複素環式の酸化窒素供与体基を含む心血管化合物、組成物および使用方法
本発明は、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含む少なくとも1つの心血管化合物、および任意に、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬を含む、組成物およびキットを説明する。本発明は、(a)心血管疾患を治療する；(b)腎血管性疾患を治療する；(c)糖尿病を治療する；(d)酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；(e)内皮機能不全を治療する；(f)内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；(g)肝硬変を治療する；(h)子癇前症を治療する；(j)骨粗鬆症を治療する；(k)腎症を治療する；(l)末梢血管疾患を治療する；(m)門脈圧亢進症を治療する、および(n)眼科疾患を治療する方法も提供する。心血管化合物は、好ましくは、β-アドレナリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、抗高脂血症化合物、ならびに抗血栓性および血管拡張性化合物である。複素環式酸化窒素供与体基は、好ましくはフロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール-5-オン、および/またはオキサトリアゾール-5-イミンである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)、(II)、(III)、(IV)または(V)の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩：
ここで、式(I)の化合物は：
であり、
式中、
X3は：
(1)-CH(CH3)2；
(2)-C(CH3)3；
であり；
Y3は、-C(O)-C6H5またはD1であり；
Z3は：
であり；
R10は：
(1)-C(O)-(CH2)k-CH3；
(2)-O-CH2-CH=CH2；
(3)水素；
(4)メチル；
(5)メトキシ；
(6)シクロペンチル；
(7)ハロ；
(8)-O-CH2-C(O)-ND1-CH3；
(9)シアノ；
(10)-CH2-CH=CH2；または
であり；
R11は、水素、メチルまたはハロであるか；もしくは
R10およびR11は一緒になってW4-U4-V4であり；
ここでW4-U4-V4は：
(1)-CH=C(R14)-ND1-；
(2)-CH=CH-CH2-；
(3)-CH2-CH=CH-；
(4)-CH=CH-CH=CH-；
(5)-O-CH2-CH(ONO2)-CH2-；
(6)-O-C(O)-CH=CH-；
(7)-(CH2)2-C(O)-ND1-；
(8)-(CH2)3-C(O)-；
(9)-CH2-CH(OD1)-CH(OD1)-CH2-；
(10)-S-(CH2)3-；
であり；
R12は：
(1)-ND1-C(O)-(CH2)k-CH3；
(2)-(CH2)k-C(O)-OD1；
(3)-C(O)-(CH2)k-CH3；
(4)ハロ；
(5)-ND1-C(O)-N(C2H5)2；
(6)-CH2-C(O)-N(H)D1；
(7)-O-C(O)-CH3；
(10)-CH2-O-(CH2)2-O-CH(CH3)2；
(11)メチル；または
(12)-(CH2)2-O-CH3であり；
R13は、水素、メチルまたはハロであり；
R14は、水素または低級アルキルであり；
R15は、各出現において、-OCH3、-OD1、-NO2、メチルまたはND1-S(O)2-CH3から独立して選択され；
kは、0から4の整数であり；
D1は、水素、KまたはK'であり；
Kは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V3であり；
K'は、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-Reであり；
V3は以下であり：
R24は、-C6H4R29、-CN、-S(O)2-C6H4R29、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R29は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
a、b、c、d、g、iおよびjは、各々独立して、0から3の整数であり；
p1、x、yおよびzは、各々独立して、0から10の整数であり；
Wは、各出現において、独立して、-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)ql-または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において、独立して、-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)qlまたはY3であり；
Y3は以下であり：
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkは、独立して、アルキル基、アリール基から選択されるか、またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環であり；
T3は、各出現において、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V4、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、または、ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し、
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、または、RoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し、
V4は、V3またはV6であり；
U3は、酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
V6は以下であり：
Z5は、-CH2または酸素であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
