説明

複素環式抗ウイルス化合物

式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中に定義の通りである）を有する化合物は、Ｃ型肝炎（Hepatitis C）ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤である。更に開示されるのは、ＨＣＶ感染を処置するおよびＨＣＶ複製を阻害する組成物および方法である。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である、式Ｉを有する非ヌクレオシド化合物およびそれらの特定の誘導体を提供する。これら化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の処置に有用である。それらは、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis C Virus）（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そしてＣ型肝炎感染の処置用に有用である。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中至る所で慢性肝臓疾患の主要原因である。（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝臓の硬変およびそれに続く肝細胞癌を発生するリスクがあり、したがって、ＨＣＶは、肝臓移植のための主要な指標である。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、およびＣ型肝炎ウイルスを包含するハパセイウイルス（hapaceiviruses）属を包含するフラビウイルス科（Flaviviridae）というウイルス科のメンバーとして分類された（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、およそ９．４ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープ付きウイルスである。そのウイルスゲノムは、高度に保存された５’未翻訳領域（ＵＴＲ）、およそ３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をエンコードしている長いオープンリーディングフレーム、および短い３’ＵＴＲから成る。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝分析は、ＤＮＡ配列の３０％を超えて異なる６種類の主要遺伝子型を識別した。３０を超えるサブタイプが区別された。米国では、感染した個体のおよそ７０％が、１ａ型および１ｂ型感染を有する。１ｂ型は、アジアにおいて最も優勢なサブタイプである。（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型感染性は、２型かまたは３型かどちらの遺伝子型よりも療法に耐性である（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００５】
ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオキャプシドコアタンパク質（Ｃ）および二つのエンベロープ糖タンパクＥ１およびＥ２が含まれる。ＨＣＶは、更に、二つのプロテアーゼ、すなわち、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってエンコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼおよびＮＳ３領域中でエンコードされるセリンプロテアーゼをエンコードしている。これらプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の成熟ペプチドへの特異的領域切断に必要とされる。非構造タンパク質５のカルボキシル半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能およびＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端半分）の機能は、未知のままである。ＨＣＶ ＲＮＡゲノムによってエンコードされる非構造タンパク質の大部分は、ＲＮＡ複製に関与していると考えられる。
【０００６】
最近、一定数の承認された療法が、ＨＣＶ感染の処置に利用可能である。ＨＣＶ感染を処置するおよびＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新しいおよび既存の治療的アプローチが概説された。R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成の非インターフェロン誘発性広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシド類似体である。リバビリンは、Flaviviridaeを含めたいくつかのＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスに対してin vitro活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単独療法の場合、リバビリンは、４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常レベルへ減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させることはない。リバビリンは、更に、有意の毒性を示し、貧血を引き起こすことが知られている。ビラミジン（Viramidine）は、肝細胞中においてアデノシンデアミナーゼによってリバビリンに変換されるリバビリンプロドラッグである（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎の処置に、ほとんど１０年間利用可能であった。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって生産される糖タンパク質である。二つの異なったタイプのインターフェロンが認められている。１型には、いくつかのインターフェロンαおよび一つのインターフェロンβが含まれ、２型には、インターフェロンγが含まれる。１型インターフェロンは、主に、感染した細胞によって生産され、そして隣接する細胞をde novo感染から保護する。ＩＦＮは、ＨＣＶを含めた多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、しかもＣ型肝炎感染の単独処置として用いられる場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能レベルへ抑制する。更に、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常にする。残念ながら、ＩＦＮの作用は一時的である。療法の停止は、７０％の再発率を生じ、そして１０〜１５％だけが、正常血清アラニントランスフェラーゼレベルで持続性ウイルス学的応答を示す。（Davis, Luke-Bakaar，上記）。
【０００９】
早期ＩＦＮ療法の一つの限界は、血液からのタンパク質の急速クリアランスであった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）でのＩＦＮの化学誘導体化は、実質的に改善された薬物動態学的性質を有するタンパク質を生じた。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、インターフェロンα−２ａおよび４０ｋＤ分枝モノメトキシＰＥＧのコンジュゲートであり、そしてＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂおよび１２ｋＤモノメトキシＰＥＧのコンジュゲートである。（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224）。
【００１０】
リバビリンおよびインターフェロン−αでのＨＣＶの組み合わせ療法は、現在、ＨＣＶのための最適療法である。リバビリンおよびＰＥＧ−ＩＦＮ（以下）を組み合わせることは、１型ＨＣＶの患者の５４〜５６％に持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）を引き起こす。そのＳＶＲは、２型および３型ＨＣＶについて８０％に近づく。（Walker，上記）。残念ながら、組み合わせ療法は、臨床的挑戦を与える副作用も生じる。うつ病、インフルエンザ様症状および皮膚反応は、皮下ＩＦＮ−αに関連し、そして溶血性貧血は、リバビリンでの持続性処置に関連している。
【００１１】
抗ＨＣＶ治療薬としての薬物開発に可能性がある多数の分子標的が、現在、識別されており、ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼが含まれるが、これに制限されるわけではない。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムの複製に絶対不可欠である。この酵素は、医薬品化学者の間に有意の関心を引き出した。
【００１２】
ヌクレオシド阻害剤は、鎖終結因子としてかまたは、ポリメラーゼへのヌクレオチド結合を妨げる競合阻害剤として作用することがありうる。鎖終結因子として機能するためには、ヌクレオシド類似体は、in vivo で細胞によって取り込まれる必要があるし、ポリメラーゼヌクレオチド結合部位において基質として競合するその三リン酸形へin vivoで変換される必要がある。三リン酸へのこの変換は、一般的には、いずれのヌクレオシドにも追加の構造限界を与える細胞キナーゼによって媒介される。更に、リン酸化のためのこの必要条件は、細胞に基づく検定へのＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接的評価を制限する（J. A. Martin et al., U.S. Patent No. 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005）。
【００１３】
本発明の化合物およびそれらの異性体形およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、更に、生体宿主におけるウイルス感染、具体的には、Ｃ型肝炎感染および疾患を処置するおよび予防する場合に、互いの組み合わせで用いた時に、および他の生物活性剤であって、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉性ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、イムノモジュレーター、肝臓保護剤（hepatoprotectants）、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物から成る群が含まれるがこれに制限されるわけではないものとの組み合わせで用いた時に有用である。このような組み合わせ療法は、更に、本発明の化合物を、他の薬剤または増強剤であって、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、いろいろなインターフェロンであって、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、更には、ペグ化インターフェロンなどの別の形のインターフェロンなどのものなどと同時にかまたは逐次的に与えることを含んでよい。更に、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせは、本発明の少なくとも一つの化合物との追加の組み合わせ療法として投与することができる。
【００１４】
現在開発中の他のインターフェロンには、アルブインターフェロン（albinterferon）−α−２ｂ（Albuferon）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、ＬＯＣＴＥＲＯＮＴＭおよびインターフェロン−α−２ｂＸＬが含まれる。これらおよび他のインターフェロンは、市場に届いているので、本発明の化合物との組み合わせ療法でのそれらの使用が期待される。
【００１５】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、薬物発見のための別の標的であり、開発中の化合物には、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４／ＩＤＸ１０２、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＶＣＨ−７５９（ViroChem）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３およびＡ−８４８８３７（Abbot）、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＧＳＫ９４９６１４およびＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＡＮＡ５９８（Anadys）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）が含まれる。
【００１６】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤は、更に、ＨＣＶの処置に潜在的に有用であると識別された。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤には、ＶＸ−９５０（Telaprevir, Vertex）、ＳＣＨ５０３０３４（Broceprevir, Schering）、ＴＭＣ４３５３５０（Tibotec/Medivir）およびＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれる。開発の早期段階にある他のプロテアーゼ阻害剤には、ＭＫ７００９（Merck）、ＢＭＳ−７９００５２（Bristol Myers Squibb）、ＶＢＹ−３７６（Virobay）、ＩＤＸＳＣＡ／ＩＤＸＳＣＢ（Idenix）、ＢＩ１２２０２（Boehringer）、ＶＸ−５００（Vertex）、ＰＨＸ１７６６ Phenomix）が含まれる。
【００１７】
研究中の抗ＨＣＶ療法のための他の標的には、ＮＳ５ｂへのＲＮＡ結合を阻害するシクロフィリン阻害剤；ニタゾキサニド（nitazoxanide）；Celgosivir（Migenix）；α−グルコシダーゼ−１の阻害剤；カスパーゼ阻害剤；Toll 様受容体アゴニスト；および Zadaxin（SciClone）などの免疫刺激剤が含まれる。
【００１８】
現在のところ、Ｃ型肝炎（Hepatitis C）ウイルス（ＨＣＶ）の予防的処置は存在しないし、しかもＨＣＶに対してのみ存在する現在承認されている療法は限られている。新しい医薬化合物の設計および開発が不可欠である。
【００１９】
本発明は、式Ｉ
【００２０】
【化１】

【００２１】
［式中、Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ１は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４
【００２２】
【化２】

