複素環化合物

【課題】優れた血糖低下作用を有し、体重増加等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤を提供すること。
【解決手段】


[式中の各記号は、明細書に記載の通りである。]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、糖尿病治療剤として有用な複素環化合物に関する。
【0002】
(発明の背景)
複素環化合物としては、下記の文献に記載の化合物等が知られている。
(1)特許文献1(国際公開第99/47497号)には、疼痛、糖尿病網膜症等の治療剤として、式:
【0003】
【化1】

【0004】
[式中、HETは、5−12員の単環または2環式芳香環を;
Aは、O、S(O)等を;
Xは、O、S(O)およびN(O)から選択される1ないし3個のヘテロ原子を有する、5−10員の単環もしくは2環式のアリール基またはヘテロアリール基(これらは、低級アルキル基等で置換されていてもよい)を;
nは、0、1または2を;
mは、0または1を;
Yは、O、S(O)、NR17、結合手、−CR18=CR18−を;
Bは、−(C(R18−Y−(C(R18−を[pおよびqは独立して0〜3を示す(YがO、S(O)、NR17または−CR18=CR18−の場合、p+q=0〜6であり、Yが結合手の場合、p+q=1〜6である)];
Zは、OHまたはNHSO19を;
、RおよびRは、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルキル等を;
17は、独立して、H、低級アルキルまたはBnを;
18は、独立して、H、Fまたは低級アルキルを;
19は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル等を示す]
で表される化合物が記載されている。
【0005】
(2)特許文献2(米国特許第5,776,970号)には、腫瘍の治療剤として、式:
【0006】
【化2】

【0007】
[式中、Rは、C−C20アルキル、C−C20アルケニル、C−C20カルボン酸アシル、C−Cアルコキシカルボニル、C−Cシクロアルコキシカルボニルまたはクロロ置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルを;
は、−COOH、−SOHまたは−POHを;
は、H、フェニルチオまたはピリジルチオ(これらは、1もしくは2個のニトロ基で置換されていてもよい)を;
nは、1ないし3を示す。]
で表される化合物が記載されている。
【0008】
(3)特許文献3(国際公開第2006/057448号)には、糖尿病等の治療剤として、式:
【0009】
【化3】

【0010】
[式中、Arは、置換されていてもよい芳香環を;
Xa、Xc、Ya、Yc、ZおよびZは、独立して、結合手、酸素原子、硫黄原子、−CO等を;
XbおよびYbは、独立して、結合手または炭素数1ないし20の2価の炭化水素基を;
は、置換されていてもよい炭化水素基を;
環Aは、さらに置換されていてもよい芳香環(但し、該環はベンズイミダゾールではない)を;
nは、1ないし8の整数を;
環Bは、さらに置換されていてもよい芳香環(但し、該環はオキサゾールではない)を;
Wは、炭素数1ないし20の2価の飽和炭化水素基を;
は、−OR(Rは、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−NR10(RおよびR10は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を示すか、あるいはRおよびR10は、互いに結合して、隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい環を形成する)を示す;
但し、Xa、XbおよびXcが全て結合手であることはなく;
およびZが全て結合手であるかまたは酸素原子であることはなく;
環Aがベンゼン環である場合、XcとYcは、ベンゼン環上の隣り合う炭素原子に結合することはなく、かつ、Zは硫黄原子ではない。]
で表される化合物が記載されている。
【0011】
(4)特許文献4(国際公開第2007/018314号)には、糖尿病等の治療剤として、式:
【0012】
【化4】

【0013】
[式中、環Aは、さらに置換されていてもよい芳香環を;
Arは、置換されていてもよい単環式環を;
は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を;
は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を;
Xは、主鎖の原子数1〜2のスペーサーを;
Yは、結合手または主鎖の原子数1〜2のスペーサーを;
Wは、置換されていてもよい炭素数1ないし20の2価の炭化水素基を;
Zは、−CONRSO−、−SONRCO−、−SONRCOO−、−NRSO−、−OCONRSO−、−OCONRSONR−、−OCONR−、−NRCONRSO−、−NRSONRCOO−または−CONRSONR−(RおよびRは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を、Rは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいは、RおよびRは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい)を示す。]
で表される化合物が記載されている。
【0014】
(5)特許文献5(国際公開第2007/013694号)には、糖尿病等の治療剤として、式:
【0015】
【化5】

【0016】
[式中、Aは、置換されていてもよい環状基を;
Bは、結合手または主鎖原子数が1ないし10のスペーサーを;
Dは、OまたはNR(式中、Rは水素原子または置換基を示す)を;
Xは、さらに置換されていてもよい芳香環を;
Eは、CO、C(OR)RまたはC=NR(式中、R、RおよびRは、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基を示す)を;
Gは、置換されていてもよい2価のC1−6炭化水素基を;
Rは、−OR(式中、Rは、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−NR1011(式中、R10およびR11は、同一または異なってそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはR10およびR11は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環を形成する)を;および
、R、RおよびRは、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基を示す。]
で表される化合物が記載されている。
【0017】
(6)特許文献6(国際公開第2008/093639号)には、糖尿病等の治療剤として、式:
【0018】
【化6】

【0019】
[式中、Aは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を;
は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を;
は、水素原子または置換基(但し、置換されていてもよいジアゼニル基を除く)を;
は、水素原子または置換基を示すか、
あるいはRとRは、互いに結合して、置換されていてもよい単環式環を形成してもよく;
Xは、O、NR(Rは、水素原子またはC1−6アルキル基を示す)、S、SO、S(O)またはCHを;
Yは、結合手、O、NR(Rは、水素原子またはC1−6アルキル基を示す)、S、SOまたはS(O)を;
Zは、結合手、または置換されていてもよい、主鎖の原子数が1ないし9個の2価の炭化水素基を;
Wは、−C(=O)Q(Qは、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す)、またはNHを有する5または6員の複素環基(該複素環基は置換基を有していてもよい)を示す。]
で表される化合物が記載されている。
【0020】
(7)特許文献7(国際公開第2008/099794号)には、糖尿病等の治療剤として、式:
【0021】
【化7】

【0022】
[式中、環Aおよび環Bは、独立して、置換されていてもよい5−7員の単環を;
環D’は、置換されていてもよい5員の単環式芳香族複素環を;
Y’は、NまたはCを;
Xは、主鎖の原子数1ないし4のスペーサーを;
Wは、−CONR1aS(O)、−CONR1aS(O)OR、−CONR1aCONR1c、−CONR1aS(O)NR1c、−NR1bCONR1aS(O)、−NR1bS(O)NR1aCO、−S(O)NR1aCO、−S(O)NR1aCONR1c、−OCONR1aS(O)、−OCONR1aS(O)NR1c、−ONR1aCO、−OCONR1c、または−ONR1aCONR1c(R1aおよびR1bは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を;R1cは、水素原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を;Rは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を;mおよびnは、独立して、1または2の整数を示す。)を示す。]
で表される化合物が記載されている。
【0023】
ケミカルアブストラクトには、以下の化合物が登録されている。
登録番号:478049-49-9
【0024】
【化8】

【先行技術文献】
【特許文献】
【0025】
【特許文献1】国際公開第99/47497号
【特許文献2】米国特許第5,776,970号
【特許文献3】国際公開第2006/057448号
【特許文献4】国際公開第2007/018314号
【特許文献5】国際公開第2007/013694号
【特許文献6】国際公開第2008/093639号
【特許文献7】国際公開第2008/099794号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0026】
優れた血糖低下作用を有し、体重増加等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0027】
本発明者らは、以下の式(I)で表される化合物が優れた血糖低下作用を有し、糖尿病の予防または治療に有用であることを見出し、さらに検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。
【0028】
即ち、本発明は、
[1]式(I)
【0029】
【化9】

【0030】
[式中、
Aは、式
【0031】
【化10】

【0032】
(式中、
6aおよびR6bは、独立して、式
−CO−ORA1
−CO−NRA2B2
−SORA1
−SOA1
−SOA1
−SONRA2B2、または
−POA1B1
(式中、RA1およびRB1は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し;RA2およびRB2は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、RA2とRB2は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)
で表される基を示すか、あるいは置換されていてもよい5ないし7員複素環基を示し;
4a、R5a、R4bおよびR5bは、
(1)独立して、(a)水素原子、(b)ハロゲン原子、(c)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(d)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)置換されていてもよい5または6員環基、(f)シアノ基、または(g)アミド化されていてもよいカルボキシ基を示すか、あるいは、
(2)R4aとR5aは隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環またはピリジン環(該ベンゼン環および該ピリジン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。)を形成してもよく、または
(3)R4bとR5bは隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環またはピリジン環(該ベンゼン環および該ピリジン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。)を形成してもよく;
は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基を示し;および
1aおよびL1bは、独立して、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子からなる主鎖の原子数1ないし5個のスペーサーを示す。)
で表される基を示し;
Xは、NまたはCHを示し;
およびRは、独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(5)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基、(7)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール基、または(8)シアノ基を示し;および
は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を示す。
但し、
(i)R、RおよびRのいずれか一つが水素原子である場合、その他の二つは水素原子ではなく;および
(ii)Rは、式−COO−RC1(式中、RC1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で置換されたC1−6アルキル基、および式−COO−RC2(式中、RC2は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で置換されたC1−6アルコキシ基ではない。]
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と略称する。);
[2]Rが、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;および
が、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基である、
上記[1]記載の化合物;
[3]Aが、式
【0033】
【化11】

【0034】
(式中、各記号は上記[1]記載と同意義を示す。)
で表される基である、上記[1]記載の化合物;
[4]R6aおよびR6bが、独立して、式−CO−ORA1(式中、RA1は上記[1]記載と同意義を示す。)である、上記[1]記載の化合物;
[5]R4aとR5a、またはR4bとR5bが、隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環(該ベンゼン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。)を形成する、上記[1]記載の化合物;
[6]L1aおよびL1bが、独立して、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C2−4アルキレン基またはC2−4アルケニレン基である、上記[1]記載の化合物;
[7]Aが、式
【0035】
【化12】

【0036】
(式中、
6aが、式−CO−ORA1(式中、RA1は上記[1]記載と同意義を示す。)であり;
4aとR5aが、隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環(該ベンゼン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。)を形成し;および
1aが、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C2−4アルキレン基またはC2−4アルケニレン基である。)
で表される基であり;
Xが、NまたはCHであり;
が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;および
が、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基である、上記[1]記載の化合物;
[8]上記[1]記載の化合物のプロドラッグ;
[9]上記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
[10]インスリン抵抗性改善剤である、上記[9]記載の医薬;
[11]糖尿病の予防または治療剤である、上記[9]記載の医薬;
[12]上記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法;
[13]糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用;
等に関する。
【発明の効果】
【0037】
本発明によって、優れた血糖低下作用を有し、体重増加等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤が提供される。
【0038】
[発明の詳細な説明]
以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、sec−ブタノイル、tert−ブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等を意味する。
【0039】
6aおよびR6bは、独立して、式
−CO−ORA1
−CO−NRA2B2
−SORA1
−SOA1
−SOA1
−SONRA2B2、または
−POA1B1
(式中、RA1およびRB1は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し;RA2およびRB2は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、RA2とRB2は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)
で表される基を示すか、あるいは置換されていてもよい5ないし7員複素環基を示す。
【0040】
A1またはRB1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基等が挙げられる。
【0041】
ここで、C1−10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、C1−6アルキル基が好ましい。
【0042】
2−10アルケニル基としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル等が挙げられる。なかでも、C2−6アルケニル基が好ましい。
【0043】
2−10アルキニル基としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニル等が挙げられる。なかでも、C2−6アルキニル基が好ましい。
【0044】
3−10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、C3−6シクロアルキル基が好ましい。
【0045】
3−10シクロアルケニル基としては、例えば、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル等が挙げられる。なかでも、C3−6シクロアルケニル基が好ましい。
【0046】
4−10シクロアルカジエニル基としては、例えば、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。なかでも、C4−6シクロアルカジエニル基が好ましい。
【0047】
上記のC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基およびC4−10シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【0048】
また、上記のC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基およびC4−10シクロアルカジエニル基は、C7−10橋かけ式炭化水素基であってもよい。C7−10橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシル、アダマンチル等が挙げられる。
【0049】
さらに、上記のC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基およびC4−10シクロアルカジエニル基は、それぞれC3−10シクロアルカン、C3−10シクロアルケンまたはC4−10シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、C3−10シクロアルカン、C3−10シクロアルケンおよびC4−10シクロアルカジエンとしては、上記のC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基およびC4−10シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ[4.5]デカン−8−イル等が挙げられる。
【0050】
6−14アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、C6−12アリール基が好ましい。
【0051】
7−13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
【0052】
8−13アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
【0053】
前記「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基、C2−10アルケニル基およびC2−10アルキニル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
【0054】
このような置換基としては、例えば、
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基(例、テトラヒドロフリル)、および
(g)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6−14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(21)メルカプト基;
(22)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)シアノ基;
(26)ニトロ基;
(27)ハロゲン原子;
(28)C1−3アルキレンジオキシ基;
(29)C1−3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);
(30)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(31)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルコキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ)
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【0055】
また、前記「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
【0056】
このような置換基としては、例えば、
(1)前記したC1−10アルキル基等における置換基として例示した基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【0057】
A1またはRB1で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【0058】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5〜7員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら5〜7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1ないし2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1ないし2個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
【0059】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、4−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,3,5−トリアジン−1−イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル)、ベンゾチオフェニル(例、2−ベンゾチオフェニル、3−ベンゾチオフェニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
【0060】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5〜7員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら5〜7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、1ないし2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族または非芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族または非芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1ないし2個が縮合した環から誘導される基、該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
【0061】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
テトラヒドロフリル(例、2−テトラヒドロフリル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(例、1,1−ジオキシドチオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン−1−イル)、オキサゾリニル(例、2,5−ジヒドロオキサゾール−3−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−3−イル)、チアゾリニル(例、2,5−ジヒドロチアゾール−3−イル、3,4−ジヒドロチアゾール−3−イル)、イミダゾリニル(例、2−イミダゾリン−3−イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−3−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−3−イル、チアゾリジン−5−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、チオキソオキサゾリジニル(例、2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)、テトラヒドロピラニル(例、4−テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、4−テトラヒドロチオピラニル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル)、オキソテトラヒドロピリダジニル(例、3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル)等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−2−イル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、テトラヒドロベンゾチアゾリル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチアゾール−2−イル)、テトラヒドロベンズオキサゾリル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンズオキサゾール−2−イル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−2−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−2−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)、テトラヒドロインダゾリル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−2−イル)、テトラヒドロキナゾリニル(例、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−6−イル)、テトラヒドロチアゾロピリジニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5.4−c]ピリジン−6−イル)、テトラヒドロイミダゾピリジニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−イル)、テトラヒドロピラゾロピリジニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ[3.4−c]ピリジン−2−イル)、テトラヒドロトリアゾロピラジニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロトリアゾロ[4.3−a]ピラジン−2−イル)、テトラヒドロイミダゾピラジニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1.2−a]ピラジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[3.4−a]ピラジン−2−イル)、テトラヒドロピリドピリミジニル(例、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[5.4−c]ピリミジン−6−イル)等の縮合非芳香族複素環基;
が挙げられる。
【0062】
A1またはRB1で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また該「複素環基」が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【0063】
A1およびRB1は、好ましくは、独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい5または6員の複素環基であり、より好ましくは、独立して、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、tert−ブチル)、または5または6員の複素環基(好ましくは、5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル、テトラゾリル))である。
【0064】
A2またはRB2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【0065】
A2とRB2が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし2個含有していてもよい5〜7員の含窒素複素環が挙げられる。該「含窒素複素環」の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
【0066】
A2とRB2が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【0067】
A2およびRB2は、好ましくは、独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは、独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、特に好ましくは、独立して、
(1)水素原子;または
(2)ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)およびカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル);
である。
【0068】
6aまたはR6bで示される「置換されていてもよい5ないし7員複素環基」の「5ないし7員複素環基」としては、RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」のうち、5ないし7員のものが挙げられる。なお、当該「5ないし7員複素環基」が環構成原子として硫黄原子を含む場合は、当該硫黄原子は酸化されていてもよい。
【0069】
当該「5ないし7員複素環基」は、好ましくは、5または6員複素環基であり、より好ましくは、ピリジル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ジオキソラニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル等である。
【0070】
6aまたはR6bで示される「置換されていてもよい5ないし7員複素環基」における「5ないし7員複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【0071】
好ましい置換基としては、
(1)カルボキシ基;
(2)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル);
(3)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル);
(4)オキソ基;
等が挙げられる。
【0072】
6aまたはR6bで示される「置換されていてもよい5ないし7員複素環基」は、好ましくは、
(1)カルボキシ基;
(2)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル);
(3)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル);
(4)オキソ基;
等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員複素環基(好ましくは、ピリジル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ジオキソラニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル)である。
【0073】
6aおよびR6bは、好ましくは、独立して、式
−CO−ORA1
−CO−NRA2B2
−SORA1
−SOA1
−SOA1
−SONRA2B2、または
−POA1B1
(式中、
A1およびRB1が、独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい5または6員の複素環基
(好ましくは、独立して、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、tert−ブチル)、または5または6員の複素環基(好ましくは、5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル、テトラゾリル)))であり;かつ
A2およびRB2が、独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基
(好ましくは、独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、より好ましくは、独立して、
(1)水素原子;または
(2)ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)およびカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル))である。);
で表される基であるか、あるいは
(1)カルボキシ基;
(2)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル);
(3)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル);および
(4)オキソ基;
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員複素環基(好ましくは、ピリジル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ジオキソラニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル)である。
【0074】
別の好適な態様では、R6aおよびR6bは、好ましくは、独立して、式−CO−ORA1(式中、RA1は上記[1]記載と同意義を示す。)である。
【0075】
当該態様においては、R6aおよびR6bは、より好ましくは、独立して、
式−CO−ORA1
(式中、RA1が、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい5または6員の複素環基
(好ましくは、独立して、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、tert−ブチル)、または5または6員の複素環基(好ましくは、5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル、テトラゾリル)))である。)
で表される基である。
【0076】
4a、R5a、R4bおよびR5bは、
(1)独立して、(a)水素原子、(b)ハロゲン原子、(c)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(d)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)置換されていてもよい5または6員環基、(f)シアノ基、または(g)アミド化されていてもよいカルボキシ基を示すか、あるいは、
(2)R4aとR5aは隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環またはピリジン環(該ベンゼン環および該ピリジン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。)を形成してもよく、または
(3)R4bとR5bは隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環またはピリジン環(該ベンゼン環および該ピリジン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。)を形成してもよい。
【0077】
4a、R5a、R4bまたはR5bで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」における「C1−6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【0078】
4a、R5a、R4bまたはR5bで示される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」における「C1−6アルコキシ基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【0079】
4a、R5a、R4bまたはR5bで示される「置換されていてもよい5または6員環基」における「5または6員環基」としては、5または6員の環状炭化水素基および5または6員の複素環基が挙げられる。
【0080】
ここで、5または6員の環状炭化水素基としては、例えば、C5−6シクロアルキル基、C5−6シクロアルケニル基、C5−6シクロアルカジエニル基、フェニル基等が挙げられる。これらのC5−6シクロアルキル基、C5−6シクロアルケニル基およびC5−6シクロアルカジエニル基としては、RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基およびC4−10シクロアルカジエニル基のうち、5または6員のものが挙げられる。
【0081】
5または6員の複素環基としては、RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した芳香族複素環基および非芳香族複素環基のうち、5または6員のものが挙げられる。
【0082】
4a、R5a、R4bまたはR5bで示される「置換されていてもよい5または6員環基」における「5または6員環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【0083】
4a、R5a、R4bまたはR5bで示される「アミド化されていてもよいカルボキシ基」としては、カルボキシ基に加えて、例えば、式−CO−NRA3B3(式中、RA3およびRB3は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、RA3とRB3は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)で表される基等が挙げられる。
【0084】
A3またはRB3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
【0085】
A3またはRB3で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【0086】
A3とRB3が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、RA2とRB2が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換されていてもよい含窒素複素環」と同様のものが挙げられる。
【0087】
4aとR5a、またはR4bとR5bが隣接する炭素原子と一緒になって形成してもよい「ベンゼン環またはピリジン環」の置換基である「置換されていてもよいC1−6アルキル基」および「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、R4a、R5a、R4bまたはR5bで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」および「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
【0088】
4aとR5a、またはR4bとR5bが隣接する炭素原子と一緒になって形成してもよい「ベンゼン環またはピリジン環」の置換基である「アミド化されていてもよいカルボキシ基」としては、R4a、R5a、R4bまたはR5bで示される「アミド化されていてもよいカルボキシ基」と同様のものが挙げられる。
【0089】
4aおよびR5aは、好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、または置換されていてもよい5または6員環基(好ましくは、芳香環基(好ましくは、フェニル))であり、より好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、または5または6員環基(好ましくは、芳香環基(好ましくは、フェニル))である。
【0090】
あるいは、好ましくは、R4aとR5aは、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、(b)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基[好ましくは、式−CO−NRA3B3(式中、RA3およびRB3は、好ましくは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、エチル)であるか、あるいは、RA3とRB3は隣接する窒素原子と一緒になって5または6員の含窒素複素環(好ましくは、モルホリン)を形成する。)]から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を形成してもよい。
【0091】
別の好適態様として、好ましくは、R4aとR5aは、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
【0092】
当該好適態様において、より好ましくは、R4aとR5aは、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、(b)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
【0093】
4bおよびR5bは、好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、または置換されていてもよい5または6員環基(好ましくは、 芳香環基(好ましくは、フェニル))であり、より好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、または5または6員環基(好ましくは、 芳香環基(好ましくは、フェニル))である。
【0094】
あるいは、好ましくは、R4bとR5bは、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、(b)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基[好ましくは、式−CO−NRA3B3(式中、RA3およびRB3は、好ましくは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、エチル)であるか、あるいは、RA3とRB3は隣接する窒素原子と一緒になって5または6員の含窒素複素環(好ましくは、モルホリン)を形成する。)]から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を形成してもよい。
【0095】
別の好適態様として、好ましくは、R4bとR5bは、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
【0096】
当該好適態様において、より好ましくは、R4bとR5bは、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、(b)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
【0097】
は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基を示す。
【0098】
で示される「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」は、1ないし5個(好ましくは、1ないし3個)のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチル、2,2−ジクロロエチル、2,2,2−トリクロロエチル等が挙げられる。
【0099】
で示される「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」は、1ないし5個(好ましくは、1ないし3個)のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基を意味し、例えば、フルオロシクロプロピル、2−フルオロシクロブチル、2−フルオロシクロペンチル、2−フルオロシクロヘキシル、2−フルオロシクロヘプチル、2−フルオロシクロオクチル等が挙げられる。
【0100】
は、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基であり、より好ましくは、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり、さらに好ましくは、メチルである。
【0101】
1aおよびL1bは、独立して、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子からなる主鎖の原子数1ないし5個のスペーサーを示す。
【0102】
1aまたはL1bで示される「(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子からなる主鎖の原子数1ないし5個のスペーサー」における「炭素原子からなる主鎖の原子数1ないし5個のスペーサー」の「主鎖」とは、イミダゾール環と基R6a、またはピロール環と基R6bとを結ぶ直鎖のことであり、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。主鎖が1ないし5個からなる限り、スペーサー全体の原子数は特に限定されず、5個以上であってもよい。該「主鎖」は、1ないし5個の炭素原子(該炭素原子はオキソ基で置換されていてもよい)からなり、飽和でも不飽和であってもよい。
【0103】
「炭素原子からなる主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサー」としては、例えば、C1−5アルキレン基、C2−5アルケニレン基、C2−5アルキニレン基、C3−6シクロアルキレン基、C6−10アリーレン基、−X1a−X2a−(式中、X1aおよびX2aは、独立して、直鎖C1−3アルキレン基、C3−6シクロアルキレン基またはC6−10アリーレン基を示す)等が挙げられる。
【0104】
「炭素原子からなる主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサー」の具体例としては、
(1)C1−5アルキレン基(例、−CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−CH(CH)−、−CH(C)−、−CH(C)−、−CH(i−C)−、−CH(CH)−CH−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)(CH−、−(CHCH(CH)−、−CH−CH(CH)−CH−、−C(CH−、−(CH(CH))−、−CH(CH)−CH(CH)−、−CH−C(CH−);
(2)C2−4アルケニレン基(例、−CH=CH−、−CH=CH−CH−、−CH−CH=CH−、−C(CH−CH=CH−、−CH−CH=CH−CH−、−CH−CH−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−C(CH)=CH−、−CH=C(CH)−、−CH=C(C)−);
(3)C2−4アルキニレン基(例、−C≡C−、−CH−C≡C−、−CH−C≡C−CH−);
(4)C3−6シクロアルキレン基(例、1,2−シクロプロピレン、1,2−シクロブチレン、1,3−シクロブチレン、1,2−シクロペンチレン、1,3−シクロペンチレン、1,2−シクロへキシレン、1,3−シクロへキシレン、1,4−シクロへキシレン);
(5)C6−10アリーレン基(例、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン);
(6)−X1a−X2a−(式中、X1aおよびX2aは、独立して、直鎖C1−3アルキレン基、C3−6シクロアルキレン基(例、1,2−シクロプロピレン)またはC6−10アリーレン基(例、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン)を示す。);
等が挙げられる。
【0105】
該「炭素原子からなる主鎖の原子数1ないし5個のスペーサー」は、好ましくは、C1−5アルキレン基、C2−5アルケニレン基または−X1a−X2a−(式中、各記号は前記と同意義を示す。)である。
【0106】
1aおよびL1bは、好ましくは、独立して、
(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル)、およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
(1)C1−5アルキレン基(好ましくは、−CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CHCH(CH)−、−CH−C(CH−);
(2)C2−5アルケニレン基(好ましくは、−CH=CH−);または
(3)−X1a−X2a−(式中、各記号は前記と同意義を示す。);
である。
【0107】
1aおよびL1bは、より好ましくは、独立して、
(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
(1)C2−4アルキレン基(好ましくは、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CHCH(CH)−、−CH−C(CH−);または
(2)C2−4アルケニレン基(好ましくは、−CH=CH−);
である。
【0108】
Aは、好ましくは、式
【0109】
【化13】

【0110】
(式中、
6aおよびR6bが、独立して、式
−CO−ORA1
−CO−NRA2B2
−SORA1
−SOA1
−SOA1
−SONRA2B2、または
−POA1B1
(式中、
A1およびRB1が、独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい5または6員の複素環基
(好ましくは、独立して、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、tert−ブチル)、または5または6員の複素環基(好ましくは、5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル、テトラゾリル)))であり;かつ
A2およびRB2が、独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基
(好ましくは、独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、より好ましくは、独立して、
(1)水素原子;または
(2)ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)およびカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル))である。);
で表される基であるか、あるいは
(1)カルボキシ基;
(2)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル);
(3)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル);および
(4)オキソ基;
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員複素環基(好ましくは、ピリジル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ジオキソラニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル)であり;
4a、R5a、R4bおよびR5bが、
(1)独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、または置換されていてもよい5または6員環基(好ましくは、芳香環基(好ましくは、フェニル))
(好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、または5または6員環基(好ましくは、芳香環基(好ましくは、フェニル)))であるか、あるいは、
(2)R4aとR5aが、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、(b)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基[好ましくは、式−CO−NRA3B3(式中、RA3およびRB3が、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、エチル)であるか、あるいは、RA3とRB3が隣接する窒素原子と一緒になって5または6員の含窒素複素環(好ましくは、モルホリン)を形成する。)]から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく、または
(3)R4bとR5bが、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、(b)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基[好ましくは、式−CO−NRA3B3(式中、RA3およびRB3が、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、エチル)であるか、あるいは、RA3とRB3が隣接する窒素原子と一緒になって5または6員の含窒素複素環(好ましくは、モルホリン)を形成する。)]から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく;
が、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
(好ましくは、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり;より好ましくは、メチル)であり;かつ
1aおよびL1bが、
(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル)、およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
(1)C1−5アルキレン基(好ましくは、−CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CHCH(CH)−、−CH−C(CH−);
(2)C2−5アルケニレン基(好ましくは、−CH=CH−);または
(3)−X1a−X2a−(式中、各記号は前記と同意義を示す。);
である。)
で表される基である。
【0111】
別の好適な態様として、Aは、より好ましくは、式
【0112】
【化14】

