式（Ｉ）の化合物、立体異性体または互変異性体、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物（式中の記号は明細書に規定する通りである）；ならびに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を開示する。また、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、特に循環器疾患、認知性および神経変性疾患を治療する方法、ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物の酵素を阻害する方法も開示する。また、式Ｉの化合物を、コリンエステラーゼ抑制剤またはムスカリン性ｍ_１アゴニストまたはｍ_２アンタゴニストと組合わせて使用して、認知性または神経変性疾患を治療する方法も開示する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化６０６】

【化６０７】

【化６０８】

【化６０９】

【化６１０】

【化６１１】

【化６１２】

【化６１３】

【化６１４】

【化６１５】

【化６１６】

【化６１７】

【化６１８】

【化６１９】

【化６２０】

【化６２１】

【化６２２】

【化６２３】

【化６２４】

【化６２５】

【化６２６】

【化６２７】

【化６２８】

【化６２９】

【化６３０】

【化６３１】

【化６３２】

【化６３３】

【化６３４】

【化６３５】

【化６３６】

【化６３７】

【化６３８】

【化６３９】

【化６４０】

【化６４１】

【化６４２】

【化６４３】

【化６４４】

【化６４５】

【化６４６】

【化６４７】

【化６４８】

【化６４９】

【化６５０】

【化６５１】

【化６５２】

【化６５３】

【化６５４】

【化６５５】

【化６５６】

【化６５７】

【化６５８】

【化６５９】

【化６６０】

【化６６１】

【化６６２】

【化６６３】

【化６６４】

【化６６５】

【化６６６】

【化６６７】

【化６６８】

【化６６９】

【化６７０】

【化６７１】

【化６７２】

【化６７３】

【化６７４】

【化６７５】

【化６７６】

【化６７７】

【化６７８】

【化６７９】

【化６８０】

【化６８１】

【化６８２】

【化６８３】

【化６８４】

【化６８５】

【化６８６】

【化６８７】

【化６８８】

【化６８９】

【化６９０】

【化６９１】

【化６９２】

【化６９３】

【化６９４】

【化６９５】

【化６９６】

【化６９７】

【化６９８】

【化６９９】

【化７００】

【化７０１】

【化７０２】

【化７０３】

【化７０４】

【化７０５】

【化７０６】

【化７０７】

【化７０８】

【化７０９】

【化７１０】

【化７１１】

【化７１２】

【化７１３】

【化７１４】

【化７１５】

【化７１６】

【化７１７】

【化７１８】

【化７１９】

【化７２０】

【化７２１】

【化７２２】

【化７２３】

【化７２４】

【化７２５】

【化７２６】

【化７２７】

【化７２８】

【化７２９】

【化７３０】

【化７３１】

【化７３２】

【化７３３】

【化７３４】

【化７３５】

【化７３６】

【化７３７】

【化７３８】

【化７３９】

【化７４０】

【化７４１】

【化７４２】

【化７４３】

【化７４４】

【化７４５】

【化７４６】

【化７４７】

【化７４８】

【化７４９】

【化７５０】

【化７５１】

【化７５２】

【化７５３】

【化７５４】

からなる群から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
式：
【化７５５】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３】
式：
【化７５６】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４】
式：
【化７５７】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項５】
式：
【化７５８】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項６】
式：
【化７５９】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項７】
式：
【化７６０】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項８】
式：
【化７６１】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項９】
式：
【化７６２】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１０】
式：
【化７６３】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１１】
式：
【化７６４】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１２】
式：
【化７６５】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１３】
式：
【化７６６】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１４】
式：
【化７６７】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１５】
式：
【化７６８】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１６】
式：
【化７６９】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１７】
式：
【化７７０】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１８】
式：
【化７７１】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１９】
式：
【化７７２】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２０】
式：
【化７７３】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２１】
式：
【化７７４】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２２】
式：
【化７７５】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２３】
式：
【化７７６】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２４】
式：
【化７７７】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２５】
式：
【化７７８】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２６】
式：
【化７７９】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２７】
式：
【化７８０】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２８】
式：
【化７８１】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２９】
式：
【化７８２】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３０】
式：
【化７８３】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３１】
式：
【化７８４】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３２】
式：
【化７８５】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３３】
式：
【化７８６】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３４】
式：
【化７８７】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３５】
式：
【化７８８】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３６】
式：
【化７８９】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３７】
式：
【化７９０】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３８】
式：
【化７９１】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３９】
式：
【化７９２】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４０】
式：
【化７９３】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４１】
式：
【化７９４】

