0037】
この実施形態において、本発明として、R1aが、非置換であるかまたはハロゲンで置換されているC1−6アルキルであり、R1bが水素であり、R1cが水素である化合物が挙げられる。
【0038】
この実施形態において、本発明として、R1aがC3−6シクロアルキルであり、R1bが水素であり、R1cが水素である化合物が挙げられる。
【0039】
この実施形態において、本発明として、R1aがハロゲンであり、R1bが水素であり、R1cが水素である化合物が挙げられる。
【0040】
この実施形態において、本発明として、R1aがC1−6アルキルであり、R1bが水素であり、R1cが水素である化合物が挙げられる。
【0041】
この実施形態において、本発明として、R1aがイソプロピルまたはtert−ブチルであり、R1bが水素であり、R1cが水素である化合物が挙げられる。
【0042】
この実施形態において、本発明として、R1aが水素であり、R1bが水素であり、R1cが水素である化合物が挙げられる。
【0043】
本発明の一実施形態として、RおよびRが独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキル、および
(4)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0044】
この実施形態において、本発明として、RおよびRが独立して、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)非置換であるかまたはハロゲンもしくはC3−6シクロアルキルで置換されているC1−6アルキル、および
(4)C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0045】
この実施形態において、本発明として、Rが水素であり、Rが水素である化合物が挙げられる。この実施形態において、本発明として、Rがフルオロであり、Rがフルオロである化合物が挙げられる。この実施形態において、本発明として、Rがメチルであり、Rが水素である化合物が挙げられる。この実施形態において、本発明として、Rがシクロプロピルであり、Rが水素である化合物が挙げられる。
【0046】
本発明の一実施形態として、Rが水素以外である化合物が挙げられる。
【0047】
この実施形態において、本発明として、Rが(R)配向である化合物が挙げられる。
【0048】
本発明の一実施形態として、Rが、
(1)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルもしくは−NR1011[式中、R10およびR11は独立して、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている水素およびC1−6アルキルからなる群から選択される。]で置換されているC1−6アルキル
(2)非置換であるかまたはハロゲン、C1−6アルキルもしくはフェニルで置換されている−C3−6シクロアルキル、
(3)−C2−6アルケニル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NOで置換されているフェニル、
(5)−(C=O)−NR1011、および
(6)非置換であるかまたはハロゲン、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0049】
本発明の一実施形態として、Rが、
(1)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、および
(2)−C2−6アルケニル、
(3)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0050】
この実施形態において、本発明として、Rが、
(1)CH
(2)CHOH、
(3)CHOCH
(4)CHCH
(5)CH=CH
(6)CHCHOH、
(7)CHCH=CH
(8)CHCHF、
(9)CHCF
(10)CH−フェニル、
(12)CH−シクロプロピル、
(13)CH−シクロブチル、
(14)シクロプロピル、
(15)シクロブチル、
(16)CHCHCH、および
(17)−(C=O)−O−CH
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0051】
この実施形態において、本発明として、Rが、CH、CHCH、CHOH、CHCHOHまたはシクロプロピルである化合物が挙げられる。
【0052】
この実施形態において、本発明として、RがCHである化合物が挙げられる。
【0053】
この実施形態において、本発明として、Rが(R)−CHである化合物が挙げられる。
【0054】
本発明の一実施形態として、R5a、R5bおよびR5cが独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されているC1−6アルキル、および
(5)−C2−4アルケニル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0055】
本発明の一実施形態として、R5a、R5bおよびR5cが独立して、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−O−C1−6アルキル、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−NH−C1−6アルキル、
(5)各アルキルが独立して、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−N(C1−6アルキル)
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルまたは−NOで置換されているフェニル、
(7)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NOで置換されている−O−フェニル、
(8)−S(O)−NH−C1−6アルキル、
(9)−S(O)−N(C1−6アルキル)、および
(10)−S(O)−C1−6アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0056】
本発明の一実施形態として、R5a、R5bおよびR5cが独立して、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている複素環、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−複素環、および
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−NH−複素環
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0057】
本発明の一実施形態として、R5bが水素であり、R5cが水素であり、R5aが独立して、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)ヒドロキシル、
(6)−CH
(7)−CHOH、
(8)−CHCH
(9)−CH=CH
(10)−CHCHCH、および
(11)−シクロプロピル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0058】
この実施形態において、本発明として、R5bが水素であり、R5cが水素であり、R5aが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されている−O−C1−6アルキルである化合物が挙げられる。
【0059】
本発明の一実施形態としてR5bが水素であり、R5cが水素であり、R5aが独立して、
(1)水素、
(2)−OCH
(3)−OCHF、
(4)−OCH−シクロプロピル、
(5)−OCH−フェニル、
(6)−OCHCH
(7)−OCHCF
(8)−OCHCHCH
(9)−OCH(C=O)OCHCH
(10)−OCH(C=O)NHCHCH
(11)−OSOCH、および
(12)−O(C=O)OCH
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0060】
この実施形態において、本発明として、R5bが水素であり、R5cが水素であり、R5aが−OCHCFである化合物が挙げられる。
【0061】
本発明の一実施形態として、R5bが水素であり、R5cが水素であり、R5aが独立して、
(1)水素、
(2)−NHCHCF
(3)−NHCHC(CH
(4)−NHCHCHC(CH
(5)−NHCH(CH)CHCH
(6)−NH−シクロプロピル、および
(7)−NHCH−シクロプロピル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0062】
本発明の一実施形態として、R5bが水素であり、R5cが水素であり、R5aが独立して、
(1)水素、
(2)ピリジル、
(3)−O−ピリジル、
(4)−NH−ピリジル、
(5)イミダゾリル、
(6)オキサゾリル、
(7)ピロリル、
(8)非置換であるかまたはC1−6アルキル、ケトもしくはハロで置換されているピロリジニル、
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオモルホリニル、および
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピペラジニル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0063】
この実施形態において、本発明として、R5bが水素であり、R5cが水素である化合物が挙げられる。
【0064】
この実施形態において、本発明として、R5aがピリジルの第5位に位置し、R5bが水素であり、R5cが水素である化合物が挙げられる。
【0065】
本発明の一実施形態として、Rが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1であり(nが0であるならば、結合が存在する。)、アルキルが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキル、もしくはC3−6シクロアルキルから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、および
(5)nが0または1であり(nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0066】
この実施形態において、本発明として、Rが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、および
(4)アルキルが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C1−6アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0067】
この実施形態において、本発明として、Rが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、および
(4)−C1−6アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0068】
この実施形態において、本発明として、Rが水素である化合物が挙げられる。
【0069】
本発明の具体的な実施形態として、本明細書の実施例の対象化合物または医薬として許容できるこれらの塩からなる群から選択される化合物を含む。
【0070】
本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有してよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得ることができる。追加の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在することができる。各々のこうした不斉中心は独立して2種の光学異性体を生成し、混合物および純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含められることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこうした異性型を包含することを意味する。
【0071】
これらのジアステレオマーの独立した合成、またはこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書において開示されている方法論の適当な改変によって、当技術分野において知られている通りに達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要であれば既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて、誘導体化される結晶生成物または結晶中間体のX線結晶学によって決定することができる。
【0072】
所望であれば、該化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。該分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマーの混合物を形成し、続いて、分別晶出またはクロマトグラフィーなどの標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野においてよく知られている方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマーとして純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、付加されたキラル残基の切断によって純エナンチオマーに変換することができる。該化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、この方法は、当技術分野においてよく知られている。
【0073】
別法として、化合物の任意のエナンチオマーは、当技術分野においてよく知られている方法によって、既知の配置の光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する立体選択的合成により得ることができる。
【0074】
当業者によって理解されている通り、本明細書で使用される場合のハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含めると意図される。同様に、C1−6アルキルにおける場合のC1−6は、該基が直鎖または分枝配列において1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素を有するものとして同定すると定義されるので、C1−8アルキルとして、具体的に、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。同様に、C2−6アルケニルは、該基を、EまたはZ配列であってよい少なくとも1つの二重結合を組み込む2個、3個、4個、5個または6個の炭素を有するものとして同定すると定義される。置換基によって独立して置換されていると指定される基は、複数の数のこうした置換基によって独立して置換されていてよい。本明細書で使用される場合の「複素環」という用語は、不飽和および飽和複素環式の両部分を含み、ここで該不飽和複素環式部分(すなわち「ヘテロアリール」)として、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、ジヒドロイソオキサゾール、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリダジン、イミダゾピラジン、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロリル、ピロロピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾリルおよびこれらのN−オキシドが挙げられ、該飽和複素環式部分として、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのN−オキシドおよびこれらのS−オキシドが挙げられる。
【0075】
「医薬として許容できる塩」という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含めて、医薬として許容できる非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などが挙げられる。特定の実施形態は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固形形態における塩は、1種を超える結晶構造で存在することができ、水和物の形態であってもよい。医薬として許容できる有機非毒性塩基から誘導される塩として、第1級、第2級および第3級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペラジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩基イオン交換樹脂の塩が挙げられる。
【0076】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含めて医薬として許容できる非毒性酸から調製することができる。こうした酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびp−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書で使用される場合、式Iの化合物への言及は、医薬として許容できる塩も含まれると意味することを理解されよう。
【0077】
本発明を例証するのは、実施例およびここに開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的な化合物として、以下の実施例において開示されている化合物ならびに医薬として許容できるこれらの塩およびこれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0078】
該対象化合物は、該化合物の有効量の投与を含む、T型カルシウムチャネル活性の阻害を必要とする哺乳動物などの患者におけるT型カルシウムチャネル活性を拮抗する方法において有用である。本発明は、T型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとして本明細書に開示されている化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物または医薬的に許容できるその塩を対象とする。本発明は、さらに、T型カルシウムチャネル活性を拮抗するため、またはヒトおよび動物において、本明細書で言及した障害および疾患を治療するための薬物製造における本発明の化合物または医薬的に許容できるその塩の使用を対象とする。
【0079】
本方法において治療される対象は、一般に哺乳動物、特にヒト、雄または雌である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する該対象化合物の量を意味する。当業者が、本発明の化合物の有効量を用いて、障害に現在罹患している患者を治療すること、または障害に罹患する患者を予防的に治療することによって、神経および精神障害に影響を及ぼすことができることは認識されている。本明細書で使用される場合、「治療」および「治療する」という用語は、本明細書に記載されている神経および精神障害の進行の減速、中断、抑止、制御または停止の可能性がある全てのプロセスを指すが、必ずしも全ての障害症状の全除去を示すものではなく、ならびに特にこうした疾患または障害に罹患しやすくなっている患者において、上記病態を予防的に治療することを指す。化合物「の投与」および/または「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、これらを必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【0080】