【0113】
(式中、各記号は上記[1]記載と同意義を示す。)
で表される基である。
【0114】
当該態様において、Aは、さらに好ましくは、式
【0115】
【化15】

【0116】
(式中、
6aが、式
−CO−ORA1
−CO−NRA2B2
−SORA1
−SOA1
−SOA1
−SONRA2B2、または
−POA1B1
(式中、
A1およびRB1が、独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい5または6員の複素環基
(好ましくは、独立して、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、tert−ブチル)、または5または6員の複素環基(好ましくは、5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル、テトラゾリル)))であり;かつ
A2およびRB2が、独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基
(好ましくは、独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、より好ましくは、独立して、
(1)水素原子;または
(2)ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)およびカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル))である。);
で表される基であるか、あるいは
(1)カルボキシ基;
(2)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル);
(3)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル);および
(4)オキソ基;
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員複素環基(好ましくは、ピリジル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ジオキソラニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル)であり;
4aおよびR5aが、独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、または置換されていてもよい5または6員環基(好ましくは、芳香環基(好ましくは、フェニル))
(好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、または5または6員環基(好ましくは、芳香環基(好ましくは、フェニル)))であるか、あるいは
4aとR5aが、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、(b)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基[好ましくは、式−CO−NRA3B3(式中、RA3およびRB3が、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、エチル)であるか、あるいは、RA3とRB3が隣接する窒素原子と一緒になって5または6員の含窒素複素環(好ましくは、モルホリン)を形成する。)]から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく;かつ
1aが、
(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル)、およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
(1)C1−5アルキレン基(好ましくは、−CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CHCH(CH)−、−CH−C(CH−);
(2)C2−5アルケニレン基(好ましくは、−CH=CH−);または
(3)−X1a−X2a−(式中、各記号は前記と同意義を示す。);
である。)
で表される基である。
【0117】
さらに別の好適な態様として、Aは、より好ましくは、式
【0118】
【化16】

【0119】
(式中、
6aが、式−CO−ORA1(式中、RA1は上記[1]記載と同意義を示す。)であり;
4aとR5aが、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成し;かつ
1aが、
(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
(1)C2−4アルキレン基(好ましくは、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CHCH(CH)−、−CH−C(CH−);または
(2)C2−4アルケニレン基(好ましくは、−CH=CH−);
である。)
で表される基である。
【0120】
当該態様において、Aは、さらに好ましくは、式
【0121】
【化17】

【0122】
(式中、
6aが、式−CO−ORA1
(式中、RA1が、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい5または6員の複素環基
(好ましくは、独立して、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、tert−ブチル)、または5または6員の複素環基(好ましくは、5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル、テトラゾリル)))である。)
で表される基であり;
4aとR5aが、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、(b)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成し;かつ
1aが、
(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
(1)C2−4アルキレン基(好ましくは、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CHCH(CH)−、−CH−C(CH−);または
(2)C2−4アルケニレン基(好ましくは、−CH=CH−);
である。)
で表される基である。
【0123】
Xは、NまたはCHを示す。
Xは、好ましくはNである。
【0124】
およびRは、独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(5)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基、(7)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール基、または(8)シアノ基を示す。
【0125】
またはRで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」および「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、R4a、R5a、R4bまたはR5bで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」および「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
【0126】
またはRで示される「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、Rで示される「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
【0127】
またはRで示される「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基」は、1ないし5個(好ましくは、1ないし3個)のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基を意味し、例えば、フルオロシクロプロピルオキシ、2−フルオロシクロブチルオキシ、2−フルオロシクロペンチルオキシ、2−フルオロシクロヘキシルオキシ、2−フルオロシクロヘプチルオキシ、2−フルオロシクロオクチルオキシ等が挙げられる。
【0128】
またはRで示される「ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール基」は、1ないし5個(好ましくは、1ないし3個)のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基を意味し、例えば、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,4,6−トリジクロロフェニル等が挙げられる。
【0129】
およびRは、好ましくは、独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、(3)置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基)、または(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基)である。
【0130】
は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子またはハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)である。
【0131】
は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、または置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、トリフルオロメチル)であり、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、またはハロゲン化されたC1−6アルキル基(好ましくは、トリフルオロメチル)である。
【0132】
別の好適態様では、Rは、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である。
【0133】
当該態様において、より好ましくは、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、トリフルオロメチル)、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基である。
【0134】
は、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を示す。
【0135】
で示される「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、Rで示される「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
【0136】
は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、またはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり、より好ましくは、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、またはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)である。
【0137】
式(I)において、
(i)R、RおよびRのいずれか一つが水素原子である場合、その他の二つは水素原子ではなく;かつ
(ii)Rは、式−COO−RC1(式中、RC1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で置換されたC1−6アルキル基、および式−COO−RC2(式中、RC2は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で置換されたC1−6アルコキシ基ではない。
【0138】
化合物(I)の好適な例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
[化合物A]
式(I)
【0139】
【化18】

【0140】
[式中、
Aが、式
【0141】
【化19】

【0142】
(式中、
6aが、式−CO−ORA1(式中、RA1は上記[1]記載と同意義を示す。)であり;
4aとR5aが、隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環(該ベンゼン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。)を形成し;および
1aが、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C2−4アルキレン基またはC2−4アルケニレン基である。)
で表される基であり;
Xが、NまたはCHであり;
が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;および
が、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基である。]
で表される化合物またはその塩。
【0143】
[化合物B]
式(I)
【0144】
【化20】

【0145】
[式中、
Aが、式
【0146】
【化21】

【0147】
(式中、
6aおよびR6bが、独立して、式
−CO−ORA1
−CO−NRA2B2
−SORA1
−SOA1
−SOA1
−SONRA2B2、または
−POA1B1
(式中、
A1およびRB1が、独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい5または6員の複素環基
(好ましくは、独立して、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、tert−ブチル)、または5または6員の複素環基(好ましくは、5または6員の芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル、テトラゾリル)))であり;かつ
A2およびRB2が、独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基
(好ましくは、独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、より好ましくは、独立して、
(1)水素原子;または
(2)ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)およびカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル))である。);
で表される基であるか、あるいは
(1)カルボキシ基;
(2)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル);
(3)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル);および
(4)オキソ基;
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員複素環基(好ましくは、ピリジル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ジオキソラニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル)であり;
4a、R5a、R4bおよびR5bが、
(1)独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、または置換されていてもよい5または6員環基(好ましくは、芳香環基(好ましくは、フェニル))
(好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、または5または6員環基(好ましくは、芳香環基(好ましくは、フェニル)))であるか、あるいは、
(2)R4aとR5aが、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、(b)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基[好ましくは、式−CO−NRA3B3(式中、RA3およびRB3が、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、エチル)であるか、あるいは、RA3とRB3が隣接する窒素原子と一緒になって5または6員の含窒素複素環(好ましくは、モルホリン)を形成する。)]から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく、または
(3)R4bとR5bが、隣接する炭素原子と一緒になって、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、(b)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基[好ましくは、式−CO−NRA3B3(式中、RA3およびRB3が、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、エチル)であるか、あるいは、RA3とRB3が隣接する窒素原子と一緒になって5または6員の含窒素複素環(好ましくは、モルホリン)を形成する。)]から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく;
が、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
(好ましくは、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり;より好ましくは、メチル)であり;かつ
1aおよびL1bが、
(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル)、およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
(1)C1−5アルキレン基(好ましくは、−CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CHCH(CH)−、−CH−C(CH−);
(2)C2−5アルケニレン基(好ましくは、−CH=CH−);または
(3)−X1a−X2a−(式中、各記号は前記と同意義を示す。);
である。)
で表される基であり;
Xが、NまたはCHであり;
およびRが、独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、(3)置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基)、または(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基)であり;かつ
が、水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、またはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)である。
但し、
(i)R、RおよびRのいずれか一つが水素原子である場合、その他の二つは水素原子ではなく;および
(ii)Rは、式−COO−RC1(式中、RC1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で置換されたC1−6アルキル基、および式−COO−RC2(式中、RC2は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で置換されたC1−6アルコキシ基ではない。]
で表される化合物またはその塩。
【0148】
式(I)で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【0149】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【0150】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【0151】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【0152】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【0153】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【0154】
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化またはテトラヒドロピラニル化された化合物);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
【0155】
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊、「医薬品の開発」、第7巻、分子設計、163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
【0156】
化合物(I)は、結晶であってもよく、該結晶の結晶形は単一であっても複数であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を用いて製造することができる。
【0157】
化合物(I)の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
【0158】
化合物(I)は、溶媒和物(例、水和物)であっても、無溶媒和物(例、非水和物)であってもよく、これらはいずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、H,14C,35S,125I)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、HをH(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
【0159】
化合物(I)またはそのプロドラッグ(以下、単に本発明化合物と略記することがある)は、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性)が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル)に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤あるいはインスリン抵抗性改善剤等として用いることができる。
【0160】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【0161】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【0162】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【0163】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【0164】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【0165】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【0166】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【0167】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【0168】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム)等の経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
【0169】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
【0170】
本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(以下、PPARと略記することがある)γ(GenBank Accession No. L40904)アゴニスト(活性化)作用を有する。ここで、PPARγは、レチノイドX受容体(以下、RXRと略記することがある)α(GenBank Accession No. X52773)、RXRβ(GenBank Accession No. M84820)またはRXRγ(GenBank Accession No. U38480)のいずれかとヘテロ二量体型受容体を形成していてもよい。
本発明化合物は、とりわけPPARγに対する選択的な部分アゴニスト(パーシャルアゴニスト)作用を有する。
PPARγに対する選択的なパーシャルアゴニストは、PPARγに対するフルアゴニスト(例、チアゾリジンジオン化合物)と比較して、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用を伴わないことが報告(モレキュラー・エンドクリノロジー(Molecular Endocrinology)、17巻、4号、662頁、2003年)されているため、本発明化合物は、PPARγに対するフルアゴニストと比較して、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用を伴わない血糖低下剤として有用である。
本発明化合物は、例えば糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病)の予防・治療剤;高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレスレロール血症、食後高脂血症)の予防・治療剤;インスリン抵抗性改善剤;インスリン感受性増強剤;耐糖能不全[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]の予防・治療剤;および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
【0171】
糖尿病の判定基準については、日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【0172】
また、糖尿病の判定基準については、ADA(米国糖尿病学会)およびWHOから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、あるいは、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
【0173】
また、ADAおよびWHOの上記報告によれば、耐糖能不全とは、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が100mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOは、該IFG(Impaired Fasting Glucose)を空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態とし、IFG(Impaired Fasting Glycaemia)と呼ぶ。
【0174】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycaemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycaemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
【0175】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害]、肥満、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドローム(高トリグリセライド(TG)血症、低HDLコレステロール(HDL−C)血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる3つ以上を保有する病態)、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、動脈硬化症(例、アテローム性動脈硬化症)、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD))、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても用いることができる。
【0176】
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも用いることができる。
【0177】
本発明化合物は、TNF−αが関与する炎症性疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、TNF−αが関与する炎症性疾患とは、TNF−αの存在により発症し、TNF−α抑制効果を介して治療され得る炎症性疾患である。このような炎症性疾患としては、例えば、糖尿病性合併症(例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害)、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む)等が挙げられる。
【0178】
本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患としては、例えば、ウイルス疾患(例、エイズ、劇症肝炎)、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性)、脊髄異形成疾患(例、再生不良性貧血)、虚血性疾患(例、心筋梗塞、脳卒中)、肝疾患(例、アルコール性肝炎、B型肝炎、C型肝炎)、関節疾患(例、変形性関節症)、アテローム性動脈硬化症等が挙げられる。
【0179】
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化LDL産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞等の心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。
【0180】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.005ないし50mg/kg体重、好ましくは0.01ないし2mg/kg体重であり、さらに好ましくは0.025ないし0.5mg/kg体重であり、この量を1日1回ないし3回投与するのが望ましい。
【0181】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体、核酸(アンチセンス核酸、siRNA、shRNAを含む)であるか、あるいはワクチン等であってもよい。
【0182】
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。
【0183】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01ないし100重量部用いればよい。
【0184】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS−1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは、塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくは、マレイン酸塩)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921、TAK-379)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)またはその塩(好ましくは、安息香酸塩)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、GPR40アゴニスト、GLP−1受容体アゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T-1095)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)、グルコース依存性インスリン分泌促進薬(例、TAK-875)等が挙げられる。
【0185】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT−112、ラニレスタット(AS−3201))、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT−3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール)、TAK-583)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、EXO−226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−1(ASK−1)阻害薬等が挙げられる。
【0186】
高脂血症治療剤としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、ラパキスタット(lapaquistat)またはその塩(好ましくは、酢酸塩))、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol))等が挙げられる。
【0187】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、1−[[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸、TAK-491)、カルシウムチャネルブロッカー(例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L−27152、AL0671、NIP−121)、クロニジン等が挙げられる。
【0188】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB−568849;SNAP−7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP−422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR−141716、SR−147778);グレリン拮抗薬;11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT−3498))、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat)(ATL−962))、β3アゴニスト(例、AJ−9677)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849)、摂食抑制薬(例、P−57)等が挙げられる。
【0189】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【0190】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルおよびその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
【0191】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等が挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等のインターロイキンが好ましい。
【0192】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium))、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(argatroban) 、ダビガトラン(dabigatran))、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride))、プラスグレル(prasugrel)、E5555、SHC530348)、FXa阻害薬(例、TAK-442、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、DU-156、YM150)等が挙げられる。
【0193】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)等が挙げられる。
【0194】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)等が挙げられる。
【0195】
また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等も挙げられる。
【0196】
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬(例、Y−128、VX−853、prosaptide)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT−594)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、ABT−627)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン)、α2受容体作動薬(例、クロニジン)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン)、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。
【0197】
併用薬剤は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤(好ましくは、スルホニルウレア剤)等である。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
【0198】
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【0199】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
化合物(I)は、自体公知の方法、例えば以下に示すA1法〜AG法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、式(I)で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。
【0200】
化合物(I)は、例えば以下のA1法あるいはA2法によって製造される。
【0201】
[A1法]
【0202】
【化22】

【0203】
[式中、Yは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、Yで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子、−OSO(式中、Rはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基または1ないし3個のC1−4アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基を示す)等が挙げられる。
で示される「ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等が挙げられ、なかでもメチル、トリフルオロメチルが好ましい。
で示される「1ないし3個のC1−4アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基」における「C1−4アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられ、なかでもメチルが好ましい。
で示される「1ないし3個のC1−4アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基」における「C6−10アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。
は、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましい。
本法では、化合物(II)と化合物(III)を反応させることにより、化合物(I)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
本法は、有機金属触媒およびリン配位子の存在下で反応を行ってもよく、その場合は、自体公知の反応、例えば、アメリカ化学会誌(Journal of the American Chemical Society)、128巻、2180頁(2006年)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。
有機金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等が挙げられる。
リン配位子としては、例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、(2−ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(XPhos)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジtert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、(R)−1−[(1S)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジtert−ブチルホスフィン、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジtert−ブチルホスフィン、5−(ジ−tert−ブチル−ホスフィノ)−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−[1,4’]ビピラゾール、(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン等が挙げられる。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)1モルに対して、通常0.1〜20モル、好ましくは0.5〜2モルである。
塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
有機金属触媒の使用量は、化合物(II)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.5モルである。
リン配位子の使用量は、化合物(II)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.5モルである。
反応温度は、通常、−30〜180℃、好ましくは−10〜150℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(II)は、例えば、後述するO法、T1法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物(III)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0204】
[A2法]
【0205】
【化23】

【0206】
[式中、Yは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
で示される「脱離基」としては、前記Yで示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましい。
本法では、化合物(IV)と化合物(V)を反応させることにより、化合物(I)を製造することができる。本反応は、前記A1法に記載した方法と同様にして行われる。
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(IV)は、例えば、後述するQ1法、Q2法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物(V)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0207】
式(I)中、Aが
【0208】
【化24】

【0209】
である化合物(I−1)は、例えば以下のB法によって製造される。
[B法]
【0210】
【化25】

【0211】
[式中、Yは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、Yで示される「脱離基」としては、例えば前記YまたはYで示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。なかでも、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましい。
本法では、化合物(VI)と化合物(VII)を反応させることにより、化合物(I−1)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(VII)の使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(VI)は、例えば、後述するR1法、R2法、Z法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物(VII)は、後述するAB法またはこれに準ずる方法、あるいは自体公知の方法に従って製造することができる。
【0212】
式(I)中、R6aまたはR6bが−CO−ORである化合物(I−2)、−CO−OHである化合物(I−3)、および−CO−NRA2B2である化合物(I−4)は、例えば以下のC法によって製造できる。
[C法]
【0213】
【化26】

【0214】
[式中、Rは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Bは
【0215】
【化27】

【0216】
を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、上記Rで示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、前記RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。Rは、好ましくはC1−6アルキル基であり、さらに好ましくはメチル、エチル、tert−ブチル等である。
本法では、化合物(I−2)から化合物(I−3)を、化合物(I−3)と化合物(VIII)を反応させることにより、化合物(I−4)を製造することができる。
【0217】
[工程1]
本工程では、化合物(I−2)を加水分解反応あるいは脱アルキル化に付すことにより、化合物(I−3)を製造することができる。
化合物(I−2)の加水分解反応(例えば、Rがメチル、エチルのとき)は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸;酢酸などの有機酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属C1−6アルコキシド;水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属、カリウムトリメチルシラノラートなどのシラノールアルカリ金属塩等が挙げられる。
酸または塩基の使用量は、通常、化合物(I−2)に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物(I−2)1モルに対し、2〜50モル、塩基の使用量は、化合物(I−2)1モルに対し、1〜5モルである。
含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;ジメチルスルホキシド、アセトンなどから選ばれる1種以上の溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−20〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜20時間である。
【0218】
化合物(I−2)の脱アルキル化反応(例えば、Rがtert−ブチルのとき)は、常法に従い、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸;トリフルオロ酢酸等の有機酸;トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三塩化ボラン、三臭化ボラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート等のルイス酸等が挙げられる。
酸の使用量は、通常、化合物(I−2)1モルに対して過剰量、好ましくは2〜50モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類;アニソール等の芳香族エーテル類;チオアニソール等の芳香族チオエーテル類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−20〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜20時間である。
【0219】
[工程2]
本工程は、自体公知の方法、例えば、化合物(I−3)と化合物(VIII)を直接縮合させる方法、あるいは、化合物(I−3)の反応性誘導体と化合物(VIII)を反応させる方法により、化合物(I−4)を製造することができる。
ここで、化合物(I−3)の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド(例えば酸クロリド、酸ブロミド)、イミダゾリド、混合酸無水物(例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸、ピバル酸、置換安息香酸との無水物等)、アリールエステル(例えばペンタフルオロフェニルエステル、p−ニトロフェニルエステル、N−メチルピリジニウム−2−イルエステル、4,6−ジメトキシトリアジン−2−イルエステル)等が挙げられる。
【0220】
化合物(I−3)と化合物(VIII)とを直接縮合させる方法は、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩等のカルボジイミド系縮合試薬;シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド等のリン酸系縮合試薬;N,N’−カルボニルジイミダゾール、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、2−クロロ−1−メチルピリジニウム、N,N−ジメチルスルファモイルクロリド、2−クロロ−4,6−ジメトキシトリアジン、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチル−モルホリニウムクロリド等の一般に知られている縮合剤が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(VIII)の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
縮合剤の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常0.1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
縮合剤として、カルボジイミド系縮合試薬、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物等を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤(例えば1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド、N−ヒドロキシフタルイミド、4−ジメチルアミノピリジン等)を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、リン酸系縮合試薬、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物等を用いる場合、通常、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン性塩基を添加することにより、反応効率を向上させることができる。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常0.1〜10モル、好ましくは0.3〜3モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜60時間である。
【0221】
化合物(I−3)の反応性誘導体と化合物(VIII)を反応させる方法は、化合物(I−3)の反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物(I−3)とハロゲン化剤を反応させ、塩基の存在下、化合物(VIII)と反応させることにより行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル等が挙げられる。
必要に応じて触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加することにより、反応効率を向上させることができる。
N,N−ジメチルホルムアミドの使用量は、化合物(I−3)に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは、0.1〜0.3モル当量である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
化合物(VIII)の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜50モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0222】
また、化合物(I−3)の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物(I−3)とクロロ炭酸エステルまたは酸ハライドを、塩基の存在下に反応させ、さらに化合物(VIII)を反応させることにより行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前述の酸ハライドの場合と同様のものが挙げられる。
クロロ炭酸エステルとしては、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等が挙げられる。
酸ハライドとしては、例えば、ピバロイルクロリド、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド、N,N−ジメチルスルファモイルクロリド、メタンスルホニルクロリド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
化合物(VIII)の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
クロロ炭酸エステルまたは酸ハライドの使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0223】
また、化合物(I−3)の反応性誘導体としてイミダゾリドを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物(I−3)とN,N’−カルボニルジイミダゾールを反応させ、さらに塩基の存在下、化合物(VIII)と反応させることにより行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒および塩基としては、前述の酸ハライドの場合と同様のものが挙げられる。
化合物(VIII)の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
N,N’−カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0224】
また、化合物(I−3)の反応性誘導体としてアリールエステルを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物(I−3)とハロゲン化アレーンあるいは置換フェノールを反応させ、さらに、塩基の存在下、化合物(VIII)と反応させることにより行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前述の酸ハライドの場合と同様のものが挙げられる。
ハロゲン化アレーンとしては、例えば、2−クロロ−1−メチルピリジニウム、2−フルオロ−1−メチルピリジニウム、2−クロロ−4,6−ジメトキシトリアジン等が挙げられる。
化合物(I−3)と置換フェノールを反応させる場合は、縮合剤が用いられ、化合物(I−3)と化合物(VIII)を反応させる場合と同様にして行われる。
置換フェノールとしては、例えば、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
化合物(VIII)の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
置換フェノールの使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
ハロゲン化アレーンの使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(I−3)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0225】
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(I−2)は、例えば、前述のA1法、B法、後述するN法、S法、T1法、T2法、U法、AE法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物(VIII)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0226】
式(I)中、R6aまたはR6bが−SOA1である化合物(I−5)、および−SORA1である化合物(I−6)は、例えば以下のD法によって製造できる。
[D法]
【0227】
【化28】

【0228】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(IX)を酸化反応に付すことにより、化合物(I−5)あるいは化合物(I−6)を製造することができる。
本反応は、自体公知の方法に従って、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アセトン、2−ブタノン、1,1,1−トリフルオロアセトン等のケトン類;メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、m−クロロ過安息香酸、過硫酸水素カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等の過酸類等が挙げられる。
化合物(I−5)を製造する場合、酸化剤の使用量は、化合物(IX)1モルに対して、通常1〜50モル、好ましくは2〜10モルである。
化合物(I−6)を製造する場合、酸化剤の使用量は、化合物(IX)1モルに対して、通常0.5〜10モル、好ましくは1〜1.5モルである。
本反応は、塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等)の存在下で行ってもよく、その場合、塩基の使用量は、化合物(IX)1モルに対して、通常1〜50モル、好ましくは1〜10モルである。
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(IX)は、例えば、後述するW法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
【0229】
式(I)中、R6aまたはR6bが−SONRA2B2である化合物(I−7)は、例えば以下のE1法によって製造できる。
[E1法]
【0230】
【化29】

【0231】
[式中、YおよびYは独立して、それぞれ脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
で示される「脱離基」としては、前記YまたはYで示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。Yは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはメタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましい。
は、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
本法では、化合物(X)から化合物(XI)を製造し、化合物(XI)と化合物(VIII)を反応させることにより、化合物(I−7)を製造することができる。
【0232】
[工程1]
本工程では、自体公知の方法、例えば、化合物(X)を硫黄化に付し、得られた化合物を酸化的ハロゲン化反応に付すことにより、化合物(XI)を製造することができる。
化合物(X)の硫黄化反応は、硫黄化剤の存在下、必要に応じて塩基あるいは有機金属触媒およびリン配位子の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
硫黄化剤としては、例えば、チオ尿素、チオシアン酸カリウム、チオ酢酸カリウム、ベンジルメルカプタン、トリイソプロピルシリルメルカプタン、キサントゲン酸カリウム等が挙げられる。
塩基としては、例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド;水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。
有機金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等が挙げられる。
リン配位子としては、例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、(2−ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(XPhos)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジtert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、(R)−1−[(1S)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジtert−ブチルホスフィン、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジtert−ブチルホスフィン、5−(ジ−tert−ブチル−ホスフィノ)−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−[1,4’]ビピラゾール、(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン等が挙げられる。
硫黄化剤の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常1〜20モルである。
塩基の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
有機金属触媒の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.5モルである。
リン配位子の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.5モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−30〜180℃、好ましくは−10〜150℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0233】
化合物(X)の硫黄化反応によって得られる化合物の、酸化的ハロゲン化反応は、酸化的ハロゲン化剤の存在下、必要に応じて酸を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化的ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、スルフリルクロリド、N−クロロコハク酸イミド等が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸;ギ酸、酢酸等の有機酸等が挙げられる。
酸化的ハロゲン化剤の使用量は、化合物(X)1モルに対して、塩素の場合、通常過剰量であり、スルフリルクロリド、N−クロロコハク酸イミド等の場合、通常1〜20モルである。
酸の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常過剰量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−70〜150℃、好ましくは−20〜80℃である。
反応時間は、通常、0.1〜50時間である。
【0234】
[工程2]
本工程では、化合物(XI)と化合物(VIII)を反応させることにより、化合物(I−7)を製造することができる。本反応は、前記C法工程2における縮合反応と同様に行われる。
【0235】
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(X)は、例えば、後述するW法、X1法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【0236】
式(I)中、R6aまたはR6bが−SO10である(I−8)は、例えば以下のE2法によって製造できる。
[E2法]
【0237】
【化30】

【0238】
[式中、R10は水素原子またはアルカリ金属を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
10で示される「アルカリ金属」としては、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
本法では、化合物(X)と亜硫酸塩の反応により、化合物(I−8)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、亜硫酸塩の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
亜硫酸塩としては、例えば、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
亜硫酸塩の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常1〜50モル、好ましくは、1〜10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類;ジメチルスルホキシド、アセトン等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜80℃である。
反応時間は、通常、0.1〜20時間である。
【0239】
式(I)中、Aが
【0240】
【化31】

【0241】
であり、かつR6aが−PO9a9bである化合物(I−9a)、および−POである化合物(I−9b)は、例えば以下のF法によって製造できる。
[F法]
【0242】
【化32】

【0243】
[式中、R9aおよびR9bは、独立して、それぞれ、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
9aまたはR9bで示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、前記RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のもの(但し、水素原子を除く)が挙げられる。R9aおよびR9bは、好ましくはそれぞれC1−6アルキル基であり、さらに好ましくはそれぞれメチル、エチル、tert−ブチル等である。
本法では、化合物(VI)と化合物(VII−2)を反応させることにより化合物(I−9a)を得、ついで化合物(I−9a)から化合物(I−9b)を製造することができる。
【0244】
[工程1]
本工程では、化合物(VI)と化合物(VII−2)を反応させることにより、化合物(I−9a)を製造することができる。本反応は、上記B法と同様にして行われる。
【0245】
[工程2]
本工程では、化合物(I−9a)から化合物(I−9b)を製造することができる。本反応は、上記C法の工程1における脱アルキル化反応と同様にして行われる。
なお、化合物(VII−2)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0246】
式(I)中、Aが
【0247】
【化33】

【0248】
であり、かつR6a
【0249】
【化34】

【0250】
である化合物(I−10)、および化合物(I−10)のうちR11が水素原子である化合物(I−10a)は、例えば以下のG法によって製造できる。
[G法]
【0251】
【化35】

