複素環式抗ウイルス化合物
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中に定義の通りである）を有する化合物は、改善されたバイオアベイラビリティーを有するＣ型肝炎ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤である。更に開示するのは、ＨＣＶ感染を処置するおよびＨＣＶ複製を阻害する組成物および方法である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である、式Ｉを有する非ヌクレオシド化合物およびそれらの特定の誘導体を提供する。本請求の範囲に包含される同位体含有化合物は、改善された薬物動態学的特性を示す。これら化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の処置に有用である。それらは、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（hepatitis C virus、ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そしてＣ型肝炎感染の処置用に有用である。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中至る所で慢性肝臓疾患の主要原因である。（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝臓の硬変およびそれに続く肝細胞癌を発生するリスクがあり、したがって、ＨＣＶは、肝臓移植のための主要な指標である。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、およびＣ型肝炎ウイルスを包含するハパセイウイルス（hapaceiviruses）属を包含するフラビウイルス科（Flaviviridae）というウイルス科のメンバーとして分類された（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、およそ９．４ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープ付きウイルスである。そのウイルスゲノムは、高度に保存された５’未翻訳領域（ＵＴＲ）、およそ３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をエンコードしている長いオープンリーディングフレーム、および短い３’ＵＴＲから成る。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝分析は、ＤＮＡ配列の３０％を超えて異なる６種類の主要遺伝子型を識別した。３０を超えるサブタイプが区別された。米国では、感染した個体のおよそ７０％が、１ａ型および１ｂ型感染を有する。１ｂ型は、アジアにおいて最も優勢なサブタイプである。（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型感染性は、２型かまたは３型かどちらの遺伝子型よりも療法に耐性である（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００５】
ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオキャプシドコアタンパク質（Ｃ）および二つのエンベロープ糖タンパクＥ１およびＥ２が含まれる。ＨＣＶは、更に、二つのプロテアーゼ、すなわち、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってエンコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼおよびＮＳ３領域中にエンコードされるセリンプロテアーゼをエンコードしている。これらプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の成熟ペプチドへの特異的領域切断に必要とされる。非構造タンパク質５のカルボキシル半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能およびＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端半分）の機能は、依然として未知である。ＨＣＶ ＲＮＡゲノムによってエンコードされる非構造タンパク質の大部分は、ＲＮＡ複製に関与していると考えられる。
【０００６】
最近、一定数の承認された療法が、ＨＣＶ感染の処置に利用可能である。ＨＣＶ感染を処置するおよびＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新しいおよび既存の治療的アプローチは、概説されてきた。R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成の非インターフェロン誘発性広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシド類似体である。リバビリンは、Flaviviridaeを含めたいくつかのＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスに対してin vitro活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単独療法の場合、リバビリンは、４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常レベルへ減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させることはない。リバビリンは、更に、有意の毒性を示し、貧血を引き起こすことが知られている。ビラミジン（Viramidine）は、肝細胞中においてアデノシンデアミナーゼによってリバビリンに変換されるリバビリンプロドラッグである（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎の処置に、ほとんど１０年間利用可能であった。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって生産される糖タンパク質である。二つの異なったタイプのインターフェロンが認められている。１型には、いくつかのインターフェロンαおよび一つのインターフェロンβが含まれ、２型には、インターフェロンγが含まれる。１型インターフェロンは、主に、感染した細胞によって生産され、そして隣接する細胞をde novo感染から保護する。ＩＦＮは、ＨＣＶを含めた多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、しかもＣ型肝炎感染の単独処置として用いられる場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能レベルへ抑制する。更に、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常にする。残念ながら、ＩＦＮの作用は一時的である。療法の停止は、７０％の再発率を生じ、そして１０〜１５％だけが、持続性ウイルス学的応答を正常血清アラニントランスフェラーゼレベルで示す。（Davis, Luke-Bakaar，上記）。
【０００９】
早期ＩＦＮ療法の一つの限界は、血液からのタンパク質の急速クリアランスであった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）でのＩＦＮの化学誘導体化は、実質的に改善された薬物動態学的性質を有するタンパク質を生じた。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、インターフェロンα−２ａおよび４０ｋＤ分枝モノメトキシＰＥＧのコンジュゲートであり、そしてＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂおよび１２ｋＤモノメトキシＰＥＧのコンジュゲートである。（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224）。
【００１０】
リバビリンおよびインターフェロン−αでのＨＣＶの組み合わせ療法は、現在、ＨＣＶのための最適療法である。リバビリンおよびＰＥＧ−ＩＦＮ（以下）を組み合わせることは、１型ＨＣＶの患者の５４〜５６％に持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）を引き起こす。そのＳＶＲは、２型および３型ＨＣＶについて８０％に近づく。（Walker，上記）。残念ながら、組み合わせ療法は、臨床的挑戦を与える副作用も生じる。うつ病、インフルエンザ様症状および皮膚反応は、皮下ＩＦＮ−αに関連し、そして溶血性貧血は、リバビリンでの持続性処置に関連している。
【００１１】
抗ＨＣＶ治療薬としての薬物開発に可能性がある多数の分子標的が、現在、識別されており、ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼが含まれるが、これに制限されるわけではない。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムの複製に絶対不可欠である。この酵素は、医薬品化学者の間に有意の関心を引き出した。
【００１２】
ヌクレオシド阻害剤は、鎖終結因子としてかまたは、ポリメラーゼへのヌクレオチド結合を妨げる競合阻害剤として作用することがありうる。鎖終結因子として機能するためには、ヌクレオシド類似体は、in vivoで細胞によって取り込まれる必要があるし、ポリメラーゼヌクレオチド結合部位において基質として競合するその三リン酸形へin vivoで変換される必要がある。三リン酸へのこの変換は、一般的には、いずれのヌクレオシドにも追加の構造限定を与える細胞キナーゼによって媒介される。更に、リン酸化のためのこの必要条件は、細胞に基づく検定へのＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接的評価を制限する（J. A. Martin et al., 米国特許第６，８４６，８１０号; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005）。
【００１３】
本発明の化合物およびそれらの異性体形およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、更に、ウイルス感染、具体的には、Ｃ型肝炎感染および生体宿主における疾患を処置する場合に、互いの組み合わせで用いた時に、および他の生物活性剤であって、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉性ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、イムノモジュレーター、肝臓保護剤（hepatoprotectants）、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物から成る群が含まれるがこれに制限されるわけではないものとの組み合わせで用いた時に有用である。このような組み合わせ療法は、更に、本発明の化合物を、他の薬剤または増強剤であって、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、いろいろなインターフェロンであって、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、更には、ペグ化インターフェロンなどの別の形のインターフェロンなどのものなどと同時にかまたは逐次的に与えることを含んでよい。更に、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせは、本発明の少なくとも一つの化合物との追加の組み合わせ療法として投与することができる。
【００１４】
現在開発中の他のインターフェロンには、アルブインターフェロン（albinterferon）−α−２ｂ（Albuferon）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、ＬＯＣＴＥＲＯＮＴＭおよびインターフェロン−α−２ｂＸＬが含まれる。これらおよび他のインターフェロンは、市場に届いているので、本発明の化合物との組み合わせ療法でのそれらの使用が期待される。
【００１５】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、薬物発見のための別の標的であり、開発中の化合物には、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４／ＩＤＸ１０２、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＶＣＨ−７５９（ViroChem）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３およびＡ−８４８８３７（Abbot）、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＧＳＫ９４９６１４およびＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＡＮＡ５９８（Anadys）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）が含まれる。
【００１６】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤は、更に、ＨＣＶの処置に潜在的に有用であると識別された。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤には、ＶＸ−９５０（Telaprevir, Vertex）、ＳＣＨ５０３０３４（Broceprevir, Schering）、ＴＭＣ４３５３５０（Tibotec/Medivir）およびＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれる。開発の初期段階にある他のプロテアーゼ阻害剤には、ＭＫ７００９（Merck）、ＢＭＳ−７９００５２（Bristol Myers Squibb）、ＶＢＹ−３７６（Virobay）、ＩＤＸＳＣＡ／ＩＤＸＳＣＢ（Idenix）、ＢＩ１２２０２（Boehringer）、ＶＸ−５００（Vertex）、ＰＨＸ１７６６ Phenomix）が含まれる。
【００１７】