k1は、1から3の整数であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1+への二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物は、β-アドレナリンアンタゴニストへ酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して連結される、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(II)の化合物は：
であり、
式中、
Y4は：
であり；
X4は：
(1)メチル；
であり；
Z4およびZ4'は、メチルまたは水素から独立して選択され；
R16は：
(1)水素；
(2)-C(O)-N(D1)H；
(3)-S(O)-CH3；または
(4)-S(O)2-N(D1)Hであり；
R17は、水素、-OCH3または-NO2であり；
o1は、0から2の整数であり；
R15、U3およびD1は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(II)の化合物は、β-アドレナリンアンタゴニストへ酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して連結される、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(III)の化合物は：
であり、
式中、
X6は：
(1)-U3D1；
(2)-O-CH2-CH3；または
であり；
Y6は：
(1)-CH2-S-R21；
であり；
W6は：
であり；
Z7は：
(1)水素；
(2)メチル；または
(3)-(CH2)4-N(H)D1であり；
R19およびR20は、水素であるか；もしくは
R19およびR20は一緒になってオキソであるか；または
R20およびW6は一緒になって：
であり；
R21は：
(1)-C(O)-CH2-CH3；
(2)水素；
(3)K；
(4)K'；または
であり；
R22は、-U3D1または-OCH2-CH3であり；
D1、U3、KおよびK'は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに、
但し、式(III)の化合物は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤へ酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して連結される、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(IV)の化合物は：
であり、
式中、
B6は：
であり；
G6は：
であり；
D6は：
であるか、または、B6およびD6は一緒になってフェニル環を形成し；
Q6は、水素であり；または
B6は、窒素であり、およびQ6は、CH2であり、ならびにこれらは一緒になって下記環を形成し：
U3およびD1 は、本特許請求の範囲で規定される通りであり；ならびに
但し、式(IV)の化合物は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤へ酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して連結される、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(V)の化合物は：
であり、
式中、
X7は、水素であり；
Y7は：
であるか；または、X7およびY7は一緒になって：
であり；
R23は、水素または-OCH3であり；
R22、U3およびD1は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(V)の化合物は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤へ酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して連結される、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とする。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、複素環式酸化窒素供与体アセブトロール、複素環式酸化窒素供与体アルプレノロール、複素環式酸化窒素供与体アテノロール、複素環式酸化窒素供与体ベフノロール、複素環式酸化窒素供与体ベタキソロール、複素環式酸化窒素供与体ベバントロール、複素環式酸化窒素供与体ビソプロロール、複素環式酸化窒素供与体ボピンドロール、複素環式酸化窒素供与体ブシンドロール、複素環式酸化窒素供与体ブクモロール、複素環式酸化窒素供与体ブフェトロール、複素環式酸化窒素供与体ブニトロロール、複素環式酸化窒素供与体ブプラノロール、複素環式酸化窒素供与体ブトフィロロール、複素環式酸化窒素供与体カラゾロール、複素環式酸化窒素供与体カルテオロール、複素環式酸化窒素供与体セリプロロール、複素環式酸化窒素供与体セタモロール、複素環式酸化窒素供与体クロラノロール、複素環式酸化窒素供与体エパノロール、複素環式酸化窒素供与体エスモロール、複素環式酸化窒素供与体インデノロール、複素環式酸化窒素供与体レボブノロール、複素環式酸化窒素供与体メピンドロール、複素環式酸化窒素供与体メチプラノロール、複素環式酸化窒素供与体メトプロロール、複素環式酸化窒素供与体モプロロール、複素環式酸化窒素供与体ナドロール、複素環式酸化窒素供与体ニプラジロール、複素環式酸化窒素供与体オクスプレノロール、複素環式酸化窒素供与体ペンブトロール、複素環式酸化窒素供与体ピンドロール、複素環式酸化窒素供与体プラクトロール、複素環式酸化窒素供与体プロプラノロール、複素環式酸化窒素供与体タリノロール、複素環式酸化窒素供与体テルタトロール、複素環式酸化窒素供与体チリソロール、複素環式酸化窒素供与体チモロール、複素環式酸化窒素供与体トリプロロール、複素環式酸化窒素供与体キシベノロールであり；式(II)の化合物が、複素環式酸化窒素供与体アモスラロール、複素環式酸化窒素供与体アロチノロール、複素環式酸化窒素供与体ブフラロール、複素環式酸化窒素供与体カルベジロール、複素環式酸化窒素供与体ジレバロール、複素環式酸化窒素供与体ラベタロール、複素環式酸化窒素供与体ランジオロール、複素環式酸化窒素供与体ネビボロール；複素環式酸化窒素供与体ニフェナロール、複素環式酸化窒素供