【００２３】
から成る群より選択されるヘテロアリール基であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてよいヘテロアリール基であり：
Ｒ２は、水素、シアノまたはヒドロキシルであり；
Ｒ３は、ＣＨ＝ＣＨＡｒ、［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ、ナフチルまたはＣ（＝Ｏ）Ｘ２であり、ここにおいて、Ａｒは、フェニルであり、そしてこのフェニルまたはこのナフチルは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキルであって、一つまたは二つの炭素原子が、酸素で置き換えられることもありうるが、但し、その置換は、酸素−酸素結合を形成しないという条件付きであるもの、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）シアノ、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｊ）Ｘ１（ＣＨ２）１−（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ６または結合である）、（ｋ）Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（ｌ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（式中、ｎは、０〜２である）、および（ｍ）カルボキシルから成る群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）各々の存在において独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｄ）Ｃ１−６アシル、（ｅ）Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｉ）ＳＯ２ＮＲ６または（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルであり；
Ｘ２は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）各々の存在において独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ４−６シクロアルキルであり、または（ii）それらが結合している窒素と一緒になって、環状アミンであり、ここにおいて、シクロアルキルまたは環状アミン残基は、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（式中、ｎは、０〜２である）で置換されていて；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシより選択され；または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはＣ１−３フルオロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、各々の存在において独立して、水素またはＣ１−３アルキルである］
による化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２４】
本発明は、更に、Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis C Virus）（ＨＣＶ）ウイルス感染である疾患を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉによる化合物を投与することによる方法を提供する。その化合物は、単独で投与することができるしまたは他の抗ウイルス化合物またはイムノモジュレーターと共投与することができる。
【００２５】
本発明は、更に、細胞中のＨＣＶの複製を阻害する方法であって、ＨＣＶを阻害する有効量の式Ｉによる化合物を投与することによる方法を提供する。
本発明は、更に、医薬組成物であって、式Ｉによる化合物および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本明細書中で用いられる「ある（aまたはan）」物質という句は、一つまたはそれを超えるその物質を意味し、例えば、ある化合物は、一つまたはそれを超える化合物または少なくとも一つの化合物を意味する。それ自体で、「ある」、「一つまたはそれを超える」および「少なくとも一つの」という用語は、本明細書中において同じ意味に用いることができる。
【００２７】
「本明細書中の上に定義の」という句は、各々の基について、最も広い定義を意味する。下に与えられる全ての他の態様において、各々の態様に存在しうる置換基および明確に定義されていない置換基は、最も広い定義を保持する。
【００２８】
本明細書中で用いられるように、連結句中であれ、請求の範囲の主文中であれ、「含む」および「含むこと」という用語は、はっきりした制限のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、それら用語は、「少なくとも有すること」または「少なくとも包含すること」という句と同義に解釈されるべきである。方法の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その方法が、挙げられている工程を少なくとも包含するが、追加の工程を包含してよいということを意味する。化合物または組成物の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その化合物または組成物が、挙げられている特徴または成分を少なくとも包含するが、追加の特徴または成分を包含してもよいということを意味する。
【００２９】
「独立して」という用語は、本明細書中において、可変部分が、同じ化合物内のその同じまたは異なった定義を有する可変部分の存在または不存在にかかわりなく、いずれか一つの場合に適用されるということを示すのに用いられる。したがって、Ｒ”が二回現れ且つ「独立して、炭素または窒素」として定義される化合物において、双方のＲ”は、炭素でありうる、双方のＲ”は、窒素でありうる、または一方のＲ”は、炭素でありうるし、そして他方は窒素でありうる。
【００３０】
いずれかの可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明に用いられるまたは請求の範囲に記載される化合物を示している且つ記載しているいずれかの残基または式中に２回以上存在する場合、各々の存在でのその定義は、他のすべての存在でのその定義とは無関係である。更に、置換基および／または可変部分の組み合わせは、このような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
【００３１】
結合の最後にある「＊」または各々の結合中に描かれる「
【００３２】
【化３】

【００３３】
」という記号は、官能基または他の化学残基の、それが一部分である分子の残り部分への結合点を意味する。したがって、例えば、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、ここにおいて、
【００３４】
【化４】