本明細書で使用される場合の「組成物」という用語は、特定された量における特定された成分を含む生成物、ならびに特定された量における特定された成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。医薬組成物に関連するこうした用語は、活性成分(単数または複数)、および担体を構成する不活性成分(単数または複数)を含む生成物を包含し、ならびに該成分の任意の2種以上の組合せ、複合体または凝集から、または該成分の1種もしくは複数の解離から、または該成分の1つもしくは複数の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。すなわち、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬として許容できる担体を添加混合することによって作製される任意の組成物を包含する。「医薬として許容できる」によって、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と相容性があり、これらのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【0081】
T型カルシウムチャネルアンタゴニストとしての、本発明による化合物の有用性は、[Xiaら、Assay and Drug Development Tech.、1巻(5)、637−645頁(2003年)によって記載されている]「FLIPR Ca2+フラックスアッセイ」および「T型カルシウム(Ca2+)アンタゴニスト電位固定アッセイ」を含めて、当技術分野においてよく知られている方法論によって、過度に実験することなく容易に決定することができる。通常の実験において、T型チャネルアルファ−1G、H、またはI(CaV3.1、3.2、3.3)を発現するHEK293細胞由来のイオンチャンネル機能を記録して、T型チャネルアルファ−1G、H、またはI(CaV3.1、3.2、3.3)によって媒介されるカルシウム電流を遮断することにおける化合物の活性を決定する。このT型カルシウム(Ca2+)アンタゴニスト電位固定アッセイにおいて、カルシウム電流は、ヒトアルファ−1G、H、またはI(CaV3.1、3.2、3.3)カルシウムチャネルの静止状態から以下の通りに誘導される。T型(低電位活性化)カルシウムチャネルの配列情報は、例えば米国特許第5,618,720号明細書、米国特許第5,686,241号明細書、米国特許第5,710,250号明細書、米国特許第5,726,035号明細書、米国特許第5,792,846号明細書、米国特許第5,846,757号明細書、米国特許第5,851,824号明細書、米国特許第5,874,236号明細書、米国特許第5,876,958号明細書、米国特許第6,013,474号明細書、米国特許第6,057,114号明細書、米国特許第6,096,514号明細書、国際特許出願公開第99/28342号およびJ.Neuroscience、19巻(6):1912−1921頁(1999年)において完全に開示されている。T型チャネルを発現する細胞は、DMEM、10%Tetsystem approved FBS(Clontech Laboratories Inc.)、100マイクログラム/mlのペニシリン/ストレプトマイシン、2mMのL−グルタミン、150マイクログラム/mlのゼオシン、5マイクログラム/mlのブラストサイジンを含む成長培地中で成長させた。T−チャネルの発現は、該細胞を2mMのテトラサイクリンに24時間暴露することによって誘導した。ガラスピペットは、ピペットプラー上で先端径1−2ミクロンまで引く。ピペットに細胞内液を充填し、塩化銀線をこの長さに沿って挿入し、これを次いで、電位固定増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝剤は、0.05%トリプシン、0.53mMのEDTAであった。細胞外記録溶液は、130mMのNaCl、4mMのKCl、1mMのMgCl2、2mMのCaCl2、20mMのHEPES、30mMのグルコース、pH7.4からなる。内部液は、125mMのCsCl、10mMのTEA−Cl、10mMのHEPES、8mMのNaCl、0.06mMのCaCl2、0.6mMのEGTA、4mMのATP−Mg、0.3mMのGTP;135mMのCsMeSO3、1mMのMgCl2、10mMのCsCl、5mMのEGTA、10mMのHEPES、pH7.4;または135mMのCsCl、2mMのMgCl2、3mMのMgATP、2mMのNa2ATP、1mMのNa2GTP、5mMのEGTA、10mMのHEPES、pH7.4からなる。ピペット先端を浴中に挿入すると、直列抵抗が確認される(可能な範囲は、1−4メガオームの間である。)。ピペットと浴溶液との間の接合部電位は、増幅器上でゼロにする。該細胞を次いでパッチし、該パッチを破り、直列抵抗(>=80%)を補償した後、細胞Ca2+電流応答全体を記録する間、電位プロトコールを適用する。電位プロトコール:(1)−80mV保持電位、−20mVまで70ミリ秒間の持続期間20秒ごとにパルス。該チャネルによって媒介される電流の阻害における該薬物の有効性を、−80mVから−20mVへの電位シフトによって惹起されるピーク電流振幅における低減の測定から直接測定する。(2)−100mV保持電位、−20mVまで70ミリ秒間の持続期間15秒ごとにパルス。該チャネルによって媒介される電流の阻害における該薬物の有効性を、−100mVから−20mVの電位シフトによって惹起されるピーク電流振幅における低減の測定から直接測定する。2つの保持電位での遮断における差異を利用して、該細胞の静止状態の電位レベルによって誘発される不活性化の異なるレベルにおける薬物の効果を決定する。対照ベースラインカルシウム電流を求めた後、増加する濃度の試験化合物を含有する細胞外液を押し流す。所与の化合物濃度において定常状態阻害に達する時点で、より高濃度の化合物を適用する。−20mVへの脱分極段階中のピーク内向き対照Ca2+電流の%阻害を、化合物濃度の関数としてプロットする。
【0082】
本発明に使用することができる化合物の固有T型カルシウムチャネルアンタゴニスト活性は、これらのアッセイによって決定することができる。特に、以下の例の化合物は、前述のアッセイにおいてT型カルシウムチャネルを拮抗する活性を有し、IC50が一般に約10μM未満であった。本発明における化合物の一部は、前述のアッセイにおいてT型カルシウムチャネルを拮抗する活性を有し、IC50が約1μM未満であった。こうした結果は、T型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとして使用される化合物の固有活性を示している。
【0083】
当技術分野で開示されている他の化合物に対して、本化合物は、作用および/または代謝の持続時間などに関して、増加した代謝安定性、増強した経口生物学的利用能もしくは吸収および/または低減した薬物−薬物相互作用など予想外の特性を呈する。例えば、PCT出願国際特許出願公開第2007/120729号(2007年10月25日公開)に開示されている化合物に対して、本化合物は、より短い作用持続時間(例えば半減期、t1/2)を有するなど、予想外の特性を呈する。
【0084】
T型カルシウムチャネルは、広範囲の生物学的機能に関係してきた。このことは、ヒトまたは他の種の様々な疾患プロセスにおける、これらの受容体に対する潜在的な役割を示唆してきた。本発明の化合物は、以下の病態または疾患の1つまたは複数を含めて、カルシウムチャネルに関連する様々な神経および精神障害を治療、予防、改善、制御、またはこれらのリスクを軽減するのに有用性である。(パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症−ALS認知症合併症および基底核石灰化症を含めて)無動症および無動硬直性症候群を含めた運動障害、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または概日リズム障害によって引き起こされる疲労を含めた疲労、(神経遮断薬誘発性パーキンソン症、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性のアカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジーおよび薬物誘発性姿勢振戦などの)薬物誘発パーキンソン症、ジルドゥラトゥレット症候群、発作性疾患、てんかん、および[(安静時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および企図振戦などの)振戦、(シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病および片側バリズムなどの)舞踏病、(全身性ミオクローヌスおよび局所性ミオクローヌスを含めた)ミオクローヌス、(単純性チック、複雑性チックおよび症候性チックを含めた)チック、下肢静止不能症候群および(特発性ジストニア、薬剤誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全身性ジストニア、ならびに眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアなどの局所性ジストニアを含めた)ジストニアを含めた]ジスキネジー;心疾患、異常性心律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠血管の心疾患、突然死、脳卒中、受精障害などの性的および生殖性機能不全、不妊症、うつ病、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含めて、異常性振動性活性が脳に起こる疾患または障害、ならびに特に視床を経由する異常性カップリングの活性がある疾患または障害;認知機能の増強;記憶の増強;記憶維持の増大;訓練性能の上昇;免疫応答の増加;免疫機能の増大;ホットフラッシュ;寝汗;寿命の延長;統合失調症;心臓律動などの神経系によって課せられる興奮/弛緩リズムにより制御される筋肉関連障害および心臓血管系の他の障害;血管拡張または血管制限などの細胞増殖および血圧に関連する病態;癌;不整脈;高血圧症;うっ血性心不全;生殖器/泌尿器系の病態;性的機能および受精能の障害;腎機能の適性;麻酔薬に対する応答性;睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の上昇、睡眠維持の増強を含めて、睡眠障害、睡眠障害;対象の睡眠時間を対象が睡眠を試みる時間で割ることから算出する値の増加;睡眠開始の促進;睡眠潜時または入眠時(入眠までの時間)の減少;寝付き困難の低減;睡眠持続の増加;睡眠中の覚醒回数の減少;睡眠中の断続的目覚め;夜間覚醒の低減;睡眠の初回開始後の覚醒に費やされる時間の減少;睡眠総量の増加;睡眠断片化の低減;レム睡眠のタイミング、頻度または持続期間の変更;徐波(すなわち段階3または4)睡眠のタイミング、頻度または持続期間の変更;睡眠段階2の量および百分率の増加;徐波睡眠の促進;睡眠中のEEGデルタ活動の増強;睡眠サイクル初期におけるデルタ睡眠量の増加;睡眠サイクル後期におけるレム睡眠の増加;夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少;日中の覚醒の増加;日中の傾眠の減少;過度の日中の眠気の治療または減少;睡眠強度の満足度の増加;睡眠維持の増大;特発性不眠症;睡眠問題;不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内在因性過眠症、ナルコレプシー、睡眠中断、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ボケ、交代勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、うつ病、情緒/気分障害、アルツハイマー病または認知障害に伴う不眠症、ならびに睡眠遊行症および遺尿症、および加齢に伴う睡眠障害;アルツハイマー型日暮れ時兆候;概日リズム性、ならびにタイムゾーンを越える旅行ならびに輪番交代勤務スケジュールに関連する精神的および身体的障害に関連する病態、副作用としてレム睡眠の減少を引き起こす薬物による病態;線維筋痛症;非回復性睡眠によって顕在化される症候群、および睡眠中の呼吸妨害に伴う筋痛または睡眠時無呼吸;睡眠の質の低下から生じる病態;うつ病もしくはさらに特にうつ病性障害、例えば単突発性もしくは再発性大うつ病性障害、および気分変調性障害、または双極性障害、例えば双極I型障害、双極II型障害および循環病、一般的病状および物質誘発性気分障害による気分障害などの気分障害;急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、不安発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般的病状による不安を含めた不安障害;心臓バイパス外科手術および移植に続く大脳欠損、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷などの急性の神経性および精神性障害;ハンチントン舞踏病;筋萎縮性側索硬化症;多発性硬化症;眼球損傷;網膜症;認知障害;特発性および薬剤誘発性パーキンソン病;振戦、てんかん、痙攣を含めた、筋痙直に伴う筋肉の攣縮および障害;(アルツハイマー病、虚血、外傷、血管問題または脳卒中、HIV疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病疾患、周産期低酸素症、他の一般的病状または物質乱用に伴う)認知症を含めた認知障害;精神錯乱、健忘障害または年齢関連性認知衰退;(妄想型、破瓜型、緊張型または未分化型)統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的病状および物質誘発性精神障害による精神障害を含めた統合失調症または精神病;(物質誘発性精神錯乱、持続性認知症、持続性健忘症、精神障害または不安障害;アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠剤または抗不安薬を含めた物質の耐性、依存症または禁断症状を含めた)物質関連障害および嗜癖行動;注意欠陥/多動性障害(ADHD);行為障害;(片頭痛を含めた)偏頭痛;尿失禁;過活動膀胱(OAB);切迫性尿失禁(UUI);下部尿路症状(LUTS);物質耐性、(アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠剤などの物質を含めた)物質離脱症状;精神病;統合失調症;(全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含めた)不安;(うつ病、躁病、双極性障害を含めた)気分障害;三叉神経痛;難聴;耳鳴症;眼球損傷を含めた神経細胞損傷;網膜症;眼の黄斑変性症;嘔吐症;脳浮腫;急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性の神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨および関節の疼痛(骨関節炎)、反復運動痛、歯痛、癌疼痛、筋筋膜痛(筋肉損傷、線維筋痛症)、周術期疼痛(一般外科、婦人科)、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および片頭痛を含めた疼痛。
【0085】
したがって、一実施形態において、本発明は、欠神てんかんを含めたてんかんを治療、制御、改善またはこのリスクを低減する;パーキンソン病を治療または制御する;本態性振戦を治療する;神経因性疼痛を含めた疼痛を治療または制御する;睡眠の質を向上する;睡眠維持を増大する;レム睡眠を増加する;徐波睡眠を増加する;睡眠パターンの断片化を低減する;不眠症を治療する;認知を増強する;記憶維持を増大する;うつ病を治療または制御する;精神病を治療または制御する;または統合失調症を治療、制御、改善もしくはこのリスクを低減するための方法であって、これらを必要とする哺乳動物の患者において、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。対象化合物は、さらに、本明細書に記述されている疾患、障害および病態を予防、治療、制御、改善またはこれらのリスクを低減するための方法に有用である。
【0086】
本発明の組成物における活性成分の投与量は変動し得るが、該活性成分の量は、適当な剤形が得られることが必要である。該活性成分は、最適な医薬有効性がもたらされる投与量で、こうした治療を必要とする患者(動物およびヒト)に投与することができる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与の経路、および治療の持続期間に依存する。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、特別食事制限に依存し、次いで、患者、併用薬物療法、および当業者が認識する他の要因に依存し、患者によって変動する。一般に、T型カルシウムチャネルの有効な拮抗作用を得るために、1日に体重の0.0001mg/kgと10mg/kgとの間の投与量が、患者、例えばヒトおよび高齢者に投与される。投与量の範囲は、一般に、患者1人1日当たり約0.5mgから1.0gであり、これは、単回または複数回用量で投与することができる。一実施形態において、投与量の範囲は、患者1人1日当たり約0.5mgから500mg;別の実施形態において、患者1人1日当たり約0.5mgから200mg;別の実施形態において、患者1人1日当たり約1mgから100mg;および別の実施形態において、患者1人1日当たり約5mgから50mg;また別の実施形態において、患者1人1日当たり約1mgから30mgである。本発明の医薬組成物は、約0.5mgから500mgの活性成分、または約1mgから250mgの活性成分などを含む固体剤形において提供することができる。該医薬組成物は、約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgの活性成分を含む固体剤形で提供することができる。経口投与に対して、該組成物は、治療される患者に対する投与量を症候的に調整するため、該活性成分1ミリグラム、5ミリグラム、10ミリグラム、15ミリグラム、20ミリグラム、25ミリグラム、50ミリグラム、75ミリグラム、100ミリグラム、150ミリグラム、200ミリグラム、250ミリグラム、300ミリグラム、400ミリグラム、500ミリグラム、600ミリグラム、750ミリグラム、800ミリグラム、900ミリグラムおよび1000ミリグラムなど、該活性成分1.0ミリグラムから1000ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供することができる。該化合物は、1日当たり1回または2回など、1日当たり1回から4回の投与計画で投与することができる。
【0087】
本発明の化合物は、本発明の化合物もしくは他の薬物が有用性を有する疾患もしくは病態の治療、予防、制御、改善、またはこのリスクの低減において、1種または複数の他の薬物と組み合わせて使用することができ、ここで、一緒になった薬物の組合せは、いずれの薬物単独よりも安全または有効である。こうした他の薬物(単数または複数)は、これらに通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物が1種または複数の他の薬物と同時に使用される場合、こうした他の薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形における医薬組成物が想定される。しかし、併用療法には、本発明の化合物および1種または複数の他の薬物が、異なる重複スケジュールで投与される療法も含まれる。1種または複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、各々が単独で使用される場合より低い用量で使用することができるとも考えられる。すなわち、本発明の医薬組成物として、本発明の化合物に加えて、1種または複数の他の活性成分を含有するものが挙げられる。上記の組合せとして、1種の他の活性化合物だけでなく2種以上の他の活性化合物との本発明の化合物の組合せが挙げられる。