研究中の抗ＨＣＶ療法のための他の標的には、ＮＳ５ｂへのＲＮＡ結合を阻害するシクロフィリン阻害剤；ニタゾキサニド（nitazoxanide）；Celgosivir（Migenix）；α−グルコシダーゼ−１の阻害剤；カスパーゼ阻害剤；Toll 様受容体アゴニスト；および Zadaxin（SciClone）などの免疫刺激剤が含まれる。
【００１８】
現在のところ、Ｃ型肝炎（Hepatitis C）ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するための予防的処置も、一般的に有効な療法も存在しない。ＨＣＶに対してのみ存在する現在承認されている療法は、限られた有効性を有し、重篤な副作用に関連している。したがって、あまり毒性でない新しいより有効な療法の設計および開発が不可欠である。
【００１９】
本発明は、式Ｉ
【００２０】
【化１】
【００２１】
｛式中、Ｒ１は、ＣＨ＝ＣＨＡｒ、Ｃ≡ＣＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］２Ａｒまたはナフチルであり、ここにおいて、このナフチルは、［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＮＲａＲｂで置換されていてよく；
Ａｒは、フェニル、ピリジニルまたはピリダジニルであり、ここにおいて、このＡｒは、
（ａ）［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＮＲａＲｂ、
（ｂ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物を形成しないという条件付きであるもの、
（ｃ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｘ１［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＣＯ２Ｒ４（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ５または結合であり、そしてＲ４は、水素またはＣ１−６アルキルである）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｇ）ハロゲン、
（ｈ）［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＣＮ、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｊ）Ｃ１−６ハロアルキル
から成る群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４
【００２２】
【化２】
【００２３】
から成る群より選択されるヘテロアリール基であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、各々の存在において独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物を形成しないという条件付きであるもの、
（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、
（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）Ｃ２−６ヒドロキシアルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物またはヘミアセタールを形成しないという条件付きであるもの；
（ｆ）ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］−Ｃ２−６ヒドロキシアルキル；
（ｇ）シアノ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）Ｘ２［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＮＲｃＲｄ、および
（ｊ）Ｘ２−［Ｃ（Ｒ５）２］２−６ＮＲｃＲｄ（式中、Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５である）
から成る群より選択され；
Ｒ８は、水素またはＣＨ２ＯＲ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、バリン、プロリンまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０または１であり；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）各々の存在において独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルまたは［Ｃ（Ｒ５）２］０−６ＮＲｃＲｄである）、
（ｄ）Ｃ１−３ハロアルキル、
（ｅ）Ｃ１−６アシル、
（ｆ）カルバモイル、
（ｇ）Ｃ１−３アルキルカルバモイル、または
（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルカルバモイルであり、または
（ii）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい環状アミンであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい環状アミンである｝
を有する化合物に関する。
【００２４】
本発明は、更に、式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明は、更に、Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis C Virus）（ＨＣＶ）ウイルス感染である疾患を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉによる化合物を投与することによる方法を提供する。その化合物は、単独で投与することができるしまたは他の抗ウイルス化合物またはイムノモジュレーターと共投与することができる。
【００２５】
本発明は、更に、細胞中のＨＣＶの複製を阻害する方法であって、ＨＣＶを阻害する有効量の式Ｉによる化合物を投与することによる方法を提供する。
本発明は、Hepatitis Ｃ Virus（ＨＣＶ）感染による疾患の処置のための式Ｉの化合物の使用を提供する。それは、更に、Hepatitis Ｃ Virus 感染による疾患を処置する薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明は、更に、細胞中のＨＣＶの複製を阻害するための式Ｉによる化合物の使用、並びに、細胞中のＨＣＶの複製を阻害する薬剤の製造のための式Ｉによる化合物の使用を提供する。
【００２７】
本発明は、更に、医薬組成物であって、式Ｉによる化合物および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本明細書中で用いられる「ある（aまたはan）」物質という句は、一つまたはそれを超えるその物質を意味し、例えば、ある化合物は、一つまたはそれを超える化合物または少なくとも一つの化合物を意味する。「ある」、「一つまたはそれを超える」および「少なくとも一つの」という用語は、それ自体で、本明細書中において同じ意味に用いることができる。
【００２８】
「本明細書中の上に定義の」という句は、各々の基について、発明の要旨および最も広い請求の範囲に与えられるような最も広い定義を意味する。下に与えられる全ての他の態様において、各々の態様に存在しうる置換基および明確に定義されていない置換基は、発明の要旨に与えられる最も広い定義を有する。
【００２９】
本明細書中で用いられるように、連結句中であれ、請求の範囲の主文中であれ、「含む」および「含むこと」という用語は、はっきりした制限のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、それら用語は、「少なくとも有すること」または「少なくとも包含すること」という句と同義に解釈されるべきである。方法の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その方法が、挙げられている工程を少なくとも包含するが、追加の工程を包含してよいということを意味する。化合物または組成物の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その化合物または組成物が、挙げられている特徴または成分を少なくとも包含するが、追加の特徴または成分を包含してもよいということを意味する。
【００３０】
「独立して」という用語は、本明細書中において、可変部分が、同じ化合物内のその同じまたは異なった定義を有する可変部分の存在または不存在にかかわりなく、いずれか一つの場合に適用されるということを示すのに用いられる。したがって、Ｒ”が二回現れ且つ「独立して、炭素または窒素」として定義される化合物において、双方のＲ”は、炭素でありうる、双方のＲ”は、窒素でありうる、または一方のＲ”は、炭素でありうるし、そして他方は窒素でありうる。
【００３１】
いずれかの可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明に用いられるまたは請求の範囲に記載される化合物を示している且つ記載しているいずれかの残基または式中に２回以上存在する場合、各々の存在でのその定義は、他のすべての存在でのその定義とは無関係である。更に、置換基および／または可変部分の組み合わせは、このような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
【００３２】
結合の最後にある「＊」または各々の結合中に描かれる「
【００３３】
【化３】
【００３４】
」という記号は、官能基または他の化学残基の、それが一部分である分子の残り部分への結合点を意味する。したがって、例えば、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、ここにおいて、
【００３５】
【化４】
【００３６】
である。
環系中に描かれた結合は（異なった交点での連結状態とは反対に）、その結合が、いずれかの適する環原子に結合していてよいということを示している。
【００３７】
本明細書中で用いられる「任意の」または「場合により」という用語は、続いて記載されるイベントまたは状況が、存在してよいが、存在する必要はないということ、およびその説明が、そのイベントまたは状況が存在する場合およびそれが存在しない場合を包含するということを意味する。例えば、「置換されていてよい」は、置換されていてよい残基が、水素または置換基を包含してよいということを意味する。
【００３８】
「約（about）」という用語は、本明細書中において、およそ（approximately）、ほぼ（in the region of）、大まかに（roughly）または近く（around）を意味するのに用いられる。「約」という用語を、数値範囲と一緒にして用いる場合、それは、示されている数値より上および下に境界を拡張することでその範囲を修飾する。概して、「約」という用語は、本明細書中において、ある数値を、指定値より上および下に２０％の分散で修飾するのに用いられる。
【００３９】
本明細書中で用いられるように、変数の数値範囲の詳説は、その範囲内のいずれかの値に等しい変数で本発明を実施することができるということを意味するものである。したがって、本質的に不連続である変数について、その変数は、その範囲の終点を含めた数値範囲のいずれかの整数値に等しいことがありうる。同様に、本質的に連続している変数について、その変数は、その範囲の終点を含めた数値範囲のいずれかの実数値に等しいことがありうる。例として、０〜２の値を有すると記載されている変数は、本質的に不連続である変数について、０、１または２でありうるし、そして本質的に連続している変数について、０．０、０．１、０．０１、０．００１またはいずれか他の実数値でありうる。
【００４０】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性体化合物は、二つまたはそれを超える相互変換可能な種として存在しうる。プロトン放出性互変異性体は、二つの原子間での共有結合した水素原子の転位によって生じる。互変異性体は、概して、平衡状態で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みは、通常は、混合物を生じ、その化学的および物理的性質は、化合物の混合物と一致する。平衡点は、その分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンの場合、ケト形が優先的に存在するが；フェノールの場合、エノール形が優先的に存在する。一般的なプロトン放出性互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後者の二つは、特に、ヘテロアリールおよび複素環式環において一般的であり、本発明は、全ての互変異性体形の化合物を包含する。
【００４１】
式Ｉの化合物は、塩基性中心を含有してよく、適する酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が含まれる。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシレイト、炭酸塩、重炭酸塩、カムシレート、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシレイト、メシレート、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプテート、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシレート、トシレート、ヒベンゼート（hibenzate）、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシレイトおよびパモ酸塩が含まれる。適する塩の概説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19 および G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665 を参照されたい。
【００４２】