【0252】
[式中、R11は置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
11で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記RA1またはRB1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
11で示される「アミノ基の保護基」としては、トリチル、メトキシメチル、p−メトキシベンジル、tert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、C7−13アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル)等が挙げられ、なかでもトリチルが好ましい。
【0253】
[工程1]
本工程では、化合物(VI)と化合物(VII−3)を反応させることにより、化合物(I−10)を製造することができる。本反応は、上記B法と同様にして行われる。
【0254】
[工程2]
本工程では、化合物(I−10)を脱保護反応に付すことにより、化合物(I−10a)を製造することができる。
本反応は、R11が例えば、トリチル、メトキシメチル、p−メトキシベンジルまたはtert−ブトキシカルボニルの場合、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸類;塩化水素をメタノール、酢酸エチル等の溶液に溶解させた塩化水素−メタノール、塩化水素−酢酸エチル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等のアルコール類;酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸の使用量は、化合物(I−10)1モルに対して、通常0.01〜1000モル、好ましくは0.1〜100モルである。
反応温度は、通常、−80〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜30時間である。
なお、化合物(VII−3)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0255】
式(I)中、R6aまたはR6b
【0256】
【化36】

【0257】
である化合物(I−11)、
【0258】
【化37】

【0259】
である化合物(I−12)、
【0260】
【化38】

【0261】
である化合物(I−13)、および
【0262】
【化39】

【0263】
である化合物(I−14)は、例えば以下のH法によって製造できる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリー(J.Med.Chem.)、39巻、5228頁(1996年)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、化合物(XII)にヒドロキシルアミン源を反応させて、化合物(XIII)を得、ついで対応する環化剤を作用させることにより、それぞれ化合物(I−11)、(I−12)、(I−13)および(I−14)を製造することができる。
[H法]
【0264】
【化40】

【0265】
[式中、YおよびYは独立して、脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、YまたはYで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、ハロゲン原子、イミダゾリル基、スクシンイミドオキシ基、−OSO8’(式中、R8’はC1−4アルキル基、C1−4アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリール基を示す)等が挙げられる。
は、ハロゲン原子、イミダゾリル基が好ましい。
は、ハロゲン原子、イミダゾリル基が好ましい。
【0266】
[工程1]
本工程では、化合物(XII)とヒドロキシルアミン源を反応させることにより、化合物(XIII)を製造することができる。本反応は、通常、ヒドロキシルアミン源の存在下、必要に応じて塩基を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ヒドロキシルアミン源としては、例えば、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩等のヒドロキシルアミン塩等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
ヒドロキシルアミン源の使用量は、化合物(XII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(XII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜150℃、好ましくは30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0267】
[工程2]
本工程では、化合物(XIII)に環化剤として化合物(XIV)を反応させることにより、化合物(I−11)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XIV)の使用量は、化合物(XIII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(XIII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0268】
[工程3]
本工程では、化合物(XIII)に環化剤として化合物(XV)を反応させることにより、化合物(I−12)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XV)の使用量は、化合物(XIII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(XIII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0269】
[工程4]
本工程では、化合物(XIII)に環化剤として化合物(XV)を反応させ、次いで酸で処理することにより、化合物(I−13)を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のルイス酸等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XV)の使用量は、化合物(XIII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
酸の使用量は、化合物(XIII)1モルに対して、通常1〜20モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0270】
[工程5]
本工程では、化合物(XIII)に環化剤として塩化チオニルを反応させることにより、化合物(I−14)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩化チオニルの使用量は、化合物(XIII)1モルに対して、通常1〜0モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(XIII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0271】
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(XII)は、例えば、後述するX1法、X2法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物(XIV)、化合物(XV)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0272】
式(I)中、R6aまたはR6b
【0273】
【化41】

【0274】
であり、かつL1aが−L2a−CH−またはL1bが−L2b−CH−である化合物(I−15)は、例えば以下のI法によって製造できる。
本法では、化合物(XVI)と化合物(XVII)を反応させることにより化合物(XVIII)を得、ついで化合物(XVIII)から化合物(I−15)を製造することができる。
[I法]
【0275】
【化42】

【0276】
[式中、B
【0277】
【化43】

【0278】
を、L2aおよびL2bは炭素原子からなる主鎖の原子数1ないし4個のスペーサーを、環Cは、置換されていてもよい、環構成メンバーとして−CH−CO−NH−を含む複素環を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、Cで示される「環構成メンバーとして−CH−CO−NH−を含む複素環」としては、例えば、2−オキソピロリン、2−オキソピロリジン、4−オキソイミダゾリジン、2−オキソピペリジン、4−オキソチアゾリジン、1,1−ジオキシド−3−オキソイソチアゾリジン、6−オキソヘキサヒドロピリミジン、1,1−ジオキシド−3−オキソ−1,2−チアジナン、1,1−ジオキシド−3−オキソ−チアジアゾリジン等が挙げられる。
【0279】
[工程1]
本工程では、化合物(XVI)と化合物(XVII)を縮合反応に付すことにより、化合物(XVIII)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシドが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
化合物(XVII)の使用量は、化合物(XVI)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜30時間である。
【0280】
[工程2]
本工程では、化合物(XVIII)を水素添加反応に付すことにより、化合物(I−15)を製造することができる。本反応は、金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物(XVIII)1モルに対して、通常、0.001〜1000モル、好ましくは0.01〜100モルである。
水素源の使用量は、化合物(XVIII)1モルに対して、水素ガスの場合、通常過剰量であり、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等の場合、通常、1〜200モル、好ましくは1〜50モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、0〜120℃、好ましくは10〜し80℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0281】
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(XVI)は、例えば、後述するV1法、V2法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物(XVII)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0282】
式(I)中、R6aまたはR6b
【0283】
【化44】

【0284】
である化合物(I−16)は、例えば以下のJ法によって製造できる。
本法では、化合物(X)と化合物(XIX)を反応させることにより化合物(XX)を得、ついで化合物(XX)から化合物(I−16)を製造することができる。
[J法]
【0285】
【化45】

【0286】
[式中、R12はアミノ基の保護基を、環Dは置換されていてもよく、2以上の窒素原子を含む複素環を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、Dで示される「2以上の窒素原子を含む複素環」としては、例えば、イミダゾリジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、1,1−ジオキシド−チアジアゾリジン、ピペラジン、オキサジアゾリン、テトラゾール、ピラゾール、オキサジアゾリジン等が挙げられる。
12で示されるアミノ基の保護基としては、tert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、C7−13アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル)、tert−ブチル、ベンジル、置換ベンジル(例、4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル)等が挙げられる。
【0287】
[工程1]
本工程では、化合物(X)と化合物(XIX)を反応させることにより、化合物(XX)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、必要に応じて有機金属触媒およびリン配位子の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシドが挙げられる。
有機金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等が挙げられる。
リン配位子としては、例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、(2−ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(XPhos)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジtert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、(R)−1−[(1S)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジtert−ブチルホスフィン、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジtert−ブチルホスフィン、5−(ジ−tert−ブチル−ホスフィノ)−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−[1,4’]ビピラゾール、(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン等が挙げられる。
化合物(XIX)の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
有機金属触媒の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.5モルである。
リン配位子の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.5モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−10〜250℃、好ましくは20〜150℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0288】
[工程2]
本工程では、化合物(XX)を脱保護反応に付すことにより、化合物(I−16)を製造することができる。
12がtert−ブトキシカルボニル、tert−ブチル、4−メトキシベンジルまたは2,4−ジメトキシベンジルである場合、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸類;トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸類;塩化水素をメタノール、酢酸エチル等の溶液に溶解させた塩化水素−メタノール、塩化水素−酢酸エチル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等のアルコール類;酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸の使用量は、化合物(XX)1モルに対して、通常0.01〜1000モル、好ましくは0.1〜100モルである。
反応温度は、通常、−80〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜30時間である。
12がベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである場合、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物(XX)1モルに対して、通常、0.001〜1000モル、好ましくは0.01〜100モルである。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、0〜120℃、好ましくは10〜80℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0289】
なお、化合物(XIX)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0290】
式(I)中、R6aまたはR6b
【0291】
【化46】

【0292】
である化合物(I−17)は、例えば以下のK法によって製造できる。
本法では、化合物(X)と化合物(XXI)を反応させることにより化合物(XXII)を得、ついで化合物(XXII)から化合物(XXIII)を経て、化合物(I−17)を製造することができる。
[K法]
【0293】
【化47】

【0294】
[式中、R13はアミノ基の保護基を、R13’はヒドロキシ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
13で示される「アミノ基の保護基」としては、例えば、前記R12で示される「アミノ基の保護基」と同様のものが挙げられる。なかでもtert−ブトキシカルボニルが好ましい。
13’で示される「ヒドロキシ基の保護基」としては、例えば、tert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、C7−13アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル)、tert−ブチル、ベンジル、置換ベンジル(例、4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル)が挙げられる。なかでもtert−ブトキシカルボニルが好ましい。
【0295】
[工程1]
本工程では、化合物(X)と化合物(XXI)を反応させることにより、化合物(XXII)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、必要に応じて有機金属触媒およびリン配位子の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応は、上記J法の[工程1]に記載した反応と同様に行われる。
【0296】
[工程2]
本工程では、化合物(XXII)を脱保護反応に付すことにより、化合物(XXIII)を製造することができる。本反応は、上記J法の[工程2]に記載した反応と同様に行われる。
【0297】
[工程3]
本工程では、化合物(XXIII)とイソシアナトカルボニルクロリドを反応させることにより、化合物(I−17)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリー(J.Med.Chem.)、第43巻、995頁(2000年)に記載の方法あるいはこれに準じた方法等により行われる。
【0298】
なお、化合物(XXI)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0299】
式(I)中、R6aまたはR6b
【0300】
【化48】

【0301】
である化合物(I−18)は、例えば以下のL法によって製造できる。
[L法]
【0302】
【化49】

【0303】
[式中、環Eは置換されていてもよい含窒素複素環を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、Eで示される「含窒素複素環」としては、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,3,4−トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、チアゾリジン、1,1−ジオキシド−チアジアゾリジン、イミダゾリジン等が挙げられる。
【0304】
本法では、化合物(X)と化合物(XXIV)を反応させることにより、化合物(I−18)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、必要に応じて有機金属触媒およびリン配位子の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシドが挙げられる。
有機金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等が挙げられる。
リン配位子としては、例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、(2−ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(XPhos)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジtert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、(R)−1−[(1S)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジtert−ブチルホスフィン、(S)−1−[(1R)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジtert−ブチルホスフィン、5−(ジ−tert−ブチル−ホスフィノ)−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−[1,4’]ビピラゾール、(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン等が挙げられる。
化合物(XXIV)の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
有機金属触媒の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.5モルである。
リン配位子の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常0.001〜1モル、好ましくは0.01〜0.5モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−10〜250℃、好ましくは20〜150℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
なお、化合物(XXIV)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0305】
上記C法で化合物(I−4)の原料化合物として用いられる化合物(I−3)は、例えば以下のM法によっても製造できる。
[M法]
【0306】
【化50】

【0307】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(XVI−2)を酸化反応に付すことにより、化合物(I−3)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、例えば、リン酸二水素ナトリウム、亜塩素酸ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンを用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
リン酸二水素ナトリウム、亜塩素酸ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの使用量は、それぞれ、化合物(XVI−2)1モルに対して、通常1〜50モル、好ましくは1〜20モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜50℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(XVI−2)は、例えば、後述するV1法、V2法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【0308】
化合物(I−1)について、L1aが−CH=CH−であり、かつR6aが−CO−ORである化合物(I−1a)は、例えば以下のN法によって製造できる。
[N法]
【0309】
【化51】

【0310】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(VI)と化合物(XXV)を反応させることにより、化合物(I−1a)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、例えば、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XXV)の使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
また、化合物(XXV)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0311】
化合物(II)について、Aが
【0312】
【化52】

【0313】
である化合物(II−1)は、例えば以下のO法によって製造できる。
[O法]
【0314】
【化53】

【0315】
[式中、Yは脱離基を、環Fはベンゼン環またはピリジン環を、R14は環Fの置換基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、R14で示される「置換基」としては、R4aとR5aが隣接する炭素原子と一緒になって形成してもよい「ベンゼン環またはピリジン環」が有していてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。
で示される「脱離基」としては、例えば前記YまたはYで示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。なかでも、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましい。
【0316】
[工程1]
本工程では、化合物(XXVI)と化合物(XXVII)を反応させることにより、化合物(XXVIII)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、例えば、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XXVII)の使用量は、化合物(XXVI)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(XXVI)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0317】
[工程2]
本工程では、化合物(XXVIII)を水素添加反応に付すことにより、化合物(XXIX)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物(XXVIII)1モルに対して、通常、0.001〜1000モル、好ましくは0.01〜100モルである。
水素源の使用量は、化合物(XXVIII)1モルに対して、水素ガスの場合、通常過剰量であり、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等の場合、通常、1〜200モル、好ましくは1〜50モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、0〜120℃、好ましくは10〜80℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0318】
[工程3]
本工程では、化合物(XXIX)と化合物(XV)を反応させることにより、化合物(II−1)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、例えば、通常、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XV)の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0319】
なお、化合物(XXVI)および化合物(XXVII)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0320】
上記O法で、化合物(XXIX)の原料化合物として用いられる化合物(XXVIII)は、例えば、以下のP1法またはP2法によっても製造できる。
[P1法]
【0321】
【化54】

【0322】
[式中、R15はアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、R15で示されるアミノ基の保護基としては、例えば、tert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、C7−13アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル)、トリフルオロアセチル等が挙げられる。なかでもトリフルオロアセチルが好ましい。
【0323】
[工程1]
本工程では、化合物(XXX)のアミノ基を保護することにより、化合物(XXXI)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、例えば、通常、アミノ基の保護化剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
アミノ基の保護化剤としては、例えば、R15に対応する酸無水物、酸ハロゲン化物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
アミノ基の保護化剤の使用量は、化合物(XXX)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(XXX)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0324】
[工程2]
本工程では、化合物(XXXI)と化合物(VII)を反応させることにより、化合物(XXXII)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(VII)の使用量は、化合物(XXXI)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(XXXI)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0325】
[工程3]
本工程では、化合物(XXXII)を脱保護反応に付すことにより、化合物(XXVIII)を製造することができる。本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物(XXXII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0326】
[工程4]
本工程では、化合物(XXX)と化合物(VII)を反応させることにより、化合物(XXVIII)を製造することができる。本反応は、前記P1法の工程2に記載した反応と同様にして行われる。
【0327】
なお、化合物(XXX)は、後述するAA法あるいはこれに準ずる方法、または自体公知の方法に従って製造することができる。
[P2法]
【0328】
【化55】

【0329】
[式中、R15aはアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、R15aで示されるアミノ基の保護基としては、例えば、tert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、C7−13アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル)等が挙げられる。なかでもtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルが好ましい。
【0330】
[工程1]
本工程では、化合物(XXXIII)から化合物(XXXI−2)を製造することができる。本反応は、化合物(XXXIII)とジフェニルリン酸アジドを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−10℃〜40℃で0.5〜10時間反応させた後、得られるアシルアジドの熱分解により生成するイソシアナートとR15aに対応するアルコールを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
15aに対応するアルコールとしては、C1−6アルカノール(例、tert−ブタノール、アリルアルコール)、C7−13アラルキルアルコール(例、ベンジルアルコール)等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類;アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水、前記のtert−ブタノール、ベンジルアルコール、アリルアルコール等のアルコール類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
ジフェニルリン酸アジドの使用量は、化合物(XXXIII)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(XXXIII)1モルに対して、通常1〜10モルである。
15aに対応するアルコールの使用量は、化合物(XXXIII)1モルに対して、通常1〜過剰量モルである。
反応温度は、通常、60℃〜150℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0331】
[工程2]
本法では、化合物(XXXI−2)と化合物(VII)を反応させることにより、化合物(XXXII−2)を製造することができる。本反応は、前記P1法の工程2に記載した反応と同様にして行われる。
【0332】
[工程3]
本工程では、化合物(XXXII−2)を脱保護反応に付すことにより、化合物(XXVIII)を製造することができる。
本反応は、例えばR15aがtert−ブトキシカルボニルの場合、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸類;トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸類;塩化水素をメタノール、酢酸エチル等の溶液に溶解させた塩化水素−メタノール、塩化水素−酢酸エチル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等のアルコール類;酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸の使用量は、化合物(XXXII−2)1モルに対して、通常0.01〜1000モル、好ましくは0.1〜100モルである。
反応温度は、通常、−80〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜30時間である。
また、R15aが例えば、ベンジルオキシカルボニルである場合、本反応は、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物(XXXII−2)1モルに対して、通常、0.001〜1000モル、好ましくは0.01〜100モルである。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
水素源の使用量は、化合物(XXXII−2)1モルに対して、水素ガスの場合、通常過剰量であり、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等の場合、通常、1〜200モル、好ましくは1〜50モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、0〜120℃、好ましくは10〜80℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0333】
なお、化合物(XXXIII)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0334】
化合物(IV)について、Aが
【0335】
【化56】

【0336】
である化合物(IV−1)は、例えば以下のQ1法またはQ2法によって製造できる。
[Q1法]
【0337】
【化57】

【0338】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(XXIX)から化合物(XXXIV)を得、ついで化合物(XXXIV)から化合物(IV−1)を製造することができる。
【0339】
[工程1]
本工程では、化合物(XXIX)に環化剤として化合物(XIV)を反応させることにより、化合物(XXXIV)を製造することができる。本反応は、上記H法の工程2に記載した反応と同様に行われる。
【0340】
[工程2]
本工程では、化合物(XXXIV)をスルホニル化反応またはハロゲン化反応に付すことにより、化合物(IV−1)を製造することができる。
化合物(XXXIV)のスルホニル化反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、ハロゲン化スルホニルを用いて行われる。
ハロゲン化スルホニルとしては、RSOCl(式中、Rは前記と同意義を示す)等が挙げられ、好ましくは塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル等である。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシドが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
ハロゲン化スルホニルの使用量は、化合物(XXXIV)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(XXXIV)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜20時間である。
化合物(XXXIV)のハロゲン化反応は、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リン等が挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(XXXIV)1モルに対して、通常1〜20モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜50時間である。
【0341】
[Q2法]
【0342】
【化58】

【0343】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(XXXV)と化合物(VII)を反応させることにより、化合物(IV−1)を製造することができる。本反応は、前記P1法の工程2に記載した反応と同様にして行われる。
なお、化合物(XXXV)は、前述するQ1法に準ずる方法、または自体公知の方法に従って製造することができる。
【0344】
上記B法、F法、G法、N法、後述するS法、X1法で原料化合物として用いられる化合物(VI)は、例えば、以下のR1法またはR2法によって製造することができる。
[R1法]
【0345】
【化59】

【0346】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(XXXVI)と化合物(III)を反応させることにより、化合物(VI)を製造することができる。本反応は、前記A1法に記載した反応と同様にして行われる。
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(XXXVI)は、例えば、後述するAC法、AD法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【0347】
[R2法]
【0348】
【化60】

【0349】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(XXXVII)と化合物(V)を反応させることにより、化合物(VI)を製造することができる。本反応は、前記A1法に記載した反応と同様にして行われる。
なお、化合物(XXXVII)は、前述するQ1法に準ずる方法、または自体公知の方法に従って製造することができる。
【0350】
化合物(I−1)について、L1a
【0351】
【化61】

【0352】
である化合物(I−1b)は、例えば以下のS法によって製造できる。
[S法]
【0353】
【化62】

【0354】
[式中、L3aは炭素原子からなる主鎖の原子数1ないし3個のスペーサーを、その他の記号は前記と同意義を示す。]
【0355】
[工程1]
本工程では、化合物(VI)と(VII−4)を反応させることにより、化合物(XXXVIII)を製造することができる。本反応は、上記B法に記載した反応と同様に行われる。
【0356】
[工程2]
本工程では、化合物(XXXVIII)と、有機金属触媒を用いて、化合物(VII−5)を反応させることにより、化合物(I−1b)を製造することができる。本反応は、通常、必要によりリガンドの存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、銅トリフラート(I)、酢酸ロジウム(II)ダイマー等が挙げられる。
リガンドとしては、例えば、2,2’−ジイソプロピリデンビス[(4S)−4−tert−ブチル−2−オキサゾリン]、2,6−ビス(4,5−ジヒドロ−4−イソプロピル−2−オキサゾリル)ピリジン(Pybox)等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(VII−5)の使用量は、化合物(XXXVIII)1モルに対して、通常、0.1〜50モル、好ましくは1〜5モルである。
有機金属触媒の使用量は、化合物(XXXVIII)1モルに対して、通常、0.01〜2モル、好ましくは0.01〜0.5モルである。
リガンドの使用量は、化合物(XXXVIII)1モルに対して、通常、0.01〜2モル、好ましくは0.01〜0.5モルである。
反応温度は、通常、−70〜150℃、好ましくは−20〜30℃である。
反応時間は、通常、0.1〜100時間、好ましくは0.1〜40時間である。
なお、化合物(VII−4)および化合物(VII−5)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0357】
化合物(I−1)について、R4aとR5aが一緒になって置換されていてもよい環Fを形成し、R6aが−CO−ORであり、かつL1aがL2a−CH(OH)−である化合物(I−1c)、およびL1aがL2a−CH(F)−である化合物(I−1d)は、例えば以下のT1法によって製造できる。
[T1法]
【0358】
【化63】

【0359】
[式中、R16はヒドロキシ基の保護基、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、R16で示される「ヒドロキシ基の保護基」としては、例えば、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル)等が挙げられる。なかでも置換シリル基が好ましい。
【0360】
[工程1]
本工程では、化合物(XXVI)と化合物(XXVII−2)を反応させることにより、化合物(XXVIII−2)を製造することができる。本反応は、上記O法の工程1に記載した反応と同様に行われる。
【0361】
[工程2]
本工程では、化合物(XXVIII−2)をアルキル化反応に付すことにより、化合物(XXVIII−3)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、アルキル化剤と塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
アルキル化剤としては、ハロゲン化C1−6アルキル(例、よう化メチル、よう化エチル、よう化イソプロピル)、ハロゲン化C7−13アラルキル(例、臭化ベンジル、塩化p−メトキシベンジル)等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
アルキル化剤の使用量は、化合物(XXVIII−2)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(XXVIII−2)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
化合物(XXVIII−3)について、Rがメチルの場合、本反応は、アルキル化剤としてジアゾメタン誘導体を用いてもよく、その場合、本反応は、ジアゾメタン誘導体の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ジアゾメタン誘導体としては、例えば、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
ジアゾメタン誘導体の使用量は、化合物(XXVIII−2)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜100℃、好ましくは−10〜30℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0362】
[工程3]
本工程では、化合物(XXVIII−3)を保護反応に付すことにより、化合物(XXVIII−4)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って行われる。例えば、R16が置換シリル基の場合、通常、シリル化剤および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
シリル化剤としては、例えば、置換シリルクロリド(例、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、tert−ブチルジメチルシリルクロリド、tert−ブチルジメチルシリルクロリド)、置換シリルトリフルオロメタンスルホナート(例、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート)等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド、イミダゾール等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
シリル化剤の使用量は、化合物(XXVIII−3)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(XXVIII−3)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0363】
[工程4]
本工程では、化合物(XXVIII−4)を水素添加反応に付すことにより、化合物(XXIX−2)を製造することができる。本反応は、上記O法の工程2に記載した方法と同様にして行われる。
【0364】
[工程5]
本工程では、化合物(XXIX−2)と化合物(XV)を反応させることにより、化合物(II−1b)を製造することができる。本反応は、上記O法の工程3に記載した方法と同様にして行われる。
【0365】
[工程6]
本工程では、化合物(II−1b)と化合物(III)を反応させることにより、化合物(XXXIX)を製造することができる。本反応は、上記A1法に記載した方法と同様にして行われる。
【0366】
[工程7]
本工程では、化合物(XXXIX)を脱保護反応に付すことにより、化合物(I−1c)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って行われる。例えば、R16が置換シリル基の場合、通常、フルオリドの存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
フルオリドとしては、例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化アルカリ金属類;テトラブチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド等の4級アンモニウム塩類等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
フルオリドの使用量は、化合物(XXXIX)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0367】
[工程8]
本工程では、化合物(I−1c)をフッ素化反応に付すことにより、化合物(I−1d)を製造することができる。本反応は、通常、フッ素化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
フッ素化剤としては、例えば、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST)、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(Deoxo−Fluor(登録商標))、1,1,2,2−テトラフルオロエチル−N,N−ジメチルアミン(TFEDMA)等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
フッ素化剤の使用量は、化合物(I−1c)1モルに対して、通常1〜50モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
【0368】
また、化合物(XXVII−2)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0369】
上記T1法にて得られる化合物(I−1c)のヒドロキシ部位における光学異性体(I−1cb)および化合物(I−1cb)に対応するカルボン酸(I−1ca)は、例えば、以下のT2法によって製造できる。
[T2法]
【0370】
【化64】

【0371】
[式中、R17はアシル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、R17で示されるアシル基としては、例えば、アセチル、ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル等が挙げられる。
本法では、化合物(I−1c)を光延反応に付すことにより、化合物(XXXIX−2)を得、ついで脱保護反応に付すことにより化合物(I−1ca)を得、ついで化合物(I−1ca)から化合物(I−1cb)を製造することができる。
【0372】
[工程1]
本工程では、化合物(I−1c)を光延反応に付すことにより、化合物(XXXIX−2)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis)、1頁(1981年)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’−アゾジカルボニルジピペリジン等が挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物(I−1c)1モルに対し、それぞれ好ましくは1〜5モルである。
化合物(XXXX)の使用量は、化合物(I−1c)1モルに対し、好ましくは1〜10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−50〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜50時間である。
【0373】
[工程2]
本工程では、化合物(XXXIX−2)を脱保護反応に付すことにより、化合物(I−1ca)を製造することができる。本反応は、上記C法の工程1に記載した方法と同様にして行われる。
【0374】
[工程3]
本工程では、化合物(I−1ca)をアルキル化反応に付すことにより、化合物(I−1cb)を製造することができる。本反応は、上記T1法の工程2に記載した方法と同様にして行われる。
【0375】
化合物(I−1)について、R4aとR5aが一緒になって置換されていてもよい環Fを形成し、R6aが−CO−ORであり、かつL1aがL2a−CH(NH)である化合物(I−1eb)、およびL1aがL2a−CH(NHR18a)である化合物(I−1ec)、ならびに、R4aとR5aが一緒になって置換されていてもよい環Fを形成し、R6a
【0376】
【化65】

【0377】
であり、かつL1aがL2aである化合物(I−1f)は、例えば以下のU法によって製造できる。
[U法]
【0378】
【化66】

【0379】
[式中、R18aおよびR18bは独立して、置換基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、R18aで示される置換基としては、C1−6アルキル、C1−6アルキル−カルボニルおよびC1−6アルコキシ−カルボニルが挙げられる。
18bで示される置換基としては、例えば、C1−6アルキルが挙げられる。
本法では、化合物(I−1ea)を脱保護反応に付すことにより化合物(I−1eb)を得、ついで化合物(I−1eb)から化合物(I−1ec)あるいは化合物(I−1f)を製造することができる。
【0380】
[工程1]
本工程では、化合物(I−1ea)を脱保護反応に付すことにより、化合物(I−1eb)を製造することができる。本反応は、上記J法の工程2に記載した方法と同様にして行われる。
【0381】
[工程2]
本工程では、化合物(I−1eb)を還元アミノ化あるいはアシル化反応に付すことにより、化合物(I−1ec)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って行われる。例えば、R18aがC1−6アルキル−カルボニル基またはC1−6アルコキシ−カルボニル基の場合、通常、R18aに対応するアシル化剤および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
アシル化剤としては、例えば、塩化アセチル、塩化プロピオニル、臭化アセチル等のハロゲン化C1−6アルキル;クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル等のハロゲン化ギ酸C1−6アルキル;無水酢酸、二炭酸ジ-tert-ブチル等の酸無水物等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
アシル化剤の使用量は、化合物(I−1eb)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(I−1eb)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0382】
[工程3]
本工程では、化合物(I−1eb)とR18bに対応するアルキルイソシアナートを反応させ、ついで得られる化合物を塩基で処理することにより、化合物(I−1f)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
18bに対応するアルキルイソシアナートとしては、例えば、メチルイソシアナート、エチルイソシアナート等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
アルキルイソシアナートの使用量は、化合物(I−1eb)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
上記で得られた化合物と反応させる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物(I−1eb)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0383】
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(I−1ea)は、例えば、前述するA1法、O法、T1法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【0384】
上記M法で原料化合物として用いられる化合物(XVI−2)は、例えば、以下のV1法またはV2法によって製造することができる。
【0385】
[V1法]
【0386】
【化67】