【0088】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、制御、改善、またはこれらのリスクを低減するのに使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の薬物は、これらに通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物が1種または複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えて、こうした他の薬物を含有する医薬組成物が想定される。すなわち、本発明の医薬組成物として、本発明の化合物に加えて1種または複数の他の活性成分を含有するものも挙げられる。
【0089】
第2活性成分に対する本発明の化合物の化合物重量比は変動する可能性があり、各成分の有効量に依存する。一般に、それぞれの有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約200:1から約1:200を含めた、約1000:1から約1:1000の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般に前述の範囲であるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効量が使用されるべきである。こうした組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別々または併せて投与することができる。さらに、一成分要素の投与は、他の薬剤(単数または複数)の投与前、投与と同時、または投与後である。
【0090】
本発明の化合物は、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジバルプロエクス、エトスクシミド、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンまたはゾニサミドなどの抗痙攣剤と組み合わせて用いることができる。別の実施形態において、該対象化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドと一緒のレボドパ、カルビドパと一緒のレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、パーフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはバルプロ酸と組み合わせて用いることができる。
【0091】
別の実施形態において、本発明の化合物は、(カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤の有無にかかわらない)レボドパ、(場合によって、この塩酸塩または乳酸塩としての)ビペリデンおよびトリヘキシフェニジル(ベンズヘキソール)塩酸塩などの抗コリン薬、エンタカポンなどのCOMT阻害剤、MOA−B阻害剤、抗酸化剤、A2aアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、ならびにアレンテモール、ロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて用いることができる。ドーパミンアゴニストは、医薬として許容できる塩の形態、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドの形態であってよいことを理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは、通常、非塩形態で使用される。
【0092】
別の実施形態において、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペラジンおよび神経遮断剤のインドロンの種類由来の化合物と組み合わせて用いることができる。フェノチアジンの適当な例として、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、パーフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適当な例として、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの一例は、クロザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペラジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、モリンドロンである。他の神経遮断剤として、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。該対象化合物と組み合わせて使用される場合の神経遮断剤は、医薬として許容できる塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンの形態であってよいことは理解されよう。パーフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、通常、非塩形態で使用される。
【0093】
別の実施形態において、本発明の化合物は、アヘン剤アゴニスト、5−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン1阻害剤などのインターロイキン阻害剤、NMDAアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤または酸化窒素合成の阻害剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムなどの化合物と一緒の非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スンリンダクおよびテニダップなどと組み合わせて用いることができる。同様に、該対象化合物は、痛み軽減薬;カフェイン、H2アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの増強薬;フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬;コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンなどの鎮咳薬;利尿剤;および鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬とともに投与することができる。別の実施形態において、該対象化合物は、アムロジピンなどのL型カルシウムチャネルアンタゴニストと組み合わせて用いることができる。別の実施形態において、該対象化合物は、NK−1受容体アンタゴニスト、ベータ3アゴニスト、(フィナステリドまたはデュタステリドなどの)5アルファ還元酵素阻害剤、(ダリフェナシン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはトロスピウムなどの)M3ムスカリン性受容体アンタゴニスト、またはデュロキセチンと組み合わせて用いることができる。
【0094】
別の実施形態において、本発明の化合物は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アロバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、APD−125、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレタート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、EMD−281014、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキシアミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、LY−156735、マプロチリン、MDL−100907、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、NGD−2−73、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、パーフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、TAK−375、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、およびこれらの塩、ならびにこれらの組合せなど、例えば鎮静薬、催眠剤、抗不安薬、統合失調症治療薬、抗不安剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、GABAアゴニスト、5HT−2Aアンタゴニストおよび5HT−2A/2Cアンタゴニストを含めた5HT−2アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ヒスタミンH3逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニストを含めたヒスタミンアンタゴニスト、メラトニン性薬剤、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、他のT型カルシウムチャネルアンタゴニストおよびトリアゾロピリジンなどを含めて、睡眠の質を増強し、睡眠障害および睡眠障害を予防ならびに治療するのに有用であることが当技術分野において知られている化合物と組み合わせて投与することができる、または本発明の化合物は、光療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
【0095】
別の実施形態において、本発明の化合物は、(第3級アミン三環系および2級アミン三環系を含めた)ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択性セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、モノアミンモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、モノアミンモノアミンオキシダーゼ(RIMA)の可逆的阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤(SNRI)、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、αアドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、5−HT1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特に5−HT1A部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストを含めた抗うつ薬または抗不安剤と組み合わせて用いることができる。具体的薬剤として、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン;アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン;フルオキセチン、フルボキシアミン、パロキセチンおよびセルトラリン;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン;モクロベミド:ベンラファキシン;アプレピタント;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム;ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【0096】
別の実施形態において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー剤;ベータ−セクレターゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;成長ホルモン分泌促進物質;組換え成長ホルモン;HMG−CoA還元酵素阻害剤;イブプロフェンを含めたNSAID;ビタミンE;抗アミロイド抗体;CB1受容体アンタゴニストまたはCB1受容体逆アゴニスト;ドキシサイクリンおよびリファンピンなどの抗生物質;メマンチンなどのN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト;ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤;イブタモレン、イブタモレンメシレートおよびカプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進物質;ヒスタミンHアンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDEIV阻害剤;GABA逆アゴニスト;または神経細胞ニコチンアゴニストと組み合わせて用いることができる。
【0097】
本発明の化合物は、吸入スプレー、経鼻、腟内、直腸、舌下または投与局所経路による、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内の注射もしくは注入、皮下注射、または移植)によって投与することができ、各投与経路に適当な従来の非毒性の医薬として許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適当な投与単位製剤中に単独または一緒に処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
【0098】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は、好都合にも、単位剤形で存在することができ、薬剤学技術分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は活性成分を、1種以上の補助成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微紛化固体担体と、またはこの両方と均一および緊密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性を示す目的化合物は、疾患の過程または病態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【0099】
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物製造のための技術で知られている任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、薬剤として格調高く美味な製剤を提供するため、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適当である非毒性の医薬として許容できる賦形剤と混合している該活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。該錠剤は非コーティングであってよく、または消化管中で崩解および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続作用をもたらすように、既知の技術によってコーティングされていてよい。経口使用のための組成物は、該活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または該活性成分が、水または油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適当な賦形剤と混合している該活性材料を含有する。油状懸濁液は、該活性成分を適当な油中に懸濁することによって処方することができる。水中油型乳濁液も用いることができる。水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適当な分散性粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1種または複数の保存料と混合している活性成分が得られる。本化合物の医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってよい。本発明の化合物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与することもできる。局所的使用に対して、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏剤、ゼリー、溶液または懸濁液などを用いることができる。本発明の化合物は、吸入による投与用に処方することもできる。本発明の化合物は、当技術分野において知られている方法による経皮パッチによって投与することもできる。
【0100】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下のスキームおよび実施例に例示されている。出発原料は、当技術分野において知られている手順に従って、または本明細書に例示されている通りに作製される。以下の略語が本明細書において使用される。Me:メチル、Et:エチル、t−Bu:tert−ブチル、Ar:アリール、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、BuLi:ブチルリチウム、Piv:ピバロイル、Ac:アセチル、THF:テトラヒドロフラン、DMSO:ジメチルスルホキシド、EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド、Boc:tert−ブチルオキシカルボニル、EtN:トリエチルアミン、DCM:ジクロロメタン、DCE:ジクロロエタン、DME:ジメトキシエタン、DEA:ジエチルアミン、DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄、EtMgBr:臭化エチルマグネシウム、BSA:ウシ血清アルブミン、TFA:トリフルオロ酢酸、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、SOCl:塩化チオニル、CDI:カルボニルジイミダゾール、rt:室温、HPLC:高速液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、様々な様式で調製することが可能である。
【0101】
一部の場合、最終生成物は、例えば置換基の操作によってさらに修飾することができる。これらの操作として、これらに限定されないが、当業者に通常知られている還元反応、酸化反応、有機金属のクロスカップリング反応、アルキル化反応、アシル化反応および加水分解反応を挙げることができる。一部の場合、前述の反応スキームを行う順番は、反応を促進するため、または望まれない反応生成物を回避するために変動することができる。以下の実施例は、本発明をさらに十分に理解されるために示される。これらの例は例示にすぎず、いかなる意味においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【0102】
【化10】