与体プロネタロール、複素環式酸化窒素供与体ソタロール、複素環式酸化窒素供与体スルフィナロールであり；式(III)の化合物が、複素環式酸化窒素供与体アラセプリル、複素環式酸化窒素供与体カプトプリル、複素環式酸化窒素供与体セロナプリル、複素環式酸化窒素供与体エナラプリル、複素環式酸化窒素供与体エナラプリラト、複素環式酸化窒素供与体フォシノプリル、複素環式酸化窒素供与体イミダプリル、複素環式酸化窒素供与体リシノプリル、複素環式酸化窒素供与体モベルチプリル、複素環式酸化窒素供与体ペリンドプリル、複素環式酸化窒素供与体ラミプリル、複素環式酸化窒素供与体スピラプリル、複素環式酸化窒素供与体トランドラプリルであり；式(IV)の化合物が、複素環式酸化窒素供与体ベナゼプリル、複素環式酸化窒素供与体シラザプリル、複素環式酸化窒素供与体テモカプリルであり；式(V)の化合物が、複素環式酸化窒素供与体デラプリル、複素環式酸化窒素供与体モエキシプリル、複素環式酸化窒素供与体キナプリルである、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式(I)の化合物が、式(VI)の複素環式酸化窒素供与体、式(VII)の複素環式酸化窒素供与体ビソプロロール、式(VIII)の複素環式酸化窒素供与体メトプロロール、式(IX)の複素環式酸化窒素供与体プロプラノロール、式(X)の複素環式酸化窒素供与体チモロールであり；式(II)のβ-アドレナリンアンタゴニストが、式(XI)の複素環式酸化窒素供与体カルベジロールであり、ならびに、式(III)の複素環式酸化窒素供与体アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤が、式(XII)の複素環式酸化窒素供与体カプトプリル、式(XIII)の複素環式酸化窒素供与体エナラプリル、式(XIV)の複素環式酸化窒素供与体フォシノプリル、式(XV)の複素環式酸化窒素供与体リシノプリル、式(XVI)の複素環式酸化窒素供与体ラミプリル、式(XVII)の複素環式酸化窒素供与体トランドラプリル、式(XVII)の複素環式酸化窒素供与体トランドラプリラト(trandolaprilat)であり；式(IV)の複素環式酸化窒素供与体アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、式(XIX)の複素環式酸化窒素供与体ベナゼプリルであり；式(V)の複素環式酸化窒素供与体アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、式(XX)の複素環式酸化窒素供与体モエキシプリル、式(XXI)の複素環式酸化窒素供与体クンジアプリル(qunjiapril)であり、
ここで、式(VI)の化合物は：
であり、および、式(VII)の化合物は：
であり、および、式(VIII)の化合物は：
であり、および、式(IX)の化合物は：
であり、および、式(X)の化合物は：
であり、および、式(XI)の化合物は：
であり、および、式(XII)の化合物は：
であり、および、式(XIII)の化合物は：
であり、および、式(XIV)の化合物は：
であり、および、式(XV)の化合物は：
であり、および、式(XVI)の化合物は：
であり、および、式(XVII)の化合物は：
であり、および、式(XVIII)の化合物は：
であり、および、式(XIX)の化合物は：
であり、および、式(XX)の化合物は：
であり、および、式(XXI)の化合物は：
であり、ここで
Rm-Rnは一緒になって、水素原子であるか；または
Rmは：
(i)-C-(O)-；
(ii)-C-(O)-NR6；
(iii)-C(O)-O-；
(iv)-C(O)-S；
(V)-CH2-O-；
(vi)-CH(CH3)-O-；
(vii)-N-C(O)-S-；
(viii)-N-C(O)-CH2-；
(ix)-N-C(O)-O-；
(x)共有結合；
(xi)-(C-(Re)(Rf))2-5-；もしくは
(xii)-(C-(Re)(Rf))2-5-T'-C(O)-であり；
Rnは：
水素もしくは以下であり：
ここで：
R6、R24、R25、R26、Rj、Rk、Re、RfおよびT'は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(VI)から式(XXI)の化合物は、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とする、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(I)は以下であり：
式中、R27およびR28は以下であり：
ここで：
R30は、水素または塩素であり；
R33は、水素またはメチル基であり；
R35は、-(CH2)2-O-C(O)-CH3または-(CH2)2-NH-C(O)-CH3であり；および
R36は、-CN、-C(O)-NH2または-C(O)-OCH3であり、
ここで、式(II)の化合物は以下であり：
ならびに、R27およびR28は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；
ここで、式(III)の化合物は以下であり：
式中、R31およびR32は以下であり：
ここで：
R34は、-S(O)2-C6H5；-CN、-C(O)-NH2、または-C(O)OCH3であり、および
R30およびR33は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；
ここで、式(IV)の化合物は以下であり：
式中、R31およびR32は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；
ここで、式(V)の化合物は以下であり：
式中、R31およびR32は、本特許請求の範囲において規定される通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、心血管疾患を治療する方法。
【請求項７】