【0387】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(XVI−3)を酸化反応に付すことにより、化合物(XVI−2)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酸化ルテニウム、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)等の金属酸化剤;1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(デス・マーチン・ペルヨージナン)、2−ヨードキシ安息香酸(IBX)、三酸化硫黄ピリジン錯体、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(TEMPO)等が挙げられる。これらの酸化剤は必要に応じて、再酸化剤と共に用いることができる。例えば、酸化剤として過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)を用いる場合、再酸化剤としてはN−メチルモルホリン−N−オキシド等が、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(TEMPO)を用いる場合、再酸化剤としては亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物(XVI−3)に対し、通常1〜50モル、好ましくは1〜10モルである。再酸化剤を共に用いる場合、化合物(XVI−3)に対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.2モルである。
再酸化剤の使用量は、化合物(XVI−3)に対し、通常1〜50モル、好ましくは1〜10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−50〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜50時間である。
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(XVI−3)は、例えば、後述するX1法、X2法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【0388】
[V2法]
【0389】
【化68】

【0390】
[式中、R19は独立して、C1−6アルキル基を示すか、または2つのR19が一緒になってC1−6アルキレン基を形成してもよく、その他の記号は前記と同意義を示す。]
2つのR19が一緒になって形成してもよいC1−6アルキレン基としては、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。
【0391】
本法では、化合物(XVI−4)を加水分解に付すことにより、化合物(XVI−2)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、ピリジニウムp−トルエンスルホナート等の有機酸類;塩化水素をメタノール、酢酸エチル等の溶液に溶解させた塩化水素−メタノール、塩化水素−酢酸エチル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等のアルコール類;酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸の使用量は、化合物(XVI−4)1モルに対して、通常0.01〜1000モル、好ましくは0.1〜100モルである。
反応温度は、通常、−80〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜30時間である。
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(XVI−4)は、例えば、後述するX1法、X2法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
また、上記I法で原料化合物として用いられる化合物(XVI)も上記V1法またはV2法と同様にしてそれぞれ対応する原料化合物から製造することができる。
【0392】
上記D法で原料化合物として用いられる化合物(IX)、および上記E法で原料化合物として用いられる化合物(X)は、例えば、以下のW法によって製造することができる。
【0393】
[W法]
【0394】
【化69】

【0395】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(XVI−3a)から化合物(X)を得、ついで化合物(X)から化合物(IX)を製造することができる。
【0396】
[工程1]
本工程では、化合物(XVI−3a)をスルホニル化反応またはハロゲン化反応に付すことにより、化合物(X)を製造することができる。
化合物(XVI−3a)のスルホニル化反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、ハロゲン化スルホニルを用いて行われる。
ハロゲン化スルホニルとしては、RSOCl(式中、Rは前記と同意義を示す)等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等である。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシドが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
ハロゲン化スルホニルの使用量は、化合物(XVI−3a)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
塩基の使用量は、化合物(XVI−3a)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜20時間である。
化合物(XVI−3a)のハロゲン化反応は、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リン等が挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(XVI−3a)1モルに対して、通常1〜20モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜50時間である。
【0397】
[工程2]
本工程では、化合物(X)と化合物(VII−6)を反応させることにより、化合物(IX)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;メタノール、エタノールなどのアルコール類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(VII−6)の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0398】
上記W法で原料化合物として用いられる化合物(XVI−3a)、V1法で原料化合物として用いられる化合物(XVI−3)、V2法で原料化合物として用いられる化合物(XVI−4)、H法で原料化合物として用いられる化合物(XII)、および、E1法、E2法、J法、K法、L法で原料化合物として用いられる化合物(X)について、Bが
【0399】
【化70】

【0400】
である化合物(XVI−3aa)、化合物(XVI−3b)、化合物(XVI−4a)、化合物(XII−1)および化合物(X−1)は、例えば、以下のX1法によって製造することができる。
【0401】
[X1法]
【0402】
【化71】

【0403】
[式中、R20は−OH、−CHOH、−CH(OR19、CNまたはYを、その他の記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(VI)と化合物(VII−7)を反応させることにより、化合物(VII−7)のR20に対応する化合物(XVI−3aa)、化合物(XVI−3b)、化合物(XVI−4a)、化合物(XII−1)または化合物(X−1)を製造することができる。本反応は、上記B法に記載した方法と同様にして行われる。
【0404】
上記化合物(XVI−3aa)、化合物(XVI−3b)、化合物(XVI−4a)および化合物(XII−1)について、それぞれ、R4aとR5aが隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環F(ベンゼン環またはピリジン環)を形成する、化合物(XVI−3ab)、化合物(XVI−3c)、化合物(XVI−4b)および化合物(XII−1a)は、例えば以下のX2法によって製造できる。
【0405】
[X2法]
【0406】
【化72】

【0407】
[式中、R20aは−OH、−CHOH、−CH(OR19またはCNを、その他の記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(XXVI)と化合物(VII−7a)を反応させることにより、化合物(XXVIII−5)を経て化合物(XXIX−3)を得、ついで化合物(XXIX−3)と化合物(XV)を反応させることにより化合物(II−2)を得、化合物(II−2)と化合物(III)を反応させることにより化合物(VII−7a)のR20に対応する化合物(XVI−3ab)、化合物(XVI−3c)、化合物(XVI−4b)または化合物(XII−1a)を製造することができる。本法は、上記O法の工程1〜3およびT1法の工程6に記載した方法と同様にして行われる。
なお、化合物(VII−7a)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0408】
化合物(XVI−4b)について、環Fの置換基R14が−CO−NR21a21bである化合物(XVI−4e)、−CNである化合物(XVI−4f)は、例えば以下のY法によって製造することができる。
【0409】
[Y法]
【0410】
【化73】

【0411】
[式中、R21aおよびR21bは、独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
【0412】
[工程1]
本工程では、化合物(XVI−4c)を加水分解反応に付すことにより、化合物(XVI−4d)を製造することができる。本反応は、上記C法の工程1に記載した方法のうち、塩基を用いる場合と同様にして行われる。
【0413】
[工程2]
本工程では、化合物(XVI−4d)と化合物(VIII−2)とを縮合反応に付すことにより、化合物(XVI−4e)を製造することができる。本反応は、上記C法の工程2に記載した方法と同様にして行われる。
【0414】
[工程3]
本工程では、化合物(XVI−4e)について、R21aおよびR21bが共に水素原子である化合物を脱水反応に付すことにより、化合物(XVI−4f)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、脱水剤、および必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
脱水剤としては、塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化p−トルエンスルホニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン等のアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
脱水剤の使用量は、化合物(XVI−4e)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基の使用量は、化合物(XVI−4e)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜180℃、好ましくは−10〜120℃である。
反応時間は、通常、0.5〜30時間である。
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(XVI−4c)は、例えば、前記X2法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【0415】
化合物(VI)について、R4aもしくはR5aがハロゲン原子である化合物(VI−1)は、例えば、以下のZ法によって製造することができる。
【0416】
[Z法]
【0417】
【化74】

【0418】
[式中、Yはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(VI−1a)をハロゲン化反応に付すことにより、化合物(VI−1)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、ハロゲン化剤の存在下、必要に応じて活性化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ハロゲン化剤としては、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−ヨードコハク酸イミド等のコハク酸イミド類;臭素、ヨウ素等のハロゲン類;N−フルオロビス(ベンゼンスルホニル)イミド、フッ化キセノン、(1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボラート)(Selectfluor(登録商標))等のフッ素化剤;三臭化ピリジニウム等が挙げられる。
活性化剤としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類;酢酸銀、硫酸銀、酸化銀等の銀塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(VI−1a)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
活性化剤の使用量は、化合物(VI−1a)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜180℃、好ましくは−10〜80℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0419】
上記P1法などで用いられる化合物(XXX)について、R14が置換されていてもよいC1−6アルコキシ基である化合物(XXX−1)は、例えば、以下のAA法によって製造することができる。
【0420】
[AA法]
【0421】
【化75】

【0422】
[式中、Yは脱離基を、R22は置換されていてもよいC1−6アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、Yで示される「脱離基」としては、例えば前記YまたはYで示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。なかでも、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が好ましい。
本法では、化合物(XXX−1a)をアルキル化反応に付すことにより、化合物(XXX−1)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、化合物(XXXXI)と塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応は、上記T1法の工程2に記載した方法と同様にして行われる。
なお、化合物(XXX−1a)、化合物(XXXXI)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0423】
上記B法などで原料化合物として用いられる化合物(VII)は、例えば、以下のAB法によって製造することができる。
【0424】
[AB法]
【0425】
【化76】

【0426】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(VII−8)をスルホニル化反応またはハロゲン化反応に付すことにより、化合物(VII)を製造することができる。本反応は、上記W法の工程1に記載した方法と同様にして行われる。
なお、化合物(VII−8)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0427】
化合物(XXXVI)について、R4aとR5aが隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環Fを形成している化合物(XXXVI−1)は、例えば、以下のAC法によって製造することができる。
【0428】
[AC法]
【0429】
【化77】

【0430】
[式中の各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(XXIX−4)と化合物(XV)を反応させることにより、化合物(XXXVI−1)を製造することができる。本反応は、上記O法の工程3に記載した方法と同様にして行われる。
なお、化合物(XXIX−4)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0431】
化合物(XXXVI)について、R4aとR5aが隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環Fを形成しない化合物(XXXVI−2)は、例えば、以下のAD法によって製造することができる。
【0432】
[AD法]
【0433】
【化78】

【0434】
[式中、R4aaおよびR5aaは置換基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
ここで、R4aaまたはR5aaで示される置換基としては、前記R4aおよびR5aとして例示された置換基(但し、R4aとR5aは、隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環またはピリジン環を形成しない)が挙げられる。
本法では、化合物(XXXXII)と環化剤を反応させることにより、化合物(XXXVI−2)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリー(J.Med.Chem.)、第38巻、1067頁(1995年)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。すなわち、本反応は、通常、環化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
環化剤としては、チオウレア、チオシアン酸アンモニウム等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
環化剤の使用量は、化合物(XXXXII)1モルに対して、通常1〜50モル、好ましくは1〜20モルである。
反応温度は、通常、20〜180℃、好ましくは50〜180℃である。
反応時間は、通常、1〜60時間である。
なお、化合物(XXXXII)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0435】
化合物(I−2)について、Bが
【0436】
【化79】

【0437】
であり、かつL1bが−CH=CH−である化合物(I−2a)は、例えば、以下のAE法によって製造することができる。
【0438】
[AE法]
【0439】
【化80】

【0440】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物(XXXXIII)を増炭反応に付すことにより、化合物(I−2a)を製造することができる。本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下、有機リン試薬を用いて行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等のアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシドが挙げられる。
有機リン試薬としては、例えば、エチル(ジエトキシホスホリル)アセタート、エチル 2−(ジエトキシホスホリル)プロパノアート、tert−ブチル(ジエトキシホスホリル)アセタート等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物(XXXXIII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
有機リン試薬の使用量は、化合物(XXXXIII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
反応温度は、通常、−80〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜30時間である。
【0441】
化合物(I−7)について、Bが
【0442】
【化81】

【0443】
であり、L1bが−CH=CH−であり、かつRA2およびRB2が水素原子である化合物(I−7a)、RA2が水素原子であり、かつRB2が−CHCO−OR23である化合物(I−7b)、およびRA2が水素原子であり、かつRB2が−CHCOOHである化合物(I−7c)は、例えば、以下のAF法によって製造することができる。
【0444】
[AF法]
【0445】
【化82】

【0446】
[式中、R23は置換されていてもよいアルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
【0447】
[工程1]
本工程では、化合物(XXXXIII)と化合物(XXXXIV)を反応させることにより、化合物(XXXXV)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法(例、シンセシス(Synthesis)、2321頁(2003年)に記載の方法)、前記AE法に記載した方法、あるいはこれらに準じた方法等により行われる。
なお、化合物(XXXXIV)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
【0448】
[工程2]
本工程では、化合物(XXXXV)を脱保護反応に付すことにより、化合物(I−7a)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸類;トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸類;塩化水素をメタノール、酢酸エチル等の溶液に溶解させた塩化水素−メタノール、塩化水素−酢酸エチル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等のアルコール類;酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸の使用量は、化合物(XXXXV)1モルに対して、通常0.01〜1000モルである。
反応温度は、通常、−80〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.1〜30時間である。
【0449】
[工程3]
本工程では、化合物(XXXXV)と化合物(VII−9)を反応させることにより、化合物(XXXXVI)を製造することができる。本反応は、上記B法に記載した方法と同様に行われる。
【0450】
[工程4]
本工程では、化合物(XXXXVI)を脱保護反応に付すことにより、化合物(I−7b)を製造することができる。本反応は、上記AF法の工程2に記載した方法と同様にして行われる。なお、化合物(XXXXVI)についてR23がtert−ブチル基の場合、本工程で化合物(I−7c)を製造することができる。
【0451】
上記AE法およびAF法で原料化合物として用いられる化合物(XXXXIII)は、例えば、後述するAG法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【0452】
[AG法]
【0453】
【化83】

【0454】
[式中、Yはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
【0455】
[工程1]
本工程では、化合物(XXXXVII)をクロロホルミル化反応に付すことにより、化合物(XXXXVIII)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、クロロホルミル化剤の存在下、無溶媒もしくは反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
クロロホルミル化剤としては、塩化ホスホリルとN,N−ジメチルホルムアミドの組み合わせ等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
クロロホルミル化剤の使用量は、化合物(XXXXVII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜120℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0456】
[工程2]
本工程では、化合物(XXXXVIII)を硫黄化反応に付すことにより、化合物(XXXXIX)を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、通常、硫黄化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
硫黄化剤としては、チオ酢酸カリウム、チオウレア、硫化水素等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;メタノール、エタノールなどのアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のイミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
硫黄化剤の使用量は、化合物(XXXXVIII)1モルに対して、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応温度は、通常、−30〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
【0457】
[工程3]
本工程では、化合物(XXXXIX)と化合物(III)を反応させることにより、化合物(XXXXIII)を製造することができる。本反応は、前記A1法に記載した反応と同様にして行われる。
なお、本法で原料化合物として用いられる化合物(XXXXVII)は、自体公知の方法に従って製造される。
【0458】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【0459】
アミノ基の保護基としては、R11、R12、R15およびR15aとして前記したものが挙げられる。
【0460】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
【0461】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
【0462】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタール)等が挙げられる。
【0463】
メルカプト基の保護基としては、例えば、トリチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、N,N−ジメチルカルバモイル基、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)等が挙げられる。
【0464】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
【0465】
上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
【0466】
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されると共に、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
【0467】
以下に、試験例、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【0468】
以下の参考例および実施例において、%は、特記しない限り、重量パーセントを示す。また、室温とは、特記しない限り、1〜30℃の温度を示す。
【0469】
参考例1 1-メチル-2-スルファニル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
【0470】
【化84】

【0471】
2-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(1.78 g)のエタノール(20 mL)溶液に、65% 硫化水素ナトリウムn水和物(1.58 g)を加え、加熱還流しながら2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、1規定塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物(0.70 g, 収率96%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.67 (s, 3 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 14.45 (s, 1 H)。
【0472】
参考例2 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
【0473】
【化85】

【0474】
参考例1で得られた1-メチル-2-スルファニル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(0.87 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、炭酸カリウム(945 mg)および2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.23 g)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル87:13、v/v)に付し、表題化合物(1.49 g, 収率88%)を無色固体として得た。ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.80 (s, 3 H), 7.34 - 7.48 (m, 3 H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.36 - 8.40 (m, 1 H), 8.42 - 8.48 (m, 1 H), 10.24 (s, 1 H)。
【0475】
参考例3 {[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}カルバミン酸tert-ブチル
【0476】
【化86】

【0477】
{[(ジフェニルホスホリル)メチル]スルホニル}カルバミン酸tert-ブチル(720 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を0℃で撹拌しながら、60% 水素化ナトリウム(油性, 203 mg)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に参考例2で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(605 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル72:28、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(660 mg, 収率73%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.41 (s, 9 H), 3.78 (s, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 8.33 - 8.37 (m, 1 H)。
【0478】
参考例4 2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
【0479】
【化87】

【0480】
参考例1で得られた1-メチル-2-スルファニル-1H-インドール-3-カルバルデヒドおよび2,3-ジフルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、参考例2と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.83 (s, 3 H), 7.34 - 7.47 (m, 3 H), 7.60 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.30 - 8.38 (m, 1 H), 8.41 - 8.49 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H)。
【0481】
参考例5 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール
【0482】
【化88】

【0483】
1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール(3.00 g)、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(4.58 g)および炭酸カリウム(4.15 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)混合液を、80℃で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(4.90 g)を無色結晶として得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル70:30、v/v)に付し、表題化合物(0.96 g)を無色固体として得た(計5.86 g, 収率89%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 11.84 (br s, 1 H)。
【0484】
参考例6 4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール
【0485】
【化89】

【0486】
2,3-ジアミノトルエン(5.00 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、N,N’-チオカルボニルジイミダゾール(7.70 g)を加え、80℃で14時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に1規定塩酸を加え、さらに水を加えた後、生じた固体をろ過、乾燥した。得られた固体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(5.38 g, 収率80%)を褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.37 (s, 3 H), 6.53 - 7.23 (m, 3 H), 12.47 (br s, 1 H), 12.60 (br s, 1 H)。
【0487】
参考例7 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
【0488】
【化90】

【0489】
参考例6で得られた4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールおよび2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、参考例5と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 互変異性体平衡, 積分比約1:1)δ:2.59 (s, 3/2 H), 2.68 (s, 3/2 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1/2 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1/2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.72 (br s, 1 H), 11.67 (br s, 1 H)。
【0490】
参考例8 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール
【0491】
【化91】

【0492】
6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール(4.95 g)、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(3.90 mL)および炭酸カリウム(4.55 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(25 mL)混合液を、室温で12時間撹拌した。2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.00 mL)を加え、さらに3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、生じた固体をろ過後、乾燥した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(8.30 g, 収率84%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 互変異性体平衡, 積分比約1:1)δ:3.87 (s, 3/2 H), 3.88 (s, 3/2 H), 6.90 - 7.00 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1/2 H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1/2 H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1/2 H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1/2 H), 7.88 - 7.96 (m, 1 H), 8.70 (s, 1/2 H), 8.74 (s, 1/2 H)。
【0493】
参考例9 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
【0494】
【化92】

【0495】
5,6-ジフルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-チオンおよび2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、参考例5と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.34 - 7.56 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【0496】
参考例10 2,2-ジメチル-3-[(2-ニトロフェニル)アミノ]プロパン-1-オール
【0497】
【化93】

【0498】
2-フルオロニトロベンゼン(2.30 mL)、3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(4.51 g)およびトリエチルアミン(6.2 mL)のアセトニトリル(100 mL)混合液を、加熱還流下で10時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜1:1、v/v)に付し、表題化合物(5.42 g, 定量的)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.06 (s, 6 H), 1.58 (br s, 1 H), 3.23 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 6.62 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.42 (br s, 1 H)。
【0499】
参考例11 2,2-ジメチル-3-(2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパン-1-オール
【0500】
【化94】

【0501】
参考例10で得られた2,2-ジメチル-3-[(2-ニトロフェニル)アミノ]プロパン-1-オール(5.41 g)のメタノール(100 mL)溶液に、10% パラジウム炭素(5.40 g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去した後、ろ液を濃縮した。この残渣のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、N,N’-チオカルボニルジイミダゾール(5.16g)を加え、室温で78時間撹拌した。さらにN,N’-チオカルボニルジイミダゾール(5.16 g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に6規定塩酸を加え、さらに水を加えた後、生じた固体をろ過し、水で洗浄して乾燥させることにより、表題化合物(3.69 g, 収率65%)を白色粉末として得た。ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.92 (s, 6 H), 3.17 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 4.91 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 3 H), 7.48 - 7.59 (m, 1 H), 12.82 (s, 1 H)。
【0502】
参考例12 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール
【0503】
【化95】

【0504】
参考例11で得られた2,2-ジメチル-3-(2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパン-1-オール(4.66 g)、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(4.10 mL)および炭酸カリウム(4.10 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)混合液を、50℃で12時間撹拌した。さらに2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(4.10 mL)および炭酸カリウム(4.10 g)を加え、4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜60:40、v/v)に付し、表題化合物(2.95 g, 収率36%)を無色固体として得た。ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:0.87 (s, 6 H), 3.22 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.91 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.58 - 8.68 (m, 1 H)。
【0505】
参考例13 2,2-ジフルオロ-3-(2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸メチル
【0506】
【化96】

【0507】
2-フルオロニトロベンゼン(2.00 g)、3-アミノ-2,2-ジフルオロプロピオン酸塩酸塩(9.46 g)およびトリエチルアミン(36.0 mL)のアセトニトリル(600 mL)混合液を、加熱還流下で24時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜60:40、v/v)に付し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物の一部、濃硫酸(0.50 mL)およびオルトギ酸トリメチル(4.70 mL)のメタノール(20 mL)混合液を、60℃で2時間攪拌した。残った黄色油状物、濃硫酸(0.50 mL)およびオルトギ酸トリメチル(4.70 mL)のメタノール(20 mL)混合液を、60℃で4時間攪拌した。これらのメタノール反応液を、室温まで冷却した後に合わせて、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜65:35、v/v)に付し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物のメタノール(30 mL)溶液に、10% パラジウム炭素(1.90 g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去した後、ろ液を濃縮した。この残渣のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、N,N’-チオカルボニルジイミダゾール(2.70g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮することで、表題化合物(0.97 g, 収率25%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.83 (s, 3 H), 5.10 (t, J = 14.2 Hz, 2 H), 7.00 - 7.47 (m, 4 H), 13.04 (br s, 1 H)。
【0508】
参考例14 1-(3-ブロモプロピル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール
【0509】
【化97】

【0510】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(3.11 g)、1,3-ジブロモプロパン(15.6 g)および炭酸セシウム(4.61 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)混合液を、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜65:35、v/v)に付し、表題化合物(3.60 g, 収率85%)を無色油状物として得た。ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.40 (tt, J = 6.9, 6.2 Hz, 2 H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.44 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.29 - 7.46 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
【0511】
参考例15 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(プロパ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール
【0512】
【化98】

【0513】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール、炭酸セシウムおよび臭化アリルから、参考例14と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:4.83 - 4.93 (m, 2 H), 5.06 - 5.25 (m, 2 H), 5.82 - 5.98 (m, 1 H), 7.31 - 7.47 (m, 3 H), 7.79 - 7.90 (m, 2 H), 8.35 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H)。
【0514】
参考例16 2-[(2,5-ジクロロフェニル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール
【0515】
【化99】

【0516】
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール(4.26 g)、2,5-ジクロロベンゼンチオール(5.0 g)および炭酸カリウム(5.53 g)のN-メチル-2-ピロリジノン(50 mL)混合液を、130℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル50:50〜0:100、v/v)に付し、表題化合物(6.21 g, 収率75%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.00 - 7.03 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.53 (br s, 2 H), 11.16 (br s, 1 H)。
【0517】
参考例17 1-(2-ブロモエチル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール
【0518】
【化100】

【0519】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール、炭酸セシウムおよび1,2-ジブロモエタンから、参考例14と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.67 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.65 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.32 - 7.57 (m, 3 H), 7.80 - 7.89 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
【0520】
参考例18 4-[(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)アミノ]ブタン酸メチル
【0521】
【化101】

【0522】
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)アセトアミド(12.6 g)、よう化ナトリウム(10.8 g)、炭酸セシウム(23.4 g)および4-ブロモブタン酸tert-ブチル(16.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)混合溶液を、80℃で18時間、100℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣のメタノール(100 mL)溶液に炭酸カリウム(10.5 g)を加え、室温で16時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(39.5 g)を加え、6時間攪拌した。不溶物をろ過操作により除去してテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜0:100、v/v)に付し、橙色固体を得た。ヘキサン−酢酸エチルで洗浄、ろ過し、ろ液を濃縮することで、表題化合物(4.66 g, 収率36%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.73 - 1.95 (m, 2 H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 7.03 - 7.13 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.09 (t, J = 5.8 Hz, 1 H)。
【0523】
参考例19 4-(5-メトキシ-2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸メチル
【0524】
【化102】

【0525】
参考例18で得られた4-[(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)アミノ]ブタン酸メチル(4.66 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、10% パラジウム炭素(4.70 g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去した後、テトラヒドロフラン(10 mL)で洗浄した。このろ液にN,N’-チオカルボニルジイミダゾール(3.90 g)を加え、室温で19時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル85:15〜50:50、v/v)に付し、表題化合物(2.97 g, 収率61%)を白色固体として得た。ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 互変異性体平衡, 積分比約85:15)δ:1.68 - 2.08 (m, 2 H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.74 (s, 3/2 H), 3.76 (s, 3/2 H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1/2 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1/2 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1/2 H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1/2 H), 12.56 (br s, 1 H)。
【0526】
参考例20 (2S)-2-ヒドロキシ-4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]ブタン酸
【0527】
【化103】

【0528】
2-フルオロニトロベンゼン(10.0 g)、(2S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブタン酸(24.5 g)およびトリエチルアミン(50 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)混合液を100℃で48時間、120℃で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル85:15〜65:35、v/v)に付し、表題化合物(14.4 g, 収率85%)を赤橙色固体として得た。ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより赤色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 1.55 - 1.96 (m, 1 H), 1.94 - 2.12 (m, 1 H), 3.41 - 3.63 (m, 2 H), 4.09 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1 H), 6.68 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.85 (m, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H)。OHプロトンは検出されず。
【0529】
参考例21 (2S)-2-ヒドロキシ-4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]ブタン酸メチル
【0530】
【化104】

【0531】
参考例20で得られた(2S)-2-ヒドロキシ-4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]ブタン酸(18.0 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、攪拌しながらトリメチルシリルジアゾメタン(2M ジエチルエーテル溶液, 80 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に発泡しなくなるまで1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜60:40、v/v)に付し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜60:40、v/v)に付し、表題化合物(15.2 g, 収率80%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.79 - 2.11 (m, 2 H), 3.36 - 3.52 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 4.08 - 4.35 (m, 1 H), 5.71 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.68 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.23 (t, J = 5.3 Hz, 1 H)。
【0532】
参考例22 (2S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]ブタン酸メチル
【0533】
【化105】

【0534】
参考例21で得られた(2S)-2-ヒドロキシ-4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]ブタン酸メチル(6.96 g)およびイミダゾール(9.32 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)混合液に、攪拌しながらtert-ブチルクロロジフェニルシラン(7.80 mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜70:30、v/v)に付し、表題化合物(13.3 g, 収率98%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.04 (s, 9 H), 2.03 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.70 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.27 - 7.54 (m, 6 H), 7.54 - 7.62 (m, 4 H), 7.61 - 7.78 (m, 1 H), 8.01 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H)。
【0535】
参考例23 (2S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-4-(2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸メチル
【0536】
【化106】

【0537】
参考例22で得られた(2S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-4-[(2-ニトロフェニル)アミノ]ブタン酸メチルから、参考例19と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.06 (s, 9 H), 1.93 - 2.19 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 4.05 - 4.37 (m, 2 H), 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.92 - 7.29 (m, 4 H), 7.29 - 7.53 (m, 6 H), 7.53 - 7.80 (m, 4 H), 12.73 (br s, 1 H)。
【0538】
参考例24 (2S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸メチル
【0539】
【化107】