本明細書中で用いられる専門用語および科学用語は、特に断らない限り、本発明が関する当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書中において、当業者に知られているいろいろな方法および材料を論及する。薬理学の一般的な原理を記載している標準的な参考書には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) が含まれる。これら化合物を製造する場合に用いられる出発物質および試薬は、概して、Aldrich Chemical Co. などの商業供給者から入手可能であるかまたは、当業者に知られている方法により、参考文献に記載の手順にしたがって製造される。以下の説明および実施例において論及される材料、試薬等は、特に断らない限り、商業源から入手可能である。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの専門書に記載されており、当業者に公知であろう。
【００４３】
「アイソトポログ（isotopologue）」という用語は、その同位体組成だけが異なる種を区別するのに用いられてきた（ＩＵＰＡＣ Compendium of Chemical Terminology 2nd Edition 1997）。アイソトポログは、一つまたはそれを超える位置での同位体濃縮レベルおよび／または一つまたは複数の同位体濃縮位置が異なることがありうる。
【００４４】
自然同位体存在比からの変動は、合成化合物において、合成に用いられる化学前駆体源に依存して起こりうるし、合成中に同位体交換を形成することがありうる。したがって、重水素化部位として示された部位に存在する各々の重水素の同位体濃縮係数は、他の部位での重水素化とは無関係であり、それら示された部位以外での重水素含有量の若干の変動が起こるかもしれないが、これら変動は、請求の範囲に記載の化合物の範囲内であるアイソトポログの形成を引き起こすことがありうる。重水素または「Ｄ」として示されていない部位での重水素濃縮係数は、４９．５％未満、典型的には、有意に４９．５％未満であろう。
【００４５】
重水素の自然存在比は、０．０１５％であるので、天然に認められる重水素レベルからのこれら変動は、それら化合物について認められる生物学的性質への実質的影響を有することはないであろう。
【００４６】
特に断らない限り、ある位置が、明らかにまたは暗黙に、「Ｈ」または「水素」として示されている場合、同位体比は、ある程度偶然の変動が合成過程から生じることがありうるという条件で、その自然存在比同位体組成で水素を有すると考えられる。
【００４７】
本明細書中で用いられる「同位体濃縮係数」という用語は、本発明の化合物中の特定の位置のＤの同位体存在比と、その同位体の天然に存在する存在比との間の比率を意味する。本発明の一つの態様において、tert−ブチル残基の同位体濃縮係数が、少なくとも３３００（４９．５％）である式Ｉによる化合物を提供する。いずれの不明確さも免れるために、tert−ブチルの同位体濃縮係数は、３個のメチル基の集合体を意味し、それらメチル基は、独立して評価されることはない。
【００４８】
他の態様において、式Ｉによる化合物であって、化合物上の可能性のある重水素化部位として示された部位に存在する各々の重水素について、少なくとも４０００（６０％重水素包含）、少なくとも４５００（６７．５％重水素包含）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素包含）、少なくとも６０００（９０％重水素包含）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素包含）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素包含）、少なくとも６６００（９９％重水素包含）または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素包含）の同位体濃縮係数を有する化合物を提供する。
【００４９】
ＨＣＶポリメラーゼを阻害する式Ｉによる化合物は、本明細書中にそのまま援用される、２００９年７月２２日出願の米国出願第１２／４６０，６５８号に開示された。疎水性 tert−ブチル置換基は、ポリメラーゼへの化合物の結合に寄与するが、それは、酸化的代謝の主要部位であることも分かった。代謝酸化は、薬物濃度対時間のプロット下の総面積（ＡＵＣ）によって測定される体循環中の活性成分の濃度および最大濃度（Ｃｍａｘ）を減少させる。tert−ブチル置換基中の水素に代わる重水素の置換は、現在、ＣｍａｘおよびＡＵＣを有意に増加させることが示された。
【００５０】
本発明の一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に記載の通りである式Ｉによる化合物を提供する。
【００５１】
本発明の第二の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−１である式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第三の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして場合により、空位の一つに更に置換されているものであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素または水素であり、そしてＲ３が、Ａ−１である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５２】
本発明の第四の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして場合により、空位の一つに更に置換されているものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、Ｒ３が、Ａ−１であり、そしてＲ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり、そしてｍが１である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５３】
本発明の第五の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、５位にＮＲａＲｂで置換された２−ピリジニルであるかまたは、６位にＮＲａＲｂで置換された３−ピリジニルであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ３が、Ａ−１である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５４】
本発明の第六の態様において、Ｒ１が、ナフタレンであり、そしてＲ３が、Ａ−１である式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第七の態様において、Ｒ１が、６位にＮＲａＲｂで置換された２−ナフタレンであり、ここにおいて、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−１である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５５】
本発明の第八の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−２である式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第九の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして場合により、空位の一つに更に置換されているものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−２である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５６】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、６位にＮＲａＲｂで置換された２−ナフタレンであり、ここにおいて、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−２である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５７】
本発明の第十の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ｒ３が、Ａ−３であり、そしてＲ９が、水素である式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第十一の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして場合により、空位の一つに更に置換されているものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５８】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、６位にＮＲａＲｂで置換された２−ナフタレンであり、ここにおいて、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、Ｒ３が、Ａ−３であり、そしてＲ９が、水素である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５９】
本発明の第十二の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−４である式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第十三の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして場合により、空位の一つに更に置換されているものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−４である式Ｉによる化合物を提供する。
【００６０】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、６位にＮＲａＲｂで置換された２−ナフタレンであり、ここにおいて、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、Ｒ３が、Ａ−４である式Ｉによる化合物を提供する。
【００６１】
本発明の第十四の態様において、表Ｉの化合物Ｉ−１〜Ｉ−４より選択される式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第十五の態様において、表ＩＩの化合物ＩＩ−１〜ＩＩ−８より選択される式Ｉによる化合物を提供する。
【００６２】
本発明の第十六の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明の第十七の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬を共投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明の第十八の態様において、ＨＣＶによる疾患の処置を必要としている患者のＨＣＶによる疾患を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系モジュレーターを共投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明の第十九の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、インターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンを共投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
本発明の第二十の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される別の抗ウイルス化合物を共投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
本発明の第二十一の態様において、細胞中のウイルス複製を阻害する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した状態で送達することによる方法を提供する。
【００６８】
本発明の第二十二の態様において、組成物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む組成物を提供する。
【００６９】
本発明のもう一つの態様において、ＨＣＶ感染の処置のためのまたはこのＨＣＶ感染を処置する薬剤の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の使用を提供する。
【００７０】
本発明のもう一つの態様において、ＨＣＶ感染を処置するためのまたはこのＨＣＶ感染を処置する薬剤の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物と、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬の使用を提供する。
【００７１】
本発明のもう一つの態様において、ＨＣＶによる疾患を処置するための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物と、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系モジュレーターとの、これら化合物の共投与による使用を提供する。
【００７２】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、単独でも他の基との組み合わせでも更に制限されることなく、１〜１０個の炭素原子を含有する未分枝のまたは分枝状鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝状鎖炭化水素残基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iert−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびオクチルが含まれる低級アルキル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。炭素水素結合はいずれも、本発明の範囲から逸脱して、炭素重水素結合で置き換えることができる。
【００７３】