【0103】
本発明の化合物は、スキーム1で概略されている通りに調製することができる。適当に置換されている2−ホルミルピリジン1をtert−ブタンスルフィンアミドで縮合し、有機金属試薬の添加によりR置換基を導入する。助剤の除去によりアミン4を生成し、これらを様々なカルボン酸誘導体5にカップリングして、式6の化合物を得ることができる。式6の化合物は、さらに、(これらに限定されないが)クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化およびアシル化などを含めて当技術分野において知られている一般的方法によって、置換基の操作により修飾することができる。
【0104】
【化11】

【0105】
式5の中間体カルボン酸誘導体は、スキーム2に示されている通りに調製することができる。適当に置換されているハロゲン化物、アミン、およびボロン酸と適当に置換されているエステル7との熱または金属媒介(例えば、パラジウムまたは銅)カップリングにより、式8のエステルを生成し、これを所望の酸5に加水分解することができる。
【0106】
中間体1
【0107】
【化12】

(4−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)酢酸
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]酢酸1.00g(3.82mmol)のCHCN 5.70mlおよび水3.80ml中溶液に、3−ブロモピラゾロ[1,5−b]ピリダジン0.76g(3.82mmol)、酢酸パラジウム8.57mg(0.038mmol)、炭酸カリウム1.21g(8.77mmol)およびSPhos 0.031g(0.076mmol)を添加した。生じた懸濁液を、5分間脱気した。150℃のマイクロ波中で30分後、反応混合物を冷却し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、直線勾配50−100%のヘキサン中EtOAc)による精製で、0.69g(72%)の(4−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)酢酸を得た。H NMR(CDOD,400MHz)8.40(dd,J=1.83,15.75Hz,1H);8.40(m,1H);8.28(s,1H);7.62(d,J=8.05Hz,2H);7.41(d,J=7.97Hz,2H);7.22(dd,J=4.4,9.1Hz,1H);3.66(s,2H)。ES−MS M+1=254.1。
【0108】
中間体2
【0109】
【化13】