【0540】
参考例23で得られた(2S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-4-(2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸メチルから、参考例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.07 (s, 9 H), 2.09 - 2.37 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 4.27 - 4.42 (m, 3 H), 7.29 - 7.48 (m, 9 H), 7.50 - 7.66 (m, 4 H), 7.69 - 7.89 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H)。
【0541】
参考例25 N-(4,4-ジエトキシブチル)-4-メチル-2-ニトロアニリン
【0542】
【化108】

【0543】
4-フルオロ-3-ニトロトルエン(509 mg)およびトリエチルアミン(996 mg)のアセトニトリル(15 mL)混合溶液に4-アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール(1.18 g)を加え、18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜50:50、v/v)に付し、表題化合物(923 mg, 収率95%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.70 - 1.86 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.44 - 3.57 (m, 2 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 4.51 - 4.56 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 2 H)。
【0544】
参考例26 N-(4,4-ジエトキシブチル)-4-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
【0545】
【化109】

【0546】
参考例25で得られたN-(4,4-ジエトキシブチル)-4-メチル-2-ニトロアニリン(442 mg)のエタノール(15 mL)溶液に10% パラジウム炭素(44 mg)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去した後、ろ液を濃縮し、表題化合物(414 mg, 収率99%)を黒色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.11 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.51 - 1.67 (m, 4 H), 2.07 (s, 3 H), 2.96 (br s, 2 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 2 H), 4.14 (br s, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 4.45 - 4.51 (m, 1 H), 6.25 - 6.32 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H)。
【0547】
参考例27 1-(4,4-ジエトキシブチル)-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール
【0548】
【化110】

【0549】
参考例26で得られたN-(4,4-ジエトキシブチル)-4-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(372 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に1,1-チオカルボニルジイミダゾール(261 mg)を加え、6時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル80:20〜25:75、v/v)に付し、表題化合物(372 mg, 収率86%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.16 - 1.23 (m, 6 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.71 (m, 2 H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.56 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.99 - 7.11 (m, 3 H), 11.45 (br s, 1 H)。
【0550】
参考例28 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジエトキシブチル)-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
【0551】
【化111】

【0552】
参考例27で得られた1-(4,4-ジエトキシブチル)-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール(315 mg)および炭酸カリウム(183 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)混合液に2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(287 mg)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル80:20〜25:75、v/v)に付し、表題化合物(455 mg, 収率91%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.15 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.59 - 1.68 (m, 2 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 3.35 - 3.49 (m, 2 H), 3.51 - 3.63 (m, 2 H), 4.25 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.35 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.81 - 7.83 (m, 1 H), 8.33 - 8.35 (m, 1 H)。
【0553】
参考例29 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナール
【0554】
【化112】

【0555】
参考例28で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジエトキシブチル)-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール(14.36 g)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液に1規定塩酸(60 mL)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル80:20〜20:80、v/v)に付し、表題化合物(10.31 g, 収率85%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.09 - 2.20 (m, 2 H), 2.47 - 2.54 (m, 5 H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H)。
【0556】
参考例30 5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール
【0557】
【化113】

【0558】
4,5-ジメチル-1,2-フェニレンジアミンから、参考例6と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.23 (s, 6 H), 6.93 (s, 2 H), 12.32 (br s, 2 H)。
【0559】
参考例31 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【0560】
【化114】

【0561】
参考例30で得られた5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールおよび2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、参考例5と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.33 (s, 6 H), 7.37 (s, 2 H), 8.52 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 12.90 (br s, 1 H)。
【0562】
参考例32 5,6-ジクロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール
【0563】
【化115】

【0564】
5,6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールおよび2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、参考例5と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.65 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.96 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.72 - 8.75 (m, 1 H), 12.19 (br s, 1 H)。
【0565】
参考例33 N-(3,3-ジエトキシプロピル)-4-メチル-2-ニトロアニリン
【0566】
【化116】

【0567】
4-フルオロ-3-ニトロトルエンおよび3-アミノプロピオンアルデヒドジエチルアセタールから、参考例25と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.21 - 1.27 (m, 6 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 3.36 - 3.44 (m, 2 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.14 (br s, 1 H)。
【0568】
参考例34 N-(3,3-ジエトキシプロピル)-4-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
【0569】
【化117】

【0570】
参考例33で得られたN-(3,3-ジエトキシプロピル)-4-メチル-2-ニトロアニリンから、参考例26と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.22 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.94 - 2.02 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 3.17 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.30 - 3.58 (m, 5 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.51 - 6.63 (m, 3 H)。
【0571】
参考例35 1-(3,3-ジエトキシプロピル)-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール
【0572】
【化118】

【0573】
参考例34で得られたN-(3,3-ジエトキシプロピル)-4-メチルベンゼン-1,2-ジアミンから、参考例27と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.14 - 2.23 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.46 - 3.58 (m, 2 H), 3.62 - 3.74 (m, 2 H), 4.32 - 4.38 (m, 2 H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.99 - 7.13 (m, 3 H), 11.36 (br s, 1 H)。
【0574】
参考例36 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(3,3-ジエトキシプロピル)-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
【0575】
【化119】

【0576】
参考例35で得られた1-(3,3-ジエトキシプロピル)-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールおよび2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、参考例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.06 - 2.15 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 3.34 - 3.49 (m, 2 H), 3.51 - 3.64 (m, 2 H), 4.28 - 4.35 (m, 2 H), 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.82 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 8.32 - 8.35 (m, 1 H)。
【0577】
参考例37 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパナール
【0578】
【化120】

【0579】
参考例36で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(3,3-ジエトキシプロピル)-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾールから、参考例29と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.50 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.56 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.32 - 8.35 (m, 1 H), 9.77 (s, 1 H)。
【0580】
参考例38 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン-1-オール
【0581】
【化121】

【0582】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(516 mg)および炭酸セシウム(1.02 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(16 mL)混合溶液に、4-ブロモ-1-ブタノール(932 mg)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル75:25〜30:70、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(316 mg, 収率50%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.36 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 3.59 - 3.67 (m, 2 H), 4.29 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H)。
【0583】
参考例39 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリル
【0584】
【化122】

【0585】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(1.63 g)および炭酸セシウム(3.22 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)混合溶液に、4-ブロモブチロニトリル(1.10 g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル80:20〜40:60、v/v)に付し、表題化合物(1.69 g, 収率86%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.18 - 2.29 (m, 2 H), 2.35 - 2.41 (m, 2 H), 4.43 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.33 - 7.53 (m, 3 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H), 8.34 - 8.37 (m, 1 H)。
【0586】
参考例40 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル
【0587】
【化123】

【0588】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび3-ブロモプロピオニトリルから、参考例39と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.87 - 2.94 (m, 2 H), 4.61 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.35 - 7.52 (m, 3 H), 7.84 - 7.89 (m, 2 H), 8.35 - 8.37 (m, 1 H)。
【0589】
参考例41 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナール
【0590】
【化124】

【0591】
参考例38で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン-1-オール(1.16 g)のジメチルスルホキシド(30 mL)溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.38 g)およびトリエチルアミン(2.92 g)を加え、室温で18時間攪拌した。さらに反応液に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.38 g)およびトリエチルアミン(2.92 g)を加え、60℃で6時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル85:15〜35:65、v/v)に付し、表題化合物(973 mg, 収率84%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.11 - 2.22 (m, 2 H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.26 - 4.33 (m, 2 H), 7.30 - 7.44 (m, 2 H), 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 7.82 - 7.87 (m, 2 H), 8.33 - 8.36 (m, 1 H), 9.75 (s, 1 H)。
【0592】
参考例42 N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-{[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}グリシンtert-ブチルエステル
【0593】
【化125】

【0594】
参考例3で得られた{[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}カルバミン酸tert-ブチル(455 mg)および炭酸カリウム(137 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8.3 mL)混合溶液に、ブロモ酢酸tert-ブチル(178 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜50:50、v/v)に付し、表題化合物(468 mg, 収率85%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.37 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 3.77 (s, 3 H), 4.39 (s, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 2 H), 7.85 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H)。
【0595】
参考例43 N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-{[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}グリシンエチルエステル
【0596】
【化126】

【0597】
参考例3で得られた{[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}カルバミン酸tert-ブチルおよびブロモ酢酸エチルから、参考例42と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.24 - 1.30 (m, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 3.78 (s, 3 H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 7.30 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.50 (m, 3 H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 2 H), 8.34 (d, J= 1.1 Hz, 1 H)。
【0598】
参考例44 N-(4,4-ジメトキシブチル)-4-フルオロ-2-ニトロアニリン
【0599】
【化127】

【0600】
1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(8.0 g)およびトリエチルアミン(13.23 g)のアセトニトリル(200 mL)混合溶液に4,4-ジメトキシブタン-1-アミン(13.39 g)を0℃で加え、加熱還流しながら13時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜80:20、v/v)に付し、表題化合物(13.63 g, 定量的)を褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.71 - 1.86 (m, 4 H), 3.27 - 3.38 (m, 8 H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H)。
【0601】
参考例45 N'-(4,4-ジメトキシブチル)-4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン
【0602】
【化128】

【0603】
参考例44で得られたN-(4,4-ジメトキシブチル)-4-フルオロ-2-ニトロアニリン(16.4 g)のエタノール(600 mL)溶液に、10% パラジウム炭素(1.60 g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去した後、ろ液を濃縮し、表題化合物(12.49 g, 収率86%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.65 - 1.81 (m, 4 H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.34 (s, 6 H), 4.38 - 4.47 (m, 1 H), 6.40 - 6.50 (m, 2 H), 6.54 - 6.60 (m, 1 H)。
【0604】
参考例46 1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール
【0605】
【化129】

【0606】
参考例45で得られたN'-(4,4-ジメトキシブチル)-4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(12.28 g)のテトラヒドロフラン(400 mL)溶液に、N,N’-チオカルボニルジイミダゾール(9.48 g)を加え、90℃で3.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜70:30、v/v)に付し、不純物を含むフラクションを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜80:20、v/v)に付し、表題化合物(12.09 g, 収率84%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.68 - 1.79 (m, 2 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 3.34 (s, 6 H), 4.23 - 4.36 (m, 2 H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.86 - 7.03 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 11.35 (br s, 1 H)。
【0607】
参考例47 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
【0608】
【化130】

【0609】
参考例46で得られた1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール(1.57 g)、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.43 g)および炭酸カリウム(9.15 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液を、50℃で1時間、室温で13時間撹拌した。反応混合物に2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(350 mg)を加え、さらに70℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜80:20、v/v)に付し、表題化合物(1.33 g, 収率52%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.54 - 1.66 (m, 2 H), 1.81 - 1.95 (m, 2 H), 3.28 (s, 6 H), 4.22 - 4.35 (m, 3 H), 7.07 - 7.20 (m, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H)。
【0610】
参考例48 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナール
【0611】
【化131】

【0612】
参考例47で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール(1.19 g)および1規定塩酸(20 mL)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を50℃で3.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜80:20、v/v)に付し、表題化合物(946 mg, 収率88%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.10 - 2.26 (m, 2 H), 2.43 - 2.57 (m, 2 H), 4.19 - 4.32 (m, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 2 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 8.33 - 8.38 (m, 1 H), 9.76 (s, 1 H)。
【0613】
参考例49 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルファニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール
【0614】
【化132】

【0615】
参考例17で得られた1-(2-ブロモエチル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(800 mg)、1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール(204 mg)および炭酸カリウム(380 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)混合液を、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜50:50、v/v)に付し、表題化合物(150 mg, 収率18%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.48 - 3.66 (m, 2 H), 4.63 - 4.71 (m, 2 H), 7.26 - 7.44 (m, 2 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 8.00 - 8.13 (m, 1 H), 8.26 - 8.36 (m, 1 H), 12.33 (br s, 1 H)。
【0616】
参考例50 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルファニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール
【0617】
【化133】

【0618】
参考例14で得られた1-(3-ブロモプロピル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールから、参考例49と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.25 - 2.40 (m, 2 H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.30 - 8.34 (m, 1 H), 11.63 (br s, 1 H)。
【0619】
参考例51 3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
【0620】
【化134】

【0621】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび3-(ブロモメチル)ベンゾニトリルから、参考例14と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:5.51 (s, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 4 H), 7.46 - 7.48 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 1 H), 8.19 - 8.27 (m, 1 H)。
【0622】
参考例52 3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【0623】
【化135】

【0624】
参考例51で得られた3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(600 mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(469 mg)およびトリエチルアミン(682 mg)のジメチルスルホキシド(13 mL)混合液を、75℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜50:50、v/v)に付し、表題化合物(568 mg, 収率88%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:4.76 (br s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 5 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 7.72 - 7.82 (m, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 1 H), 8.21 - 8.33 (m, 1 H)。
【0625】
参考例53 2-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
【0626】
【化136】

【0627】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび2-(ブロモメチル)ベンゾニトリルから、参考例14と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:5.69 (s, 2 H), 6.81 - 7.00 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 4 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H), 7.87 - 7.96 (m, 1 H), 8.19 - 8.27 (m, 1 H)。
【0628】
参考例54 4-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
【0629】
【化137】

【0630】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルから、参考例14と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:5.52 (s, 2 H), 7.15 - 7.26 (m, 3 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.50 - 7.64 (m, 2 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 1 H), 8.15 - 8.33 (m, 1 H)。
【0631】
参考例55 4-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【0632】
【化138】

【0633】
参考例54で得られた4-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルから、参考例52と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:4.78 (br s, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.23 - 7.35 (m, 3 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.19 - 8.32 (m, 1 H)。
【0634】
参考例56 N-(4,4-ジメトキシブチル)-5-フルオロ-2-ニトロアニリン
【0635】
【化139】

【0636】
2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(5.00 g)のアセトニトリル(120 mL)溶液に、氷水浴中でトリエチルアミン(13.4 mL)を加え、さらに4,4-ジメトキシブタン-1-アミン(4.40 mL)をゆっくりと滴下し、室温で6時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル70:30、v/v)に付し、表題化合物(7.40 g, 収率87%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.68 - 1.90 (m, 4 H), 3.24 - 3.39 (m, 8 H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.31 - 6.41 (m, 1 H), 6.49 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1 H), 8.02 - 8.31 (m, 2 H)。
【0637】
参考例57 1-(4,4-ジメトキシブチル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール
【0638】
【化140】

【0639】
参考例56で得られたN-(4,4-ジメトキシブチル)-5-フルオロ-2-ニトロアニリン(7.40 g)のメタノール(270 mL)溶液に、10% パラジウム炭素(0.74 g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去した後、ろ液を濃縮した。この残渣のテトラヒドロフラン(270 mL)溶液に、N,N’-チオカルボニルジイミダゾール(5.17g)を加え、室温で4時間撹拌した。さらにN,N’-チオカルボニルジイミダゾール(0.99 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル50:50、v/v)に付し、表題化合物(7.20 g, 収率92%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.85 - 1.99 (m, 2 H), 3.35 (s, 6 H), 4.24 - 4.33 (m, 2 H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.88 - 7.01 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 11.64 (br s, 1 H)。
【0640】
参考例58 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
【0641】
【化141】

【0642】
参考例57で得られた1-(4,4-ジメトキシブチル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール(7.20 g)、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(5.13 mL)および炭酸カリウム(5.12 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)混合液を、室温で7時間、50℃で24時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル50:50、v/v)に付し、表題化合物(10.84 g, 収率82%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.55 - 1.69 (m, 2 H), 1.81 - 1.98 (m, 2 H), 3.27 (s, 6 H), 4.22 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.31 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.02 - 7.19 (m, 2 H), 7.76 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.31 - 8.40 (m, 1 H)。
【0643】
参考例59 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナール
【0644】
【化142】

【0645】
参考例58で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール(10.75 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に1規定塩酸(100 mL)を加え、室温で19時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル50:50、v/v)に付し、表題化合物(10.15 g, 定量的)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.09 - 2.18 (m, 2 H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.33 - 8.38 (m, 1 H), 9.76 (s, 1 H)。
【0646】
参考例60 N-(4,4-ジメトキシブチル)-5-メチル-2-ニトロアニリン
【0647】
【化143】

【0648】
2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロベンゼンおよび4,4-ジメトキシブタン-1-アミンから、参考例25と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.69 - 1.89 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 3.26 - 3.40 (m, 8 H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.96 - 8.18 (m, 2 H)。
【0649】
参考例61 1-(4,4-ジメトキシブチル)-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール
【0650】
【化144】

【0651】
参考例60で得られたN-(4,4-ジメトキシブチル)-5-メチル-2-ニトロアニリンから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.34 (s, 6 H), 4.22 - 4.34 (m, 2 H), 4.44 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 10.70 (br s, 1 H)。
【0652】
参考例62 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
【0653】
【化145】

【0654】
参考例61で得られた1-(4,4-ジメトキシブチル)-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールから、参考例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.58 - 1.67 (m, 2 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 3.26 (s, 6 H), 4.23 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.81 - 7.83 (m, 1 H), 8.33 - 8.36 (m, 1 H)。
【0655】
参考例63 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナール
【0656】
【化146】

【0657】
参考例62で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾールから、参考例29と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.09 - 2.22 (m, 2 H), 2.49 - 2.53 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 4.25 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.30 - 8.36 (m, 1 H), 9.75 (s, 1 H)。
【0658】
参考例64 N-(4,4-ジメトキシブチル)-2-フルオロ-6-ニトロアニリン
【0659】
【化147】

【0660】
1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼンおよび4,4-ジメトキシブタン-1-アミンから、参考例25と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.66 - 1.79 (m, 4 H), 3.33 (s, 6 H), 3.51 - 3.68 (m, 2 H), 4.40 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.52 - 6.63 (m, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 1 H), 7.84 (br s, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H)。
【0661】
参考例65 1-(4,4-ジメトキシブチル)-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール
【0662】
【化148】

【0663】
参考例64で得られたN-(4,4-ジメトキシブチル)-2-フルオロ-6-ニトロアニリンから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.68 - 1.83 (m, 2 H), 1.85 - 2.01 (m, 2 H), 3.33 (s, 6 H), 4.37 - 4.52 (m, 3 H), 6.87 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.18 (m, 2 H), 11.53 (br s, 1 H)。
【0664】
参考例66 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール
【0665】
【化149】

【0666】
参考例65で得られた1-(4,4-ジメトキシブチル)-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールから、参考例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.55 - 1.70 (m, 2 H), 1.84 - 1.97 (m, 2 H), 3.25 (s, 6 H), 4.31 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.39 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J = 11.5, 7.4 Hz, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)。
【0667】
参考例67 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナール
【0668】
【化150】

【0669】
参考例66で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾールから、参考例29と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.11 - 2.25 (m, 2 H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.41 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J = 11.5, 7.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H)。
【0670】
参考例68 (3-メトキシ-2-ニトロフェニル)カルバミン酸ベンジル
【0671】
【化151】

【0672】
3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(6.00 g)およびトリエチルアミン(5.40 mL)のトルエン(120 mL)混合液にジフェニルアジドホスフェート(7.80 mL)を加え、90℃で1.5時間攪拌した。ベンジルアルコール(3.78 mL)およびトリエチルアミン(17.4 mL)を加え、90℃でさらに6時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜1:1、v/v)に付し、表題化合物(7.12 g, 収率77%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.90 (s, 3 H), 5.20 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 6 H), 7.76 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)。
【0673】
参考例69 4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](3-メトキシ-2-ニトロフェニル)アミノ}ブタン酸tert-ブチル
【0674】
【化152】

【0675】
参考例68で得られた (3-メトキシ-2-ニトロフェニル)カルバミン酸ベンジル(4.00 g)、4-ブロモ酪酸tert-ブチル(5.94 g)および炭酸セシウム(8.67 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)混合液を、50℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜50:50、v/v)に付し、表題化合物(6.12 g, 定量的)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.41 (s, 9 H), 1.77 - 1.94 (m, 2 H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.28 - 3.79 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 5.14 (br s, 2 H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.35 (m, 5 H), 7.37 - 7.46 (m, 1 H)。
【0676】
参考例70 4-(4-メトキシ-2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【0677】
【化153】

【0678】
参考例69で得られた4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](3-メトキシ-2-ニトロフェニル)アミノ}ブタン酸tert-ブチルから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.46 (s, 9 H), 2.06 - 2.19 (m, 2 H), 2.28 - 2.48 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.16 - 4.57 (m, 2 H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 1 H), 10.40 (br s, 1 H)。
【0679】
参考例71 4-[(3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ]ブタン酸tert-ブチル
【0680】
【化154】

【0681】
3-ニトロピリジン-4-アミン(2.09 g)、4-ブロモブタン酸tert-ブチル(3.68 g)および炭酸セシウム(5.38 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)混合液を、120℃で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜40:60、v/v)に付し、表題化合物(1.50 g, 収率36%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.47 (s, 9 H), 1.90 - 2.12 (m, 2 H), 2.38 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.30 - 3.51 (m, 2 H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.23 (br s, 1 H), 8.31 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H)。
【0682】
参考例72 4-(2-スルファニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【0683】
【化155】

【0684】
参考例71で得られた4-[(3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ]ブタン酸tert-ブチルから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.47 (s, 9 H), 2.04 - 2.22 (m, 2 H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 2 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 11.28 (br s, 1 H)。
【0685】
参考例73 4-[(3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸tert-ブチル
【0686】
【化156】

【0687】
3-ニトロピリジン-2-アミンおよび4-ブロモブタン酸tert-ブチルから、参考例71と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.45 (s, 9 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 3.66 - 3.72 (m, 2 H), 6.59 - 6.68 (m, 1 H), 8.28 (br s, 1 H), 8.37 - 8.44 (m, 2 H)。
【0688】
参考例74 4-(2-スルファニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタン酸tert-ブチル
【0689】
【化157】

【0690】
参考例73で得られた4-[(3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸tert-ブチルから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.44 (s, 9 H), 2.13 - 2.28 (m, 2 H), 2.30 - 2.42 (m, 2 H), 4.45 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1 H), 10.56 (br s, 1 H)。
【0691】
参考例75 4-[(2-ニトロピリジン-3-イル)アミノ]ブタン酸tert-ブチル
【0692】
【化158】

【0693】
2-ニトロピリジン-3-アミンおよび4-ブロモブタン酸tert-ブチルから、参考例71と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.34 - 1.55 (m, 9 H), 2.20 - 2.44 (m, 2 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 4.29 - 4.42 (m, 2 H), 7.55 - 7.71 (m, 1 H), 7.80 - 7.97 (m, 2 H), 8.47 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1 H)。
【0694】
参考例76 4-(2-スルファニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【0695】
【化159】

【0696】
参考例75で得られた4-[(2-ニトロピリジン-3-イル)アミノ]ブタン酸tert-ブチルから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.47 (s, 9 H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 2.37 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.20 - 4.69 (m, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1 H), 11.54 (br s, 1 H)。
【0697】
参考例77 N-(4,4-ジメトキシブチル)-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン
【0698】
【化160】

【0699】
1-フルオロ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンから、参考例25と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.66 - 1.94 (m, 4 H), 3.25 - 3.52 (m, 8 H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.30 (br s, 1 H), 8.47 (s, 1 H)。
【0700】
参考例78 1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール
【0701】
【化161】

【0702】
参考例77で得られたN-(4,4-ジメトキシブチル)-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)アニリンから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.68 - 1.79 (m, 2 H), 1.85 - 1.99 (m, 2 H), 3.34 (s, 6 H), 4.31 - 4.36 (m, 2 H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 1 H), 7.41 - 7.59 (m, 2 H), 10.58 (br s, 1 H)。
【0703】
参考例79 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール
【0704】
【化162】

【0705】
参考例78で得られた1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールから、参考例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.56 - 1.70 (m, 2 H), 1.81 - 1.98 (m, 2 H), 3.27 (s, 6 H), 4.23 - 4.39 (m, 2 H), 7.55 - 7.57 (m, 2 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.30 - 8.42 (m, 1 H)。
【0706】
参考例80 4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタナール
【0707】
【化163】

【0708】
参考例79で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾールから、参考例29と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.08 - 2.26 (m, 2 H), 2.55 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.29 - 4.34 (m, 2 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H)。
【0709】
参考例81 N-(4,4-ジメトキシブチル)-6-メチル-2-ニトロピリジン-3-アミン
【0710】
【化164】

【0711】
6-メチル-2-ニトロピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナートから、参考例25と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.69 - 1.86 (m, 4 H), 2.46 - 2.55 (m, 3 H), 3.28 - 3.40 (m, 8 H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 2 H), 7.71 (br s, 1 H)。
【0712】
参考例82 1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール
【0713】
【化165】

【0714】
参考例81で得られたN-(4,4-ジメトキシブチル)-6-メチル-2-ニトロピリジン-3-アミンから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.67 - 1.78 (m, 2 H), 1.83 - 2.00 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 3.34 (s, 6 H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.42 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 12.37 (br s, 1 H)。
【0715】
参考例83 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【0716】
【化166】

【0717】
参考例82で得られた1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオールから、参考例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.53 - 1.67 (m, 2 H), 1.81 - 1.97 (m, 2 H), 2.66 - 2.75 (m, 3 H), 3.22 - 3.31 (m, 6 H), 4.19 - 4.37 (m, 3 H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H)。
【0718】
参考例84 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ブタナール
【0719】
【化167】

【0720】
参考例83で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンから、参考例29と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 4.20 - 4.36 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H)。
【0721】
参考例85 4-(クロロメチル)ピリジン-2-カルボン酸エチル
【0722】
【化168】

【0723】
4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸エチル(1.00 g)および塩化チオニル(0.73 g)のアセトニトリル(50 mL)混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜1:1、v/v)に付し、表題化合物(1.08 g, 収率98%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 7.52 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 4.9 Hz, 1 H)。
【0724】
参考例86 4-(2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【0725】
【化169】

【0726】
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾールおよび4-ブロモブタン酸tert-ブチルから、参考例14と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.44 (s, 9 H), 2.05 - 2.17 (m, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 2 H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.23 - 7.39 (m, 3 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H)。
【0727】
参考例87 [(tert-ブトキシカルボニル)オキシ][2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル
【0728】
【化170】

【0729】
氷冷した60%水素化ナトリウム(油性, 44.0 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)混合液に[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]カルバミン酸tert-ブチル(233 mg)を加え、30分間攪拌した。参考例17で得られた1-(2-ブロモエチル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(437 mg)を加え、室温で19時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜80:20、v/v)に付し、表題化合物(337 mg, 収率57%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.35 (s, 9 H), 1.49 (s, 9 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.29 - 7.46 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H)。
【0730】
参考例88 [(tert-ブトキシカルボニル)オキシ][3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]カルバミン酸tert-ブチル
【0731】
【化171】

【0732】
参考例14で得られた1-(3-ブロモプロピル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールから、参考例87と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.44 (s, 9 H), 1.53 (s, 9 H), 2.05 - 2.21 (m, 2 H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.32 - 4.43 (m, 2 H), 7.28 - 7.42 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.77 - 7.88 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H)。
【0733】
参考例89 4-[(4,4-ジメトキシブチル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸エチル
【0734】
【化172】

【0735】
市販の4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチルおよび4,4-ジメトキシブタン-1-アミンから、参考例25と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.68 - 1.89 (m, 4 H), 3.28 - 3.49 (m, 8 H), 4.29 - 4.48 (m, 3 H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【0736】
参考例90 1-(4,4-ジメトキシブチル)-2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル
【0737】
【化173】

【0738】
参考例89で得られた4-[(4,4-ジメトキシブチル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸エチルから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.86 - 2.01 (m, 2 H), 3.34 (s, 6 H), 4.30 - 4.51 (m, 5 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.90 - 8.06 (m, 2 H), 11.15 (s, 1 H)。
【0739】
参考例91 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル
【0740】
【化174】

【0741】
参考例90で得られた1-(4,4-ジメトキシブチル)-2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルから、参考例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.53 - 1.70 (m, 5 H), 1.79 - 2.02 (m, 2 H), 3.20 - 3.38 (m, 6 H), 4.36 - 4.51 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H)。
【0742】
参考例92 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
【0743】
【化175】