本明細書中に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等などの化学的に関係のある組み合わせを形成するように加えられてよい。「アルキル」という用語を、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」の場合のように、別の用語の後に接尾辞として用いる場合、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている上に定義のアルキル基を意味するものである。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがって、それには、ベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が含まれる。したがって、本明細書中で用いられるように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義のヘテロアルキル基サブセットを定義するのに用いられる。（ａｒ）アルキルという用語は、未置換のアルキル基かまたはアラルキル基を意味する。（ヘテロ）アリールまたは（ヘテロ）アリールという用語は、アリール基かまたはヘテロアリール基を意味する。
【００７４】
本明細書中で用いられる「アルキレン」という用語は、特に断らない限り、１〜１０個の炭素原子を有する二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、または２〜１０個の炭素原子を有する分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。Ｃ０−４アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝状飽和二価炭化水素基を意味し、またはＣ０の場合、そのアルキレン基は省かれている。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空き原子価は、同じ原子に付いていない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７５】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを示す。本明細書中で用いられる「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環中に３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを意味する。
【００７６】
本明細書中で用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルアルキル残基の結合点はアルキレン基上であろうと理解して、基Ｒ’Ｒ”−［式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のシクロアルキル基であり、そしてＲ”は、本明細書中に定義のアルキレン基である］を意味する。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが含まれるが、これに制限されるわけではない。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、基Ｒ’Ｒ”［式中、Ｒ’は、Ｃ３−７シクロアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書中に定義のＣ１−３アルキレンである］を意味する。
【００７７】
本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここにおいて、アルキルは、上に定義の通りであり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、それらの異性体を含めたものである。本明細書中で用いられる「低級アルコキシ」は、前に定義の「低級アルキル」基を含むアルコキシ基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを意味する。
【００７８】
本明細書中で用いられる「ハロアルキル」という用語は、上に定義の未分枝のまたは分枝状鎖アルキル基であって、１個、２個、３個またはそれを超える水素原子が、ハロゲンで置換されているものを示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１，２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書中で用いられる「フルオロアルキル」という用語は、フッ素がハロゲンであるハロアルキル残基を意味する。
【００７９】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書中で用いられる「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中に定義のアルキル基であって、それぞれ、異なった炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基またはアルコキシ基で置き換えられているものを示す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル残基は、１〜３個の水素原子が、Ｃ１−３アルコキシで置き換えられていて且つそのアルコキシの結合点が、酸素原子であるＣ１−６アルキル置換基を意味する。
【００８０】
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニル」および「アリールオキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。
【００８１】
本明細書中で用いられる「カルバモイル」という用語は、−ＣＯＮＨ２基を意味する。「Ｎ−アルキルカルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」という接頭辞は、それぞれ、ＣＯＮＨＲ’基またはＣＯＮＲ’Ｒ”基を意味し、ここにおいて、Ｒ’基およびＲ”基は、独立して、本明細書中に定義のアルキルである。「Ｎ−アリールカルバモイル」という接頭辞は、ＣＯＮＨＲ’基を示し、ここにおいて、Ｒ’は、本明細書中に定義のアリール基である。
【００８２】
本明細書中で用いられる「アルキルスルホニルアミド」および「アリールスルホニルアミド」という用語は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ’は、水素またはＣ１−３アルキルであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。
【００８３】
本明細書中で用いられる「アシル」（または「アルカノイル」）という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素または本明細書中に定義の低級アルキルである）を有する基を示す。本明細書中で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のアルキルである）を有する基を示す。Ｃ１−６アシルまたは「アルカノイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、そしてＣ６アシル基は、アルキル鎖が未分枝である場合のヘキサノイルを意味する。本明細書中で用いられる「アリールカルボニル」または「アロイル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を有する基を意味する；本明細書中で用いられる「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基または「アロイル」基である。
【００８４】
本明細書中で用いられる「環状アミン」という用語は、上に定義の３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環であって、それら炭素原子の少なくとも一つが、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子で置き換えられているもの、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンであって、それら環状の炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシから成る群より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい、または炭素上の２水素原子が、双方ともオキソ（＝Ｏ）で置き換えられているものを意味する。環状アミンがピペラジンである場合、一方の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【００８５】
本発明の化合物およびそれらの異性体形およびそれらの薬学的に許容しうるは、更に、ウイルス感染、具体的には、Ｃ型肝炎感染および生体宿主における疾患を処置する場合に、互いの組み合わせで用いた時に、および他の生物活性剤であって、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉性ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、イムノモジュレーター、肝臓保護剤、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物から成る群が含まれるがこれに制限されるわけではないものとの組み合わせで用いた時に有用である。このような組み合わせ療法は、更に、本発明の化合物を、他の薬剤または増強剤であって、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、いろいろなインターフェロンであって、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、更には、ペグ化インターフェロンなどの別の形のインターフェロンなどのものなどと同時にかまたは逐次的に与えることを含んでよい。更に、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせは、本発明の少なくとも一つの化合物との追加の組み合わせ療法として投与することができる。
【００８６】
一つの態様において、式Ｉによる本発明の化合物は、他の活性な治療的成分または治療薬との組み合わせで用いられて、ＨＣＶウイルス感染を有する患者を処置する。本発明により、本発明の化合物との組み合わせで用いられる活性な治療的成分は、本発明の化合物との組み合わせで用いられた時に治療的作用を有するいずれかの物質でありうる。例えば、本発明の化合物との組み合わせで用いられる活性剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置する他の薬物、またはそれらの混合物でありうる。
【００８７】
ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例には、ＮＭ−２８３、バロピシタビン（valopicitabine）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４およびＩＤＸ１０２（Idenix）ＢＩＬＢ１９４１が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８８】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例には、ＨＣＶ−７９６（ViroPharma and Wyeth）、ＭＫ−０６０８、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３およびＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３およびＡ８４８８３７（Abbot Laboratories）、ＡＮＡ５９８（Anadys Pharmaceuticals）；ＧＬ１００５９７（ＧＮＬＢ／ＮＶＳ）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）、ベンゾイミダゾール誘導体（H. Hashimoto et al. ＷＯ０１／４７８３３号、H. Hashimoto et al. ＷＯ０３／０００２５４号、P. L. Beaulieu et al. ＷＯ０３／０２０２４０Ａ２号；P. L. Beaulieu et al. ＵＳ６，４４８，２８１Ｂ１号；P. L. Beaulieu et al. ＷＯ０３／００７９４５Ａ１号）、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体（D. Dhanak et al. ＷＯ０１／８５１７２Ａ１号、５／１０／２００１年出願；D. Chai et al., ＷＯ２００２０９８４２４号、６／７／２００２年出願；D. Dhanak et al. ＷＯ０３／０３７２６２Ａ２号、１０／２８／２００２年出願；K. J. Duffy et al. ＷＯ０３／０９９８０１Ａ１号、５／２３／２００３年出願；M. G. Darcy et al. ＷＯ２００３０５９３５６号、１０／２８／２００２年出願；D.Chai et al. ＷＯ２００４０５２３１２号、６／２４／２００４年出願；D.Chai et al. ＷＯ２００４０５２３１３号、１２／１３／２００３年出願；D. M. Fitch et al., ＷＯ２００４０５８１５０号、１２／１１／２００３年出願；D. K. Hutchinson et al. ＷＯ２００５０１９１９１号、８／１９／２００４年出願；J. K. Pratt et al. ＷＯ２００４／０４１８１８Ａ１号、１０／３１／２００３年出願）、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（J. F. Blake et al. 米国特許公開ＵＳ２００６０２５２７８５号）および１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物（J. F. Blake et al. 米国特許公開第２００６０４０９２７号）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８９】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、ＳＣＨ−５０３０３４（Schering，ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル（telaprevir），Vertex）、ＢＩＬＮ−２０６５（Boehringer-Ingelheim）、ＢＭＳ−６０５３３９（Bristol Myers Squibb）およびＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９０】