(4−ピリジン−2−イルフェニル)酢酸
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]酢酸0.40g(1.53mmol)のジオキサン4.0ml中溶液に、2−ヨードピラジン0.18mL(1.73mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン10.3mg(0.037mmol)、Pd(dba) 13.9mg(0.015mmol)およびリン酸カリウム水溶液2.0ml(1.27M、2.59mmol)を添加した。生じた懸濁液を10分間脱気した。150℃のマイクロ波中で30分後、反応混合物を冷却し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。分取用HPLC(15分かけて5−>95%CHCN/HO、0.05%添加TFA、C18)による精製で、(4−ピラジン−2−イルフェニル)酢酸0.10g(32%)を得た。H NMR(CDOD,400MHz)9.1(s,1H);8.66(t,J=1.74Hz,1H);8.51(d,J=2.57Hz,1H);8.04(d,J=8.15Hz,2H);7.46(d,J=8.15Hz,2H);3.70(s,2H)。ES−MS M+1=215.1。
【0110】
中間体3
【0111】
【化14】

[4−(3−クロロピラジン−2−イル)フェニル]酢酸
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]酢酸0.10g(0.38mmol)のジオキサン1.2ml中溶液に、2,3−ジクロロピラジン0.17g(1.15mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン2.57mg(0.009mmol)、Pd(dba) 3.5mg(0.004mmol)およびリン酸カリウム水溶液0.51ml(1.27M、0.65mmol)を添加した。生じた懸濁液を10分間脱気した。100℃のマイクロ波中で30分後、反応混合物を冷却し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗[4−(3−クロロピラジン−2−イル)フェニル]酢酸を得た。ES−MS M+1=249.1。
【0112】
中間体4
【0113】
【化15】

メチル[4−(3−クロロピラジン−2−イル)フェニル]アセテート
[4−(3−クロロピラジン−2−イル)フェニル]酢酸0.40g(1.6mmol)のDMF 3.0mL中溶液に、炭酸カリウム0.67g(4.8mmol)およびヨードメタン0.14mL(2.3mmol)を添加した。40℃で1時間後、反応混合物を冷却し、CHClで希釈し、水、続いてブラインで3回洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、直線勾配0−75%のヘキサン中EtOAc)による精製で、メチル[4−(3−クロロピラジン−2−イル)フェニル]アセテート0.15g(36%)を得た。ES−MS M+1=263.0。
【0114】
中間体5
【0115】
【化16】