【0744】
参考例91で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル(5.00 g)および水酸化リチウム1水和物(980 mg)のテトラヒドロフラン(100 mL)および水(100 mL)混合液を、50℃で20時間攪拌した。氷冷下、1規定塩酸で反応液を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(3.41 g, 収率72%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.44 - 1.57 (m, 2 H), 1.65 - 1.82 (m, 2 H), 3.06 - 3.18 (m, 6 H), 4.19 - 4.38 (m, 3 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 12.81 (s, 1 H)。
【0745】
参考例93 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-N-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【0746】
【化176】

【0747】
参考例92で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(490 mg)、エチルアミン(2M テトラヒドロフラン溶液, 0.70 mL)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(250 mg)、および1H-ベンゾトリアゾール-1-オール(176 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)混合液を、室温で2日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(406 mg, 収率79%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.51 - 1.79 (m, 5 H), 1.82 - 1.99 (m, 2 H), 3.17 - 3.30 (m, 6 H), 3.46 - 3.61 (m, 2 H), 4.19 - 4.38 (m, 3 H), 6.08 - 6.29 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H)。
【0748】
参考例94 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-N-エチル-1-(4-オキソブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【0749】
【化177】

【0750】
参考例93で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-N-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドから、参考例29と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.25 - 1.33 (m, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 2 H), 2.54 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.45 - 3.62 (m, 2 H), 4.27 - 4.32 (m, 2 H), 6.17 (br s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.31 - 8.39 (m, 1 H), 9.75 (s, 1 H)。
【0751】
参考例95 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-N,N-ジエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【0752】
【化178】

【0753】
参考例92で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸およびジエチルアミンから、参考例93と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.12 - 1.34 (m, 4 H), 1.56 - 1.70 (m, 8 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 6 H), 4.21 - 4.38 (m, 3 H), 7.39 - 7.55 (m, 2 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H)。
【0754】
参考例96 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-N,N-ジエチル-1-(4-オキソブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【0755】
【化179】

【0756】
参考例95で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-N,N-ジエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドから、参考例29と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.07 - 1.31 (m, 6 H), 2.10 - 2.27 (m, 2 H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.29 - 3.66 (m, 4 H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.76 - 7.92 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H)。
【0757】
参考例97 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【0758】
【化180】

【0759】
参考例92で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸および塩化アンモニウムから、参考例93と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.56 - 1.69 (m, 2 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 4.21 - 4.36 (m, 3 H), 5.83 (br s, 1 H), 6.52 (br s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
【0760】
参考例98 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4-オキソブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【0761】
【化181】

【0762】
参考例97で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドから、参考例29と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.09 - 2.24 (m, 2 H), 2.53 - 2.56 (m, 2 H), 4.28 - 4.33 (m, 2 H), 5.79 (br s, 1 H), 6.31 (br s, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.76 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)。
【0763】
参考例99 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール
【0764】
【化182】

【0765】
参考例92で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸およびモルホリンから、参考例93と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.54 - 1.73 (m, 5 H), 1.82 - 1.99 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 3.27 (s, 6 H), 4.06 - 4.19 (m, 2 H), 4.23 - 4.36 (m, 3 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 7.81 - 7.91 (m, 2 H), 8.36 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。
【0766】
参考例100 4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタナール
【0767】
【化183】

【0768】
参考例99で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾールから、参考例29と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.09 - 2.23 (m, 2 H), 2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.72 (br s, 8 H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.45 - 7.67 (m, 2 H), 7.87 (s, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H)。
【0769】
参考例101 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
【0770】
【化184】

【0771】
参考例97で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド(630 mg)および4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(745 mg)のピリジン(7.5 mL)混合液を、室温で4日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜50:50、v/v)に付し、表題化合物(425 mg, 収率70%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.53 - 1.69 (m, 2 H), 1.85 - 1.98 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 6 H), 4.22 - 4.40 (m, 3 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H)。
【0772】
参考例102 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4-オキソブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
【0773】
【化185】

【0774】
参考例101で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4,4-ジメトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルから、参考例29と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.08 - 2.24 (m, 2 H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.23 - 4.38 (m, 2 H), 7.66 (s, 2 H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H)。
【0775】
参考例103 (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-{[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブタン酸
【0776】
【化186】

【0777】
1-フルオロ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.09 g)、(2S)-4-アミノ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸(3.30 g)、およびトリエチルアミン(3 mL)のアセトニトリル(100 mL)混合液を、70℃で20時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物(1.51 g, 収率37%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.35 - 1.54 (m, 9 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.22 - 2.47 (m, 1 H), 3.54 - 3.56 (m, 2 H), 3.86 - 4.23 (m, 1 H), 4.47 - 4.49 (m, 1 H), 5.27 (br s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 2 H)。
【0778】
参考例104 (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-{[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブタン酸メチル
【0779】
【化187】

【0780】
参考例103で得られた(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-{[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブタン酸(3.05 g)のテトラヒドロフラン(75 mL)溶液に、氷水浴中、トリメチルシリルジアゾメタン(2M ジエチルエーテル溶液, 7.5 mL)を加え、室温で3日間攪拌した。氷水浴中、酢酸(2 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜80:20、v/v)に付し、表題化合物(2.55 g, 収率81%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.40 - 1.52 (m, 9 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 2.20 - 2.41 (m, 1 H), 3.42 - 3.60 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.45 (br s, 1 H), 5.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1 H), 8.40 (br s, 1 H), 8.48 (s, 1 H) 。
【0781】
参考例105 (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[2-スルファニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチル
【0782】
【化188】

【0783】
参考例104で得られた(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-{[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ブタン酸メチルから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.23 - 1.33 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.92 - 2.10 (m, 1 H), 2.11 - 2.31 (m, 1 H), 2.43 - 2.63 (m, 1 H), 3.34 (br s, 1 H), 3.96 - 4.09 (m, 1 H), 4.16 - 4.47 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.48 - 7.71 (m, 3 H), 13.17 (br s, 1 H)。
【0784】
参考例106 2-[(3,5,6-トリクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール
【0785】
【化189】

【0786】
1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールおよび2,3,5,6-テトラクロロピリジンから、参考例5と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.28 - 7.35 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.70 - 7.78 (m, 1 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 11.52 (br s, 1 H)。
【0787】
参考例107 2-{[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール
【0788】
【化190】

【0789】
1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールおよび2,6-ジクロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジンから、参考例5と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.27 - 7.39 (m, 3 H), 7.50 - 7.61 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 11.64 (br s, 1 H)。
【0790】
参考例108 4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロアニリン
【0791】
【化191】

【0792】
4-アミノ-3-ニトロフェノール(924 mg)およびカリウムtert-ブトキシド(1.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)混合液を氷冷しながら1.5時間攪拌した。1-ブロモ-2-メトキシエタン(739 mg)をゆっくりと滴下した。室温で4時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜1:1、v/v)に付し、表題化合物(550 mg, 収率43%)を赤色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.45 (s, 3 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 4.02 - 4.16 (m, 2 H), 5.90 (br s, 2 H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)。
【0793】
参考例109 2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル]アセトアミド
【0794】
【化192】

【0795】
参考例108で得られた4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロアニリン(440 mg)およびトリフルオロ酢酸無水物(0.43 mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)混合液を氷水浴中、1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜1:1、v/v)に付し、表題化合物(640 mg, 定量的)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.48 (s, 3 H), 3.75 - 3.89 (m, 2 H), 4.16 - 4.29 (m, 2 H), 7.34 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 11.12 (br s, 1 H)。
【0796】
参考例110 4-{[4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル](トリフルオロアセチル)アミノ}ブタン酸エチル
【0797】
【化193】

【0798】
参考例109で得られた2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル]アセトアミドおよび4-ブロモブタン酸エチルから、参考例69と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.20 - 1.36 (m, 3 H), 2.08 - 2.25 (m, 2 H), 2.45 - 2.55 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 3.74 - 3.85 (m, 2 H), 4.06 - 4.24 (m, 4 H), 4.39 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。
【0799】
参考例111 4-{[4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}ブタン酸メチル
【0800】
【化194】

【0801】
参考例110で得られた4-{[4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル](トリフルオロアセチル)アミノ}ブタン酸エチル(670 mg)および炭酸カリウム(440 mg)のメタノール(15 mL)混合液を、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜1:1、v/v)に付し、表題化合物(350 mg, 収率70%)を赤色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.92 - 2.13 (m, 2 H), 2.42 - 2.54 (m, 2 H), 3.29 - 3.51 (m, 5 H), 3.63 - 3.81 (m, 5 H), 4.05 - 4.17 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.01 (br s, 1 H)。
【0802】
参考例112 4-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチル
【0803】
【化195】

【0804】
参考例111で得られた4-{[4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}ブタン酸メチルから、参考例26と同様の方法に引き続き、参考例27と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.99 - 2.30 (m, 2 H), 2.38 - 2.56 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 3.64 - 3.83 (m, 5 H), 4.01 - 4.20 (m, 2 H), 4.22 - 4.41 (m, 2 H), 6.73 - 6.97 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H)。
【0805】
参考例113 3-クロロ-2-[(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【0806】
【化196】

【0807】
4-メチル-1H-イミダゾール-2-チオール(4.89 g)および炭酸カリウム(6.85 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液を撹拌しながら、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(10.7 g)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(7.02 g、収率60%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.22 (d, J = 15.3 Hz, 6 H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 10.33 (br s, 1 H)。
【0808】
参考例114 3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル
【0809】
【化197】

【0810】
参考例113で得られた3-クロロ-2-[(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび3-(ブロモメチル)ベンゾニトリルから、参考例14と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.10 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 7.19 - 7.42 (m, 3 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 8.34 - 8.45 (m, 1 H)。
【0811】
参考例115 3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【0812】
【化198】

【0813】
参考例114で得られた3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から、参考例52と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.09 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 4.82 (br s, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 8.40 (s, 1 H)。
【0814】
参考例116 3-クロロ-2-[(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【0815】
【化199】

【0816】
4-フェニル-1H-イミダゾール-2-チオールおよび2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、参考例113と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.01 - 7.95 (m, 7 H), 8.56 (br s, 1 H), 10.98 - 11.67 (m, 1 H)。
【0817】
参考例117 3-クロロ-2-[(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【0818】
【化200】

【0819】
4-メチル-1H-イミダゾール-2-チオールおよび2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、参考例113と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.31 (d, J = 14.5 Hz, 3 H), 6.87 - 7.00 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 10.54 - 11.08 (m, 1 H)。
【0820】
参考例118 3,5-ジクロロ-2-[(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]ピリジン
【0821】
【化201】

【0822】
4-メチル-1H-イミダゾール-2-チオールおよび2-ブロモ-3,5-ジクロロピリジンから、参考例113と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.19 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 9.98 (br s, 1 H)。
【0823】
参考例119 3-クロロ-2-[(5-クロロ-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【0824】
【化202】

【0825】
参考例116で得られた3-クロロ-2-[(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(3.87 g)、N-ヨードコハク酸イミド(1.60 g)、およびアセトニトリル(30 mL)からなる混合物を室温で72時間撹拌した後、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(3.16 g、収率74%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.61 - 8.66 (m, 1 H), 11.49 (br s, 1 H)。
【0826】
参考例120 3-クロロ-2-[(5-クロロ-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【0827】
【化203】

【0828】
参考例117で得られた3-クロロ-2-[(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、参考例119と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.30 (s, 3 H), 2.77 (s, 1 H), 7.81 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.52 - 8.61 (m, 1 H)。
【0829】
参考例121 2-[(5-ブロモ-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【0830】
【化204】

【0831】
参考例117で得られた3-クロロ-2-[(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンおよびN-ブロモコハク酸イミドから、参考例119と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.33 (s, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.65 (br s, 1 H)。
【0832】
実施例1 (2E)-3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチル
【0833】
【化205】

【0834】
氷浴で0℃に冷却したエチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(604 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を撹拌しながら、60% 水素化ナトリウム(油性, 115 mg)を加え、0℃で20分間撹拌した。この反応液に、参考例2で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(829 mg)を0℃で加えた後、反応混合物を0℃で10分間、室温で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−エタノールで結晶化させ、表題化合物(929 mg, 収率94%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.63 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 8.33 - 8.36 (m, 1 H)。
【0835】
実施例2 (2E)-3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸
【0836】
【化206】

【0837】
実施例1で得られた(2E)-3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチル(600 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、2規定水酸化リチウム水溶液(4.0 mL)を加え、50℃で24時間、加熱還流下で24時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を硫酸水素カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル70:30、v/v)に付し、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(433 mg, 収率77%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:3.75 (s, 3 H), 6.53 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 12.19 (s, 1 H)。
【0838】
実施例3 (E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテンスルホンアミド
【0839】
【化207】

【0840】
参考例3で得られた{[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}カルバミン酸tert-ブチル(601 mg)にトリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル60:40、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(266 mg, 収率54%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.76 (s, 3 H), 4.63 (s, 2 H), 7.10 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.51 (m, 3 H), 7.83 - 7.99 (m, 3 H), 8.35 (s, 1 H)。
【0841】
実施例4 (2E)-3-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチル
【0842】
【化208】

【0843】
参考例4で得られた2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒドおよびエチル (ジエトキシホスホリル)アセタートから、実施例1と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 2 H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 8.27 - 8.37 (m, 1 H)。
【0844】
実施例5 (2E)-3-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸
【0845】
【化209】

【0846】
実施例4で得られた(2E)-3-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから、実施例2と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:3.77 (s, 3 H), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 12.20 (s, 1 H)。
【0847】
実施例6 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸エチル
【0848】
【化210】

【0849】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(620 mg)、4-ブロモブタン酸エチル(570 mg)および炭酸カリウム(537 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)混合液を、80℃で4時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル85:15、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(608 mg, 収率72%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.09 - 2.23 (m, 2 H), 2.33 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.27 - 4.39 (m, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H)。
【0850】
実施例7 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【0851】
【化211】

【0852】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(550 mg)、4-ブロモブタン酸tert-ブチル(593 mg)および炭酸カリウム(459 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)混合液を、80℃で4時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル80:20、v/v)に付し、表題化合物(753 mg, 収率96%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.41 (s, 9 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.24 (t,J = 6.4 Hz, 2 H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.29 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H)。
【0853】
実施例8 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【0854】
【化212】

【0855】
実施例7で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル(593 mg)にトリフルオロ酢酸(6 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル40:60、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(346 mg, 収率66%)を無色結晶として得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル60:40、v/v)に付し、表題化合物(89 mg)を無色固体として得た(計435 mg, 収率83%)。得られた無色固体をヘキサン−アセトンで結晶化させ、得られた無色結晶を水に懸濁し、75℃で24時間撹拌した。0℃まで冷却した後、混合物をろ過操作し、乾燥させることにより、無色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.87 - 2.01 (m, 2 H), 2.26 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.26 - 7.44 (m, 2 H), 7.73 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 2 H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 12.14 (br s, 1 H)。
【0856】
実施例9 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸メチル
【0857】
【化213】

【0858】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(610 mg)、3-ブロモプロピオン酸メチル(658 mg)および炭酸カリウム(390 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)混合液を、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル50:50、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(680 mg, 収率88%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.82 - 2.93 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 4.53 - 4.63 (m, 2 H), 7.30 - 7.44 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 2 H), 8.33 - 8.36 (m, 1 H)。
【0859】
実施例10 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチル
【0860】
【化214】

【0861】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(1.00 g)、3-ブロモプロピオン酸tert-ブチル(1.15 g)および炭酸カリウム(628 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)混合液を、80℃で4時間撹拌した。反応混合物に4-ブロモプロピオン酸tert-ブチル(0.43 g)を加え、さらに4時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル75:25、v/v)に付し、表題化合物(1.18 g, 収率85%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.38 (s, 9 H), 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 4.48 - 4.56 (m, 2 H), 7.30 - 7.44 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H)。
【0862】
実施例11 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸
【0863】
【化215】

【0864】
実施例10で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチル(927 mg)にトリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール100:0〜95:5、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチル−エタノールで結晶化させることにより、表題化合物(710 mg, 収率87%)を無色結晶として得た。得られた無色結晶を水−エタノールで結晶化させることにより、無色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.26 - 7.42 (m, 2 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.45 (br s, 1 H)。
【0865】
実施例12 (2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル
【0866】
【化216】

【0867】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(403 mg)、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(358 mg)および炭酸カリウム(354 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)混合液を、45℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル88:12、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(463 mg, 収率85%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.42 (s, 9 H), 4.85 (s, 2 H), 7.31 - 7.46 (m, 3 H), 7.82 - 7.89 (m, 2 H), 8.25 - 8.42 (m, 1 H)。
【0868】
実施例13 (2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸
【0869】
【化217】

【0870】
実施例12で得られた(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル(308 mg)にトリフルオロ酢酸(4 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をジイソプロピルエーテル−メタノールで結晶化させることにより、表題化合物(237 mg, 収率88%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:5.07 (s, 2 H), 7.27 - 7.44 (m, 2 H), 7.72 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 13.27 (s, 1 H)。
【0871】
実施例14 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンアミド
【0872】
【化218】

【0873】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび3-ブロモプロピオンアミドから、実施例6と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 5.51 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
【0874】
実施例15 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸
【0875】
【化219】

【0876】
参考例7で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール、炭酸セシウムおよび3-ブロモプロピオン酸tert-ブチルから、実施例12と同様の方法に引き続き、実施例13と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.53 (s, 3 H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 12.40 (br s, 1 H)。
【0877】
実施例16 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【0878】
【化220】

【0879】
参考例7で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール、炭酸セシウムおよび4-ブロモブタン酸tert-ブチルから、実施例12と同様の方法に引き続き、実施例13と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.93 (tt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2 H), 2.26 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 4.26 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。OHプロトンは検出されず。
【0880】
実施例17 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチル
【0881】
【化221】

【0882】
実施例18 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチル
【0883】
【化222】

【0884】
参考例8で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(1.50 g)、3-ブロモプロピオン酸tert-ブチル(1.75 mL)および炭酸セシウム(3.40 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)混合液を、50℃で8時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜1:1、v/v)に付し、保持時間の小さい画分から、表題化合物(実施例17)を白色固体として得た。続いて、保持時間の大きい画分から、表題化合物(実施例18)を白色固体として得た。両化合物を含む画分から得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜75:25、v/v)に付し、保持時間の小さい画分から、表題化合物(実施例17)を白色固体として得た。先に得られた白色固体(実施例17)と合わせて、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、白色結晶(392 mg, 収率19%)を得た。続いて、保持時間の大きい画分から、表題化合物(実施例18)を白色固体として得た。先に得られた白色固体(実施例18)と合わせて、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、白色結晶(227 mg, 収率11%)を得た。
【0885】
実施例17(保持時間小)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.39 (s, 9 H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.47 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.92 - 6.94 (m, 1 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H)。
【0886】
実施例18(保持時間大)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.38 (s, 9 H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.49 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
【0887】
実施例19 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【0888】
【化223】

【0889】
実施例20 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【0890】
【化224】

【0891】
参考例8で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール(1.50 g)、4-ブロモブタン酸tert-ブチル(1.40 g)および炭酸セシウム(2.90 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)混合液を、室温で12時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜75:25、v/v)に付し、保持時間の小さい画分から、表題化合物(実施例19)を白色固体として得た。続いて、保持時間の大きい画分から、表題化合物(実施例20)を白色固体として得た。両化合物を含む画分から得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜80:20、v/v)に付し、保持時間の小さい画分から、表題化合物(実施例19)を白色固体として得た。先に得られた白色固体(実施例19)と合わせて、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、白色結晶(387 mg, 収率19%)を得た。続いて、保持時間の大きい画分から、表題化合物(実施例20)を白色固体として得た。先に得られた白色固体(実施例20)と合わせて、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、白色結晶(219 mg, 収率10%)を得た。
【0892】
実施例19(保持時間小)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.42 (s, 9 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.93 - 7.07 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
【0893】
実施例20(保持時間大)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.42 (s, 9 H), 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 2.23 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.05 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H)。
【0894】
実施例21 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸
【0895】
【化225】

【0896】
実施例17で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチル(380 mg)にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をヘプタン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(349 mg, 収率90%)を、1水および0.40トリフルオロ酢酸溶媒和物の白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.44 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.34 (s, 1 H)。
【0897】
実施例22 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸
【0898】
【化226】

【0899】
実施例18で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチル(215 mg)にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をヘプタン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(206 mg, 収率84%)を、0.50水および0.1トリフルオロ酢酸溶媒和物の白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.45 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H)。OHプロトンは検出されず。
【0900】
実施例23 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【0901】
【化227】

【0902】
実施例19で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル(350 mg)にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜0:100、v/v)に付し、ヘプタン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(270 mg, 収率85%)を、0.50水和物の白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.92 (tt, J = 7.2, 7.0 Hz, 2 H), 2.26 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.22 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1 H), 12.14 (br s, 1 H)。
【0903】
実施例24 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【0904】
【化228】

【0905】
実施例20で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル(205 mg)にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜0:100、v/v)に付し、ヘプタン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(122 mg, 収率62%)を、0.50水および0.25トリフルオロ酢酸溶媒和物の白色結晶として得た。水−アセトンから再結晶させることにより、表題化合物を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.80 - 1.97 (m, 2 H), 2.12 - 2.30 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)。
【0906】
実施例25 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチル
【0907】
【化229】

【0908】
参考例9で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール、炭酸セシウムおよび3-ブロモプロピオン酸tert-ブチルから、実施例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.38 (s, 9 H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H)。
【0909】
実施例26 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸
【0910】
【化230】

【0911】
実施例25で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.82 (dd, J = 10.7, 7.5 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 12.43 (br s, 1 H)。
【0912】
実施例27 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【0913】
【化231】

【0914】
参考例9で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール、炭酸セシウムおよび4-ブロモ酪酸tert-ブチルから、実施例12と同様の方法に引き続き、実施例13と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.91 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2 H), 2.25 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.83 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 12.12 (br s, 1 H)。
【0915】
実施例28 (2E)-3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)アクリル酸
【0916】
【化232】

【0917】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(1.53 g)、プロピオール酸tert-ブチル(950μL)および炭酸セシウム(1.53 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)混合液を、室温で12時間撹拌した。プロピオール酸tert-ブチル(100μL)を加え、さらに2時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜55:45、v/v)に付し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物にトリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜60:40、v/v)に付し、ヘプタン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(240 mg, 収率13%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:6.53 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 7.38 - 7.63 (m, 2 H), 7.79 - 7.89 (m, 1 H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.65 (br s, 1 H)。
【0918】
実施例29 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,2-ジメチルプロピオン酸
【0919】
【化233】

【0920】
参考例12で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(2.80 g)、モレキュラーシーブズ4A(顆粒, 25.0 g)およびN-メチルモルホリン N-オキシド(1.58 g)のアセトニトリル(50 mL)混合液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(115 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ過操作によって除去した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜60:40、v/v)に付し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物、2-メチル-2-ブテン(1.60 mL)、およびリン酸二水素ナトリウム(1.75 g)のtert-ブタノール(15 mL)および水(10 mL)混合液に、亜塩素酸ナトリウム(528 mg)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜60:40、v/v)に付し、黄色固体を得た。得られた黄色固体を酢酸エチルに溶解し、活性炭を懸濁させ、室温で2時間攪拌した後、不溶物をろ過操作によって除去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(2440 mg, 収率19%)を、0.20ジイソプロピルエーテル溶媒和物の淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.15 (s, 6 H), 4.42 (s, 2 H), 7.19 - 7.44 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 12.71 (br s, 1 H)。
【0921】
実施例30 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【0922】
【化234】

【0923】
2,6-ジフルオロニトロベンゼン(4.82 g)、4-アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール(6.50 mL)およびトリエチルアミン(6.30 mL)のアセトニトリル(60 mL)混合液を室温で8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜1:1、v/v)に付し、淡黄色油状物を得た。得られた淡黄色油状物のメタノール(100 mL)溶液に、10% パラジウム炭素(4.81 g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。ろ過操作により触媒を除去したのち、ろ液を濃縮した。この残渣のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、N,N’-チオカルボニルジイミダゾール(3.43g)を加え、室温で78時間撹拌した。さらにN,N’-チオカルボニルジイミダゾール(3.43 g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(6.50 mL)および炭酸カリウム(6.64 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)混合液を、50℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜65:35、v/v)に付し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、1規定塩酸(50 mL)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物、2-メチル-2-ブテン(4.00 mL)およびリン酸二水素ナトリウム(4.70 g)のtert-ブタノール(30 mL)および水(15 mL)混合液に、亜塩素酸ナトリウム(1.78 g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル85:15〜50:50、v/v)に付し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物を分取HPLC[機器:ギルソン社ハイスループット精製システム、カラム:SepaxHP C18 (30×100mm S-10μm)、溶媒:A液;0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液 / B液 = 60 / 40)、1.20分(A液 / B液 = 60 / 40)、5.25分(A液 / B液 = 0 / 100)、7.75分(A液 / B液 = 0 / 100)、7.85分(A液 / B液 = 60 / 40)、流速:60 mL / min、検出法:UV 220 nm]を用いて精製し、水−テトラヒドロフランから結晶化させることにより、表題化合物(1.15 g, 収率9%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.93 (tt, J = 7.0, 6.8 Hz, 2 H), 2.26 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.29 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J = 8.1, 8.1, 4.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 12.14 (br s, 1 H)。
【0924】
実施例31 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【0925】
【化235】

【0926】
4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-2-チオール(2.52 g)、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.45 mL)および炭酸カリウム(1.45 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)混合液を、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣、4-ブロモブタン酸tert-ブチル(790 mg)および炭酸セシウム(1.56 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)混合液を、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜65:35、v/v)に付し、表題化合物(490 mg, 収率9%)を白色固体として得た。ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.33 (s, 9 H), 1.78 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2 H), 2.03 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.93 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.11 - 7.22 (m, 3 H), 7.39 - 7.54 (m, 7 H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H)。
【0927】
実施例32 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【0928】
【化236】

【0929】
実施例31で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.61 (tt, J = 7.3, 7.1 Hz, 2 H), 2.00 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.88 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.09 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 - 7.52 (m, 2 H), 7.51 - 7.62 (m, 3 H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 12.01 (br s, 1 H)。
【0930】
実施例33 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,2-ジフルオロプロピオン酸
【0931】
【化237】

【0932】
参考例13で得られた2,2-ジフルオロ-3-(2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸メチル(0.90 g)、2,3-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(920 μL)および炭酸カリウム(920 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)混合液を、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜60:40、v/v)に付し、残渣を水−アセトンから結晶化させることにより、表題化合物(171 mg, 収率12%)を、白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:4.95 - 5.16 (m, 2 H), 7.26 - 7.54 (m, 2 H), 7.63 - 7.84 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H)。OHプロトンは検出されず。
【0933】
実施例34 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルブタン酸
【0934】
【化238】

【0935】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(3.00 g)、4-クロロ-2-メチルブタン酸メチル(1.53 mL)、よう化ナトリウム(1.64 g)および炭酸セシウム(3.56 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)混合液を、120℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜60:40、v/v)に付し、無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン(40 mL)および水(20 mL)混合液に、水酸化リチウム一水和物(877 mg)を加え、50℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を1規定塩酸(21 mL)で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜65:35、v/v)に付し、得られた残渣をヘプタン−ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(2.90 g, 収率75%)を0.10ジイソプロピルエーテル溶媒和物の白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.60 - 1.84 (m, 1 H), 1.91 - 2.16 (m, 1 H), 2.26 - 2.46 (m, 1 H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.21 - 7.51 (m, 2 H), 7.71 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 12.19 (br s, 1 H)。
【0936】
実施例35 3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチル
【0937】
【化239】

【0938】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(1.69 g)、3-ブロモメチル安息香酸メチル(1.37 g)および炭酸セシウム(2.01 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)混合液を、室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜55:45、v/v)に付し、表題化合物(1.98 g, 収率81%)を白色固体として得た。ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.88 (s, 3 H), 5.51 (s, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 5 H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 3 H), 8.24 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H)。
【0939】
実施例36 3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸
【0940】
【化240】