で表わされる請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４２】
単離され、精製された形態の請求項１の化合物。
【請求項４３】
有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物と、医薬的に有効な担体とを含む医薬組成物。
【請求項４４】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１種の請求項１の化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項４５】
循環器疾患、認知性および神経変性疾患を治療する方法であり、該方法は、ヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物の酵素を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１種の請求項１の化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項４６】
認知性または神経変性疾患が治療される請求項４５の方法。
【請求項４７】
アルツハイマー病が治療される請求項４６の方法。
【請求項４８】
医薬的に有効な担体中に、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物と、有効量のコリンエステラーゼ抑制剤、あるいはムスカリン性ｍ_１アゴニストまたはｍ_２アンタゴニストとを含む医薬組成物。
【請求項４９】
認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ抑制剤と組合わせて投与することを含む方法。
【請求項５０】
アルツハイマー病が治療される請求項４９の方法。
【請求項５１】
認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を、有効量のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤または非ステロイド系抗炎症剤と組合わせて投与することを含む方法。
【請求項５２】
アルツハイマー病が治療される請求項５１の方法。
【請求項５３】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンビスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである請求項５１の方法。
【請求項５４】
非ステロイド系抗炎症剤が、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである請求項５１の方法。
【請求項５５】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストが、メマンチンである請求項５１の方法。
【請求項５６】
有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物と、有効量のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤または非ステロイド系抗炎症剤とを含む医薬組成物。
【請求項５７】
認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を、コリンエステラーゼ抑制剤、ムスカリン性ｍ_１アゴニストまたはｍ_２アンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤からなる群から選択される１種以上の化合物の有効量と組合わせて投与することを含む方法。
【請求項５８】
式Ｂ：
【化７９５】

の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式Ａ：
【化７９６】

の化合物を、溶剤中、塩基の存在下、約−７８〜０℃で、Ｒ^３−Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである）、および場合によってはＺｎＣｌ_２およびパラジウム／ホスフィン触媒と反応させるステップと、
（ｂ）反応混合物の温度を約５０〜１００℃に上げるステップと、
（ｃ）酸で処理し、式Ｂの化合物を得るステップとを含む方法であり、ここで、
式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｒ^１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^３は、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、方法。
【請求項５９】
溶剤が、エーテル、炭化水素、アミドまたはスルホキシドである請求項５８の方法。
【請求項６０】
パラジウム／ホスフィン触媒が、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２、ＰｄＯＡｃ_２／Ｄａｖｅｐｈｏｓ、Ｑ−Ｐｈｏｓ、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノエチルフェロセン（ＣｙＰＦ−ｔＢｕ）、ＤＰＥｐｈｏｓ、キサントホス、ＤＰＰＦ、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ファイバーキャット、またはＸ−Ｐｈｏｓである請求項５８の方法。
【請求項６１】
酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される請求項５８の方法。
【請求項６２】
Ｘが、臭素である請求項５８の方法。
【請求項６３】
塩基が、ＬＩＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムからなる群から選択される請求項１の方法。

【公表番号】特表２０１０−５１９２５４（Ｐ２０１０−５１９２５４Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５０６０１（Ｐ２００９−５５０６０１）
【出願日】平成２０年２月２０日（２００８．２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００２１８２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０３３５１
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング　コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【出願人】（５０９２２８４６６）ファーマコピア，　エルエルシー (4)
【Ｆターム（参考）】