【００３５】
である。
環系中に描かれた結合は（異なった交点での連結状態とは反対に）、その結合が、いずれかの適する環原子に結合していてよいということを示している。
【００３６】
本明細書中で用いられる「任意の」または「場合により」という用語は、続いて記載されるイベントまたは状況が、存在してよいが、存在する必要はないということ、およびその説明が、そのイベントまたは状況が存在する場合およびそれが存在しない場合を包含するということを意味する。例えば、「置換されていてよい」は、置換されていてよい残基が、水素または置換基を包含してよいということを意味する。
【００３７】
「約（about）」という用語は、本明細書中において、およそ（approximately）、ほぼ（in the region of）、大まかに（roughly）または近く（around）を意味するのに用いられる。「約」という用語を、数値範囲と一緒にして用いる場合、それは、示されている数値より上および下に境界を拡張することでその範囲を修飾する。概して、「約」という用語は、本明細書中において、ある数値を、指定値より上および下に２０％の分散で修飾するのに用いられる。
【００３８】
本明細書中で用いられるように、変数の数値範囲の詳説は、その範囲内のいずれかの値に等しい変数で本発明を実施することができるということを意味するものである。したがって、本質的に不連続である変数について、その変数は、その範囲の終点を含めた数値範囲のいずれかの整数値に等しいことがありうる。同様に、本質的に連続している変数について、その変数は、その範囲の終点を含めた数値範囲のいずれかの実数値に等しいことがありうる。例として、０〜２の値を有すると記載されている変数は、本質的に不連続である変数について、０、１または２でありうるし、そして本質的に連続している変数について、０．０、０．１、０．０１、０．００１またはいずれか他の実数値でありうる。
【００３９】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性体化合物は、二つまたはそれを超える相互変換可能な種として存在しうる。プロトン放出性互変異性体は、二つの原子間での共有結合した水素原子の転位によって生じる。互変異性体は、概して、平衡状態で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みは、通常は、混合物を生じ、その化学的および物理的性質は、化合物の混合物と一致する。平衡点は、その分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンの場合、ケト形が優先的に存在するが；フェノールの場合、エノール形が優先的に存在する。一般的なプロトン放出性互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− →← −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− →← −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− →← −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後者の二つは、特に、ヘテロアリールおよび複素環式環において一般的であり、本発明は、すべての互変異性体形の化合物を包含する。
【００４０】
式Ｉを有するいくつかの化合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を含有してよく、したがって、二つまたはそれを超える立体異性体形で存在してよいということは当業者に理解されるであろう。これら異性体のラセミ体、個々の異性体、および一つの鏡像異性体の豊富化混合物、更には、二つのキラル中心が存在する場合のジアステレオマー、および特定のジアステレオマーの部分豊富化混合物は、本発明の範囲内である。更に、トロパン環の置換が、エンド立体配置かまたはエキソ立体配置でありうるし、そして本発明が、双方の立体配置を包含するということは当業者に理解されるであろう。本発明は、式Ｉの化合物の個々の立体異性体（例えば、鏡像異性体）、ラセミ混合物、または部分分割混合物、および適所でのそれらの個々の互変異性体形をすべて包含する。
【００４１】
ラセミ体は、そのままで用いることができるし、またはそれらの個々の異性体へ分割することができる。分割は、立体化学的に純粋な化合物、または一つまたはそれを超える異性体の豊富化混合物を与えることができる。異性体の分離方法は、周知であり（Allinger N. L. and Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 を参照されたい）、それには、キラル吸着剤を用いたクロマトグラフィーなどの物理的方法が含まれる。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形で製造することができる。或いは、個々の異性体は、１０−カンフルスルホン酸、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などのキラル酸でジアステレオマー塩を形成し、それら塩を分別結晶後、一方または双方の分割された塩基を遊離させ、場合により、そのプロセスを繰り返すことによって混合物から化学的に分離して、どちらかまたは双方を、他方を実質的に不含で、すなわち、＞９５％の光学純度を有する形で得るようにすることができる。或いは、ラセミ体は、キラル化合物（助剤）に共有結合で連結して、ジアステレオマーを生じることができ、それらは、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離することができ、その後、キラル助剤を化学的に除去して、純粋な鏡像異性体を与える。
【００４２】
式Ｉの化合物は、塩基性中心を含有してよく、適する酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が含まれる。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシレイト、炭酸塩、重炭酸塩、カムシレート、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシレイト、メシレート、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプテート、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシレート、トシレート、ヒベンゼート（hibenzate）、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシレイトおよびパモ酸塩が含まれる。適する塩の概説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19 および G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665 を参照されたい。
【００４３】
本明細書中で用いられる専門用語および科学用語は、特に断らない限り、本発明が関する当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書中において、当業者に知られているいろいろな方法および材料を論及する。薬理学の一般的な原理を記載している標準的な参考書には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) が含まれる。これら化合物を製造する場合に用いられる出発物質および試薬は、概して、Aldrich Chemical Co. などの商業供給者から入手可能であるかまたは、当業者に知られている方法により、参考文献に記載の手順にしたがって製造される。以下の説明および実施例において論及される材料、試薬等は、特に断らない限り、商業源から入手可能である。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの専門書に記載されており、当業者に公知であろう。
【００４４】
本発明の一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を提供する。「本明細書中の上に定義の」という句は、各々の基について最も広い定義を意味する。下に与えられるすべての他の態様において、各々の態様に存在しうる置換基および明確に定義されていない置換基は、最も広い定義を保持する。
【００４５】
本発明の第二の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ３が、ＣＨ＝ＣＨＡｒまたは［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ（式中、ｎは２である）であり；Ａｒが、置換されていてよいｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）であり；そしてＲ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシルより選択される式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４６】
本発明の第三の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｘ１−（ＣＨ２）１−６ＣＯ２ＨまたはＸ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆ（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ６または結合である）で置換されていてよいものであり；Ｒ３が、ＣＨ＝ＣＨＡｒまたは［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ（式中、ｎは２である）であり；Ａｒが、置換されていてよいｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）であり；そしてＲ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルである式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４７】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｘ１−（ＣＨ２）１−６ＣＯ２ＨまたはＸ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆ（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ６または結合である）で置換されていてよいものであり；Ｒ３が、ＣＨ＝ＣＨＡｒまたは［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ（式中、ｎは２である）であり；Ａｒが、置換されていてよいｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）であり；そしてＲ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４８】
本発明のまた別の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｘ１−（ＣＨ２）１−６ＣＯ２ＨまたはＸ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆ（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ６または結合である）で置換されていてよいものであり；Ｒ３が、ｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）で置換されていてよい２−ナフチルであり；そしてＲ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルである式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｘ１−（ＣＨ２）１−６ＣＯ２ＨまたはＸ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆ（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ６または結合である）で置換されていてよいものであり；Ｒ３が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり；Ａｒが、置換されていてよいｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）であり；Ｒａが、水素であり、そしてＲｂが、Ｃ１−６アルキルスルホニルであり；そしてＲ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルである式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｘ１−（ＣＨ２）１−６ＣＯ２ＨまたはＸ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆ（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ６または結合である）で置換されていてよいものであり；Ｒ３が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり；Ａｒが、置換されていてよいｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）であり；Ｒａが、水素であり、そしてＲｂが、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルまたはＣ３−７シクロアルキルスルホニルであり；そしてＲ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルである式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ３が、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；Ｘ２が、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲｃＲｄであり；そしてＲ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシルより選択される式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５２】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ３が、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；Ｘ２が、ＮＲｃＲｄであり、そしてここにおいて、Ｒｃは、水素であり、そしてＲｄは、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（式中、ｎは、０〜２である）で置換されたＣ４−６シクロアルキルであり；そしてＲ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシルより選択される式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５３】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ３が、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；Ｘ２が、ＮＲｃＲｄであり、ここにおいて、Ｒｃは、水素であり、そしてＲｄは、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（式中、ｎは、０〜２である）で置換されたＣ４−６シクロアルキルであり；そしてＲ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルである式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５４】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ３が、置換されていてよいナフチルであり；そしてＲ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシルより選択される式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５５】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＲ５であり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ３が、６−メタンスルホニルアミノナフタレン−２−イルであり；そしてＲ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシルより選択される式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５６】
本発明の別の態様において、Ｘが、Ｎであり；Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルおよび３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルから成る群より選択されるヘテロアリール基であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｘ１−（ＣＨ２）１−６ＣＯ２ＨまたはＸ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆ（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ６または結合である）で置換されていてよいヘテロアリール基であり；Ｒ３が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり；Ａｒが、置換されていてよいｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）であり；そしてＲ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシルより選択される式Ｉによる化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５７】
本発明の第十の態様において、表ＩのＩ−１〜Ｉ−７より選択される化合物を提供する。
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬を共投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
本発明の別の態様において、ＨＣＶによる疾患の処置を必要としている患者のＨＣＶによる疾患を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量；およびインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系モジュレーターを共投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量；およびインターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンを共投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量；およびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される別の抗ウイルス化合物を共投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様において、細胞中のウイルス複製を阻害する方法であって、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量を送達することによる方法を提供する。
【００６３】
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染を処置する場合に用いるための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を提供する。更に、ＨＣＶ感染を処置する薬剤の製造のための、このような化合物の使用を提供する。
【００６４】
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染を処置する場合に用いるための、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬との組み合わせでの、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を提供する。更に、ＨＣＶ感染を処置する薬剤の製造のための、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬との組み合わせでの、このような化合物の使用を提供する。
【００６５】
本発明の別の態様において、ＨＣＶによる疾患を処置する場合に用いるための、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系モジュレーターとの組み合わせでの、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を提供する。更に、ＨＣＶによる疾患を処置する薬剤の製造のための、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系モジュレーターとの組み合わせでの、このような化合物の使用を提供する。
【００６６】
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染を処置する場合に用いるための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物、およびインターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンを提供する。更に、ＨＣＶ感染を処置する薬剤の製造のための、このような化合物およびインターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンの使用を提供する。
【００６７】
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染を処置する場合に用いるための、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される別の抗ウイルス化合物との組み合わせでの、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を提供する。更に、ＨＣＶ感染を処置する薬剤の製造のための、ＨＣＶ感染を処置する場合に用いるための、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される別の抗ウイルス化合物との組み合わせでの、このような化合物の使用を提供する。
【００６８】
本発明の別の態様において、細胞中のウイルス複製を阻害するための、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した状態の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を提供する。
【００６９】
本発明の別の態様において、組成物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む組成物を提供する。
【００７０】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、単独でも他の基との組み合わせでも更に制限されることなく、１〜１０個の炭素原子を含有する未分枝のまたは分枝状鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびオクチルが含まれる低級アルキル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。炭素水素結合はいずれも、本発明の範囲から逸脱して、炭素重水素結合で置き換えることができる。
【００７１】
本明細書中に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等のような化学的に関係のある組み合わせを形成するように加えられてよい。「アルキル」という用語を、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」の場合のように、別の用語の後に接尾辞として用いる場合、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている上に定義のアルキル基を意味するものである。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがって、それには、ベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が含まれる。したがって、本明細書中で用いられるように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義のヘテロアルキル基サブセットを定義するのに用いられる。（ａｒ）アルキルという用語は、未置換のアルキル基かまたはアラルキル基を意味する。（ヘテロ）アリールまたは（ヘテロ）アリールという用語は、アリール基かまたはヘテロアリール基を意味する。
【００７２】
本明細書中で用いられる「アルキレン」という用語は、特に断らない限り、１〜１０個の炭素原子を有する二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、または２〜１０個の炭素原子を有する分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。Ｃ０−４アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝状飽和二価炭化水素基を意味し、またはＣ０の場合、そのアルキレン基は省かれている。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空き原子価は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７３】
本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここにおいて、アルキルは、上に定義のように、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの、それらの異性体を含めたものである。本明細書中で用いられる「低級アルコキシ」は、前に定義の「低級アルキル」基でのアルコキシ基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを意味する。
【００７４】
本明細書中で用いられる「ハロアルキル」という用語は、上に定義の未分枝のまたは分枝状鎖アルキル基であって、１個、２個、３個またはそれを超える水素原子が、ハロゲンで置換されているものを示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１，２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書中で用いられる「フルオロアルキル」という用語は、フッ素がハロゲンであるハロアルキル残基を意味する。
【００７５】
本明細書中で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、−ＯＲ基を意味し、ここにおいて、Ｒは、本明細書中に定義のハロアルキルである。本明細書中で用いられる「ハロアルキルチオ」という用語は、−ＳＲ基を意味し、ここにおいて、Ｒは、本明細書中に定義のハロアルキルである。
【００７６】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを示す。本明細書中で用いられる「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環中に３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを意味する。
【００７７】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書中で用いられる「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中に定義のアルキル基であって、それぞれ、異なった炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基またはアルコキシ基で置き換えられているものを示す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル残基は、１〜３個の水素原子が、Ｃ１−３アルコキシで置き換えられていて且つそのアルコキシの結合点が、酸素原子であるＣ１−６アルキル置換基を意味する。
【００７８】
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニル」および「アリールオキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。
【００７９】
本明細書中で用いられる「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素に連結した炭素、すなわち、−Ｃ≡Ｎを意味する。本明細書中で用いられる「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。本明細書中で用いられる「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００８０】
本明細書中で用いられる「アシル」（または「アルカノイル」）という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素または本明細書中に定義の低級アルキルである）を有する基を示す。本明細書中で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のアルキルである）を有する基を示す。Ｃ１−６アシルまたは「アルカノイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、そしてＣ６アシル基は、アルキル鎖が未分枝である場合のヘキサノイルを意味する。本明細書中で用いられる「アリールカルボニル」または「アロイル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を有する基を意味する；本明細書中で用いられる「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基または「アロイル」基である。
【００８１】
本明細書中で用いられる「環状アミン」という用語は、上に定義の３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環であって、それら炭素原子の少なくとも一つが、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子で置き換えられているもの、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンであって、それら環状の炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシから成る群より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい、または炭素上の２個の水素原子が、双方ともオキソ（＝Ｏ）で置き換えられているものを意味する。環状アミンがピペラジンである場合、一方の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【００８２】
本明細書中で用いられる「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。本明細書中で用いられるＣ１−３アルキルスルホニルアミドという用語は、ＲＳＯ２ＮＨ−基を意味し、ここにおいて、Ｒは、本明細書中に定義のＣ１−３アルキル基である。Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニルまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルという用語は、それぞれ、Ｒが、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである化合物Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを意味する。
【００８３】
本明細書中で用いられる「アルキルスルホニルアミド」および「アリールスルホニルアミド」という用語は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ’は、水素またはＣ１−３アルキルであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。
【００８４】
本明細書中で用いられる「アルキルスルフィニル」および「アリールスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。
【００８５】
本明細書中で用いられる「アシルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、水素または本明細書中に定義の低級アルキルである。Ｃ１−６アシルアミノは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ残基が、合計６個の炭素原子を含有するアシルアミノ基を意味する。「Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル」という用語は、一つの水素原子が、Ｃ１−３アシルアミノ基で置き換えられているＣ１−６アルキル置換基を意味する。
【００８６】
本明細書中で用いられる「カルバモイル」という用語は、−ＣＯＮＨ２基を意味する。「Ｎ−アルキルカルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」という接頭辞は、それぞれ、ＣＯＮＨＲ’基またはＣＯＮＲ’Ｒ”基を意味し、ここにおいて、Ｒ’基およびＲ”基は、独立して、本明細書中に定義のアルキルである。「Ｎ−アリールカルバモイル」という接頭辞は、ＣＯＮＨＲ’基を意味し、ここにおいて、Ｒ’は、本明細書中に定義のアリール基である。
【００８７】
本明細書中で用いられる「ベンジル」という用語は、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２基であって、そのフェニル環が、特に断らない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより独立して選択される１個またはそれを超える、好ましくは、１〜３個の置換基で置換されていることもありうるものを意味する。
【００８８】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、追加の定義も制限も伴うことなく、「ピリジニル」環、「ピラジニル」環および「ピリダジニル」環を意味する。「ピリジン」（ピリジニル）という用語は、１個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環を意味する。「ピリミジン」（ピリミジニル）、「ピラジン」（「ピラジニル」）および「ピリダジン」（「ピリダジニル」）という用語は、それぞれ、１，３、１，４および１，２の関係で配置する２個の窒素原子を含む６員非縮合ヘテロ芳香環を意味する。それぞれの基名称は、括弧内である。
【００８９】
「オキセタン」（オキセタニル）、「テトラヒドロフラン」（テトラヒドロフラニル）および「テトラヒドロピラン」（テトラヒドロピラニル）という用語は、それぞれ、１個の酸素原子を各々含有する４員、５員および６員の非縮合複素環式環を意味する。
【００９０】
本明細書中で用いられる「アリール」という用語は、更なる制限を伴うことなく、フェニルまたはナフチルを意味する。
本明細書中で用いられる「フェニレン」という用語は、２の空き原子価を有するベンゼン環を意味する。フェニレン残基は、３種類の可能なレギオ異性体、すなわち、オルト−、メタ−またはパラ−フェニレンを有する。したがって、ｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）という用語は、残基（ｉ）：
【００９１】
【化５】

【００９２】
（式中、Ｒ’は、請求の範囲によって包含される置換を意味する）
を意味する。
（ｉ）３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、（ii）３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルおよび（iii）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルという用語は、次の残基を意味する。
【００９３】
【化６】