【0941】
実施例35で得られた3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチル(1.80 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)および水(10 mL)混合液に、水酸化リチウム一水和物(399 mg)を加え、50℃で30分間撹拌した。水酸化リチウム一水和物(399 mg)を加え、さらに30分間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を1規定塩酸(20 mL)で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘプタン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(1.49 g, 収率85%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:5.60 (s, 2 H), 7.18 - 7.44 (m, 4 H), 7.54 - 7.78 (m, 4 H), 8.40 (s, 2 H)。OHプロトンは検出されず。
【0942】
実施例37 4-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチル
【0943】
【化241】

【0944】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび4-ブロモメチル安息香酸メチルから、実施例35と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.89 (s, 3 H), 5.51 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.23 - 7.41 (m, 3 H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 3 H), 8.19 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H)。
【0945】
実施例38 4-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸
【0946】
【化242】

【0947】
実施例37で得られた4-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチルから、実施例36と同様の方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:5.60 (s, 2 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 3 H), 8.43 (s, 2 H), 12.90 (br s, 1 H)。
【0948】
実施例39 2-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチル
【0949】
【化243】

【0950】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール、2-クロロメチル安息香酸メチルおよびよう化ナトリウムから、実施例35と同様の方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.93 (s, 3 H), 5.95 (s, 2 H), 6.65 - 6.70 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 4 H), 7.74 (dd, J = 2.1, 0.4 Hz, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 8.25 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H)。
【0951】
実施例40 2-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸
【0952】
【化244】

【0953】
実施例39で得られた2-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチルから、実施例36と同様の方法で表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:5.91 (s, 2 H), 6.63 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.42 (m, 4 H), 7.48 - 7.61 (m, 1 H), 7.74 - 7.88 (m, 2 H), 8.43 (d, 1 H), 8.53 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 13.21 (br s, 1 H)。
【0954】
実施例41 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパン-1-スルホン酸ナトリウム
【0955】
【化245】

【0956】
参考例14で得られた1-(3-ブロモプロピル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(1.50 g)のエタノール(30 mL)溶液および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(30 mL)の混合溶液を攪拌しながら18時間加熱還流した。反応液を濃縮し、エタノールに懸濁させた。不溶物をろ過操作で除去し、ろ液を濃縮させることにより、表題化合物(1.06 g, 収率70%)を、淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.02 (tt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2 H), 2.41 (t, J= 7.4 Hz, 2 H), 4.37 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.20 - 7.45 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)。
【0957】
実施例42 2-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]シクロプロパンカルボン酸
【0958】
【化246】

【0959】
参考例15で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(プロパ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール(1.57 g)および酢酸ロジウム(II)二量体(94 mg)のトルエン(15 mL)混合液に、50℃で攪拌しながらジアゾ酢酸エチル(490 μL)のトルエン(200 mL)溶液を12時間かけて滴下し、さらに3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜60:40、v/v)に付し、黄色油状物を得た。この黄色油状物のテトラヒドロフラン(3 mL)および水(3 mL)混合液に、水酸化リチウム一水和物(198 mg)を加え、50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜65:35、v/v)に付し、淡黄色油状物を得た。得られた黄色油状物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜80:20、v/v)に付し、さらに分取HPLC「機器:ギルソン社ハイスループット精製システム、カラム:SepaxHP C18 (30×100mm S-10μm)、溶媒:A液;0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液 / B液 = 60 / 40)、1.20分(A液 / B液 = 60 / 40)、5.25分(A液 / B液 = 0 / 100)、7.75分(A液 / B液 = 0 / 100)、7.85分(A液 / B液 = 60 / 40)、流速:60 mL / min、検出法:UV 220 nm」を用いて精製し、水から結晶化させることにより、表題化合物(2 mg, 収率0.1%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.44 - 1.95 (m, 3 H), 3.53 - 3.81 (m, 2 H), 4.07 - 4.82 (m, 1 H), 7.06 - 7.47 (m, 2 H), 7.71 (t, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 12.38 (s, 1 H)。
【0960】
実施例43 2-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピリジン-4-カルボン酸メチル
【0961】
【化247】

【0962】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール、2-(クロロメチル)ピリジン-4-カルボン酸メチルおよびよう化ナトリウムから、実施例35と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:3.87 (s, 3 H), 5.66 (s, 2 H), 7.28 - 7.47 (m, 3 H), 7.59 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.83 - 8.03 (m, 1 H), 8.32 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1 H)。
【0963】
実施例44 2-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピリジン-4-カルボン酸
【0964】
【化248】

【0965】
実施例43で得られた2-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピリジン-4-カルボン酸メチルから、実施例36と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:5.68 (s, 2 H), 7.33 (qd, J = 7.5, 6.0 Hz, 2 H), 7.50 - 7.69 (m, 3 H), 7.75 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 1 H), 8.42 (s, 2 H), 8.48 (d, 1 H)。OHプロトンは検出されず。
【0966】
実施例45 5-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フラン-2-カルボン酸エチル
【0967】
【化249】

【0968】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール、5-(クロロメチル)フラン-2-カルボン酸エチルおよびよう化ナトリウムから、実施例35と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.35 (s, 3 H), 3.99 - 4.52 (m, 2 H), 5.49 (d, 2 H), 5.96 - 6.30 (m, 1 H), 6.72 - 7.18 (m, 1 H), 7.31 - 7.56 (m, 3 H), 7.57 - 8.00 (m, 2 H), 8.24 (s, 1 H)。
【0969】
実施例46 5-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フラン-2-カルボン酸
【0970】
【化250】

【0971】
実施例45で得られた5-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フラン-2-カルボン酸エチルから、実施例36と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:5.62 (s, 2 H), 6.47 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.22 - 7.53 (m, 2 H), 7.70 - 7.84 (m, 2 H), 8.44 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 13.00 (br s, 1 H)。
【0972】
実施例47 2-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
【0973】
【化251】

【0974】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール、2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルおよびよう化ナトリウムから、実施例35と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 7.28 - 7.50 (m, 3 H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H)。
【0975】
実施例48 4-(2-{[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【0976】
【化252】

【0977】
1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール、2-クロロ-1-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンおよび4-ブロモブタン酸エチルから、参考例5と同様の方法に引き続き、実施例6と同様の方法を実施し、さらに実施例36と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.81 - 2.00 (m, 2 H), 2.11 - 2.39 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 1 H), 7.32 - 7.47 (m, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.67 - 7.80 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 12.18 (br s, 1 H)。
【0978】
実施例49 4-{2-[(2,5-ジクロロフェニル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸
【0979】
【化253】

【0980】
参考例16で得られた2-[(2,5-ジクロロフェニル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾールのN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に、60% 水素化ナトリウム(油性、880 mg)を加え、室温で30分間攪拌した。4-ブロモブタン酸エチル(4.29 g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル85:15〜80:20、v/v)に付し、油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン(75 mL)およびメタノール(75 mL)混合液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮し、表題化合物(5.9 g, 74%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.94 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.22 - 7.39 (m, 3 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 3 H), 12.19 (br s, 1 H)。
【0981】
実施例50 2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エタンスルホンアミド
【0982】
【化254】

【0983】
参考例17で得られた1-(2-ブロモエチル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(3.35 g)のエタノール(20 mL)溶液に、チオ酢酸カリウム(1.32 g)を加え、50℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜60:40、v/v)に付し、淡褐色固体を得た。得られた淡褐色固体のアセトニトリル(25 mL)溶液に、2規定塩酸(5 mL)およびN-クロロコハク酸イミド(2.40 g)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に35% アンモニア水(10 mL)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜50:50、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(359 mg, 収率11%)を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:3.49 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.08 (s, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 1 H), 7.38 - 7.55 (m, 1 H), 7.72 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.62 - 8.85 (m, 1 H)。
【0984】
実施例51 4-{2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸
【0985】
【化255】

【0986】
参考例19で得られた4-(5-メトキシ-2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸メチル(800 mg)、3,5-ジクロロ-2-フルオロピリジン(560 mg)および炭酸カリウム(480 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)混合液を、60℃で24時間撹拌した。3,5-ジクロロ-2-フルオロピリジン(250 mg)および炭酸カリウム(400 mg)を加え、100℃でさらに3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜65:35、v/v)に付し、白色固体を得た。得られた白色固体のテトラヒドロフラン(20 mL)および水(10 mL)混合液に、水酸化リチウム一水和物(490 mg)を加え、50℃で30分間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を1規定塩酸(12 mL)で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜60:40、v/v)に付し、水−エタノールから結晶化させることにより、表題化合物(430 mg, 収率37%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6)δ:1.89 - 2.11 (m, 2 H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 12.18 (br s, 1 H)。
【0987】
実施例52 (2S)-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシブタン酸メチル
【0988】
【化256】

【0989】
参考例24で得られた(2S)-2-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸メチル(8.01 g)および酢酸(2.50 mL)のテトラヒドロフラン(30 mL)混合液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M テトラヒドロフラン溶液, 15 mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜60:40、v/v)に付し、表題化合物(4.92 g, 収率94%)を白色固体として得た。ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.84 - 2.23 (m, 1 H), 2.24 - 2.45 (m, 1 H), 2.94 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 4.14 (dt, J = 8.8, 4.1 Hz, 1 H), 4.33 - 4.61 (m, 2 H), 7.28 - 7.48 (m, 2 H), 7.49 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 - 8.00 (m, 2 H), 8.16 - 8.39 (m, 1 H)。
【0990】
実施例53 (2S)-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシブタン酸
【0991】
【化257】

【0992】
実施例52で得られた(2S)-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシブタン酸メチルから、実施例36と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6)δ:1.62 - 2.03 (m, 1 H), 1.99 - 2.33 (m, 1 H), 3.62 - 4.06 (m, 1 H), 4.06 - 4.60 (m, 2 H), 7.05 - 7.50 (m, 2 H), 7.70 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。2つのOHプロトンは検出されず。
【0993】
実施例54 (2R)-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-フルオロブタン酸
【0994】
【化258】

【0995】
実施例52で得られた(2S)-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシブタン酸メチル(743 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、氷冷下、三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(450 μL)を加え、30分間攪拌した。さらに氷冷下、三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(450 μL)を加え、15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜55:45、v/v)に付し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン(10 mL)および水(5 mL)混合液に、水酸化リチウム一水和物(220 mg)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘプタン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(360 mg, 収率81%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.96 - 2.34 (m, 2 H), 4.05 - 4.64 (m, 2 H), 4.70 - 5.18 (m, 1 H), 6.92 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.51 (m, 1 H), 7.52 - 7.86 (m, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 13.42 (br s, 1 H)。
【0996】
実施例55 (2R)-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシブタン酸
【0997】
【化259】

【0998】
実施例52で得られた(2S)-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシブタン酸メチル(2.67 g)、酢酸(514 μL)およびトリフェニルホスフィン(3.14 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)混合液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル(40% トルエン溶液, 5.5 mL)を滴下し、0℃で5分間、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜1:1、v/v)に付し、無色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン(20 mL)および水(10 mL)混合液に、水酸化リチウム一水和物(750 mg)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘプタン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(360 mg, 収率81%)を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.72 - 2.01 (m, 1 H), 1.99 - 2.20 (m, 1 H), 3.68 - 3.97 (m, 1 H), 4.15 - 4.58 (m, 2 H), 7.19 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H)。2つのOHプロトンは検出されず。
【0999】
実施例56 (2S)-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-フルオロブタン酸
【1000】
【化260】

【1001】
実施例55で得られた(2R)-4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシブタン酸から、参考例21と同様の方法に引き続き、実施例54と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.01 - 2.46 (m, 2 H), 4.15 - 4.65 (m, 2 H), 4.66 - 5.24 (m, 1 H), 7.13 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.54 (m, 1 H), 7.71 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 2 H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 13.28 (s, 1 H)。
【1002】
実施例57 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール
【1003】
【化261】

【1004】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび4-(2-ヨードエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランから、実施例35と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.31 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.86 - 2.16 (m, 2 H), 3.48 (dd, J = 7.9, 6.6 Hz, 1 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 4.33 - 4.48 (m, 2 H), 7.29 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.77 - 7.87 (m, 2 H), 8.35 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H)。
【1005】
実施例58 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1006】
【化262】

【1007】
参考例29で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナール(259 mg)、2-メチル-2-ブテン(220 mg)およびリン酸二水素ナトリウム(225 mg)のtert-ブタノール(6 mL)および水(1.2 mL)混合液に、亜塩素酸ナトリウム(85 mg)を加え、室温で2日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール100:0〜95:5、v/v)に付し、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(215 mg, 収率80%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.86 - 1.99 (m, 2 H), 2.20 - 2.27 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 4.24 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)。
【1008】
実施例59 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【1009】
【化263】

【1010】
参考例31で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール(1.32 g)および炭酸セシウム(2.40 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)混合溶液に、4-ブロモブタン酸tert-ブチル(1.23 g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜50:50、v/v)に付し、表題化合物(1.70 g, 収率93%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.42 (s, 9 H), 2.04 - 2.15 (m, 2 H), 2.20 - 2.26 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 4.26 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.81 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.30 - 8.33 (m, 1 H)。
【1011】
実施例60 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1012】
【化264】

【1013】
実施例59で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル(1.62 g)にトリフルオロ酢酸(30 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール100:0〜95:5、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(1.43 g, 収率99%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.88 - 2.01 (m, 2 H), 2.26 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 11.41 (br s, 1 H)。
【1014】
実施例61 4-(5,6-ジクロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【1015】
【化265】

【1016】
参考例32で得られた5,6-ジクロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび4-ブロモブタン酸tert-ブチルから、実施例35と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.44 (s, 9 H), 2.05 - 2.13 (m, 2 H), 2.21 - 2.27 (m, 2 H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.33 - 8.36 (m, 1 H)。
【1017】
実施例62 4-(5,6-ジクロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1018】
【化266】

【1019】
実施例61で得られた4-(5,6-ジクロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 4.27 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 12.13 (s, 1 H)。
【1020】
実施例63 4-{2-[(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸tert-ブチル
【1021】
【化267】

【1022】
1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール(7.04 g)および炭酸カリウム(8.42 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(400 mL)混合液に2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(15.28 g)を加え、60℃で18時間攪拌した。さらに反応液に炭酸カリウム(19 g)および2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(5.80 g)を加え、60℃で18時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル80:20〜25:75、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより無色結晶を得た。得られた無色結晶(2.06 g)および炭酸セシウム(6.29 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)混合溶液に、4-ブロモブタン酸tert-ブチル(3.59 g)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより、表題化合物(2.30 g, 収率77%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.42 (s, 9 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.56 - 7.58 (m, 1 H), 7.77 - 7.82 (m, 1 H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【1023】
実施例64 4-{2-[(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸
【1024】
【化268】

【1025】
実施例63で得られた4-{2-[(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.86 - 1.99 (m, 2 H), 2.25 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 4.24 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 7.23 - 7.41 (m, 2 H), 7.63 - 7.74 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 12.15 (br s, 1 H)。
【1026】
実施例65 3-{2-[(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピオン酸tert-ブチル
【1027】
【化269】

【1028】
1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール(7.04 g)および炭酸カリウム(8.42 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(400 mL)混合液に2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(15.28 g)を加え、60℃で18時間攪拌した。さらに反応液に炭酸カリウム(19 g)および2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(5.80 g)を加え、60℃で18時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル80:20〜25:75、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることにより無色結晶を得た。得られた無色結晶(2.01 g)および炭酸セシウム(6.14 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)混合溶液に、3-プロピオン酸tert-ブチル(3.28 g)を加え、50℃で7時間撹拌した。さらに反応液に3-プロピオン酸tert-ブチル(1.97 g)および炭酸セシウム(4.09 g)を加え、50℃で18時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜50:50、v/v)に付し、表題化合物(2.23 g, 収率79%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.39 (s, 9 H), 2.42 (s, 3 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H), 4.50 - 4.57 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)。
【1029】
実施例66 3-{2-[(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピオン酸
【1030】
【化270】

【1031】
実施例65で得られた3-{2-[(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピオン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.38 (s, 3 H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 - 7.37 (m, 2 H), 7.63 - 7.74 (m, 2 H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 12.43 (br s, 1 H)。
【1032】
実施例67 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸
【1033】
【化271】

【1034】
参考例37で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパナールから、実施例58と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.44 (s, 3 H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.43 (br s, 1 H)。
【1035】
実施例68 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール
【1036】
【化272】

【1037】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(1.04 g)および炭酸セシウム(2.06 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)混合溶液に、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン(856 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル85:15〜40:60、v/v)に付し、表題化合物(1.09 g, 収率81%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.16 - 2.24 (m, 2 H), 3.78 - 3.90 (m, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 4.37 - 4.45 (m, 2 H), 4.88 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 2 H), 8.33 - 8.36 (m, 1 H)。
【1038】
実施例69 3-[3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【1039】
【化273】

【1040】
参考例39で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタンニトリル(355 mg)およびトリエチルアミン(272 mg)のジメチルスルホキシド(10 mL)混合溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム(186 mg)を加え、75℃で18時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、N,N’-カルボニルジイミダゾール(217 mg)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(544 mg)を加え、50℃で5時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル50:50〜0:100、v/v)に付し、得られた結晶を分取HPLC「機器:ギルソン社ハイスループット精製システム、カラム:SepaxHP C18 (30×100mm S-10μm)、溶媒:A液;0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液 / B液 = 60 / 40)、1.20分(A液 / B液 = 60 / 40)、5.25分(A液 / B液 = 0 / 100)、7.75分(A液 / B液 = 0 / 100)、7.85分(A液 / B液 = 60 / 40)、流速:60 mL / min、検出法:UV 220 nm」を用いて精製し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(57 mg, 収率14%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.02 - 2.15 (m, 2 H), 2.49 - 2.59 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.27 - 7.45 (m, 2 H), 7.70 - 7.81 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 12.08 (br s, 1 H)。
【1041】
実施例70 3-[2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【1042】
【化274】

【1043】
参考例40で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパンニトリル(355 mg)、塩化ヒドロキシルアンモニウムおよびN,N’-カルボニルジイミダゾールから、実施例39と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.56 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.30 - 7.45 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 8.55 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.33 (br s, 1 H)。
【1044】
実施例71 N-[3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロパノイル]セリンメチルエステル
【1045】
【化275】

【1046】
実施例11で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピオン酸(753 mg)のアセトニトリル(18 mL)溶液に、DL-セリンメチルエステル塩酸塩(321 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(395 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(316 mg)およびトリエチルアミン(228 mg)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(783 mg, 収率83%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 4 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 4.46 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.03 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.26 - 7.41 (m, 2 H), 7.67 - 7.74 (m, 2 H), 8.33 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H)。
【1047】
実施例72 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール
【1048】
【化276】

【1049】
5-(3-メチルフェニル)-2-トリチル-2H-テトラゾール(1.10 g)のベンゼントリフルオリド(30 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(489 mg)および2,2’-アゾビスイソブチロニトリル(45 mg)を加え、7時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル95:5〜70:30、v/v)に付し、無色結晶を得た。得られた無色結晶(1.69 g)を参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(925 mg)および炭酸セシウム(1.83 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)混合溶液に加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル85:15〜50:50、v/v)に付し、無色固体を得た。得られた無色固体のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、1規定塩酸(20 mL)を加え、65℃で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール100:0〜95:5、v/v)に付し、ヘキサン−エタノールから結晶化させることにより、表題化合物(687 mg, 収率67%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:5.65 (s, 2 H), 7.28 - 7.52 (m, 4 H), 7.69 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.76 - 7.89 (m, 3 H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【1050】
実施例73 N-{[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}グリシン
【1051】
【化277】

【1052】
参考例42で得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-{[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}グリシンtert-ブチルエステル(468 mg)にトリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール100:0〜95:5、v/v)に付し、結晶を得た。得られた結晶を分取HPLC「機器:ギルソン社ハイスループット精製システム、カラム:SepaxHP C18 (30×100mm S-10μm)、溶媒:A液;0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液 / B液 = 60 / 40)、1.20分(A液 / B液 = 60 / 40)、5.25分(A液 / B液 = 0 / 100)、7.75分(A液 / B液 = 0 / 100)、7.85分(A液 / B液 = 60 / 40)、流速:60 mL / min、検出法:UV 220 nm」を用いて精製し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(57 mg, 収率15%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:3.66 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 7.14 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.40 - 7.61 (m, 3 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 12.74 (br s, 1 H)。
【1053】
実施例74 N-{[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}グリシンエチルエステル
【1054】
【化278】

【1055】
参考例43で得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-{[(E)-2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エテニル]スルホニル}グリシンエチルエステルから、実施例73と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.82 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.88 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H), 7.84 - 7.92 (m, 3 H), 8.35 (s, 1 H)。
【1056】
実施例75 4-{2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸エチル
【1057】
【化279】

【1058】
1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール(1.00 g)、2-ブロモ-3,5-ジクロロピリジン(1.66 g)、および炭酸カリウム(1.11 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(16 mL)混合液を、100℃で18時間攪拌した。反応液に水を加え、室温で1.5時間攪拌した後、ろ過操作により淡褐色固体(1.93 g)を得た。得られた固体(1.93 g)、市販の4-ブロモブタン酸エチル(2.54 g)、および炭酸セシウム(4.25 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)混合液を、60℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜60:40、v/v)に付し、表題化合物(1.79 g, 収率65%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.08 - 2.23 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.28 - 7.41 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【1059】
実施例76 4-{2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸
【1060】
【化280】

【1061】
実施例75で得られた4-{2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸エチル(1.79 g)および2規定水酸化リチウム水溶液(6.50 mL)のテトラヒドロフラン(30 mL)混合液を、60℃で5時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、1規定塩酸で反応液を酸性にし、さらに水を加えた。氷水浴中で2時間攪拌した後、ろ過操作により固体を得た。得られた固体を水−エタノールから結晶化させることにより、表題化合物(1.43 g, 収率86%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.80 - 2.04 (m, 2 H), 2.25 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.25 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.18 - 7.47 (m, 2 H), 7.70 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 2 H), 8.18 - 8.43 (m, 2 H), 12.12 (br s, 1 H)。
【1062】
実施例77 3-{2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピオン酸tert-ブチル
【1063】
【化281】

【1064】
1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール、2,3,5-トリクロロピリジンおよび3-ブロモプロピオン酸tert-ブチルから、実施例75と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.39 (s, 9 H), 2.67 - 2.82 (m, 2 H), 4.46 - 4.56 (m, 2 H), 7.28 - 7.43 (m, 2 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【1065】
実施例78 3-{2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピオン酸
【1066】
【化282】

【1067】
実施例77で得られた3-{2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}プロピオン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.08 - 7.44 (m, 2 H), 7.63 - 7.85 (m, 2 H), 8.26 - 8.39 (m, 2 H), 12.43 (br s, 1 H)。
【1068】
実施例79 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1069】
【化283】

【1070】
参考例48で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナール(2.0 g)、リン酸二水素ナトリウム(1.72 mg)および2-メチル-2-ブテン(1.68 g)のtert-ブチルアルコール(48 mL)-水(9.6 mL)溶液に亜塩素酸ナトリウム(649 mg)を0℃で加えた後、0℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜80:20、v/v)に付し、酢酸エチル-へキサンから再結晶することで表題化合物(1.49 g, 収率72%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.81 - 1.95 (m, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 2 H), 4.23 - 4.33 (m, 2 H), 7.19 - 7.35 (m, 1 H), 7.55 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.74 - 7.88 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 12.13 (br s, 1 H)。
【1071】
実施例80 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルホニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール
【1072】
【化284】

【1073】
参考例49で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルファニル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール(120 mg)およびメタクロロ過安息香酸(45 mg)の酢酸エチル(3 mL)溶液を0℃で1時間、室温で1時間、40℃で40分間および60℃で1.5時間攪拌した。メタクロロ過安息香酸(90 mg)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜67:33、v/v)に付し、酢酸エチル-へキサンから結晶化することで表題化合物(16 mg, 収率13%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:4.02 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.69 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.26 - 7.44 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 15.05 (br s, 1 H)。
【1074】
実施例81 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルフィニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール
【1075】
【化285】

【1076】
実施例82 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルホニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール
【1077】
【化286】

【1078】
参考例50で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルファニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール(1.0 g)およびメタクロロ過安息香酸(548 mg)の酢酸エチル(10 mL)溶液を室温で30分間攪拌し。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜75:25、v/v)に付し、保持時間の長い画分から得られた残渣を酢酸エチル-へキサンから結晶化することで実施例81の化合物(676 mg, 収率66%)を無色アモルファスとして、保持時間の短い画分から得られた残渣を酢酸エチル-へキサンから結晶化することで実施例82の化合物(113 mg, 収率11%)を無色アモルファスとして得た。
【1079】
実施例81(保持時間大)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.17 - 2.54 (m, 2 H), 3.09 - 3.35 (m, 2 H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.41 - 7.54 (m, 1 H), 7.74 - 7.88 (m, 2 H), 8.29 - 8.33 (m, 1 H), 8.40 (s, 1 H)。
【1080】
実施例82(保持時間小)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.40 - 2.52 (m, 2 H), 3.39 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.30 - 7.45 (m, 2 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 2 H), 8.31 - 8.35 (m, 1 H), 8.40 (s, 1 H)。
【1081】
実施例83 3-{3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【1082】
【化287】

【1083】
参考例52で得られた3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド(492 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)混合液にN,N’-カルボニルジイミダソール(250 mg)および1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデ-7-セン(627 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1規定塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜0:100、v/v)に付し、酢酸エチル-へキサンから再結晶することで表題化合物(322 mg, 収率62%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:5.50 (s, 2 H), 7.11 - 7.23 (m, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 - 7.60 (m, 2 H), 7.74 - 7.81 (m, 2 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 8.27 - 8.33 (m, 1 H)。
【1084】
実施例84 3-{4-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【1085】
【化288】

【1086】
参考例55で得られた4-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミドから、実施例83と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:5.62 (s, 2 H), 7.17 - 7.44 (m, 4 H), 7.58 - 7.68 (m, 3 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 8.35 - 8.44 (m, 2 H), 12.91 (br s, 1 H)。
【1087】
実施例85 1-[2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
【1088】
【化289】

【1089】
1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(160 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液に水素化ナトリウム(50 mg、60%油性)を0℃で加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物に参考例17で得られた1-(2-ブロモエチル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(500 mg)を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜75:25、v/v)に付し、表題化合物(370 mg, 収率65%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.22 - 1.30 (m, 3 H), 4.15 - 4.25 (m, 2 H), 4.45 - 4.56 (m, 2 H), 4.67 - 4.80 (m, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.72 - 8.04 (m, 3 H), 8.32 - 8.41 (m, 1 H)。
【1090】
実施例86 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1091】
【化290】

【1092】
参考例59で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナールから、実施例58と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.83 - 1.99 (m, 2 H), 2.26 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.02 - 7.26 (m, 1 H), 7.63 - 7.79 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.13 (s, 1 H)。
【1093】
実施例87 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1094】
【化291】

【1095】
参考例63で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナールから、実施例58と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.83 - 2.00 (m, 2 H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 4.22 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1 H), 12.15 (br s, 1 H)。
【1096】
実施例88 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1097】
【化292】

【1098】
参考例67で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタナールから、実施例58と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.85 - 2.07 (m, 2 H), 2.25 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.14 - 7.36 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)。
【1099】
実施例89 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1100】
【化293】

【1101】
参考例70で得られた4-(4-メトキシ-2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、参考例12と同様の方法に引き続き、実施例13と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.40 (t,J = 7.2 Hz, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H)。OHプロトンは検出されず。
【1102】
実施例90 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブタン酸
【1103】
【化294】

【1104】
参考例72で得られた4-(2-スルファニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、参考例12と同様の方法に引き続き、実施例13と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.80 - 2.05 (m, 2 H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.37 - 8.71 (m, 3 H), 9.07 (s, 1 H), 12.12 (br s, 1 H)。
【1105】
実施例91 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタン酸
【1106】
【化295】