メチル−[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]アセテート
メチル[4−(3−クロロピラジン−2−イル)フェニル]酢酸0.15g(0.57mmol)のトルエン3.0mLおよび水0.15mL中溶液に、シクロプロピルボロン酸63.8mg(0.74mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン16mg(0.06mmol)、Pd(dba) 7.8mg(0.009mmol)およびリン酸カリウム0.42g(2.0mmol)を添加した。生じた懸濁液を10分間脱気した。140℃のマイクロ波中で1時間後、反応混合物を冷却し、CHClで希釈し、水で3回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、直線勾配0−40%のヘキサン中EtOAc)による精製で、メチル[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]アセテート0.10g(65%)を得た。H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.35(m,2H);7.68(d,J=8.06Hz,2H);7.41(d,J=8.06Hz,2H);3.72(s,3H);3.71(s,2H);2.22(m,1H);1.19(m,2H);0.99(m,2H)。ES−MS M+1=269.1。
【0116】
中間体6
【0117】
【化17】

[4−(3−シクロプロピルピリジン−2−イル)フェニル]酢酸
メチル[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]アセテート0.10g(0.37mmol)のMeOH 0.75ml中溶液に、1N LiOH 0.75mL(0.75mmol)を添加した。室温で1時間後、反応混合物を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]酢酸0.080g(84%)を得た。ES−MS M+l=255.1。
【実施例1】
【0118】
【化18】

2−(4−キナゾリン−8−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
(R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチルアミンビス−HCl(0.75g、2.6mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル酢酸(0.67g、2.6mmol)、EDC(0.59g、3.1mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.42g、3.1mmol)のDMF(5mL)中懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10.2mmol)を添加した。90分間室温で撹拌した後、反応混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、順相クロマトグラフィー(20−80%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(0.77g、65%)を粘稠なオイルとして生成し、白色固体にゆっくり凝固した。MS(エレクトロスプレー):m/z465.1(MH)。アセトニトリル(1mL)中に2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(50mg、0.11mmol)、8−ブロモキナゾリン(25mg、0.12mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(10mg、0.01mmol)を含有するマイクロ波バイアルに、1M炭酸ナトリウム水溶液(1mL、1.0mmol)を添加し、混合物をマイクロ波内にて150℃で10分間加熱した。上部有機層を除去し、シリカゲルカラム上に装填し、順相クロマトグラフィー(30−100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、2−(4−キナゾリン−8−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(21mg、38%)を白色固体として生成した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.46(s,1H)、9.37(s,1H)、8.25(d,J=2.4Hz,1H)、7.96(m,2H)、7.75(m,1H)、7.69(d,J=8.2Hz,2H)、7.44(d,J=8.2Hz,2H)、7.22(m,2H)、6.79(d,J=7.2Hz,1H)、5.16(m,1H)、4.37(q,J=8.0Hz,2H)、3.68(s,2H)、1.44(d,J=6.8Hz,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 467.1(MH)。FLIPR α1I IP=19nM。
【実施例2】
【0119】
【化19】

2−[4−(3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド1.00g(2.15mmol)のジオキサン5.70ml中溶液に、2−クロロ−3−メチルピラジン0.31g(2.58mmol),トリシクロヘキシルホスフィン0.014mg(0.052mmol)、Pddba 0.020g(0.022mmol)および1.7Mリン酸カリウム2.88mL(3.66mmol)を添加した。生じた懸濁液を10分間脱気した。150℃のマイクロ波中で30分後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、直線勾配30−100%のEtOAc:ヘキサン)による精製、続いて逆相クロマトグラフィーによる精製で、2−[4−(3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド0.68g(73.3%)を得た。H NMR(CDCl,400MHz)8.49(d,1H,J=2.20Hz);8.45(d,1H,J=2.38Hz);8.21(d,1H,J=2.39Hz);7.57(d,2H,J=8.24Hz);7.41(d,2H,J=7.83Hz);7.24−7.17(m,2H);6.73(br d,1H,J=7.33Hz);5.13(m,1H);4.38(q,2H,J=8.05Hz);3.67(s,2H);2.65(s,3H);1.41(d,3H,J=6.77)。HRMS(ES)C2221の正確な質量計算値:431.1689、実測値:431.1690。FLIPR α1I IP=24nM。
【実施例3】
【0120】
【化20】

2−[4−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
(1−メチル−1H−インドール−2−イル)ボロン酸(37.7mg、0.215mmol)、2−(4−ヨードフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(50.0mg、0.108mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.7mg、0.003mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(101mg、0.744mmol)およびPd(dba)(1mg、0.001mmol)の混合物に、ジオキサン(0.4mL)およびK3PO4のHO(0.2mL、1.27M)中溶液を添加した。生じた溶液をマイクロ波中にて150℃で0.5時間加熱した。反応を完了し、EtOAcで希釈した。水を後で除去した。残留有機相をNaSOで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製し、生成物をTFA塩として得た(40mg、79%)。H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.22(dd,J=0.8,2.8Hz,1H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.49(dd,J=2.0,6.4Hz,2H)、7.38(d,J=8.0Hz,2H)、7.37(d,J=6.4,1H)、7.27−7.19(m,2H)、7.14(t,J=8.0Hz,I H)、6.80(d,J=7.2Hz,1H)、6.56(s,1H)、5.14(五重線,J=7.2Hz,1H)、4.38(q,J=8.0Hz,2H)、3.75(s,3H)、3.65(s,2H)、1.44(d,J=6.8Hz,3H);HRMS(ES)[M+1]2625の計算値:468.1893、実測値:468.1889。FLIPR α1I IP=36nM。
【実施例4】
【0121】
【化21】

2−(4−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
(4−ピラゾロ[1、5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)酢酸0.69g(2.74mmol)のCHCl 10.0ml中溶液に、2−[(1R)−1−アンモニオエチル]−5−(2、2、2−トリフルオロエトキシ)ピリジニウムジクロリド0.96g(3.28mmol)、HOAt 0.48g(3.56mmol)、EDC 0.68g(3.56mmol)およびDIEA 1.43mL(8.21mmol)を添加した。室温で1時間後、反応混合物をCHClで希釈し、水で3回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0−100%のヘキサン中EtOAc)による精製で、2−(4−ピラゾロ[1、5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2、2、2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド0.85g(68%)を得た。H NMR(CDOD,400MHz)8.40(m,2H);8.28(s,1H);8.27(d,J=2.93Hz,1H);7.61(dd,J=1.83,6.41Hz,2H);7.43(m,3H);7.31(d,J=8.61Hz,1H);7.22(dd,J=4.58,9.07Hz,1H);5.04(五重線,J=6.86Hz,1H);4.62(q,J=8.43Hz,2H);3.61(s,2H);1.46(d,J=7.05Hz,3H)。HRMS(ES)[M+1]2321の計算値:456.1647、実測値:456.1652。FLIPR α1I 1P=5.0nM。
【実施例5】
【0122】
【化22】

2−(4−ピラジン−2−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
(4−ピラジン−2−イルフェニル)酢酸0.10g(0.48mmol)のCHCl 2.00ml中溶液に、2−[(1R)−1−アンモニオエチル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジニウムジクロリド0.17g(0.58mmol)、HOAt 0.085g(0.63mmol)、EDC 0.12g(0.63mmol)およびDIEA 0.25mL(1.44mmol)を添加した。室温で1時間後、反応混合物をCHClで希釈し、水で3回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、直線勾配50−100%のヘキサン中EtOAc)による精製で、2−(4−ピラジン−2−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド0.14g(70%)を得た。H NMR(CDOD,400MHz)9.09(d,J=1.46Hz,1H);8.65(t,J=1.74Hz,1H);8.51(d,J=2.57Hz,1H);8.26(d,J=3.02Hz,1H);8.03(d,J=8.15Hz,2H);7.46(d,J=8.15Hz,2H);7.43(dd,J=3.02,8.70Hz,1H);7.30(d,J=8.70Hz,1H);5.03(五重線,J=6.96Hz,1H);4.62(q,J=8.34Hz,2H);3.64(s,2H);1.46(d,3H,J=6.96Hz)。HRMS(ES)[M+1]2120の計算値:417.1538、実測値:417.1523。FLIPR α1I IP=30nM。
【実施例6】
【0123】
【化23】

