本発明は、全身性炎症、関節炎、リウマチ疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定性膀胱疾患、乾癬、炎症性物質による皮膚症状、慢性炎症症状、全身性エリテマトーデス(SLE)、筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー症状およびさまざまな形態の過敏症などを含むがこれに限定されない、自己免疫疾患の治療のための二環式ヘテロアリール置換体およびこれを含有する組成物であり、本発明はさらに、急性骨髄性白血病 (AML) 骨髄異形成症候群 (MDS) 骨髄増殖性疾患 (MPD) 慢性骨髄性白血病 (CML) T細胞急性リンパ性白血病 ( T-ALL) B細胞急性リンパ性白血病- (B-ALL) 非ホジキンリンパ腫 (NHL) B細胞リンパ腫などの白血病および乳癌などの固形腫瘍などを含むがこれに限定されない、p110δ 活性に介在され、依存するかまたは関連する癌の治療方法を可能にする。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩：
【化１】

［式中、
X¹ はC(R¹⁰) またはNであり、
YはN(R⁸)、OまたはSであり、
nは0、1、2または3であり、
R¹ は直接結合、炭素数1〜4のアルキル結合、酸素と炭素数1〜2のアルキル結合、炭素数1〜2のアルキル酸素結合または酸素結合した、飽和、部分的に飽和または不飽和の5、6、7員の単環式または8、9、10、11員の二環式の環であって、この環は、窒素、酸素および硫黄から選択された0、1、2、3、4個の原子を含有するが酸素または硫黄原子を2個以上含有せず、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)R^a,-C(=O)OR^a,-C(=O)NR^aR^a,C(=NR^a)NR^aR^a,-OR^a,-OC(=O)R^a,-OC(=O)NR^aR^a,-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a,-OC_2-6アルキルNR^aR^a,-OC_2-6アルキルOR^a,-SR^a,-S(=O)R^a,-S(=O)₂R^a,-S(=O)₂NR^aR^a,-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a,-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a,-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a,-NR^aR^a,-N(R^a)C(=O)R^a,-N(R^a)C(=O)OR^a,-N(R^a)C(=O)NR^aR^a,-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a,-N(R^a)S(=O)₂R^a,-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a,-NR^aC_2-6アルキルNR^aR^a および -NR^aC_2-6アルキルOR^a からそれぞれ選択された0、1、2または3個の置換基によって置換され、この環の利用可能な炭素原子は0、1、2個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換されており、
R² は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数1〜4のハロアルキル、シアノ、ニトロ、OR^a、NR^aR^a、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a から選択され、
R³ は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、OC_1-4アルキル、OC_1-4ハロアルキル、NHC_1-4アルキル、N(C_1-4アルキル)C_1-4アルキルまたはC_1-4ハロアルキルから選択され、
R⁴ は独立して、各インスタンスで、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、OC_1-4アルキル、OC_1-4ハロアルキル、NHC_1-4アルキル,N(C_1-4アルキル)C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキル、または不飽和の5、6、または7員の単環式の環であり、N、OおよびSから選択された0、1、2、3、4個の原子を含有するが、OまたはSを1個を超えて含まずハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-3ハロアルキル、-OC_1-4アルキル、-NH₂、-NHC_1-4アルキル、-N(C_1-4アルキル)C_1-4アルキルから選択された0、1、2または3個の置換基によって置換され、
R⁵ は独立して、各インスタンスで、H、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-4ハロアルキル、またはハロゲン、シアノ、OH、OC_1-4アルキル、C_1-4アルキル、C_1-3ハロアルキル、OC_1-4アルキル、NH₂、NHC_1-4アルキル、N(C_1-4アルキル)C_1-4アルキルから選択された1，2または3個の置換基によって置換されたC_1-6アルキルか、または、両R⁵ 基が一緒になって、ハロゲン、シアノ、OH、OC_1-4アルキル、C_1-4アルキル、C_1-3ハロアルキル、OC_1-4アルキル、NH₂、NHC_1-4アルキル、N(C_1-4アルキル)C_1-4アルキルから選択された0、1、2または3個の置換基によって置換されたC_3-6スピロアルキルを形成し、
R⁶ はH、ハロゲン、NHR⁹ またはOHであり、
R⁷ はH、ハロゲン、C_1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-OC(=O)NR^aR^a、-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-OC_2-6アルキルNR^aR^a、-OC_2-6アルキルOR^a、-SR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^a、-N(R^a)C(=O)OR^a、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^a、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6アルキルNR^aR^a、-NR^aC_2-6アルキルOR^a およびC_1-6アルキルから選択され、このC_1-6アルキルはハロゲン、C_1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)R^a,-C(=O)OR^a,-C(=O)NR^aR^a,-C(=NR^a)NR^aR^a,-OR^a,-OC(=O)R^a,-OC(=O)NR^aR^a,-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a,-OC_2-6アルキルNR^aR^a,-OC_2-6アルキルOR^a,-SR^a,-S(=O)R^a,-S(=O)₂R^a,-S(=O)₂NR^aR^a,-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a,-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a,-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a,-NR^aR^a,-N(R^a)C(=O)R^a,-N(R^a)C(=O)OR^a,-N(R^a)C(=O)NR^aR^a,-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a,-N(R^a)S(=O)₂R^a,-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a,-NR^aC_2-6アルキルNR^aR^a