心血管疾患が、うっ血性心不全、急性非代償性心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性または非血管性の合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管壁または非血管壁の損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影(percutaneous transluminal coronary angiograph)後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動もしくは心房粗動、または脳血管の血栓閉塞および再閉塞である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧または拡張機能障害である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、腎血管性疾患を治療する方法。
【請求項１０】
腎血管性疾患が、腎不全または腎機能不全である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、糖尿病を治療する；酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；内皮機能不全を治療する；内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；肝硬変を治療する；子癇前症を治療する；骨粗鬆症を治療する；腎症を治療する；末梢血管疾患を治療する；門脈圧亢進症を治療する、または眼科疾患を治療する、方法。
【請求項１２】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１３】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、αアドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、利尿薬およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり；アンギオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシラート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり；アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリルであり；β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり；利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり；ならびに、ヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンである、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１７】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階をさらに含む、請求項6、9、または11記載の方法。
【請求項１８】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、αアドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含む、キット。
【請求項２１】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項20記載のキット。
【請求項２２】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの増強化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項21記載のキット。
【請求項１】
式(I)、(II)、(III)、(IV)または(V)の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩：
ここで、式(I)の化合物は：
であり、
式中、
X3は：
(1)-CH(CH3)2；
(2)-C(CH3)3；
であり；
Y3は、-C(O)-C6H5またはD1であり；
Z3は：
であり；
R10は：
(1)-C(O)-(CH2)k-CH3；
(2)-O-CH2-CH=CH2；
(3)水素；
(4)メチル；
(5)メトキシ；
(6)シクロペンチル；
(7)ハロ；
(8)-O-CH2-C(O)-ND1-CH3；
(9)シアノ；
(10)-CH2-CH=CH2；または
であり；
R11は、水素、メチルまたはハロであるか；もしくは
R10およびR11は一緒になってW4-U4-V4であり；
ここでW4-U4-V4は：
(1)-CH=C(R14)-ND1-；
(2)-CH=CH-CH2-；
(3)-CH2-CH=CH-；
(4)-CH=CH-CH=CH-；
(5)-O-CH2-CH(ONO2)-CH2-；
(6)-O-C(O)-CH=CH-；
(7)-(CH2)2-C(O)-ND1-；
(8)-(CH2)3-C(O)-；
(9)-CH2-CH(OD1)-CH(OD1)-CH2-；
(10)-S-(CH2)3-；
であり；
R12は：
(1)-ND1-C(O)-(CH2)k-CH3；
(2)-(CH2)k-C(O)-OD1；
(3)-C(O)-(CH2)k-CH3；
(4)ハロ；
(5)-ND1-C(O)-N(C2H5)2；
(6)-CH2-C(O)-N(H)D1；
(7)-O-C(O)-CH3；
(10)-CH2-O-(CH2)2-O-CH(CH3)2；
(11)メチル；または
(12)-(CH2)2-O-CH3であり；
R13は、水素、メチルまたはハロであり；
R14は、水素または低級アルキルであり；
R15は、各出現において、-OCH3、-OD1、-NO2、メチルまたはND1-S(O)2-CH3から独立して選択され；
kは、0から4の整数であり；
D1は、水素、KまたはK'であり；
Kは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V3であり；
K'は、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-Reであり；
V3は以下であり：
R24は、-C6H4R29、-CN、-S(O)2-C6H4R29、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R29は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
a、b、c、d、g、iおよびjは、各々独立して、0から3の整数であり；