2−[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
([4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]酢酸0.080g(0.32mmol)のDMF 1.00ml中溶液に、2−[(1R)−1−アンモニオエチル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジニウムジクロリド0.11g(0.38mmol)、HOAt 0.056g(0.41mmol)、EDC 0.078g(0.41mmol)およびDIEA 0.17mL(0.94mmol)を添加した。室温で12時間後、反応混合物を分取用逆相HPLC(15分かけて5−>95%CHCN/HO、0.05%添加TFA、C18)によって精製して、2−[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド0.13g(73.8%)を得た。H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.36(s,2H);8.27(d,J=2.74Hz,1H);7.68(d,J=8.15Hz,2H);7.40(d,J=8.06Hz,2H);7.34(m,2H);7.20(d,J=5.95Hz,1H);5.15(m,1H);4.41(dd,J=7.88,15.84Hz,2H);3.65(s,2H);2.22(m,1H);1.46(d,J=6.95,3H);1.19(m,2H);0.99(m,2H)。HRMS(ES)[M+1]2424の計算値:457.1851、実測値:457.1831。FLIPR α1I IP=47nM。
【実施例7】
【0124】
【化24】

2−[4−(3,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド
アセトアルドキシム(14.1mg、0.238mmol)の溶液に、N−クロロコハク酸イミド(31.8mg、0.238mmol)を添加した。生じた混合物を室温で3時間撹拌した。2−(4−イソプロペニルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド(90mg、0.24mmol)を添加し、続いてTEA(0.099ml、0.71mmol)を添加し、生じた混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機物をCHClで抽出し、NaSOで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製で、2−[4−(3,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミドを白色固体として得た(23.8mg、23%)。H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.299(dd,J=2.75,5.31Hz,1H);7.407(t,J=2.93Hz,1H);7.361(dd,J=1.28Hz,J=8.42Hz,4H);7.243(d,J=2.20Hz,1H);7.222(d,J=2.38Hz,1H);5.122(五重線,J=7.14Hz,1H);4.436(m,2H);3.550(s,2H);3.063(m,2H);1.965(t,J=1.10Hz,3H);1.684(d,J=1.10Hz,2H);1.466(d,J=6.96Hz,3H);MS(ES):m/z 436.2(M+H)。FLIPR α1I IP=41nM。
【実施例8】
【0125】
【化25】

2−[4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド
出発の2−(4−ヒドロキシフェニル)−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド(60mg、0.17mmol)の乾燥THF 0.5ml中溶液に、3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(14.92mg、0.169mmol)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(58.5mg、0.254mmol)およびトリフェニルホスフィン(66.6mg、0.254mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機物をCHClで抽出し、NaSOで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製で、2−[4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミドを白色固体として得た(0.050g、70%)。H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.212(d,J=2.38Hz,1H);7.189(m,4H);6.830(m,2H);6.624(d,J=7.15Hz,1H);5.103(五重線,J=6.95Hz,1H);4.924(m,1H);4.379(dd,J=8.06,15.93Hz,2H);3.999(m,3H);3.905(m,1H);3.519(s,2H);2.187(m,2H);1.387(d,J=6.78Hz,3H);MS(ES):m/z 425.2(M+H)。FLIPR α1I IP=91nM。
【実施例9】
【0126】
【化26】

2−[4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド
出発の2−(4−ヒドロキシフェニル)−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド(60.0mg、0.17mmol)の乾燥DMF 1.0ml中溶液に、2−ブロモ−1,3−チアゾール(30.6mg、0.186mmol)、CsCO(166mg、0.508mmol)および銅粉末(1.1mg、0.017mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波を用いて100℃で1時間照射した。混合物を冷却し、CHClで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。合わせた水性洗浄物を、CHClで抽出した。合わせた有機相をNaSOで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製で、2−[4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−{5−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)エチル)アセトアミドを白色固体として得た(18mg、24%)。H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.227(d,J=2.75Hz,1H);7.329(m,2H);7.242(m,5H);6.825(d,J=2.85Hz,1H);6.765(d,J=7.14Hz,1H);5.106(五重線,J=6.84Hz,1H);4.381(dd,J=7.87,15.93Hz,2H);3.592(s,2H);1.411(d,J=6.78Hz,3H);MS(ES):m/z 438.1(M+H)。FLIPR α1I IP=46nM。
【実施例10】
【0127】
【化27】

2−[4−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド
出発の2−(4−ヨードフェニル)−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド(130mg、0.280mmol)、3−シクロプロピル−1H−インダゾール(66.5mg、0.420mmol)、酸化銅(I)(2.004mg、0.014mmol)、炭酸セシウム(146mg、0.448mmol)およびサリチルアルドオキシム(7.68mg、0.056mmol)を、密閉瓶中のCH3CN 1.0mlに混合した。混合物を150℃で終夜撹拌した。冷却した後、水(25mL)を混合物に添加した。有機物をCHClで抽出し、NaSOで脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、30−100%のヘキサン中EtOAc)によって精製して、2−[4−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミドを淡黄色固体として得た(94mg、68%)。H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.206(d,J=2.57Hz,1H);7.816(d,J=8.06Hz,1H);7.683(m,3H);7.407(m,3H);7.208(m,3H);6.726(d,J=7.14Hz,1H);5.128(五重線,J=6.96Hz,1H);4.361(dd,J=15.93,7.96Hz,2H);3.645(s,2H);2.288(m,1H);1.413(d,J=6.77Hz,3H);1.175(m,2H);1.085(m,2H);MS(ES):m/z 495.2(M+H)。FLIPR α1I IP=73nM。
【0128】
表1
以下の化合物は、前述の方法論を用いたが、前述の実施例に記載されている通り、有機金属またはアミンなどの適当な代替試薬を代用して調製した。必要な出発原料は、市販され、文献に記載され、または過度の実験をすることなく有機合成の当業者によって容易に合成された。
【0129】
【表1】




【0130】
本発明は、本発明のある特定の実施形態を参照にして記載および例示したが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコールの様々な適応、変更、改変、置換、削除または追加を行うことができることは理解されよう。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】