【００９４】
本発明の化合物およびそれらの異性体形およびそれらの薬学的に許容しうるは、更に、生体宿主におけるウイルス感染、具体的には、Ｃ型肝炎感染および疾患を処置するおよび予防する場合に、互いの組み合わせで用いた時に、および他の生物活性剤であって、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉性ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、イムノモジュレーター、肝臓保護剤、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物から成る群が含まれるがこれに制限されるわけではないものとの組み合わせで用いた時に有用である。このような組み合わせ療法は、更に、本発明の化合物を、他の薬剤または増強剤であって、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、いろいろなインターフェロンであって、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、更には、ペグ化インターフェロンなどの別の形のインターフェロンなどのものなどと同時にかまたは逐次的に与えることを含んでよい。更に、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせは、本発明の少なくとも一つの化合物との追加の組み合わせ療法として投与することができる。
【００９５】
一つの態様において、式Ｉによる本発明の化合物は、他の活性な治療的成分または治療薬との組み合わせで用いられて、ＨＣＶウイルス感染を有する患者を処置する。本発明により、本発明の化合物との組み合わせで用いられる活性な治療的成分は、本発明の化合物との組み合わせで用いられた時に治療的作用を有するいずれかの物質でありうる。例えば、本発明の化合物との組み合わせで用いられる活性剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置する他の薬物、またはそれらの混合物でありうる。
【００９６】
ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例には、ＮＭ−２８３、バロピシタビン（valopicitabine）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４およびＩＤＸ１０２（Idenix） ＢＩＬＢ１９４１が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９７】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例には、ＨＣＶ−７９６（ViroPharma and Wyeth）、ＭＫ−０６０８、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３およびＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３およびＡ８４８８３７（Abbot Laboratories）、ＡＮＡ５９８（Anadys Pharmaceuticals）；ＧＬ１００５９７（ＧＮＬＢ／ＮＶＳ）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）、ベンゾイミダゾール誘導体（H. Hashimoto et al. ＷＯ０１／４７８３３号、H. Hashimoto et al. ＷＯ０３／０００２５４号、P. L. Beaulieu et al. ＷＯ０３／０２０２４０Ａ２号；P. L. Beaulieu et al. ＵＳ６，４４８，２８１Ｂ１号；P. L. Beaulieu et al. ＷＯ０３／００７９４５Ａ１号）、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体（D. Dhanak et al. ＷＯ０１／８５１７２Ａ１号、５／１０／２００１年出願；D. Chai et al., ＷＯ２００２０９８４２４号、６／７／２００２年出願；D. Dhanak et al. ＷＯ０３／０３７２６２Ａ２号、１０／２８／２００２年出願；K. J. Duffy et al. ＷＯ０３／０９９８０１Ａ１号、５／２３／２００３年出願；M. G. Darcy et al. ＷＯ２００３０５９３５６号、１０／２８／２００２年出願；D.Chai et al. ＷＯ２００４０５２３１２号、６／２４／２００４年出願；D.Chai et al. ＷＯ２００４０５２３１３号、１２／１３／２００３年出願；D. M. Fitch et al., ＷＯ２００４０５８１５０号、１２／１１／２００３年出願；D. K. Hutchinson et al. ＷＯ２００５０１９１９１号、８／１９／２００４年出願；J. K. Pratt et al. ＷＯ２００４／０４１８１８Ａ１号、１０／３１／２００３年出願）、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（J. F. Blake et al. 米国特許公開ＵＳ２００６０２５２７８５号）および１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物（J. F. Blake et al. 米国特許公開第２００６０４０９２７号）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９８】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、ＳＣＨ−５０３０３４（Schering，ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル（telaprevir），Vertex）、ＢＩＬＮ−２０６５（Boehringer-Ingelheim）、ＢＭＳ−６０５３３９（Bristol Myers Squibb）およびＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９９】
インターフェロンの例には、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、共通ＩＦＮα（インフェルゲン（infergen））、フェロン（feron）、レアフェロン（reaferon）、インターマクス（intermax）α、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲンおよびアクチムン（actimmune）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、アルブフェロン（albuferon）、ロクテロン（locteron）、Albuferon、Rebif、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−Infergen およびペグ化ＩＦＮ−βが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１００】
リバビリン類似体およびリバビリンプロドラッグであるビラミジン（viramidine）（タリバビリン（taribavirin））は、ＨＣＶを制御するインターフェロンと一緒に投与されてきた。
【０１０１】
一般的に用いられる略語には、次が含まれる。アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）およびネオ−という接頭辞を含めた慣用的な命名法は、アルキル残基と一緒に用いられた場合、それらの慣例の意味を有する。（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０１０２】
化合物および製造
本発明によって包含される且つ本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に与える。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【０１０３】
概して、本出願に用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用のBeilstein Instituteコンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０に基づいている。描かれている構造と、その構造に与えられている名称との間に不一致が存在する場合、描かれている構造を、より重要と考えるべきである。更に、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、その立体異性体を全て包含すると解釈されるべきである。次の番号付けシステムを、本明細書中で用いる。
【０１０４】
【化７】

【０１０５】
【表１−１】

【０１０６】
【表１−２】

【０１０７】
２−tert−ブチル−４−シアノ−５−ヒドロキシピリジン（Ａ−１ａ）は、２−tert−ブチル−５−エトキシオキサゾールおよびアクリロニトリルの双極性環化によって製造した。（S. Bondock, Heteroatom Chem. 2005 16(1):49; A. Hassner and B. Fischer, Heterocycles 1993 38(2):1441）。必要なオキサゾールは、（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−酢酸エチルの脱水によって製造した（G. Stokker et al., J. Med. Chem. 1981 24:115-117）。当業者は、そのtert−ブチルエステルを他のエステルで置き換えることが、本発明の範囲内の他のＣ−６置換を有するピリジンを与えるであろうということを理解するであろう。
【０１０８】
【化８】