p1、x、yおよびzは、各々独立して、0から10の整数であり；
Wは、各出現において、独立して、-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)ql-または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において、独立して、-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)qlまたはY3であり；
Y3は以下であり：
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkは、独立して、アルキル基、アリール基から選択されるか、またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環であり；
T3は、各出現において、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V4、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、または、ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し、
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、または、RoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し、
V4は、V3またはV6であり；
U3は、酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
V6は以下であり：
Z5は、-CH2または酸素であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
k1は、1から3の整数であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1+への二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物は、β-アドレナリンアンタゴニストへ酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して連結される、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(II)の化合物は：
であり、
式中、
Y4は：
であり；
X4は：
(1)メチル；
であり；
Z4およびZ4'は、メチルまたは水素から独立して選択され；
R16は：
(1)水素；
(2)-C(O)-N(D1)H；
(3)-S(O)-CH3；または
(4)-S(O)2-N(D1)Hであり；
R17は、水素、-OCH3または-NO2であり；
o1は、0から2の整数であり；
R15、U3およびD1は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(II)の化合物は、β-アドレナリンアンタゴニストへ酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して連結される、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(III)の化合物は：
であり、
式中、
X6は：
(1)-U3D1；
(2)-O-CH2-CH3；または
であり；
Y6は：
(1)-CH2-S-R21；
であり；
W6は：
であり；
Z7は：
(1)水素；
(2)メチル；または
(3)-(CH2)4-N(H)D1であり；
R19およびR20は、水素であるか；もしくは
R19およびR20は一緒になってオキソであるか；または
R20およびW6は一緒になって：
であり；
R21は：
(1)-C(O)-CH2-CH3；
(2)水素；
(3)K；
(4)K'；または
であり；
R22は、-U3D1または-OCH2-CH3であり；
D1、U3、KおよびK'は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに、
但し、式(III)の化合物は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤へ酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して連結される、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(IV)の化合物は：
であり、
式中、
B6は：
であり；
G6は：
であり；
D6は：
であるか、または、B6およびD6は一緒になってフェニル環を形成し；
Q6は、水素であり；または
B6は、窒素であり、およびQ6は、CH2であり、ならびにこれらは一緒になって下記環を形成し：
U3およびD1 は、本特許請求の範囲で規定される通りであり；ならびに
但し、式(IV)の化合物は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤へ酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して連結される、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(V)の化合物は：
であり、
式中、
X7は、水素であり；
Y7は：
であるか；または、X7およびY7は一緒になって：
であり；
R23は、水素または-OCH3であり；