インターフェロンの例には、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、共通ＩＦＮα（インフェルゲン（infergen））、フェロン（feron）、レアフェロン（reaferon）、インターマクス（intermax）α、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲンおよびアクチムン（actimmune）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、アルブフェロン（albuferon）、ロクテロン（locteron）、Albuferon、Rebif、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−Infergen およびペグ化ＩＦＮ−βが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９１】
リバビリン類似体およびリバビリンプロドラッグであるビラミジン（viramidine）（タリバビリン（taribavirin））は、ＨＣＶを制御するインターフェロンと一緒に投与されてきた。
【００９２】
一般的に用いられる略語には、アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチル（Ｅｔ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）およびneo−という接頭辞を含めた慣用的な命名法は、アルキル残基と一緒に用いられた場合、それらの慣例の意味を有する。（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００９３】
化合物および製造
本発明によって包含される且つ本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に与える。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【００９４】
概して、本出願に用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用のBeilstein Instituteコンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０に基づいている。描かれている構造と、その構造に与えられている名称との間に不一致が存在する場合、描かれている構造を、より重要と考えるべきである。更に、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、肉太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、その立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。
【００９５】
【表１】
【００９６】
４−ブロモ−２−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−フェノールは、不安定なＯＨプロトンを重水素で交換後、２−（メチル−ｄ３）−２−プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−オール−ｄ（ＣＡＳＲＮ５３００１−２２−２）でのＡ−１の Friedel-Crafts アルキル化（工程１）によって（ＣＤ３）３Ｃ残基を導入することにより製造した。得られたフェノールを、パラホルムアルデヒドでカルボニル化し（工程２）、そしてヨードメタンでＯ−メチル化して（工程３）、Ａ−３を与える。当業者は、Ａ−２ａの臭素化が、４，６−ジブロモ−２−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−フェノールを与え、それが、更に、Ｏ−メチル化後、臭素化した炭素において逐次的なパラジウムで触媒されるカップリングを受けやすい有用な合成中間体として役立って、本発明の範囲内の化合物を与えることもできるということを理解するであろう。（例えば、本明細書中にそのまま援用される、２００９年７月２２出願の米国出願第１２／４６０，６５８号を参照されたい）。
【００９７】
【化５】
【００９８】
３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体（例えば、Ｄ−８）は、Ａ−３から、ベンジルトリフェニル−λ５−ホスファン、またはジエチルベンジルホスホネートまたはその置換類似体の共役塩基でのWittigホモロゲーションを利用して製造する（工程４）。
【００９９】
Wittig反応は、アルデヒドまたはケトンと、トリフェニルホスホニウムイリドとの反応であって、アルケンおよびトリフェニルホスフィンオキシドを与える。（A. Maercker, Org. React. 1965, 14, 270-490; A. W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1971, pp 81-90）。Wittig反応は、アルデヒドまたはケトンを、単一置換ホスフィンイリドへ縮合するのに最も一般的に用いられる。Wittig試薬は、通常は、ホスホニウム塩から製造するが、それは、順次、アルキルハライドでのＰｈ３Ｐのアルキル化によって製造する。Wittig試薬（イリド）を形成するには、ホスホニウム塩を、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦなどの溶媒中に懸濁させ、そしてフェニルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどの強塩基を加える。単純なイリドでは、その生成物は、通常は、主にＺ異性体であるが、より少ない量のＥ異性体も、しばしば形成される。これは、ケトンを用いる場合、特に当てはまる。反応を、ＤＭＦ中においてＬｉＩまたはＮａＩの存在下で行う場合、その生成物は、ほとんど独占的にＺ異性体である。Ｅ異性体が所望の生成物である場合、Schlosser修飾を用いてよい。或いは、Horner-Wadsworth-Emmons 反応（B. E. Maryanoff and A. B. Reitz, Chem Rev. 1989 89:863-927）は、優先的にＥ−アルケンを生じる。Horner-Wadsworth-Emmons反応（ＨＷＥ反応）は、安定化したホスホネートカルボアニオンとアルデヒド（またはケトン）との縮合である。必要なジアルキルホスホネートは、ベンジルハライドおよび亜リン酸トリアルキルを反応させることによって製造する。Wittig反応に用いられるホスホニウムイリドとは対照的に、ホスホネートで安定化したカルボアニオンは、より求核性で且つより塩基性である。
【０１００】
Ｒ１が、置換されていてよいアミノフェニルエチル残基である本発明によって包含される化合物は、ニトロベンジルホスホネートから製造することができる。したがって、Ａ−３および（４−ニトロベンジル）−ホスホン酸ジエチルの縮合および引き続きのニトロ置換基の還元（工程５）は、アミンＡ−４ｂを与える。適する還元剤には、反応不活性溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはその混合物中の、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎが含まれる。所望ならば、還元剤がＦｅ、ＳｎまたはＺｎである場合、その反応は、水の存在下の酸性条件下で行う。触媒水素化は、スチレンおよびニトロ置換基の同時還元を可能にする。或いは、置換されていてよいベンジルトリフェニル−λ５−ホスファンは、Ａ−３と縮合し、そして同様に、置換されていてよいフェニルエチル残基へ変換することができる。得られたアミンのスルホニル化またはアシル化は、所望ならば、そのアミンを、典型的には、第三級アミン塩基の存在下において活性カルボン酸またはスルホニルハライドで処理して、反応中に遊離したＨＣｌを除去することによって行う。
【０１０１】
１Ｈ−ピリジン−２−オン残基は、２−アルコキシピリジン−３−イルボロン酸、２−ベンジルオキシピリジン−３−イルボロン酸またはボロン酸エステルおよび臭化アリールＡ−４ｃのパラジウムで触媒されるSuzukiカップリングによって導入した（工程７）。引き続きのエーテル結合の開裂（工程８）は、所望のピリドンを与える。ピリジン環上の追加の置換を伴わない２−アルコキシピリジン−３−イルボロン酸も、利用可能である。当業者は、好都合な場合に用いることができるカップリングプロトコールが存在することを理解するであろう。例えば、カップリングは、Ｂ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）ボロン酸（ＣＡＳＲＮ９５１６５５−４９−５）で行うことができる。更に、カップリングは、ボロン酸またはその均等物をＡ−４ｃ中に導入し、そしてハロ置換ヘテロアリール化合物とのカップリングを行うことによって達成することもできる。最適経路は、しばしば、必要な出発物質の利用可能性によって決定する。
【０１０２】
そのSuzuki反応は、ボロン酸と、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラートとのパラジウムで触媒されるカップリングである。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２が含まれる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）について、第一級アルキルボラン化合物は、β脱離を伴うことなく、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラートへカップリングすることができる。その反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびＭｅＣＮを含めたいろいろな有機溶媒、水性溶媒中においておよび二相条件下で行うことができる。反応は、典型的に、約ＲＴ〜約１５０℃で行う。添加剤（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔおよびＫＯＨ）は、しばしば、カップリングを促進する。Suzuki 反応には、特定のパラジウム触媒、リガンド、添加剤、溶媒、温度などの極めて多数の成分が存在するが、極めて多数のプロトコールが識別された。極めて活性な触媒が記載された（例えば、J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561 および A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028 を参照されたい）。当業者は、過度の実験を伴うことなく、納得のいくプロトコールを識別可能であろう。
【０１０３】
Ｒ１が、（（Ｅ）−スチリル）−フェニル残基である化合物も、置換トルエン誘導体とＡ−３との縮合によって製造することができる。これは、トルエンが、電気陰性基で置換されている場合に最も実用的であり、電気陰性基は、メチル基上のプロトンの酸性度を増加させ、そしてカルボニルに付加し且つ最初に形成されたカルビノールを引き続き脱水する陰イオンの形成を可能にする。（例えば、参考例１を参照されたい）。参考例１における縮合は、２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルで行われる。ニトロ残基をメタンスルホンアミドへと変換後（上記）、そのメチルエステルは、例えば、該当する酸への加水分解、ベンジルアルコールへの還元（参考例２）によって更に修飾することができ、それは、場合により、引き続きＯ−アルキル化することができる（参考例３）。アルデヒドへの直接酸化またはベンジルアルコールのアルデヒドへの再酸化は、合成中間体を与え、それは、例えば、アミンを導入する還元的アルキル化、カルボアニオンとアルデヒドとのClaisenまたはAldol縮合、またはWittig反応によって、置換基を同族体化するまたは官能基を更に包含するのに用いることができる。
【０１０４】
或いは、フェニルエチル側鎖は、Ａ−３を５−ブロモ−１−tert−ブチル−３−エチニル−２−メトキシベンゼンへ変換することによって作ることができる（工程２、参考例４）。そのアセチレンは、Ａ−３を、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルと縮合することによって製造する。（R. Muller et al. Syn Lett 1996 6:521）。アセチレンのヒドロスタニル化はトリアルキルビニルスタナン誘導体を与え、それは、５−アミノ−２−ヨードピリジンまたは他の適当に置換されたハロ−またはトリフルオロスルホニルオキシ−アリールまたはヘテロアリール誘導体などのアリールまたはヘテロアリールハライドとのパラジウムで触媒されるカップリングを行うことができる（すなわち、Sonogashiraカップリング）。極めて多数の置換アリールまたはヘテロアリールヨージドを、好都合に用いることができる（参考例４）。アセチレンの還元は、慣用的な技法によって行われ、そしてピリジニルエーテルの脱アルキルは、所望のピリドンを与える。
【０１０５】
Sonogashira カップリング（K. Sonogashira et al., Tetrahedron Lett. 1975 4467-4470; K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost and I. Fleming Eds.; Pergamon Press, Oxford, 1991; Vol. 3, Chapter 2.4, p 521）は、典型的に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２などのパラジウム触媒および第一銅塩、例えば、ＣｕＩ、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ＴＥＡ等などのジアルキル−またはトリアルキルアミンの存在下においてＲＴ〜１００℃の温度で行われる。その反応は、溶媒としてアミン塩基を用いて、または炭化水素、エーテル、アルコール、水性ＤＭＡ等を含めた他の有機溶媒で行うことができる。代替手順の存在は、いろいろな置換アリールおよびヘテロアリール置換基の導入を可能にする合成計画に融通性を与える。
【０１０６】