【０１０９】
逐次的な、Ａ−１ａのピリジン環のＮＢＳでの求電子臭素化およびヒドロキシルのＯ−アルキル化は、Ａ−１ｃを与える。そのＯ−アルキル化は、好都合には、フェノールと、臭化ベンジルなどのアルキル化剤とを、塩基の存在下で接触させることによって行われる。適する塩基には、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどのアルカリ金属またはアルカリ性金属の炭酸塩または水酸化物、またはピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、ＴＥＡ、ＮＭＭ、ＤＢＵまたはＤＢＮなどの有機アミン塩基が含まれるが、これに制限されるわけではない。その反応は、好都合には、エーテル溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥまたはジオキサン、芳香族炭化水素溶媒、例えば、トルエン、またはＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒などの不活性溶媒中で行われる。
【０１１０】
スチリルまたはフェニルエチル置換基をＣ−４に導入するために、ニトリルを、該当するアルデヒドＡ−２へ還元した。ニトリルの該当するアルデヒドへの還元は、ＳｎＣｌ４での還元（Stephen Reduction）によって、またはニトリルのイミンへの金属水素化物還元によって行うことができるが、どちらの場合も、該当するアルデヒドへ加水分解する。金属水素化物還元は、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＡｌＨ（ＯＥｔ）３（J. Malek, Org. Reactions 1988 36:287-289 および438-448）、ＤＩＢＡＬ（A. Fischli, Helv. Chim. Acta 1978 61:2560）またはＮａＡｌＨ４で行うことができる。（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p 918-919）。
【０１１１】
スチレン側鎖は、ベンジリデン−λ５−ホスファンでのWittig縮合またはWadsworth-Horner-Emmons縮合を利用して生成して、Ａ−３ａを与える。置換アリール類似体の製造は、トリフェニルホスフィンまたは亜リン酸トリエチルと縮合することができるアリール置換ベンジルハライドの縮合によって製造されるWittigまたはＨＷＥ試薬を利用して容易に行われる。ジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネートは、アミンで置換された本発明のいくつかの化合物に適する前駆体であり、それを、順次、スルホニル化することもできる。
【０１１２】
Wittig反応は、アルデヒドまたはケトンと、トリフェニルホスホニウムイリドとの反応であり、アルケンおよびトリフェニルホスフィンオキシドを与える。（A. Maercker, Org. React. 1965, 14, 270-490;. A. W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1971, pp 81-90）。Wittig試薬は、通常は、ホスホニウム塩から製造するが、それは、Ｐｈ３Ｐとアルキルハライドとを反応させることによって製造する。そのホスホニウム塩を、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦなどの溶媒中に懸濁させ、そしてフェニルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどの強塩基を加える。Horner-Wadsworth-Emmons反応（B. E. Maryanoff and A. B. Reitz, Chem Rev. 1989 89:863-927）は、安定化ホスホネートカルボアニオンとアルデヒド（またはケトン）との化学反応であり、優先的にＥ−アルケンを生じる。Horner-Wadsworth-Emmons反応（またはＨＷＥ反応）は、安定化ホスホネートカルボアニオンとアルデヒド（またはケトン）との縮合であり、優先的にＥ−アルケンを生じる。Wittig反応に用いられるホスホニウムイリドとは対照的に、ホスホネート安定化カルボアニオンは、より求核性で且つより塩基性である。
【０１１３】
ニトロ基の選択的還元は、いろいろな周知の還元剤で行うことができる。例えば、活性化された鉄、亜鉛またはスズなどの活性金属（例えば、鉄粉末を希塩酸などの希酸溶液で洗浄することによって生じる）。ニトロ化合物をアミンへ還元するのに用いられてきた他の試薬には、ＡｌＨ３−ＡｌＣｌ３、ヒドラジンおよび触媒、ＴｉＣｌ３、Ａｌ−ＮｉＣｌ２−ＴＨＦ、ギ酸およびＰｄ／Ｃ、およびＮａＳＨ、（ＮＨ４）２Ｓまたはポリスルフィドなどのスルフィドが含まれる（すなわち、Zinn反応）。芳香族ニトロ基は、ＮｉＣｌ２およびＣｏＣｌ２などの触媒の存在下においてＮａＢＨ４またはＢＨ３で還元される。（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p1216）。
【０１１４】
ニトロ置換基およびオレフィン系またはアセチレン系リンカーの同時還元は、白金またはパラジウムなどの、水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下の不活性溶媒中における接触水素化によって行われて、（４−アミノフェニル）−エチル誘導体を与え、それらは、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、またはそれらは、本発明の範囲内の式Ｉを有する他の化合物への中間体として用いることができる。
【０１１５】
Ｒ２が、（（Ｅ）−スチリル）−フェニル残基である化合物も、置換トルエン誘導体とＡ−２との縮合によって製造する。これは、トルエンが、２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルなどの電気陰性基で置換されている場合に最も実用的であり、この場合、電気陰性基は、メチル基上のプロトンの酸性度を増加させ且つメチルの脱プロトンおよびアルデヒドへの付加を可能にして、カルビノールを与え、それを、引き続き脱水する。（例えば、実施例１１を参照されたい）。当業者は、カルボキシ基を、加水分解によって生じることができるということを理解するであろう。そのエステルは、更に、ベンジルアルコールを与えるエステルの還元によって、本発明の範囲内のアルコキシアルキル残基などの他の置換基へ変換することができ、それを、Ｏ−アルキル化することもできる。
【０１１６】
ベンジル保護基を除去後、Ａ−３ｂおよび２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸またはその置換誘導体のパラジウムで触媒されるクロスカップリングを、Suzukiカップリング条件を利用して行う。
【０１１７】
ピリドン環または関連した環の導入は、パラジウムで触媒されるカップリングによって行うことができる。Suzuki反応は、ボロン酸［Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒは、アリールまたはビニルである）］と、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラート［Ｒ’Ｙ（式中、Ｒ’＝アリールまたはビニル；Ｙ＝ハライドまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３）］とのパラジウムで触媒されるカップリングであり、化合物Ｒ−Ｒ’を与える。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）では、第一級アルキルボラン化合物を、β−脱離を伴うことなく、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラートへカップリングさせることができる。極めて活性な触媒が識別された（例えば、J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561 および A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028 を参照されたい）。その反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびアセトニトリルを含めたいろいろな有機溶媒、水性溶媒中でおよび二相条件下で行うことができる。反応は、典型的に、約室温〜約１５０℃で行われる。添加剤（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔおよびＫＯＨ）は、しばしば、カップリングを促進する。Suzuki反応の場合、パラジウム源、リガンド、添加剤および温度を含めた極めて多数のパラメーターが存在するので、最適条件は、時々、一定の反応対のためのパラメーターの最適化を必要とする。A. F. Littke et al., 上記は、アリールボロン酸でのSuzukiクロスカップリングのためのＲＴでＰｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（tert−Ｂｕ）３を利用する高収率の条件；およびアリールトリフラートおよびビニルトリフラートのクロスカップリングのためのＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３をＲＴで利用する条件を開示している。J. P. Wolf et al., 上記は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｏ−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたはｏ−（ジシクロヘキシリホスフィノ）ビフェニルを利用するSuzukiクロスカップリングに有効な条件を開示している。当業者は、過度の実験を伴うことなく、最適条件を決定することができる。
【０１１８】
得られたアミンのスルホニル化は、典型的に、そのアミンと、スルホニル化剤、典型的には、塩化スルホニルとを、ＴＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下で縮合することによって達成する。
【０１１９】
本発明の範囲内のＣ−３−デオキシ化合物を探求する場合、フェノールＡ−４ｃは、そのフェノールをスルホニル化し、そして得られたアリール−、アルキル−またはフルオロアルキル−スルホニルオキシ置換基を、パラジウムおよびプロトン源で還元することによって、該当するアレンへ還元することができる。アリールトリフラートを、Ｐｄ（０）錯体へ酸化的に付加し、それをプロトン付加して、ギ酸トリエチルアンモニウムの存在下でアレンを形成する。G. A. Peterson et al.（Tetrahedron Lett. 1987 13:1381）は、同様の結果を報告し、そして更に、ＮａＢＨ４を水素供与体として用いる反応を行った。S. Cacchi et al.（Tetrahedron Lett. 1986 27:5541）は、フェノールのトリフラートエステルを、６０℃に加熱したＴＥＡ、ＨＣＯ２ＨおよびＤＭＦ中においてＰｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４で有効に脱酸素化した。B. Lipshutz et al.（Tetrahedron Lett., 1999 40:6871）は、同様の還元を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３およびＭｅＣＮの存在下において水素供与体としてアミン−ボラン錯体を用いて報告した。W. Cabri et al.（J. Org. Chem.1990 55:350）は、メシレートエステルを、同様の条件下において９０℃で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（ｄｐｐｆ）などのビホスフィンリガンドで脱酸素化することができた。
【０１２０】
ピリドンを与えるＯ−メチルエーテルの脱アルキルは、高温においてＨＢｒおよびＨＯＡｃで行って、所望のピリジンを与えることができる。或いは、２−ベンジルオキシピリジン−３−イルボロン酸を用いることができ、それは、ＨＢｒ／ＨＯＡｃでかまたは水素化分解によって脱ベンジルすることができる。
【０１２１】
Ｃ−３位のヒドロキシル基が、最終化合物中に保持されている本請求の範囲の範囲内の化合物は、上記のようなスチリル側鎖の生成後、ニトロ基の還元およびアリールアミンのスルホニル化によって製造することができるが、同時に、ベンジルオキシ基は定位置のままである。Ｏ−メチルエーテルの開裂および引き続きの制御された水素化は、ベンジルエーテルの選択的脱ベンジルを可能にする。当業者は、常套の最適化が、選択的脱ベンジルであるまたは一層激しい反応条件を識別し、そして脱ベンジルおよびスチリル二重結合の同時還元を可能にするであろうということを容易に理解するであろう。
【０１２２】
Ｃ−４が、カルボキシアミド残基で置換されている本発明によって包含される化合物は、好適に置換されたカルボン酸およびアミンの縮合によって製造する。Ｃ−３が、シアノ基で置換されている場合、６−tert−ブチル−２−クロロ−３−シアノイソニコチン酸エチル（２６）から製造した。前記のようなパラジウムで触媒されるカップリングによる潜在的ピリドンの導入後、アミドは、アミンのアシル化によって形成するが、それは、酸塩化物または対称性または混合酸無水物などの活性カルボン酸を製造し、その活性誘導体とアミンとを、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの不活性溶媒中において、補助溶媒として水を含んでまたは含むことなく、０℃〜６０℃の温度で、概して、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはピリジン等のような塩基の存在下で反応させて、アミドを与えることによって行うことができる。カルボン酸は、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル等のような、当業者に周知の標準的な試薬を用いて、それらの酸塩化物へと変換する。それら試薬は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下で用いることができる。
【０１２３】
或いは、カルボン酸は、当業者に知られているいろいろなペプチドカップリング手順によって、活性酸へとin situで変換することができる。これら活性酸を、アミンと直接的に反応させて、アミドを与えた。それらペプチドカップリング手順でのこの活性化は、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）またはｐ−トルエンスルホン酸２−フルオロ−１−メチルピリジニウム（Mukaiyama’s 試薬）等のような活性化剤の使用を、場合により、ＨＯＢｔなどの調節剤の存在下、ＮＭＭ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を含んでまたは含むことなく、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの不活性溶媒中において０℃〜６０℃の温度で包含することができる。その反応は、或いは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの存在下、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で行うことができる。アミンのアシル化（J. March, supra pp.417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976 を参照されたい）は、概説された。
【０１２４】
中心環がピリミジンである本発明の範囲内の化合物は、４，６−ジクロロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−ピリミジン（ＣＡＳＲＮ１０４４７７１−５１−８）などの２−アルキル−４，６−ジクロロピリミジンから、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（３９）および２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ９５１６５５−４９−５）の逐次的なパラジウムで触媒されるカップリングで側鎖を導入することによって製造することができる。当業者は、４−ハロピリジン誘導体が利用可能である場合のWittig反応の代わりに、Suzukiカップリング３９を、ピリジン系列中に好都合に用いることができるということを理解するであろう。
【０１２５】
抗ウイルス活性
ＨＣＶ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、in vivoおよびin vitro検定を含めた、当業者に知られているいずれか適する方法によって測定することができる。例えば、式Ｉの化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22、Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118 および Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623 に記載の標準的な検定手順を用いて決定することができる。特に断らない限り、本発明の化合物は、このような標準検定において、in vitro ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を示した。本発明の化合物について用いられるＨＣＶポリメラーゼ検定条件は、実施例８に記載されている。ＨＣＶのための細胞に基づくレプリコン系が開発されたが、そこにおいて、非構造タンパク質は、Ｈｕｈ７細胞中でサブゲノムウイルスＲＮＡを安定して複製する（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 およびK. J. Blight et al., Science 2000 290:1972）。本発明の化合物について用いられる細胞に基づくレプリコン検定条件は、実施例４に記載されている。ウイルス非構造タンパク質および宿主タンパク質から成る精製済み機能性ＨＣＶレプリカーゼの不存在下において、Flaviviridae ＲＮＡ合成についての本発明者の理解は、活性な組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを用いた研究およびこれら研究のＨＣＶレプリコン系における検証に由来する。in vitro生化学検定の化合物での組換え精製ＨＣＶポリメラーゼの阻害は、そのレプリコン系を用いて検証することができるが、それによって、そのポリメラーゼは、適当な化学量論の他のウイルスポリペプチドおよび細胞ポリペプチドと会合したレプリカーゼ複合体中に存在する。ＨＣＶ複製の細胞に基づく阻害の証明は、in vitro生化学検定でのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性の証明よりも、in vivo機能を予測するものでありうる。
【０１２６】
投薬量および投与
本発明の化合物は、広範囲の経口投与剤形および担体中で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬および軟カプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁剤の形でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続（静脈内滴注）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してよい）、口腔、鼻、吸入および坐剤投与を含めた他の投与経路によって投与する場合に効力がある。好ましい投与方式は、概して、好都合な１日投与計画を用いた経口であり、それは、苦痛の程度および活性成分への患者の応答によって調整することができる。
【０１２７】
本発明の一つまたは複数の化合物、並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、一つまたはそれを超える慣用的な賦形剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物の形および単位剤形にすることができる。医薬組成物の形および単位剤形は、追加の活性化合物または因子を含んでまたは含むことなく、慣用的な成分を慣用的な比率で含んで成ることができ、そして単位剤形は、用いられる予定の１日投薬範囲に相応したいずれか適する有効量の活性成分を含有してよい。医薬組成物は、経口使用のための錠剤または充填剤入りカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液状剤、または充填剤入りカプセル剤として；または直腸または膣内投与用の坐剤の形で；または非経口使用のための滅菌注射可能液剤の形であってよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の一つまたは複数の活性化合物を含有するであろう。「製剤」または「剤形」という用語は、活性化合物の固形および液状双方の製剤を包含するものであり、当業者は、活性成分が、標的臓器または組織に依存しておよび所望の用量および薬物動態学的パラメーターに依存して、異なった製剤中に存在しうるということを理解するであろう。
【０１２８】
本明細書中で用いられる「賦形剤」という用語は、医薬組成物を製造する場合に有用である、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがない化合物を意味し、そして獣医学的使用並びにヒトへの医薬使用に許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される一つまたはそれを超える適する医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【０１２９】
「薬学的に許容しうる」は、それが、医薬組成物を製造する場合に有用である、すなわち、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがないということを意味し、そしてそれが、ヒトへの医薬使用に許容しうるということを包含する。
【０１３０】
「薬学的に許容しうる塩」の形の活性成分は、非塩の形では不存在であった活性成分に、望ましい薬物動態学的性質を最初に与えることもでき、しかも体内でのその治療的活性に関して、活性成分の薬力学にプラスに影響することさえもできる。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうる且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、（１）酸付加塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成されるもの；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸で形成されるもの；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられているか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基で配位している場合に形成される塩が含まれる。
【０１３１】
固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料として作用することもできる一つまたはそれを超える物質であってよい。散剤の場合、担体は、概して、微粉活性成分との混合物である微粉固体である。錠剤の場合、活性成分は、概して、必要な結合容量を有する担体と適する比率で混合し、そして望まれる形状およびサイズに圧縮する。適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれるが、これに制限されるわけではない。固形製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０１３２】
液状製剤も、経口投与に適し、それには、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含めた液状製剤が含まれる。これらには、使用直前に液状形製剤へ変換することを予定している固形製剤が含まれる。乳剤は、液剤中で、例えば、プロピレングリコール水溶液中で製造してよいし、またはレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化することができ、そして添加保存剤を含むアンプル、プレフィルシリンジ（pre-filled syringes）、小容量注入または多数回用量容器中に単位用量の形で与えることができる。それら組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形をとることができる。油状または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、そしてそれらは、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散助剤などの配合剤（formulatory agents）を含有してよい。或いは、活性成分は、使用前に適するビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水で構成するための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形であってよい。
【０１３４】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油状基剤で、適する増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って製剤化することができる。ローション剤は、水性または油状基剤で製剤化することができ、しかも概して、一つまたはそれを超える乳化剤、安定化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有するであろう。口内の局所投与に適する製剤には、着香済み基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；および適する液状担体中に活性成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分を、例えば、撹拌することによって均一に分散させる。次に、溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却させ且つ凝固させる。
【０１３６】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧剤。本発明の化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤は、慣用的な手段によって、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接的に適用する。それら製剤は、単回または多数回用量の形で与えることができる。この滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が、適当な所定容量の溶液または懸濁液を投与して達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧化スプレーポンプによって達成することができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、特に、気道への、鼻腔内投与を含めたエアゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、概して、例えば、５（５）ミクロンまたはそれ未満のオーダーの小さい粒子サイズを有するであろう。このような粒子サイズは、当該技術分野において知られている手段によって、例えば、超微粉砕によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）などの適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適するガスを含む加圧パック中で与えられる。エアゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって調節することができる。或いは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの適する粉末基剤中の化合物の粉末配合物の形で与えることができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量の形で、例えば、吸入器によって粉末をそれから投与することができる、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジで与えることができる。
【０１３８】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放または制御放出投与に適応した腸溶コーティングで製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下用薬物送達装置中で製剤化することができる。これら送達システムは、化合物の徐放が必要である場合および処置計画についての患者コンプライアンスが極めて重要である場合に好都合である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば、皮膚接着固形支持体に付着している。目的の化合物は、更に、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放性送達システムは、外科手術または注射によって皮下層中に皮下挿入される。皮下植込剤は、化合物を、脂質可溶性メンブラン、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に封入している。
【０１３９】
医薬担体、希釈剤および賦形剤と一緒の適する製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。当製剤科学者は、本明細書の内容の範囲内で製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることなくまたはそれらの治療的活性に影響することなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供することができる。
【０１４０】
例えば、本発明の化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１４１】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、僅かな増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１４２】
本発明の態様において、活性化合物または塩は、リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、別のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などの別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与することができる。活性化合物またはその誘導体または塩を、別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与する場合、その活性は、親化合物を超えて増加することがありうる。その処置が、組み合わせ療法である場合、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して、同時または逐次的であってよ。したがって、本明細書中で用いられる「同時投与」には、同じ時点または異なった時点でのそれら物質の投与が含まれる。二つまたはそれを超える物質の同時点での投与は、二つまたはそれを超える活性成分を含有する単一製剤によって、または単一活性剤を含む二つまたはそれを超える剤形の実質的に同時の投与によって達成することができる。
【０１４３】
本明細書中の処置の意味は、予防に、更には、既存の状態の処置に拡大するということは理解されるであろう。更に、本明細書中で用いられるＨＣＶ感染の「処置」という用語も、ＨＣＶ感染に関連したまたはそれによって媒介される疾患または状態、またはその臨床症状の処置または予防を包含する。
【０１４４】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、僅かな増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１４５】
本発明の化合物および場合により、一つまたはそれを超える追加の抗ウイルス薬の治療的有効量は、ウイルス負荷量を減少させるまたは治療への持続ウイルス応答を達成するのに有効な量である。ウイルス負荷量に加えて、持続応答に有用な指標には、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇および肝臓の壊死性炎症活性が含まれるが、これに制限されるわけではない。マーカーの一つの一般的な例は、具体例であり且つ制限するものではないが、血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）であり、それは、標準的な臨床検定によって測定する。本発明のいくつかの態様において、有効な処置計画は、ＡＬＴレベルを約４５ＩＵ／ｍＬ血清未満へ減少させるものである。
【０１４６】
例えば、本発明の化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１４７】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の製造および生物学的評価を詳しく説明する。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【０１４８】
実施例１
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１）（スキームＡ）
工程１−Ｎ−ブロモスクシンアミド（１９６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＡ−１ａ（１７６ｍｇ，１ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ６９２１３−４４−１）の溶液に加えた。ＲＴで３０分間撹拌後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、そしてＡ−１ｂを含有する残留物を、更に精製することなく用いた。
【０１４９】
工程２−工程１による残留物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、そしてＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで一晩撹拌後、反応を、ブラインとＥｔＯＡｃとに分配した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、１２４ｍｇ（３６％）のＡ−１ｃを得た。
【０１５０】
工程３−０℃に冷却したＡ−１ｃ（１２０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．５３ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、反応を、ＥｔＯＡｃおよび２ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、８５ｍｇ（７０％）のＡ−２を得た。
【０１５１】
工程４−０℃に冷却したＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（２４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散物）および１５−クラウン−５（４４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジエチル（４−ニトロフェニル）−ホスホネート（２７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃で１０分間撹拌後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＡ−２（１７３ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、２２１ｍｇ（９５％）のＡ−３ａを得た。
【０１５２】
工程５−５ｍＬマイクロ波バイアル中において、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中のＡ−３ａ（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（０．０２２ｍＬ）を滴下し、密封し、そして６０℃で一晩加熱した。その溶液を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、７０ｍｇ（５８％）のＡ−３ｂを得た。
【０１５３】
工程６−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（０．３ｍＬ）の混合物中のＡ−３ｂ（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（２１，３７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）が入っている密封管を、マイクロ波反応器中において１２０℃で４０分間照射した。反応混合物を、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、１５：８５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離して精製して、５５ｍｇ（７４％）のＡ−４ａを得た。
【０１５４】
工程７−塩化スズ二水和物（１０８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＡ−４ａ（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を、還流しながら２時間加熱した。反応を、ＲＴに冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。そのスラリーを、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、Ａ−４ｂを得た。
【０１５５】
工程８−メタンスルホニルクロリド（３１．９μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）中のＡ−４ｂ（１６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌後、その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、６４ｍｇ（３９％）のＡ−４ｃを得た。
【０１５６】
工程９−トリフル酸無水物（２６．１μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＡ−４ｃ（６４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＲＴで３時間撹拌後、その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、５８ｍｇ（７１％）のＡ−５ａを得た。
【０１５７】
工程１０−管に、Ａ−５ａ（５８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノフェロセン（２．８ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を入れた。その管を、アルゴンでパージし、そして逐次的に、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（４１．８μＬ，０．３ｍｍｏｌ）およびギ酸（８μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、８０℃で３時間加熱した。その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、６５：３５のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、３４ｍｇ（７９％）のＡ−５ｂを得た。
【０１５８】
工程１１−マイクロ波バイアル中において、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中のＡ−５ｂ（４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（０．０６５ｍＬ）を滴下した。その管を密封し、６０℃で加熱した。２０分後、固体が沈澱し、その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、１５：８５のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、Ｉ−１を得た。
【０１５９】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドは、工程６において、２１を、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ９５７１２０−３２−０）で置き換えることを除いて、同様に製造する。
【０１６０】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドは、工程６において、２１を、２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ２２１００６−７０−８）で置き換えることを除いて、同様に製造する。
【０１６１】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドは、工程６において、２１を、６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ１０００８０２−７５−４）で置き換えることを除いて、同様に製造する。
【０１６２】
実施例２
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２）
【０１６３】
【化９】