R22、U3およびD1は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(V)の化合物は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤へ酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して連結される、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とする。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、複素環式酸化窒素供与体アセブトロール、複素環式酸化窒素供与体アルプレノロール、複素環式酸化窒素供与体アテノロール、複素環式酸化窒素供与体ベフノロール、複素環式酸化窒素供与体ベタキソロール、複素環式酸化窒素供与体ベバントロール、複素環式酸化窒素供与体ビソプロロール、複素環式酸化窒素供与体ボピンドロール、複素環式酸化窒素供与体ブシンドロール、複素環式酸化窒素供与体ブクモロール、複素環式酸化窒素供与体ブフェトロール、複素環式酸化窒素供与体ブニトロロール、複素環式酸化窒素供与体ブプラノロール、複素環式酸化窒素供与体ブトフィロロール、複素環式酸化窒素供与体カラゾロール、複素環式酸化窒素供与体カルテオロール、複素環式酸化窒素供与体セリプロロール、複素環式酸化窒素供与体セタモロール、複素環式酸化窒素供与体クロラノロール、複素環式酸化窒素供与体エパノロール、複素環式酸化窒素供与体エスモロール、複素環式酸化窒素供与体インデノロール、複素環式酸化窒素供与体レボブノロール、複素環式酸化窒素供与体メピンドロール、複素環式酸化窒素供与体メチプラノロール、複素環式酸化窒素供与体メトプロロール、複素環式酸化窒素供与体モプロロール、複素環式酸化窒素供与体ナドロール、複素環式酸化窒素供与体ニプラジロール、複素環式酸化窒素供与体オクスプレノロール、複素環式酸化窒素供与体ペンブトロール、複素環式酸化窒素供与体ピンドロール、複素環式酸化窒素供与体プラクトロール、複素環式酸化窒素供与体プロプラノロール、複素環式酸化窒素供与体タリノロール、複素環式酸化窒素供与体テルタトロール、複素環式酸化窒素供与体チリソロール、複素環式酸化窒素供与体チモロール、複素環式酸化窒素供与体トリプロロール、複素環式酸化窒素供与体キシベノロールであり；式(II)の化合物が、複素環式酸化窒素供与体アモスラロール、複素環式酸化窒素供与体アロチノロール、複素環式酸化窒素供与体ブフラロール、複素環式酸化窒素供与体カルベジロール、複素環式酸化窒素供与体ジレバロール、複素環式酸化窒素供与体ラベタロール、複素環式酸化窒素供与体ランジオロール、複素環式酸化窒素供与体ネビボロール；複素環式酸化窒素供与体ニフェナロール、複素環式酸化窒素供与体プロネタロール、複素環式酸化窒素供与体ソタロール、複素環式酸化窒素供与体スルフィナロールであり；式(III)の化合物が、複素環式酸化窒素供与体アラセプリル、複素環式酸化窒素供与体カプトプリル、複素環式酸化窒素供与体セロナプリル、複素環式酸化窒素供与体エナラプリル、複素環式酸化窒素供与体エナラプリラト、複素環式酸化窒素供与体フォシノプリル、複素環式酸化窒素供与体イミダプリル、複素環式酸化窒素供与体リシノプリル、複素環式酸化窒素供与体モベルチプリル、複素環式酸化窒素供与体ペリンドプリル、複素環式酸化窒素供与体ラミプリル、複素環式酸化窒素供与体スピラプリル、複素環式酸化窒素供与体トランドラプリルであり；式(IV)の化合物が、複素環式酸化窒素供与体ベナゼプリル、複素環式酸化窒素供与体シラザプリル、複素環式酸化窒素供与体テモカプリルであり；式(V)の化合物が、複素環式酸化窒素供与体デラプリル、複素環式酸化窒素供与体モエキシプリル、複素環式酸化窒素供与体キナプリルである、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式(I)の化合物が、式(VI)の複素環式酸化窒素供与体、式(VII)の複素環式酸化窒素供与体ビソプロロール、式(VIII)の複素環式酸化窒素供与体メトプロロール、式(IX)の複素環式酸化窒素供与体プロプラノロール、式(X)の複素環式酸化窒素供与体チモロールであり；式(II)のβ-アドレナリンアンタゴニストが、式(XI)の複素環式酸化窒素供与体カルベジロールであり、ならびに、式(III)の複素環式酸化窒素供与体アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤が、式(XII)の複素環式酸化窒素供与体カプトプリル、式(XIII)の複素環式酸化窒素供与体エナラプリル、式(XIV)の複素環式酸化窒素供与体フォシノプリル、式(XV)の複素環式酸化窒素供与体リシノプリル、式(XVI)の複素環式酸化窒素供与体ラミプリル、式(XVII)の複素環式酸化窒素供与体トランドラプリル、式(XVII)の複素環式酸化窒素供与体トランドラプリラト(trandolaprilat)であり；式(IV)の複素環式酸化窒素供与体アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、式(XIX)の複素環式酸化窒素供与体ベナゼプリルであり；式(V)の複素環式酸化窒素供与体アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、式(XX)の複素環式酸化窒素供与体モエキシプリル、式(XXI)の複素環式酸化窒素供与体クンジアプリル(qunjiapril)であり、
ここで、式(VI)の化合物は：
であり、および、式(VII)の化合物は：
であり、および、式(VIII)の化合物は：
であり、および、式(IX)の化合物は：
であり、および、式(X)の化合物は：
であり、および、式(XI)の化合物は：
であり、および、式(XII)の化合物は：
であり、および、式(XIII)の化合物は：
であり、および、式(XIV)の化合物は：
であり、および、式(XV)の化合物は：
であり、および、式(XVI)の化合物は：
であり、および、式(XVII)の化合物は：
であり、および、式(XVIII)の化合物は：
であり、および、式(XIX)の化合物は：
であり、および、式(XX)の化合物は：
であり、および、式(XXI)の化合物は：
であり、ここで
Rm-Rnは一緒になって、水素原子であるか；または
Rmは：
(i)-C-(O)-；
(ii)-C-(O)-NR6；
(iii)-C(O)-O-；
(iv)-C(O)-S；
(V)-CH2-O-；
(vi)-CH(CH3)-O-；
(vii)-N-C(O)-S-；
(viii)-N-C(O)-CH2-；
(ix)-N-C(O)-O-；
(x)共有結合；
(xi)-(C-(Re)(Rf))2-5-；もしくは
(xii)-(C-(Re)(Rf))2-5-T'-C(O)-であり；
Rnは：
水素もしくは以下であり：
ここで：
R6、R24、R25、R26、Rj、Rk、Re、RfおよびT'は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(VI)から式(XXI)の化合物は、少なくとも1つの複素環式酸化窒素供与体基を含まなければならないということを条件とする、請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(I)は以下であり：