別の代替アプローチは、Ａ−２ａを臭素化して、２，４−ジブロモ−６−tert−ブチルフェノールを与え（F-N. Li et al., Bioorg. Med. Chem. 2009 17:3557）、そして引き続き、そのフェノールをＯ−アルキル化して、１，５−ジブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシベンゼンを与えることであり、それに、逐次的なパラジウムで触媒されるカップリングを行って、本発明の範囲内の化合物を与えることができる。
【０１０７】
Ｒ３がＡ−１である式Ｉによる化合物のプロドラッグは、Ｒ８が水素である該当するピリドンを、パラホルムアルデヒドで処理し、そして得られたヒドロキシメチル付加物をアシル化することによって製造することができる。ホスフェートプロドラッグは、ヒドロキシメチル付加物をクロロメチル付加物へ変換し、そしてその塩素を、Ｏ−アルキル化用ホスフェート（O-alkylating a phospate）で置き換えることによって製造することができる。プロドラッグの形成用の代表的な手順は、本明細書中にそのまま援用される米国特許公開第２００９／０１７０８５６号に見出されうる。
【０１０８】
抗ウイルス活性
ＨＣＶ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、in vivoおよびin vitro検定を含めた、当業者に知られているいずれか適する方法によって測定することができる。例えば、式Ｉの化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22、Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118 および Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623 に記載の標準的な検定手順を用いて決定することができる。特に断らない限り、本発明の化合物は、このような標準検定において、in vitro ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を示した。本発明の化合物について用いられるＨＣＶポリメラーゼ検定条件は、実施例８に記載されている。ＨＣＶのための細胞に基づくレプリコン系が開発されたが、そこにおいて、非構造タンパク質は、Ｈｕｈ７細胞中でサブゲノムウイルスＲＮＡを安定して複製する（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 およびK. J. Blight et al., Science 2000 290:1972）。本発明の化合物について用いられる細胞に基づくレプリコン検定条件は、実施例４に記載されている。ウイルス非構造タンパク質および宿主タンパク質から成る精製済み機能性ＨＣＶレプリカーゼの不存在下において、Flaviviridae ＲＮＡ合成についての本発明者の理解は、活性な組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを用いた研究およびこれら研究のＨＣＶレプリコン系における検証に由来する。in vitro生化学検定の化合物での組換え精製ＨＣＶポリメラーゼの阻害は、そのレプリコン系を用いて検証することができるが、そこでのポリメラーゼは、適当な化学量論の他のウイルスポリペプチドおよび細胞ポリペプチドと会合したレプリカーゼ複合体中に存在する。ＨＣＶ複製の細胞に基づく阻害の証明は、in vitro生化学検定でのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性の証明よりも、in vivo機能を予測するものでありうる。
【０１０９】
投薬量および投与
本発明の化合物は、広範囲の経口投与剤形および担体中で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬および軟カプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁剤の形でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続（静脈内滴注）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してよい）、口腔、鼻、吸入および坐剤投与を含めた他の投与経路によって投与する場合に効力がある。好ましい投与方式は、概して、好都合な１日投与計画を用いた経口であり、それは、苦痛の程度および活性成分への患者の応答によって調整することができる。
【０１１０】
本発明の一つまたは複数の化合物、並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、一つまたはそれを超える慣用的な賦形剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物の形および単位剤形にすることができる。医薬組成物の形および単位剤形は、追加の活性化合物または因子を含んでまたは含むことなく、慣用的な成分を慣用的な比率で含んで成ることができ、そして単位剤形は、用いられる予定の１日投薬範囲に相応したいずれか適する有効量の活性成分を含有してよい。医薬組成物は、経口使用のための錠剤または充填剤入りカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液状剤、または充填剤入りカプセル剤として；または直腸または膣内投与用の坐剤の形で；または非経口使用のための滅菌注射可能液剤の形で用いることができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の一つまたは複数の活性化合物を含有するであろう。「製剤」または「剤形」という用語は、活性化合物の固形および液状双方の製剤を包含するものであり、当業者は、活性成分が、標的臓器または組織に依存しておよび所望の用量および薬物動態学的パラメーターに依存して、異なった製剤中に存在しうるということを理解するであろう。
【０１１１】
本明細書中で用いられる「賦形剤」という用語は、医薬組成物を製造する場合に有用である、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがない化合物を意味し、そして獣医学的使用並びにヒトへの医薬使用に許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される一つまたはそれを超える適する医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【０１１２】
「薬学的に許容しうる」は、それが、医薬組成物を製造する場合に有用である、すなわち、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがないということを意味し、そしてそれが、ヒトへの医薬使用に許容しうるということを包含する。
【０１１３】
「薬学的に許容しうる塩」の形の活性成分は、非塩の形では不存在であった活性成分に望ましい薬物動態学的性質を最初に与えることもでき、しかも体内でのその治療的活性に関して、活性成分の薬力学にプラスに影響することさえもできる。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうる且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、（１）酸付加塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸で形成されるもの；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等などの有機酸で形成されるもの；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられている；かまたはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等などの有機塩基で配位している場合に形成される塩が含まれる。
【０１１４】
固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料として作用することもできる一つまたはそれを超える物質であってよい。散剤の場合、担体は、概して、微粉活性成分との混合物である微粉固体である。錠剤の場合、活性成分は、概して、必要な結合容量を有する担体と一緒に適する比率で混合し、そして望まれる形状およびサイズに圧縮する。適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれるが、これに制限されるわけではない。固形製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０１１５】
液状製剤も、経口投与に適し、それには、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含めた液状製剤が含まれる。これらには、使用直前に液状形製剤へ変換することを予定している固形製剤が含まれる。乳剤は、液剤中で、例えば、プロピレングリコール水溶液中で製造してよいし、またはレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化することができ、そして添加保存剤を含むアンプル、プレフィルドシリンジ（pre-filled syringes）、小容量注入または多数回用量容器中に単位用量の形で与えることができる。それら組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形をとることができる。油状または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、そしてそれらは、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散助剤などの配合剤を含有してよい。或いは、活性成分は、使用前に適するビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水で構成するための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形であってよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油状基剤で、適する増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って製剤化することができる。ローション剤は、水性または油状基剤で製剤化することができ、しかも概して、一つまたはそれを超える乳化剤、安定化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有するであろう。口内の局所投与に適する製剤には、着香済み基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；および適する液状担体中に活性成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分を、例えば、撹拌することによって均一に分散させる。次に、溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却させ且つ凝固させる。
【０１１９】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧剤。本発明の化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤は、慣用的な手段によって、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接的に適用する。それら製剤は、単回または多数回用量の形で与えることができる。この滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が、適当な所定容量の溶液または懸濁液を投与して達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧化スプレーポンプによって達成することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、特に、気道への、鼻腔内投与を含めたエアゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、概して、例えば、５（５）ミクロンまたはそれ未満のオーダーの小さい粒子サイズを有するであろう。このような粒子サイズは、当該技術分野において知られている手段によって、例えば、超微粉砕によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適するガスなどの適する噴射剤を含む加圧パック中で与えられる。エアゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって調節することができる。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの適する粉末基剤中の化合物の粉末配合物の形で与えることができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量の形で、例えば、吸入器によってそれから粉末を投与することができる、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジで与えることができる。
【０１２１】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放または制御放出投与に適応した腸溶コーティングで製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下用薬物送達装置中で製剤化することができる。これら送達システムは、化合物の徐放が必要である場合および処置計画についての患者コンプライアンスが極めて重要である場合に好都合である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば、皮膚接着固形支持体に付着している。目的の化合物は、更に、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放性送達システムは、外科手術または注射によって皮下層中に皮下挿入される。皮下植込剤は、化合物を、脂質可溶性メンブラン、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に封入している。
【０１２２】