【０１６４】
ニトロ基の還元（工程１）および得られたアミンのスルホニル化（工程２）を、実施例１の工程７および工程８に記載の手順にしたがって行って、２０ｂを与えた。中間体は双方とも、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。
【０１６５】
工程３−管に、２０ｂ（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、２１（３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、そしてＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）およびＤＣＭ（０．９ｍＬ）の混合物を入れ、密封し、そしてマイクロ波反応器中において１１５℃で３５分間照射した。反応混合物を、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、８８ｍｇ（９０％）の２２を得た。
【０１６６】
工程４−バイアル中において、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）中の２２（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（０．１８ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。管を密封し、そして反応混合物を、６０℃で一晩加熱した。反応を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２２０ｍｇ（７６％）の２４ａを与え、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０１６７】
工程５−パラジウム（炭素上１０％ｗｔ．，１０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２４ａ（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで加えた。反応を、１ａｔｍのＨ２下で２時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上において、３０：７０のヘキサン／ＥｔＯＡｃで展開して精製して、Ｉ−２を得た。
【０１６８】
実施例３
Ｎ−｛４−［２−（６−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３）
【０１６９】
【化１０】

【０１７０】
パラジウム（炭素上２０％ｗｔ．，４８ｍｇ）を、１：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２４ａ（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで加えた。反応を、１ａｔｍのＨ２下で一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上において、３０：７０のヘキサン／ＥｔＯＡｃで展開して精製して、Ｉ−３を得た。
【０１７１】
実施例４
６−tert−ブチル−３−シアノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−４）
【０１７２】
【化１１】

【０１７３】
工程１−密封マイクロ波管に、２６（１．００ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ１７５２０４−４７−７）、２−ベンジルオキシピリジン−３−イルボロン酸（１．１２ｇ，４．８７ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ０７２９５２−４１−０）、Ｎａ２ＣＯ３（５９６ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１５３ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を入れ、密封し、そしてマイクロ波シンセサイザー中において１１０℃で３０分間照射した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＣＥＬＩＴＥパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（ヘキサン中の５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１．４９ｇの２８を白色固体として得た。
【０１７４】
工程２−ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２８（８７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）のＲＴ懸濁液を、１気圧のＨ２下で１．５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃから再結晶させて、５９ｍｇのＩ−４を白色固体として得た。
【０１７５】
実施例５
６−tert−ブチル−３−シアノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシル）−アミド（Ｉ−５）
【０１７６】
【化１２】

【０１７７】
工程１−ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物中の２８（５２７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および１ＮのＬｉＯＨ水溶液（２．５０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで１時間撹拌した。その反応を、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にして約６．５のｐＨとした後、有機揮発物を、減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、５００ｍｇの３０を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０１７８】
工程２−ＤＭＦ中の３０（１３９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および trans−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−メタンスルホンアミド（９０ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ２６４６０８−３７−９）の０℃溶液に、逐次的に、ＨＯＢｔ（６３ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９０ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃から撹拌し、ＲＴへ１６時間にわたって温めた。次に、反応を、１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１１５ｍｇの３２を泡状物として得た。
【０１７９】
工程３−ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３２（１０５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３５ｍｇ）の懸濁液を、１気圧のＨ２下においてＲＴで１．５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、７８ｍｇのＩ−５を固体として得た。
【０１８０】
Ｎ−｛１−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミドは、工程２において、trans−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−メタンスルホンアミドを、３３で置き換えることを除いて、同様に製造する。
【０１８１】
Ｎ−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミド（３３）
ＴＥＡ（１．０５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（１ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。次に、メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を、水で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を、ＭｅＯＨ中の１ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）でＲＴにおいて処理し、ＲＴで２０時間撹拌した。揮発物を、減圧下で除去して、０．９５ｇの３３の白色固体とした。
【０１８２】
Ｎ−｛４−［３−tert−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−モルホリン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミドは、工程２において、trans−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−メタンスルホンアミドを、Ｎ−モルホリン−２−イルメチルメタンスルホンアミド（ＣＡＳＲＮ１１５３７６２−７７−６）で置き換えることを除いて、同様に製造する。後者は、同様の手順により、２−アミノメチルモルホリン−４−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳＲＮ１４０６４５−５３−０）から容易に製造することができる。
【０１８３】
実施例６
Ｎ−｛４−［２−（６−tert−ブチル−３−シアノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−６）
【０１８４】
【化１３】