および-NR^aC_2-6アルキルOR^a から選択された1、2または3個の置換基によって置換され、このC_1-6アルキルは、N、OおよびSから選択された0、1、2、3、4個の原子を含有するが、OまたはSを1個を超えて含まない、0または1個の飽和、部分的に飽和または不飽和の5、6、または7員の単環式の環によって追加的に置換され、この場合、この環の利用可能な炭素原子は0、1、2個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、この環はハロゲン,ニトロ,シアノ,C_1-4アルキル,OC_1-4アルキル,OC_1-4ハロアルキル,NHC_1-4アルキル,N(C_1-4アルキル)C_1-4アルキルおよび C_1-4ハロアルキルから独立して選択された0、1、2または3個の置換基によって置換されるか、または、R⁷ とR⁸ は一緒になって-C=N- 架橋を形成し、炭素原子はH、ハロゲン、シアノまたは飽和、部分的に飽和または不飽和のN、OおよびSから選択された0、1、2、3、4個の原子を含有するが、OまたはSを1個を超えて含まない5、6、7員の単環式の環によって置換され、この場合、この環の利用可能な炭素原子は0、1、2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-OC(=O)NR^aR^a、-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-OC_2-6アルキルNR^aR^a、-OC_2-6アルキルOR^a、-SR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^a、-N(R^a)C(=O)OR^a、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^a、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6アルキルNR^aR^a および-NR^aC_2-6アルキルOR^aから選択された0、1、2、3、4個の置換基によって置換されるか、または R⁷ とR⁹ は一緒になって-N=C-架橋を形成し、炭素原子が H、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、OR^a、NR^aR^a、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^a、-S(=O)₂NR^aR^aによって置換され、
R⁸ はHまたはC_1-6アルキルであり、
R⁹ はH、C_1-6アルキルまたはC_1-4ハロアルキルであり、
R¹⁰ はH、ハロゲン、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキルまたはシアノであり、
R¹¹ はH、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(=O)R^a、-C(=O)OR^a、-C(=O)NR^aR^a、-C(=NR^a)NR^aR^a、-OR^a、-OC(=O)R^a、-OC(=O)NR^aR^a、-OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-OC_2-6アルキルNR^aR^a、-OC_2-6アルキルOR^a、-SR^a、-S(=O)R^a、-S(=O)₂R^b、-S(=O)₂NR^aR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-NR^aR^a、-N(R^a)C(=O)R^a、-N(R^a)C(=O)OR^a、-N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-N(R^a)S(=O)₂R^a、-N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-NR^aC_2-6アルキルNR^aR^a、-NR^aC_2-6アルキルOR^a、-NR^aC_2-6アルキルSO₂R^b、-CH₂C(=O)R^a、-CH₂C(=O)OR^a、-CH₂C(=O)NR^aR^a、-CH₂C(=NR^a)NR^aR^a、-CH₂OR^a、-CH₂OC(=O)R^a、-CH₂OC(=O)NR^aR^a、-CH₂OC(=O)N(R^a)S(=O)₂R^a、-CH₂OC_2-6アルキルNR^aR^a、-CH₂OC_2-6アルキルOR^a、-CH₂SR^a、-CH₂S(=O)R^a、-CH₂S(=O)₂R^b、-CH₂S(=O)₂NR^aR^a、-CH₂S(=O)₂N(R^a)C(=O)R^a、-CH₂S(=O)₂N(R^a)C(=O)OR^a、-CH₂S(=O)₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-CH₂NR^aR^a、-CH₂N(R^a)C(=O)R^a、-CH₂N(R^a)C(=O)OR^a、-CH₂N(R^a)C(=O)NR^aR^a、-CH₂N(R^a)C(=NR^a)NR^aR^a、-CH₂N(R^a)S(=O)₂R^a、-CH₂N(R^a)S(=O)₂NR^aR^a、-CH₂NR^aC_2-6アルキルNR^aR^a、-CH₂NR^aC_2-6アルキルOR^a、-CH₂R^c、-C(=O)R^c および-C(=O)N(R^a)R^cから選択され、
R^a は独立して、各インスタンスで、HまたはR^bであり、
R^b は独立して、各インスタンスで、フェニル、ベンジルまたは C_1-6アルキルであり、このフェニル、ベンジルおよび C_1-6アルキルは、ハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-3ハロアルキル、-OH、-OC_1-4アルキル、-NH₂、-NHC_1-4アルキル、-N(C_1-4アルキル)C_1-4アルキルから選択された0、1、2または3個の置換基によって置換され、
R^c は、N、OおよびSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分的に飽和の4、5または6員環であり、この環はハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-3ハロアルキル、-OC_1-4アルキル、-NH₂、-NHC_1-4アルキル、-N(C_1-4アルキル)C_1-4アルキルから選択された0、1、2または3個の置換基によって置換される。］。
【請求項２】
請求項1記載の化合物を投与する段階を含む、関節リウマチ、硬直性脊椎炎、骨関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定性膀胱疾患、炎症性成分による皮膚症状、慢性炎症症状、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー症状および過敏症の治療方法。
【請求項３】
請求項1記載の化合物を投与する段階を含む、p110δ活性媒介性、依存的または関連性のある癌の治療方法。
【請求項４】
請求項1記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。

【公表番号】特表２０１３−５１４９８９（Ｐ２０１３−５１４９８９Ａ）
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４８７８（Ｐ２０１２−５４４８７８）
【出願日】平成２２年１２月１７日（２０１０．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０９７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５６２８
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】