式中、R27およびR28は以下であり：
ここで：
R30は、水素または塩素であり；
R33は、水素またはメチル基であり；
R35は、-(CH2)2-O-C(O)-CH3または-(CH2)2-NH-C(O)-CH3であり；および
R36は、-CN、-C(O)-NH2または-C(O)-OCH3であり、
ここで、式(II)の化合物は以下であり：
ならびに、R27およびR28は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；
ここで、式(III)の化合物は以下であり：
式中、R31およびR32は以下であり：
ここで：
R34は、-S(O)2-C6H5；-CN、-C(O)-NH2、または-C(O)OCH3であり、および
R30およびR33は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；
ここで、式(IV)の化合物は以下であり：
式中、R31およびR32は、本特許請求の範囲において規定される通りであり；
ここで、式(V)の化合物は以下であり：
式中、R31およびR32は、本特許請求の範囲において規定される通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、心血管疾患を治療する方法。
【請求項７】
心血管疾患が、うっ血性心不全、急性非代償性心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性または非血管性の合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管壁または非血管壁の損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠動脈造影(percutaneous transluminal coronary angiograph)後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動もしくは心房粗動、または脳血管の血栓閉塞および再閉塞である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧または拡張機能障害である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、腎血管性疾患を治療する方法。
【請求項１０】
腎血管性疾患が、腎不全または腎機能不全である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、糖尿病を治療する；酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；内皮機能不全を治療する；内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；肝硬変を治療する；子癇前症を治療する；骨粗鬆症を治療する；腎症を治療する；末梢血管疾患を治療する；門脈圧亢進症を治療する、または眼科疾患を治療する、方法。
【請求項１２】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１３】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、αアドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、利尿薬およびヒドララジン化合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり；アンギオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシラート、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり；アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリルであり；β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり；利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり；ならびに、ヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンである、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１７】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階をさらに含む、請求項6、9、または11記載の方法。
【請求項１８】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、αアドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含む、キット。
【請求項２１】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項20記載のキット。
【請求項２２】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの増強化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項21記載のキット。
【公表番号】特表２００８−５２８５０７（Ｐ２００８−５２８５０７Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５２３１８（Ｐ２００７−５５２３１８）
【出願日】平成１８年１月２３日（２００６．１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７８９９５
【国際公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２３日（２００６．１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７８９９５
【国際公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
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