【０１８５】
工程１−ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３４ａ（１８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＲＴ溶液に、逐次的に、ＢＯＰ（２４７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（９７μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで１０分間撹拌後、ＮａＢＨ４（２１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、そして１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１０９ｍｇの３４ｂをシロップ状物として得た。
【０１８６】
工程２−０℃に冷却したＤＣＭ（８ｍＬ）中の３４ｂ（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、Dess-Martinペルヨージナン（２３９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応を、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１３７ｍｇの３４ｃを得た。
【０１８７】
工程３−ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネート（１３２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＮａＨＭＤＳ（４８５μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その混合物を、０℃で１５分間撹拌後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３４ｃ（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、０℃〜ＲＴに５時間にわたって撹拌後、それを、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、７８ｍｇの３６ａをＥ，Ｚ−異性体混合物として得た。
【０１８８】
工程４−ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物中の３６ａ（７６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１７４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１日間加熱した。反応を、ＲＴに冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭの混合物中に注ぎ、濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、４８ｍｇの３６ｂをＥ，Ｚ−異性体混合物として得た。
【０１８９】
工程５−３６ｂのスルホニル化は、実施例１の工程８の手順にしたがって行った。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上において、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して精製して、３６ｃをＥ，Ｚ−異性体混合物として得た。
【０１９０】
工程６−ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の３６ｃ（３３ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ）のＲＴ混合物を、１気圧のＨ２下で２時間撹拌後、触媒を濾去した。濾液を濃縮した。粗製残留物を、分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレート上においてＥｔＯＡｃで展開して精製した。生成物は、僅かに不純であったので、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３．７ｍｇのＩ−６を白色固体として得た。
【０１９１】
実施例７
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［２−tert−ブチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−７）
【０１９２】
【化１４】

【０１９３】
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（３９）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７６ｇ）、トリス−（オルト−トリル）−ホスフィン（０．２４６ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１６ｍＬ）の溶液に、逐次的に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−メタンスルホンアミド（２．００ｇ，７ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ１０２２９４−５９−７）、トリブチルアミン（１．９２ｍＬ）および４，４，６−トリメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボリナン（１．２４４ｇ，８ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ４６２７−１０−５）を加えた。その反応を、還流しながら７２時間加熱し、ＲＴに冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）とに分配した。水性層を取り出し、Ｅｔ２Ｏで再抽出した。有機相を、逐次的に、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。抽出物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１．４ｇ（５８％）の３９を得た。
【０１９４】
工程１：管に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３８（０．１３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ１０４４７７１−５１−８）、３９（０．２０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３６ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（０．４３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を入れ、密封し、そして撹拌しながら１００℃に６時間加熱した。反応混合物を、トルエンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、０．０９５ｇ（４１％）の４０を得た。
【０１９５】
工程２−ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１，３ｍＬ）中の４０（０．０９０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ボロン酸（０．０４１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ９５１６５５−４９−５）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０７８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波シンセサイザー中において１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を、ＤＣＭと水とに分配し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃで溶離して精製後、研和して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、０．０１６ｇ（１５％）のＩ−７を得た。
【０１９６】
実施例８
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（４２）
【０１９７】
【化１５】

【０１９８】
標題化合物は、実施例１の工程６において、２１を、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ７０５２３−２２−７）で置き換えることを除いて、実施例１の手順にしたがって製造する。
【０１９９】
実施例９
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（４４）
【０２００】
【化１６】

【０２０１】
標題化合物は、実施例１の工程６において、２１を、４５で置き換えることを除いて、実施例１の手順にしたがって製造する。
Ｂ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ピリダジニル）−ボロン酸（４５）
工程ａ−１Ｌ丸底フラスコに、４−クロロ−５−ヒドラジニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（８．０ｇ，５０ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ６９５９−５６−４）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２６．１２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を入れ、その混合物を撹拌し、還流しながら一晩加熱した。反応を０℃に冷却し、そしてＮａＯＨ水溶液を、ｐＨが４になるまで加えた。水性層を、ＥｔＯＡｃ（各５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残りの水性相を、３７％ＨＣｌで２のｐＨに調整し、その溶液を、ＥｔＯＡｃで６回抽出した。それら抽出物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、４．７５ｇの４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６）を得た。
【０２０２】
工程ｂ−マイクロ波バイアルに、７４（０．４００ｇ，３ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．９３４ｇ，４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ，０．０５８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．９０２ｇ，９ｍｍｏｌ）を入れ、そのフラスコを、排気し且つＡｒを充填し戻し、密封した。ジオキサン（６ｍＬ）を加え、その反応を、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、逐次的に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、０．２１７ｇの４５を得た。
【０２０３】
実施例１０
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［６−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−６’−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（５４）
【０２０４】
【化１７】

【０２０５】
（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−メタノール（５０ａ）
工程ａ−ＣＨＣｌ３中の３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン（２．０ｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（３．３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、５０℃で一晩加熱した。得られた溶液を冷却し、そしてＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１．８８ｇ（８７％）の３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン−１−オキシド（５２ａ）を白色固体として得た。
【０２０６】
工程ｂ−５２ａ（０．５ｇ）および０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（４．９ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残留物を、ＳｉＯ２カラム上に装填し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン１−オキシド（５２ｂ）を得た。
【０２０７】
工程ｃ−５２ｂ（０．４７ｇ）および無水酢酸（４．０ｍＬ）の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてＳｉＯ２カラム上において、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル酢酸メチル（５２ｃ）を得た。
【０２０８】
工程ｄ−５２ｃ（０．０６０ｇ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液を、還流しながら２時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、５０ａを得た。
【０２０９】
工程１−ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５０ａ（３００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（６８６ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５．４３ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１６０ｍｇ（４１％）の５０ｂを無色油状物として得た。
【０２１０】
工程２−エチレングリコール（０．１７７ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５０ｂ（８０ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液が入っている管にＲＴで加えた。触媒量のＢｕ４Ｎ＋Ｉ−を加えた。管を密封し、その撹拌溶液を、６５℃で一晩加熱後、冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１２０ｍｇの５０ｃを得た。
【０２１１】
ボロン酸エステル５０ｄは、５０ｃおよびビス−（ピナコラト）ジボロン（０．９３４ｇ，４ｍｍｏｌ）のパラジウムで触媒されるカップリングにより、実施例９の工程ｂに記載の手順にしたがって製造する。５０ｄおよび２０ｃの縮合は、実施例２の工程３において、２１を５０ｄで置き換えることを除いて、その手順にしたがって行う。エーテル保護基の脱メチルおよび脱ベンジルは、実施例３の工程４および工程５に記載の手順にしたがって行う。
【０２１２】
実施例１１
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステル（Ｉ−１５）
【０２１３】
【化１８】

【０２１４】
工程１−Ａ−２（１５．３９ｍｍｏｌ）、５４（２１０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌後、５０℃に１時間加熱する。その溶液に、１ＮのＮａＯＨを加え、得られた固体を濾過する。濾液を、６ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて、５６ａを得る。
【０２１５】
工程２−５６ａ（４．６０８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１６．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌する。得られた溶液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、５６ｂを得る。
【０２１６】
工程３は、実施例１の工程６に記載の手順にしたがって行い、５８ａを得る。
工程４−ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の５８ａ（３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（１２．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、ＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を、０℃に冷却し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を徐々に加えることによってクエンチする。得られた懸濁液を、ＣＥＬＩＴＥパッドを介して濾過し、そして濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、５８ｂを得る。
【０２１７】
５８ｂのスルホニル化（工程５）は、実施例１の工程８に記載の手順にしたがって行い、５８ｃを得る。２−［（Ｅ）−２−（６−tert−ブチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−ビニル］−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルの製造は、実施例１の工程９〜１１の手順にしたがって完了する。
【０２１８】
実施例１２
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性を、酸性不溶性ＲＮＡ産物中への放射性標識ヌクレオチド一リン酸の取込みとして測定した。取込まれていない放射性標識基質を、濾過によって除去し、そしてシンチラント（scintillant）を、放射性標識ＲＮＡ産物を含有する洗浄し且つ乾燥させたフィルタープレートに加えた。反応の最後のＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１によって生成されたＲＮＡ産物の量は、シンチラントによる発光量に正比例した。
【０２１９】
ＨＣＶ Ｃｏｎ１株である遺伝子型１ｂ由来のＮ末端６−ヒスチジン標識付きＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）は、完全長ＨＣＶポリメラーゼに相対してＣ末端に２１アミノ酸欠失を含有するが、それを、大腸菌（E. coli）菌株ＢＬ２１（ＤＥ）ｐＬｙｓＳから精製した。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ Ｃｏｎ１（GenBank 受託番号ＡＪ２４２６５４）のコーディング配列を含有するコンストラクトを、Ｔ７プロモーター発現カセットの下流のプラスミドコンストラクトｐＥＴ１７ｂ中に挿入し、Ｅ．coli中に形質転換した。単一コロニーを、スターター培養物として一晩増殖させた後、用いて、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補足した１０ＬのＬＢ培地に３７℃で接種した。タンパク質発現は、６００ｎＭの培養物での光学濃度が、０．６〜０．８の時点で、０．２５ｍＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加によって誘発し、そして細胞を、３０℃で１６〜１８時間後に採取した。ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１は、Ｎｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−Sepharose ＨＰおよび Superdex ７５樹脂上の続きのカラムクロマトグラフィーを含めた三段プロトコルを用いて精製して、均一にした。
【０２２０】
各々５０μＬの酵素反応は、Internal Ribosome Entry Site の相補的配列（ｃＩＲＥＳ）に由来する２０ｎＭ ＲＮＡ鋳型、２０ｎＭ ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μＣｉのトリチウム化ＵＴＰ（Perkin Elmer カタログ番号ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；７．５ｘ１０−５Ｍ〜２０．６ｘ１０−６Ｍの原溶液濃度）、各１μＭのＡＴＰ、ＣＴＰおよびＧＴＰ、４０ｍＭ Tris−ＨＣｌ ｐＨ８．０、４０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、４ｍＭ ＭｇＣｌ２および５μｌのＤＭＳＯ中で連続希釈した化合物を含有した。反応混合物を、９６ウェルフィルタープレート（ｃａｔ＃ＭＡＤＶＮ０Ｂ，Millipore Co.）中で集合し、そして３０℃で２時間インキュベートした。反応を、１０％最終（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸の添加によって止め、４℃で４０分間インキュベートした。反応を濾過し、８反応容量の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸酢酸、４反応容量の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、自然乾燥させ、そして２５μｌのシンチラント（Microscint ２０，Perkin-Elmer）を、各々の反応ウェルに加えた。
【０２２１】
シンチラントからの発光量は、Topcount（登録商標）プレートリーダー［Perkin-Elmer、エネルギー範囲（Energy Range）：低、効率モード（Efficiency Mode）：普通、カウント時間（Count Time）：１分、バックグラウンド差引（Background Subtract）：なし、クロストーク減少（Cross talk reduction）：オフ］で、カウント／分（ＣＰＭ）へ変換した。
【０２２２】
データは、Excel（登録商標）（Microsoft（登録商標））およびActivityBase（登録商標）（ｉｄｂｓ（登録商標））で分析した。酵素の不存在下における反応を用いて、バックグラウンドシグナルを決定し、それを、酵素反応から差し引いた。正対照反応は、化合物の不存在下で行い、それにより、バックグラウンド補正済み活性を、１００％ポリメラーゼ活性として設定した。データはすべて、正対照の百分率として表した。酵素で触媒されるＲＮＡ合成速度を５０％減少させた化合物濃度（ＩＣ５０）は、方程式（ｉ）
【０２２３】
【数１】