医薬担体、希釈剤および賦形剤と一緒の適する製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。当製剤科学者は、本明細書の内容の範囲内で製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることなくまたはそれらの治療的活性に影響することなく、特定の投与経路のための極めて多数の製剤を提供することができる。
【０１２３】
例えば、本発明の化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１２４】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの極めて多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、少ない増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１２５】
本発明の態様において、活性化合物または塩は、リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、別のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などの別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与することができる。活性化合物またはその誘導体または塩を、別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与する場合、その活性は、親化合物を超えて増加することがありうる。その処置が、組み合わせ療法である場合、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して、同時または逐次的であってよ。したがって、本明細書中で用いられる「同時投与」には、同じ時点または異なった時点でのそれら物質の投与が含まれる。二つまたはそれを超える物質の同時点での投与は、二つまたはそれを超える活性成分を含有する単一製剤によって、または単一活性剤を含む二つまたはそれを超える剤形の実質的に同時の投与によって達成することができる。
【０１２６】
本明細書中の処置の意味は、予防に、更には、既存の状態の処置に拡大するということは理解されるであろう。更に、本明細書中で用いられるＨＣＶ感染の「処置」という用語も、ＨＣＶ感染に関連したまたはそれによって媒介される疾患または状態、またはその臨床症状の処置または予防を包含する。
【０１２７】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの極めて多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、少ない増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１２８】
本発明の化合物および場合により、一つまたはそれを超える追加の抗ウイルス薬の治療的有効量は、ウイルス負荷量を減少させるまたは治療への持続ウイルス応答を達成するのに有効な量である。ウイルス負荷量に加えて、持続応答に有用な指標には、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇および肝臓の壊死性炎症活性が含まれるが、これに制限されるわけではない。マーカーの一つの一般的な例は、具体例であり且つ制限するものではないが、血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）であり、それは、標準的な臨床検定によって測定する。本発明のいくつかの態様において、有効な処置計画は、ＡＬＴレベルを約４５ＩＵ／ｍＬ血清未満へ減少させるものである。
【０１２９】
例えば、本発明の化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１３０】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の製造および生物学的評価を詳しく説明する。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【０１３１】
実施例１
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１）（スキームＡ）
工程１− ＣＤ３ＯＤ（２５ｍＬ）およびＡ−１（８．５ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌して、フェノール性プロトンを交換後、ＣＤ３ＯＤを真空中で除去する。得られた固体を、ＣＤＣｌ３（１０ｍＬ）および（ＣＤ３）３ＣＯＤ（４ｍＬ）中に溶解させ、６０℃に加温する。濃Ｄ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を、２ｍＬずつ５回で５０分間にわたって加える。反応混合物を、６０℃で一晩維持後、氷（５０ｍＬ）上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、２Ｎ水性ＫＯＨ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、１Ｎ水性ＨＣｌ（７５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮する。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０分間にわたって０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、５．８３ｇのＡ−２ａを褐色油状物として得る。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３８．１。
【０１３２】
工程２− 無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＡ−２ａ（５．８ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、無水ＭｇＣｌ２（４．６ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．６ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）のＲＴで激しく撹拌された懸濁液に、ＴＥＡ（６．８ｍＬ，４８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応を、還流しながら一晩加熱した。反応を、ＲＴに冷却し、揮発成分を真空中で除去する。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、６．５２ｇのＡ−２ｂを淡褐色油状物として得て、それを、更に精製することなく用いた。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６６．１。
【０１３３】
工程３− ヨードメタン（３．８ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＡ−２ｂ（６．５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．９ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）のＲＴで激しく撹拌された懸濁液に滴下した。その反応を、６０℃で一晩維持した。反応をＲＴに冷却し、そしてＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ：ＰｈＭｅ（１：１，１００ｍＬ）とに分配した。相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、６．５ｇのＡ−３を淡橙色油状物として得て、それを、更に精製することなく用いた。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８０．１。
【０１３４】
工程４− ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮａＨ（１．１０ｇ，２７．６ｍｍｏｌ，油中６０％鉱油分散物）および１５−クラウン−５（０．５１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の暗赤色懸濁液を、ＲＴで５分間激しく撹拌した。その反応を０℃に冷却する、そして（４−アミノベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルを加えた。反応を、０℃で１５分間維持する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡ−３（６．４５ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応を、０℃で１０分間維持した。その混合物を、ＲＴに加温し、１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色泡状物を得た。粗生成物を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０分間にわたって０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離して更に精製して、６．１ｇのＡ−４ａを淡黄色非晶質固体として得た。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９９．１。
【０１３５】
工程５− Ａ−４ａ（５．８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（６ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（６ｇ）、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の激しく撹拌された懸濁液を、７０℃で１６時間維持した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を介して濾過し（過剰のＥｔＯＨで洗浄）、そしてＥｔＯＨを真空中で除去した。得られた水性懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、５．２３ｇのＡ−４ｂを淡褐色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７０．２。
【０１３６】
工程６− メタンスルホニルクロリド（１．６８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ−４ｂ（４．９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、その溶液を、ＲＴで１８時間維持した。溶媒を真空中で除去した。得られた淡褐色残留物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解させ、そして逐次的に、１Ｎ水性ＨＣｌ（７５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０分間にわたって０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、４．３ｇのＡ−４ｃを白色泡状物として得た。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６２．２。
【０１３７】
工程７− Ａ−４ｃ（１９２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（２１，６６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、テフロンキャップを装着した５ｍＬマイクロ波容器中で一緒にした。その混合物を、マイクロ波シンセサイザー中において１２５℃で１．０時間照射した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥを介して濾過し、そのパッドを、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２上に吸収させ、そしてＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０分間にわたって０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、０．１６５ｇのＡ−５を白色非晶質固体として得た。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９０．３。
【０１３８】
工程８− Ａ−５（１２５ｍｇ）、４８％水性ＨＢｒ（１５０μＬ）およびＨＯＡｃ（２．６ｍＬ）の溶液を、Teflon キャップを装着した密封管中において６０℃で１６時間維持した。その反応を、ＲＴに冷却し、冷水（２０ｍＬ）を加えた。微細沈澱が直ちに形成した。その沈澱を、フィルター濾過し、過剰の水で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させて、０．０９１ｇのＩ−１をオフホワイト粉末（９１ｍｇ）として得た。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７６．３。
【０１３９】
実施例２
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−６−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２）
Ｉ−２は、工程７において２−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（ＣＡＳＲＮ１０００８０２−７５−４）で置き換えたことを除いて、実施例１にしたがって製造した。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９０．３。
【０１４０】
実施例３
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−５−クロロ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３）
Ｉ−３は、工程７において２−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（ＣＡＳＲＮ９４３１５３−２２−８）で置き換えたことを除いて、実施例１にしたがって製造した。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５１０．２。