【1107】
参考例74で得られた4-(2-スルファニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタン酸tert-ブチルから、参考例12と同様の方法に引き続き、実施例13と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.92 - 2.10 (m, 2 H), 2.13 - 2.32 (m, 2 H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H), 8.09 - 8.24 (m, 1 H), 8.46 - 8.52 (m, 1 H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。
【1108】
実施例92 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ブタン酸
【1109】
【化296】

【1110】
参考例76で得られた4-(2-スルファニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、参考例12と同様の方法に引き続き、実施例13と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.83 - 2.07 (m, 2 H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.43 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.46 - 8.61 (m, 2 H), 8.66 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 12.14 (br s, 1 H)。
【1111】
実施例93 4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸
【1112】
【化297】

【1113】
参考例80で得られた4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタナールから、実施例58と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.87 - 2.04 (m, 2 H), 2.21 - 2.41 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.73 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.14 (br s, 1 H)。
【1114】
実施例94 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ブタン酸
【1115】
【化298】

【1116】
参考例84で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ブタナールから、実施例58と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.86 - 2.01 (m, 2 H), 2.12 - 2.37 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 12.10 (s, 1 H)。
【1117】
実施例95 2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-1H-ベンゾイミダゾール
【1118】
【化299】

【1119】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(330 mg)、3-(メチルスルホニル)プロピル 4-メチルベンゼンスルホナート(321 mg)、炭酸セシウム(489 mg)、およびよう化ナトリウム(150 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)混合液を室温で6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル80:20〜30:70、v/v)に付し、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(450 mg, 定量的)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.33 - 2.52 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 3.02 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.31 - 7.59 (m, 3 H), 7.82 - 7.91 (m, 2 H), 8.36 (s, 1 H)。
【1120】
実施例96 4-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【1121】
【化300】

【1122】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(1.50 g)、参考例85で得られた4-(クロロメチル)ピリジン-2-カルボン酸エチル(1.00 g)、炭酸セシウム(2.22 g)、およびよう化ナトリウム(689 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(25 mL)混合液を、室温で17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(1.01 g, 収率45%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 7.26 - 7.44 (m, 3 H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.74 - 7.85 (m, 2 H), 8.44 (s, 2 H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1 H)。
【1123】
実施例97 6-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【1124】
【化301】

【1125】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび6-(クロロメチル)ピリジン-2-カルボン酸エチルから、実施例35と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 7.27 - 7.43 (m, 3 H), 7.74 - 7.79 (m, 2 H), 7.81 - 7.89 (m, 2 H), 8.32 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)。
【1126】
実施例98 6-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-カルボン酸
【1127】
【化302】

【1128】
実施例97で得られた6-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-カルボン酸エチルから、実施例36と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:5.69 (s, 2 H), 7.26 - 7.41 (m, 3 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 2 H), 8.41 (s, 2 H), 13.15 (br s, 1 H)。
【1129】
実施例99 4-{2-[(2,4-ジクロロフェニル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸tert-ブチル
【1130】
【化303】

【1131】
参考例86で得られた4-(2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸 tert-ブチルおよび2,4-ジクロロベンゼンチオールから、参考例16と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.44 (s, 9 H), 2.05 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.14 - 7.16 (m, 2 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H)。
【1132】
実施例100 4-{2-[(2,4-ジクロロフェニル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸
【1133】
【化304】

【1134】
実施例99で得られた4-{2-[(2,4-ジクロロフェニル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.93 (quin, J =7.3 Hz, 2 H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.20 - 7.36 (m, 3 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 12.17 (br s, 1 H)。
【1135】
実施例101 5-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ペンタン酸
【1136】
【化305】

【1137】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール、5-ブロモペンタン酸エチルおよびよう化カリウムから、実施例35と同様の方法に引き続き、実施例36と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.34 - 1.57 (m, 2 H), 1.64 - 1.83 (m, 2 H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.22 - 7.45 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 11.99 (br s, 1 H)。
【1138】
実施例102 6-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ヘキサン酸
【1139】
【化306】

【1140】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール、6-ブロモヘキサン酸エチルおよびよう化カリウムから、実施例35と同様の方法に引き続き、実施例36と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.16 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.50 (m, 2 H), 1.62 - 1.80 (m, 2 H), 2.10 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.23 - 7.45 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 11.94 (br s, 1 H)。
【1141】
実施例103 5-[2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン 1,1-ジオキシド
【1142】
【化307】

【1143】
氷冷した60% 水素化ナトリウム(油性, 40.0 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)懸濁液に2-(4-メトキシベンジル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン 1,1-ジオキシドを加え、30分間攪拌した。参考例17で得られた1-(2-ブロモエチル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(400 mg)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜50:50、v/v)に付し、無色油状物として得た。得られた無色油状物にトリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチル0:100〜10:90、v/v)に付し、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(203 mg, 収率40%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:3.45 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【1144】
実施例104 5-[3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン 1,1-ジオキシド
【1145】
【化308】

【1146】
参考例14で得られた1-(3-ブロモプロピル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび2-(4-メトキシベンジル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン 1,1-ジオキシドから、実施例103と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.95 - 2.09 (m, 2 H), 3.06 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.35 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.26 - 7.46 (m, 2 H), 7.68 - 7.84 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H)。NHプロトンは検出されず。
【1147】
実施例105 2-[2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン
【1148】
【化309】

【1149】
参考例87で得られた[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ][2-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(330 mg)にトリフルオロ酢酸(4 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、氷冷しながらイソシアナトカルボニルクロリド(90μL)を加え、30分間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:0〜50:50、v/v)に付し、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(141 mg, 収率55%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:4.01 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.56 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.22 - 7.49 (m, 2 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 11.98 - 12.39 (m, 1 H)。
【1150】
実施例106 2-[3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン
【1151】
【化310】

【1152】
参考例88で得られた[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ][3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルから、実施例105と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.02 - 2.16 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 4.37 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.47 (m, 2 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.61 - 8.68 (m, 1 H), 12.06 (br s, 1 H)。
【1153】
実施例107 4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(エチルカルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸
【1154】
【化311】

【1155】
参考例94で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-N-エチル-1-(4-オキソブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドから、実施例58と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.08 - 1.23 (m, 3 H), 1.85 - 2.04 (m, 2 H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.24 - 3.43 (m, 2 H), 4.29 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.73 - 7.84 (m, 1 H), 7.87 - 7.97 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.47 - 8.59 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 12.13 (br s, 1 H)。
【1156】
実施例108 4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(ジエチルカルバモイル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸
【1157】
【化312】

【1158】
参考例96で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-N,N-ジエチル-1-(4-オキソブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドから、実施例58と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.85 - 2.06 (m, 2 H), 2.25 - 2.30 (m, 2 H), 3.26 - 3.36 (m, 10 H), 4.29 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 12.12 (br s, 1 H)。
【1159】
実施例109 4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸
【1160】
【化313】

【1161】
参考例100で得られた4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタナールから、実施例58と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.85 - 2.05 (m, 2 H), 2.20 - 2.35 (m, 2 H), 3.62 (br s, 8 H), 4.29 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.39 - 7.51 (m, 1 H), 7.72 - 7.88 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)。
【1162】
実施例110 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1163】
【化314】

【1164】
参考例102で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1-(4-オキソブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルから、実施例58と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.86 - 2.03 (m, 2 H), 2.17 - 2.34 (m, 2 H), 4.32 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 12.12 (br s, 1 H)。
【1165】
実施例111 (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチル
【1166】
【化315】

【1167】
参考例105で得られた(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[2-スルファニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチルから、参考例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.35 - 1.47 (m, 9 H), 2.07 - 2.29 (m, 1 H), 2.36 - 2.57 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 4.25 - 4.55 (m, 3 H), 5.21 (br s, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H)。
【1168】
実施例112 (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸
【1169】
【化316】

【1170】
実施例111で得られた(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチルから、実施例36と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.36 (s, 9 H), 2.00 - 2.30 (m, 2 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 4.28 - 4.51 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 12.56 (br s, 1 H)。
【1171】
実施例113 (2S)-2-(アセチルアミノ)-4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチル
【1172】
【化317】

【1173】
実施例111で得られた(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチル(1.04 g)にトリフルオロ酢酸(7 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチル0:100〜10:90、v/v)に付すことで黄色油状物(1.08 g)を得た。得られた黄色油状物(182 mg)および塩化アセチル(73μL)のピリジン(1 mL)混合液を、室温で30分間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜0:100、v/v)に付し、表題化合物(150 mg, 収率76%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.95 (s, 3 H), 2.14 - 2.35 (m, 1 H), 2.43 - 2.54 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 4.24 - 4.50 (m, 2 H), 4.55 - 4.73 (m, 1 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.61 (m, 1 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H)。
【1174】
実施例114 (2S)-2-(アセチルアミノ)-4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸
【1175】
【化318】

【1176】
実施例113で得られた(2S)-2-(アセチルアミノ)-4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチルから、実施例36と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.81 (s, 3 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 2.16 - 2.35 (m, 1 H), 4.05 - 4.17 (m, 1 H), 4.28 - 4.51 (m, 2 H), 7.74 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 12.67 (br s, 1 H)。
【1177】
実施例115 (2S)-4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-[(メトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸
【1178】
【化319】

【1179】
実施例111で得られた(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチルおよびクロロギ酸メチルから、実施例113と同様の方法に引き続き、実施例36と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.00 - 2.15 (m, 1 H), 2.17 - 2.31 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.83 - 3.97 (m, 1 H), 4.31 - 4.52 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 12.67 (br s, 1 H)。
【1180】
実施例116 (5S)-5-{2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]エチル}-3-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
【1181】
【化320】

【1182】
実施例111で得られた(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチル(1.04 g)にトリフルオロ酢酸(7 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチル0:100〜10:90、v/v)に付すことで黄色油状物(1.08 g)を得た。得られた黄色油状物(200 mg)および市販のイソシアン酸エチル(93μL)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)混合液を、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル90:10〜20:80、v/v)に付すことで無色固体(150 mg)を得た。得られた無色固体(140 mg)および2規定水酸化リチウム水溶液(0.5 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)混合液を、50℃で2時間攪拌した。氷水浴中、1規定塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル100:0〜40:60、v/v)に付し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(37 mg, 収率18%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.11 - 1.23 (m, 3 H), 2.23 - 2.55 (m, 2 H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.93 - 4.08 (m, 1 H), 4.34 - 4.62 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 7.60 - 7.75 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H)。
【1183】
実施例117 4-{2-[(3,5,6-トリクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸エチル
【1184】
【化321】

【1185】
参考例106で得られた2-[(3,5,6-トリクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾールおよび4-ブロモブタン酸エチルから、実施例35と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.10 - 2.26 (m, 2 H), 2.29 - 2.40 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.29 - 7.45 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1 H)。
【1186】
実施例118 4-{2-[(3,5,6-トリクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸
【1187】
【化322】

【1188】
実施例117で得られた4-{2-[(3,5,6-トリクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ブタン酸エチルから、実施例36と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.88 - 1.98 (m, 2 H), 2.18 - 2.34 (m, 2 H), 4.29 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.23 - 7.52 (m, 2 H), 7.73 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 12.12 (s, 1 H)。
【1189】
実施例119 4-(2-{[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1190】
【化323】

【1191】
参考例107で得られた2-{[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび4-ブロモブタン酸エチルから、実施例35と同様の方法に引き続き、実施例36と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.86 - 2.02 (m, 2 H), 2.19 - 2.32 (m, 2 H), 4.36 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.28 - 7.47 (m, 3 H), 7.71 - 7.83 (m, 2 H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 12.76 (s, 1 H)。
【1192】
実施例120 4-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸
【1193】
【化324】

【1194】
参考例112で得られた4-[5-(2-メトキシエトキシ)-2-スルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ブタン酸メチルから、参考例12と同様の方法に引き続き、実施例36と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.80 - 1.98 (m, 2 H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.26 - 3.36 (m, 3 H), 3.58 - 3.79 (m, 2 H), 4.08 - 4.33 (m, 4 H), 7.04 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 12.11 (br s, 1 H)。
【1195】
実施例121 3-{3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
【1196】
【化325】

【1197】
参考例115で得られた3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミドから、実施例83と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.11 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 5.24 (s, 2 H), 7.24 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.53 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.28 - 8.39 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 13.00 (br s, 1 H)。
【1198】
実施例122 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチル
【1199】
【化326】

【1200】
参考例113で得られた3-クロロ-2-[(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン、炭酸セシウムおよび3-ブロモプロピオン酸tert-ブチルから、実施例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.35-1.45 (m, 9H), 2.24 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 2.55-2.66 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, 2H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40-8.46 (m, 1H)。
【1201】
実施例123 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピオン酸
【1202】
【化327】

【1203】
実施例122で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.07 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.09 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.41 (br s, 1 H)。
【1204】
実施例124 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピオン酸
【1205】
【化328】

【1206】
参考例116で得られた3-クロロ-2-[(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、実施例12と同様の方法に引き続き、実施例13と同様の方法を実施することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.82 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 4.20 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 12.54 (br s, 1 H)。
【1207】
実施例125 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【1208】
【化329】

【1209】
参考例116で得られた3-クロロ-2-[(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、実施例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.32 (s, 9 H), 1.96 (quin, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 1 H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.72 - 7.83 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.47 - 8.52 (m, 1 H), 8.68 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H)。
【1210】
実施例126 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1211】
【化330】

【1212】
実施例125で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.98 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.24 (d, J = 14.5 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)。
【1213】
実施例127 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【1214】
【化331】

【1215】
参考例113で得られた3-クロロ-2-[(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、実施例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.31 (s, 9 H), 1.69-1.83 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.14-2.24 (m, 5 H), 3.86 (t,J = 7.3 Hz, 2 H),8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
【1216】
実施例128 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1217】
【化332】

【1218】
実施例127で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.76 (quin, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.14 - 2.25 (m, 5 H), 3.87 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.10 (br s, 1 H)。
【1219】
実施例129 3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチル
【1220】
【化333】

【1221】
参考例113で得られた3-クロロ-2-[(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.45 g)、3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(1.62 g)、炭酸セシウム(3.08 g)およびアセトニトリル(20 mL)からなる混合物を40℃で1時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル19:1〜7:3、v/v)に付し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物(1.86 g, 収率86%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:2.09 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.20 (s, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H)。
【1222】
実施例130 3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸
【1223】
【化334】

【1224】
実施例129で得られた3-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチルから、実施例36と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.08 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 5.24 (s, 2 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 13.01 (br s, 1 H)。
【1225】
実施例131 6-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-カルボン酸
【1226】
【化335】

【1227】
参考例113で得られた3-クロロ-2-[(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.25 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液を撹拌しながら、60% 水素化ナトリウム(油性, 170 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌したのち、6-(クロロメチル)ピリジン-2-カルボン酸エチル(974 mg)を加え、さらに1時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル9:1〜2:3、v/v)に付し、溶媒を留去して、無色油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン(10 mL)および水(5 mL)の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(201 mg)を加え、50℃で4時間撹拌した。この反応液に希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物(175 mg, 収率25%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.13 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 5.29 (s, 2 H), 7.15 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 13.15 (br s, 1 H)。
【1228】
実施例132 (2E)-3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)アクリル酸
【1229】
【化336】

【1230】
参考例113で得られた3-クロロ-2-[(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジンから、実施例28と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.14 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 6.15 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.73 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1 H), 12.65 (br s, 1 H)。
【1231】
実施例133 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチル
【1232】
【化337】

【1233】
実施例134 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチル
【1234】
【化338】

【1235】
参考例117で得られた3-クロロ-2-[(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン、炭酸セシウムおよび3-ブロモプロピオン酸tert-ブチルから、実施例17および実施例18と同様の方法で反応を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、保持時間の小さい画分から、表題化合物(実施例133)を白色固体として得た。続いて、保持時間の大きい画分から、表題化合物(実施例134)を白色固体として得た。
【1236】
実施例133(保持時間小)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.43 (s, 9 H), 2.26 (s, 3 H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H)。
【1237】
実施例134(保持時間大)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.31 (s, 9 H), 2.29 (d, J=0.6 Hz, 3 H), 2.60 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
【1238】
実施例135 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピオン酸
【1239】
【化339】

【1240】
実施例133で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.24 (s, 3 H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.69 - 8.77 (m, 1 H), 12.53 (br s, 1 H)。
【1241】
実施例136 3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピオン酸
【1242】
【化340】

【1243】
実施例134で得られた3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピオン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:2.29 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 12.41 (s, 1 H)。
【1244】
実施例137 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【1245】
【化341】

【1246】
実施例138 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【1247】
【化342】

【1248】
参考例117で得られた3-クロロ-2-[(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン、炭酸セシウムおよび4-ブロモブタン酸tert-ブチルから、実施例17および実施例18と同様の方法で反応を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、保持時間の小さい画分から、表題化合物(実施例137)を得た。続いて、保持時間の大きい画分から、表題化合物(実施例138)を得た。
【1249】
実施例137(保持時間小)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.31 (s, 9 H), 1.85 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.07 - 2.20 (m, 5 H), 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1 H)。
【1250】
実施例138(保持時間大)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.32 (s, 9 H), 1.78 (quin, J = 7.3, 7.3, 7.1 Hz, 2 H), 2.20 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.27 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 3.90 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1 H)。
【1251】
実施例139 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1252】
【化343】

【1253】
実施例137で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.92 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.66 - 8.75 (m, 1 H), 12.12 (br s, 1 H)。
【1254】
実施例140 4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1255】
【化344】

【1256】
実施例138で得られた4-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を0.5トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.81 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 4.04 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 12.14 (br s, 1 H)。
【1257】
実施例141 4-{2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル}ブタン酸tert-ブチル
【1258】
【化345】

【1259】
参考例118で得られた3,5-ジクロロ-2-[(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]ピリジン、4-ブロモブタン酸tert-ブチルおよび炭酸セシウムから、実施例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.33 (s, 9 H), 1.75 (quin, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.13 - 2.22 (m, 5 H), 3.85 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【1260】
実施例142 4-{2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル}ブタン酸
【1261】
【化346】

【1262】
実施例141で得られた4-{2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)スルファニル]-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル}ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.81 (quin, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 5 H), 2.32 (s, 3 H), 4.08 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 12.18 (br s, 1 H)。
【1263】
実施例143 4-(5-クロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【1264】
【化347】

【1265】
実施例144 4-(4-クロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチル
【1266】
【化348】

【1267】
参考例119で得られた3-クロロ-2-[(5-クロロ-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン、炭酸セシウムおよび4-ブロモブタン酸tert-ブチルから、実施例17および実施例18と同様の方法で反応を行い、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、保持時間の小さい画分から、表題化合物(実施例143)を得た。続いて、保持時間の大きい画分から、表題化合物(実施例144)を得た。
【1268】
実施例143(保持時間小)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.42 (s, 9 H), 2.06 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 8.44 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1 H)。
【1269】
実施例144(保持時間大)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.33 (s, 9 H), 1.77 (quin, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.02 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.03 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.42 - 7.58 (m, 5 H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1 H)。
【1270】
実施例145 4-(5-クロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1271】
【化349】

【1272】
実施例143で得られた4-(5-クロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.91 (quin, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.28 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.09 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.83 - 7.97 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1 H), 12.16 (br s, 1 H)。
【1273】
実施例146 4-(4-クロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1274】
【化350】

【1275】
実施例144で得られた4-(4-クロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸tert-ブチルから、実施例13と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.58 (quin, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.99 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.47 - 7.62 (m, 5 H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1 H), 12.03 (br s, 1 H)。
【1276】
実施例147 4-(5-クロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1277】
【化351】

【1278】
実施例148 4-(4-クロロ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1279】
【化352】

【1280】
参考例120で得られた3-クロロ-2-[(5-クロロ-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン、4-ブロモブタン酸tert-ブチルおよび炭酸セシウムから、実施例12と同様の方法に引き続き、実施例13と同様の方法を実施することで、表題化合物の混合物(実施例147および実施例148)を得た。得られた混合物を、分取HPLC(実施例30と同様の分取条件)を用いて精製し、保持時間の小さい画分から、表題化合物(実施例147)を得た。続いて、保持時間の大きい画分から、表題化合物(実施例148)を得た。
【1281】
実施例147(保持時間小)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.71 - 1.86 (m, 2 H), 2.17 - 2.30 (m, 5 H), 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.72 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1 H), 12.14 (br s, 1 H)。
【1282】
実施例148(保持時間大)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.73 - 1.85 (m, 2 H), 2.22 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1 H), 12.14 (br s, 1 H)。
【1283】
実施例149 4-(5-ブロモ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1284】
【化353】

【1285】
実施例150 4-(4-ブロモ-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン酸
【1286】
【化354】

【1287】
参考例121で得られた2-[(5-ブロモ-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン、4-ブロモブタン酸tert-ブチルおよび炭酸セシウムから、実施例12に引き続き、実施例13と同様の方法を実施することで、表題化合物の混合物(実施例149および実施例150)を得た。得られた混合物を、分取HPLC(実施例30と同様の分取条件)を用いて精製し、保持時間の小さい画分から、表題化合物(実施例149)を得た。続いて、保持時間の大きい画分から、表題化合物(実施例150)を得た。
【1288】
実施例149(保持時間小)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.98 - 2.11 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
【1289】
実施例150(保持時間大)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ:1.94 - 2.07 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.42 - 8.44 (m, 1 H)。
【1290】
実施例151 [3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ホスホン酸ジエチル
【1291】
【化355】

【1292】
参考例5で得られた2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾールおよび3-ブロモプロピルホスホン酸ジエチルから、実施例12と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 3.98 - 4.11 (m, 4 H), 4.36 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.30 - 7.43 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
【1293】
実施例152 [3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ホスホン酸
【1294】
【化356】

【1295】
実施例151で得られた[3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ホスホン酸ジエチル(200 mg)、よう化ナトリウム(413 mg)、およびアセトニトリル(5 mL)からなる混合物に塩化トリメチルシリル(299 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応液に水(10 mL)を加え、10分間加熱還流した後、室温に冷却した。この反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を、分取HPLC(実施例30と同様の分取条件)を用いて精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(74 mg、収率33%)を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 1.44 - 1.58 (m, 2 H), 1.85 - 2.02 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.28 - 7.45 (m, 2 H), 7.71 - 7.82 (m, J = 18.3, 7.9 Hz, 2 H), 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.62 - 8.65 (m, 1 H), 10.34 (br s, 2 H)。
【1296】
実施例153 3-[3-(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン
【1297】
【化357】

【1298】
1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン(195 mg)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.1 mL)を-78℃で加え、15分間撹拌した後、0℃で30分間撹拌した。再び反応液を-78℃に冷却した後、参考例14で得られた1-(3-ブロモプロピル)-2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-1H-ベンゾイミダゾール(500 mg)を加えて、30分間撹拌した後、さらに室温で15時間撹拌した。反応液にテトラブチルアンモニウム ヨージド(328 mg)を加え、60℃で15時間撹拌した。この反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル19:1〜7:3、v/v)に付し、表題化合物(4.0 mg, 収率1%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:1.92 - 2.04 (m, 2 H), 3.46 - 3.59 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.21 - 4.32 (m, 2 H), 7.25 - 7.44 (m, 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 2 H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)。
【1299】
試験例1 PPARγ−RXRα ヘテロ二量体リガンド活性
WO03/099793に記載のPPARγ:RXRα:4ERPP/CHO−K1細胞を10%ウシ胎児血清[ライフテクノロジーズ社(Life Technologies, Inc.)製、米国]を含むハムF12培地[ライフテクノロジーズ社(Life Technologies, Inc.)製、米国]で培養した後、96ウェルホワイトハーフエリアプレート[コーニング コースター社(Corning Coster Corporation)製、米国]へ 1×104 cells/well となるように播種し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。
【1300】
ついで、96ウェルホワイトハーフエリアプレートより培地を除去後、45μlの0.1%脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)を含むハムF12培地および被検化合物5μlを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で1日間培養した。培地を除去後、HBSS(HANKS’ BALANCED SALT SOLUTION)[バイオ フィッタカー社(BIO WHITTAKER)製、米国]で2倍希釈したビッカジーン7.5(和光純薬製)を20μl添加し、撹拌後、1420 ARVOマルチラベルカウンター(Multilabel Counter)[パーキンエルマー社(PerkinElmer)製、米国]を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
【1301】
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を1としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム(PRISM)[グラフパッド ソフトウェア社(GraphPad Software, Inc.)製、米国]を用いて解析することにより、被検化合物のEC50値(誘導倍率の最大値の50%を示す化合物濃度)を算出した。結果を表1に示す。
【1302】
【表1】

【1303】
このように、本発明化合物は、優れたPPARγ−RXRα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが示された。
【1304】
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30mg
2)微粉末セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
計 60mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【1305】
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 30g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1000錠 計 140g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【1306】
本発明化合物は、優れた血糖低下作用を有し、体重増加等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤として有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】


[式中、
Aは、式
【化2】


(式中、
6aおよびR6bは、独立して、式
−CO−ORA1
−CO−NRA2B2
−SORA1
−SOA1
−SOA1
−SONRA2B2、または
−POA1B1
(式中、RA1およびRB1は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し;RA2およびRB2は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、RA2とRB2は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)
で表される基を示すか、あるいは置換されていてもよい5ないし7員複素環基を示し;
4a、R5a、R4bおよびR5bは、
(1)独立して、(a)水素原子、(b)ハロゲン原子、(c)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(d)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)置換されていてもよい5または6員環基、(f)シアノ基、または(g)アミド化されていてもよいカルボキシ基を示すか、あるいは、
(2)R4aとR5aは隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環またはピリジン環(該ベンゼン環および該ピリジン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。)を形成してもよく、または
(3)R4bとR5bは隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環またはピリジン環(該ベンゼン環および該ピリジン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(d)シアノ基、および(e)アミド化されていてもよいカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。)を形成してもよく;
は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基を示し;および
1aおよびL1bは、独立して、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)C1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子からなる主鎖の原子数1ないし5個のスペーサーを示す。)
で表される基を示し;
Xは、NまたはCHを示し;
およびRは、独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(5)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基、(7)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール基、または(8)シアノ基を示し;および
は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基を示す。
但し、
(i)R、RおよびRのいずれか一つが水素原子である場合、その他の二つは水素原子ではなく;および
(ii)Rは、式−COO−RC1(式中、RC1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で置換されたC1−6アルキル基、および式−COO−RC2(式中、RC2は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で置換されたC1−6アルコキシ基ではない。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項2】
が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;および
が、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基である、
請求項1記載の化合物。
【請求項3】
Aが、式
【化3】


(式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す。)
で表される基である、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
6aおよびR6bが、独立して、式−CO−ORA1(式中、RA1は請求項1記載と同意義を示す。)である、請求項1記載の化合物。
【請求項5】
4aとR5a、またはR4bとR5bが、隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環(該ベンゼン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。)を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
1aおよびL1bが、独立して、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C2−4アルキレン基またはC2−4アルケニレン基である、請求項1記載の化合物。
【請求項7】
Aが、式
【化4】


(式中、
6aが、式−CO−ORA1(式中、RA1は請求項1記載と同意義を示す。)であり;
4aとR5aが、隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環(該ベンゼン環は、(a)ハロゲン原子、(b)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(c)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および(d)シアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。)を形成し;および
1aが、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C2−4アルキレン基またはC2−4アルケニレン基である。)
で表される基であり;
Xが、NまたはCHであり;
が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;および
が、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基である、
請求項1記載の化合物。
【請求項8】
請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項9】
請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項10】
インスリン抵抗性改善剤である、請求項9記載の医薬。
【請求項11】
糖尿病の予防または治療剤である、請求項9記載の医薬。
【請求項12】
請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項13】
糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。

【公開番号】特開2010−202575(P2010−202575A)
【公開日】平成22年9月16日(2010.9.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−49531(P2009−49531)
【出願日】平成21年3月3日(2009.3.3)
【出願人】(000002934)武田薬品工業株式会社 (396)
【Fターム(参考)】