[式中、
Aは複素環であり、
mは0または1であり(ここで、mが0であるならば、結合が存在する。)、
1a、R1bおよびR1cは、Aの原子価によりこうした置換が不可能であるならば存在せず、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)であり、フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−フェニルまたは−O−ナフチル、
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、複素環が非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−複素環、
(6)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、およびアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(7)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル、
(8)アルケニルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C2−4アルケニル、
(9)R10およびR11が、
(a)水素、
(b)非置換であるかまたはR13で置換されているC1−6アルキル、
(c)非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6アルケニル、
(d)非置換であるかまたはR13で置換されているシクロアルキル、
(e)非置換であるかまたはR13で置換されているフェニル、および
(f)非置換であるかまたはR13で置換されている複素環
からなる群から独立して選択される、
またはR10およびR11が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたはR13で置換されているピロリジン環、ピペリジン環、アゼチジン環またはモルホリン環を形成する−NR1011
(10)−S(O)−NR1011
(11)qが0、1または2であり、R12が、R10およびR11の定義から選択される−S(O)−R12
(12)−COH、
(13)−CO−R12
(14)−CN、および
(15)−NO
からなる群から選択され、
またはR1aおよびR1bは一緒になって、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトおよびヒドロキシルから選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環またはジヒドロピラニル環を形成し;
およびRは、
(1)水素、
(2)ヒドロキシル、
(3)ハロゲン、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC3−6シクロアルキル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(7)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
またはRおよびRならびにこれらが結合している炭素原子は、ケト基を形成し、
またはRおよびRならびにこれらが結合している炭素原子は、非置換であるかまたはR13で置換されているC3−6シクロアルキル環を形成し;
は、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(3)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(4)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC2−6アルケニル、
(5)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているC2−6アルキニル、
(6)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されているフェニル、
(7)−(C=O)−NR1011、および
(8)非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル
からなる群から選択され、
5a、R5bおよびR5cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル、
(6)アルケニルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−C2−4アルケニル、
(7)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている、−O−フェニルまたは−O−ナフチル、
(8)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、複素環が非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−複素環、
(9)−(C=O)−NR1011
(10)−NR1011
(11)−S(O)−NR1011
(12)−NR10−S(O)11
(13)qが0、1または2であり、R12がR10およびR11の定義から選択される−S(O)−R12
(14)−COH、
(15)−CN、
(16)−NO
からなる群から独立して選択され、
(17)またはR5aおよびR5bが一緒になって、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているピロリル環またはイミダゾリル環を形成し;
は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、および
(5)nが0または1であり(ここで、nが0であるならば、結合が存在する。)、シクロアルキルが非置換であるかまたはR13から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−O−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)mが0または1であり、nが0または1であり(ここで、mが0である、またはnが0であるならば、結合が存在し、mが0であり、nが0であるならば、単結合が存在する。)、アルキルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−O−C1−6アルキル、
(4)−O−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)シクロアルキルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−O−C3−6シクロアルキル、
(6)アルケニルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−C2−4アルケニル、
(7)フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている、−(C=O)−O−フェニルまたは−(C=O)−O−ナフチル、
(8)複素環が非置換であるかまたはR14から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている−(C=O)−O−複素環、
(9)−(C=O)−NR1011
(10)−NR1011
(11)−S(O)−NR1011
(12)−S(O)−R12
(13)−COH、
(14)−CN、および
(15)−NO
からなる群から選択され;
14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−COH、および
(11)−CN
からなる群から選択される。]
の化合物、または医薬的に許容できるその塩。
【請求項2】
式Ib
【化2】

の請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩。
【請求項3】
式Id
【化3】

の請求項2に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩。
【請求項4】
Aが、
(1)ベンズイミダゾール、
(2)ベンゾフラン、
(3)ジヒドロイソオキサゾール、
(4)ジヒドロピロロピロール、
(5)フロピリジン、
(6)フロピロール、
(7)イミダゾピラジン、
(8)イミダゾピリダジン、
(9)イミダゾピリジン、
(10)イミダゾピリミジン、
(11)インダゾール、
(12)インドリジン、
(13)インドール、
(14)イソインドール、
(15)イソキノリン、
(16)ナフチリジン、
(17)オキソトリアゾロピリジン、
(18)ピラジン、
(19)ピラゾロピラジン、
(20)ピラゾロピリダジン、
(21)ピラゾロピリミジン、
(22)ピリダジン、
(23)ピリジン、
(24)ピリドピラジン、
(25)ピリドピリダジン、
(26)ピリドピリミジン、
(27)ピロロオキサゾール、
(28)ピロロピリジン、
(29)ピロロピリミジン、
(30)キナゾリン、
(31)キノリン、
(32)キノキサリン、
(33)テトラヒドロフラン、
(34)チアゾール、
(35)トリアゾロピラジン、
(36)トリアゾロピリダジン、
(37)トリアゾロピリジン、および
(38)トリアゾロピリミジン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
1a、R1bおよびR1cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−COHもしくは−CNで置換されている、フェニルまたはナフチル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO、−COHもしくは−CNで置換されている−O−フェニル、
(5)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC1−6アルキル、
(6)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されているC3−6シクロアルキル、
(7)非置換であるかまたはC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC2−4アルケニル、
(8)R10およびR11が独立して水素およびC1−6アルキルから選択される−NR1011
(9)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
(10)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているイミダゾリル、
(11)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているモルホリニル、
(12)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル、
(13)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているピラゾリル、
(14)非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
(15)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているテトラゾリル、
(16)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチエニル、
(17)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているベンゾチエニル、
(18)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているチオフェニル、
(19)非置換であるかまたはC1−6アルキルで置換されているトリアゾリル、
(20)−NO、および
(21)−CN
からなる群から独立して選択され、
またはR1aおよびR1bが、非置換であるかまたは−CH、(=CH)、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を一緒になって形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
およびRが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキル、および
(4)非置換であるかまたはハロ、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
が水素以外である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
が(R)配向である、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
が、
(1)CH
(2)CHOH、
(3)CHOCH
(4)CHCH
(5)CH=CH
(6)CHCHOH、
(7)CHCH=CH
(8)CHCHF、
(9)CHCF
(10)CH−フェニル、
(12)CH−シクロプロピル、
(13)CH−シクロブチル、
(14)シクロプロピル、
(15)シクロブチル、
(16)CHCHCH、および
(17)−(C=O)−O−CH
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
5a、R5bおよびR5cが、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−O−C1−6アルキル、−O−(CO)C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルで置換されているC1−6アルキル、および
(5)−C2−4アルケニル
からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
5a、R5bおよびR5cが、
(1)水素、
(2)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている複素環、
(3)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−O−複素環、および
(4)非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−6アルキルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されている−NH−複素環
からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
5bが水素であり、R5cが水素であり、R5aが、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)ヒドロキシル、
(6)−CH
(7)−CHOH、
(8)−CHCH
(9)−CH=CH
(10)−CHCHCH、および
(11)−シクロプロピル、
(12)−OCH
(13)−OCHF、
(14)−OCH−シクロプロピル、
(15)−OCH−フェニル、
(16)−OCHCH
(17)−OCHCF
(18)−OCHCHCH
(19)−OCH(C=O)OCHCH
(20)−OCH(C=O)NHCHCH
(21)−OSOCH、および
(22)−O(C=O)OCH
からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
2−(4−キナゾリン−8−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−ピラジン−2−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド;
2−[4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル]エチル)アセトアミド;
2−[4−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−N−((1R)−1−{5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)アセトアミド;
2−[4−(1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチルアセトアミド;
2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3−オキソ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2(3H)−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アセトアミド;
2−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−N−((1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3−シクロプロピルピラジン−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(3,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−ピラジン−2−イルフェニル)−N−((1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−イソキノリン−4−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−キナゾリン−5−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−キナゾリン−8−イルフェニル)−N−((1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−キナゾリン−4−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−(4−キノキサリン−5−イルフェニル)−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1,5−ナフチリジン−4−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
2−[4−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)フェニル]−N−{(1R)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]エチル}アセトアミド;
からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容できるその塩。
【請求項14】
不活性な担体、および請求項1に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項15】
医薬において使用される請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩。
【請求項16】
T型カルシウムチャネルが関与する障害または疾患の治療用薬物の製造のための、請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩の使用。
【請求項17】
請求項1に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩の有効量を、こうした治療を必要とする哺乳動物の患者に投与することを含む、T型カルシウムチャネルが関与する障害または疾患の治療のための方法。
【請求項18】
前記障害または疾患が、てんかん;疼痛;神経因性疼痛;運動障害;パーキンソン病;本態性振戦;認知障害;認知の減少;記憶維持の減少;精神病;統合失調症;睡眠障害;不眠症;睡眠の質の低下;睡眠開始までの時間増加;レム睡眠の減少;徐波睡眠の減少;睡眠パターンの断片化の増大;睡眠維持の減少;睡眠開始後の覚醒の増加;全睡眠時間の減少;ホットフラッシュ;線維筋痛症;気分障害;不安障害;および物質離脱症状からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。

【公表番号】特表2011−500809(P2011−500809A)
【公表日】平成23年1月6日(2011.1.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−531034(P2010−531034)
【出願日】平成20年10月23日(2008.10.23)
【国際出願番号】PCT/US2008/012039
【国際公開番号】WO2009/054984
【国際公開日】平成21年4月30日(2009.4.30)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】