【０２２４】
を、「Ｙ」が、（％での）相対酵素活性に相当し、「％Ｍｉｎ」が、飽和化合物濃度で残留する相対活性であり、「％Ｍａｘ」が、相対最大酵素活性であり、「Ｘ」が、化合物濃度に相当し、そして「Ｓ」が、Hill 係数（または勾配）であるデータに適合することによって計算した。
【０２２５】
実施例１３
ＨＣＶレプリコン検定
この検定は、ＨＣＶ ＲＮＡ複製を阻害する式Ｉの化合物の能力、したがって、ＨＣＶ感染の処置のためのそれらの潜在的有用性を測定する。その検定は、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの簡単な読取りとしてレポーターを利用する。Renillaルシフェラーゼ（Renilla luciferase）遺伝子を、内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）配列直後の、遺伝子型１ｂレプリコンコンストラクトＮＫ５．１の最初のオープンリーティングフレーム中に導入し（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）、そして口蹄疫ウイルスからの自己切断ペプチド２Ａによってネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた（M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933）。in vitro転写後、そのＲＮＡを、ヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞中にエレクトロポレーションし、そしてＧ４１８耐性コロニーを単離し且つ増殖させた。安定して選択される細胞系２２０９−２３は、複製性ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含有し、そのレプリコンによって発現されるRenilla luciferaseの活性は、細胞中のそのＲＮＡレベルを反映する。検定は、化合物の抗ウイルス活性および細胞障害性を平行して測定するために、二重反復プレートで、すなわち、不透明白色のものと、透明なもので行って、認められる活性が、減少した細胞増殖のためでも細胞死のためでもないことを確かめた。
【０２２６】
Renilla luciferaseレポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Invitrogen カタログ番号１００８２−１４７）を含む Dulbecco’s ＭＥＭ（Invitrogen カタログ番号１０５６９−０１０）中で培養し、９６ウェルプレート上に５０００個細胞／ウェルでプレーティングし、そして一晩インキュベートした。２４時間後、増殖培地中の異なった希釈度の化合物を、それら細胞に加えた後、それらを、更に、３７℃で３日間インキュベートした。そのインキュベーション時間の最後に、白色プレート中の細胞を採取し、そしてルシフェラーゼ活性を、Ｒ．luciferase Assay システム（Promegaカタログ番号Ｅ２８２０）を用いることによって測定した。次の段落中に記載の試薬はすべて、製造者のキット中に包含されており、それら試薬の調製については、製造者の取扱説明書にしたがった。それら細胞を、１００μｌ／ウェルのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄し、そして２０μｌの１ｘＲ．luciferase Assay 溶解緩衝液で溶解後、室温で２０分間インキュベーションした。次に、プレートを、Centro ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）中に挿入し、１００μｌのＲ．luciferase Assay 緩衝液を、各々のウェルに注入し、そしてシグナルを、２秒遅れ２秒測定プログラムを用いて測定した。レプリコンレベルを、未処理細胞対照値に関して５０％減少させるのに必要な薬物の濃度であるＩＣ５０は、上記のように、ルシフェラーゼ活性の減少百分率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０２２７】
Roche Diagnostic 製のＷＳＴ−１試薬（カタログ番号１６４４８０７）を、細胞障害性検定に用いた。１０μＬのＷＳＴ−１試薬を、ブランクとして培地単独が入っているウェルを含めた透明プレートの各ウェルに加えた。次に、細胞を、３７℃で２時間インキュベートし、そしてＯＤ値を、ＭＲＸ Revelation 微量滴定プレートリーダー（Lab System）を用いて４５０ｎｍで測定した（６５０ｎｍで基準フィルター）。再度、細胞増殖を、未処理細胞対照値に関して５０％減少させるのに必要な薬物の濃度であるＣＣ５０は、上記のように、ＷＳＴ−１値の減少百分率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０２２８】
【表２】

【０２２９】
実施例１４
いくつかの経路による投与用の本化合物の医薬組成物を、この実施例に記載のように製造した。
【０２３０】
【表３】

【０２３１】
それら成分を混合し、計量分配して、約１００ｍｇを各々含有するカプセル剤とする。一つのカプセルが、全１日投薬量に近いと考えられる。
【０２３２】
【表４】

【０２３３】
それら成分を一緒にし、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次に、その製剤を乾燥させ、適当なタブレット成形機で成形して、（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）錠剤とする。
【０２３４】
【表５】

【０２３５】
それら成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
【０２３６】
【表６】

【０２３７】
活性成分を、注射用水の一部分に溶解させる。次に、その溶液を等張にする十分量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら加える。溶液を、残りの注射用水で重量調整し、０．２ミクロンメンブランフィルターを介して濾過し、無菌条件下で包装する。
【０２３８】
前述の説明または請求の範囲に開示され、それらの具体的な形で、または開示の機能を実行する手段または開示の結果を達成する方法またはプロセスによって表される特徴は、適宜、単独にまたはこのような特徴のいずれかの組み合わせで、本発明をその異なった形で実現するのに利用することができる。
【０２３９】
前述の発明は、明確さおよび理解のために、図解および実施例によってある程度詳細に記載した。請求の範囲の範囲内で変更および修飾を行うことができるということは、当業者に明らかであろう。したがって、上の説明は、詳しく説明するためのものであり、制限するものではないということは理解されるはずである。本発明の範囲は、したがって、上の説明に関して決定されるべきではなく、それよりも、請求の範囲に関して、このような請求の範囲が与えられる均等物の全範囲と一緒に決定されるべきである。
【０２４０】
本明細書中に挙げられている特許、公開出願および科学文献は、当業者の知識を与え、これによって、各々具体的に且つ個々に援用される場合と同程度にそのまま援用される。本明細書中に引用されるいずれかの参考文献と、本明細書中の具体的な内容との間の不一致はいずれも、後者を支持して解決されるであろう。同様に、語句の技術的に理解される定義と、本明細書中に具体的に示されている語句の定義との間の不一致はいずれも、後者を支持して解決されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】

［式中、Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ１は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４
【化２】

から成る群より選択されるヘテロアリール基であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてよいヘテロアリール基であり：
Ｒ２は、水素、シアノまたはヒドロキシルであり；
Ｒ３は、ＣＨ＝ＣＨＡｒ、［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ、ナフチルまたはＣ（＝Ｏ）Ｘ２であり、ここにおいて、Ａｒは、フェニルであり、そして該フェニルまたは該ナフチルは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキルであって、一つまたは二つの炭素原子が、酸素で置き換えられることもありうるが、但し、その置換は、酸素−酸素結合を形成しないという条件付きであるもの、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）シアノ、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｊ）Ｘ１（ＣＨ２）１−（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ６または結合である）、（ｋ）Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（ｌ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（式中、ｎは、０〜２である）、および（ｍ）カルボキシルから成る群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）各々の存在において独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｄ）Ｃ１−６アシル、（ｅ）Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニル、（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、（ｉ）ＳＯ２ＮＲ６または（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルであり；Ｘ２は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）各々の存在において独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ４−６シクロアルキルであり、または（ii）それらが結合している窒素と一緒になって、環状アミンであり、ここにおいて、シクロアルキルまたは環状アミン残基は、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（式中、ｎは、０〜２である）で置換されていて；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシより選択され；または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはＣ１−３フルオロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、各々の存在において独立して、水素またはＣ１−３アルキルである］
による化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが、ＣＲ５であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ３が、ＣＨ＝ＣＨＡｒまたは［Ｃ（Ｒ６）２］ｎであり；
Ａｒが、置換されていてよいｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルであり、そしてＲ４が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり；Ａｒが、置換されていてよいｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）であり；Ｒａが、水素であり、そしてＲｂが、Ｃ１−６アルキルスルホニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、ＣＲ５であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ３が、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２であり；
Ｘ２が、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはＮＲｃＲｄであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２が、ＮＲｃＲｄであり、ここにおいて、Ｒｃは、水素であり、そしてＲｄは、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（式中、ｎは、０〜２である）で置換されたＣ４−６シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＣＲ５であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ３が、置換されていてよいナフチルであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、６−メタンスルホニルアミノナフタレン−２−イルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｎであり；
Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルおよび３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルから成る群より選択されるヘテロアリール基であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｘ１−（ＣＨ２）１−６ＣＯ２ＨまたはＸ１−（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆ（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ６または結合である）で置換されていてよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり；
Ａｒが、置換されていてよいｐ−フェニレン−（ＮＲａＲｂ）であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物であって、
６−tert−ブチル−３−シアノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル；
６−tert−ブチル−３−シアノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−｛４−［２−（６−tert−ブチル−３−シアノ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（６−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［２−tert−ブチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（６−tert−ブチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
から成る群より選択される化合物。
【請求項１１】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置する場合に用いるための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬との共投与用の組み合わせ。
【請求項１３】
免疫系モジュレーターが、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子である、請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
免疫系モジュレーターが、インターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンである、請求項１３に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
抗ウイルス化合物が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される、請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
細胞中のＨＣＶの複製を阻害するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置する薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置する薬剤の製造のための、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬との組み合わせでの請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬を投与することを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
免疫系モジュレーターが、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
免疫系モジュレーターが、インターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗ウイルス化合物が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物を送達している細胞中のＨＣＶの複製を阻害する方法。
【請求項２５】
組成物であって、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【公表番号】特表２０１３−５０５２１８（Ｐ２０１３−５０５２１８Ａ）
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２９２７７（Ｐ２０１２−５２９２７７）
【出願日】平成２２年９月１７日（２０１０．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３６６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３３０４５
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】

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