【０１４１】
実施例４
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−４）
Ｉ−４は、工程７において２−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ボロン酸（ＣＡＳＲＮ７０５２３−２２−７）で置き換え、そして工程８を省略したことを除いて、実施例１にしたがって製造した。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９３．２。
【０１４２】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドは、（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ボロン酸を（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−ボロン酸で置き換えることを除いて、同様に製造することができる。
【０１４３】
表ＩＩの化合物は、本発明の範囲内の他の化合物を代表するものである。非重水素化誘導体は、２００９年７月２２日出願の米国出願第１２／４６０，６５８号および２００９年２月２７日出願の米国出願第６１／１５６，４４２号および２００８年１２月２２日出願の同６１／１３９，９８２号に開示されており、表ＩＩに報告されたＨＣＶポリメラーゼテータは、非重水素化類似体で測定した。当業者は、tert−ブチル基の同位体組成が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害に有意に影響するとは考えられないということを理解するであろう。（例えば、Ｉ−１〜Ｉ−３の重水素化化合物および（非重水素化）類似体のＩＣ５０は、それぞれ、０．２ｎＭ（３．９ｎＭ）、＜０．１３ｎＭ（＜０．７ｎＭ）および０．５ｎＭ（１．０ｎＭ）である。）
【０１４４】
【表２−１】
【０１４５】
【表２−２】
【０１４６】
次の手順は、５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ−３を参照されたい）を中間体として用いた、表ＩＩによる化合物の非重水素化類似体の合成を詳しく説明する。当業者は、類似の手順を用いて、表ＩＩの重水素化化合物を製造することができるということを直ちに理解するであろう。
【０１４７】
参考例１
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステル（２６ａ）
【０１４８】
【化６】
【０１４９】
工程１− ２０（４．１７ｇ，１５．３９ｍｍｏｌ）、２２（２．００ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．１ｍＬ，２０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌後、５０℃に１時間加熱した。その溶液に、１ＮのＮａＯＨを加え、得られた固体を濾過した。濾液を、６ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２．５１ｇの２４ａを得た。
【０１５０】
工程２− ２４ａ（２．００ｇ，４．６０８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．０５ｍＬ，１６．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１．９４ｇ（９４％）の２４ｂを得た。
【０１５１】
工程３− ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２４ｂ（１．４２ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（２．８７ｇ，１２．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、水性ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）を徐々に添加してクエンチした。得られた懸濁液を、ＣＥＬＩＴＥのパッドを介して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、８４３ｍｇ（６４％）の２４ｃを黄色泡状物として得た。
【０１５２】
工程４− メタンスルホンアミドを、実施例６の工程３の手順にしたがって、メシルクロリドでの２４ｃの処理によって製造した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、６９７ｍｇ（７０４％）の２４ｄを得た。
【０１５３】
工程５− ２４ｄおよびＢ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸（２５，ＣＡＳＲＮ９５１６５５−４９−５）のパラジウムで触媒されるカップリングを、実施例１の工程７の手順にしたがって行って、標題化合物を得た。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレート上で精製して、１９．４ｍｇの２６ａを得た。
【０１５４】
２６ｂは、水性ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の水酸化リチウムでの、２６ａの塩基で触媒される加水分解により、ＲＴで製造することができる。
参考例２
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチルフェニル）−メタンスルホンアミド（２８）
【０１５５】
【化７】
【０１５６】
工程１− ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４ｄ（１８４ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．７５０ｍＬ，０．７５０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。その反応を、ＲＴに１．５時間にわたって徐々に加温後、０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。その懸濁液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、７３ｍｇ（４２％）のＮ−｛４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）−ビニル］−３−ヒドロキシメチルフェニル｝−メタンスルホンアミド（３０）を得た。
【０１５７】
３０および２５のクロスカップリングを、実施例１の工程７の手順にしたがって行った。粗生成物を、２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレート上で精製し、そして更に、ＨＰＬＣによって精製して、１５ｍｇ（２０％）の２８を白色固体として得た。
【０１５８】
参考例３
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチルフェニル）−メタンスルホンアミド（３８）
【０１５９】
【化８】
【０１６０】
工程１− ０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４ｂ（５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。その反応を、ＲＴに４５分間にわたって徐々に加温後、０℃に再冷却し、ＮａＨＳＯ４溶液でクエンチした。その懸濁液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１２９ｍｇ（２８％）の｛２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）−ビニル］−５−ニトロフェニル｝−メタノール（３４ａ）を黄色油状物として得た。
【０１６１】
工程２− ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３４ａ（１１６ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２２，０．５５０ｍｍｏｌ，６０％鉱油分散物）を加えた。２０分後、ヨウ化メチル（０．０４０ｍＬ，０．６４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％〜１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、８１ｍｇ（６８％）の５−ブロモ−１−tert−ブチル−２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（２−メトキシメチル−４−ニトロフェニル）−ビニル］−ベンゼン（３４ｂ）を橙色油状物として得た。
【０１６２】
ニトロ基の還元（工程３）を、ＤＭＦおよびＥｔＯＡｃ中においてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏで行う。３６ｂを与える３６ａのスルホニル化は、実施例１の工程６に記載の手順にしたがって行った。その臭化物および２５のクロスカップリングは、実施例１の工程７の手順にしたがって行う。
【０１６３】
参考例４
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（４６）
【０１６４】
【化９】
【０１６５】
工程１− −７８℃に冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２０（２．６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ，５．５００ｍｍｏｌ）を加えた後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（４．０００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。得られた反応混合物を、ＲＴに徐々に加温し、一晩撹拌後、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチする。有機揮発物を、減圧下で除去する。粗製残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３とに分配する。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、濃縮する。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離して精製して、４０ａを得る。
【０１６６】
工程２− Ａｒ雰囲気下においてＲＴで維持したＴＨＦ（４ｍＬ）およびベンゼン（４ｍＬ）中に溶解した４０ａ（０．３９０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．５２８ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を、９０℃に２時間加熱し、ＲＴに冷却し、真空中で濃縮する。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、４０ｂを得る。
【０１６７】
工程３− ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２７ｍｍｏｌ）、トリス−（２−フリル）ホスフィン（０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで１０分間撹拌する。この溶液に、４０ｂ（１．３３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−ヨードピリジン（１．６ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ２９９５８−１２−１）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液をカニューレによって加える。得られた溶液に、室温で、ＬｉＣｌ（２．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１１０℃で１８時間加熱する。その反応を、ＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中に注ぎ、その溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた抽出物を、逐次的に、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離して精製して、４２ａを得る。
【０１６８】
メシルクロリドでのアミノ基のスルホンアミド４２ｂへの変換（工程４）は、実施例１の工程６に記載の手順にしたがって行った。４２ｂおよび５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸のクロスカップリングは、実施例１の工程７の手順にしたがって行う。ピリジニルメチルエーテルの開裂は、実施例１の工程８に記載の手順にしたがってＨＢｒ／ＨＯＡｃで行って、４６を得た。
【０１６９】
Ｎ−（５−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミドは、工程３において５−アミノ−２−ヨードピリジンを２−アミノ−５−ヨードピリジン（ＣＡＳＲＮ２０５１１−１２−０）で置き換えたこと、そして工程５において５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を２１で置き換えることを除いて、同様に製造した。
【０１７０】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−３−フルオロフェニル）−メタンスルホンアミドは、工程３において５−アミノ−２−ヨードピリジンをＮ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＣＡＳＲＮ８７９４８６−５９−６）で置き換えたこと、そして工程５において５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸１で置き換えることを除いて、同様に製造した。ＭＳ（ＷＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９。
【０１７１】
参考例５
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（６２）
【０１７２】
【化１０】
【０１７３】
工程１− ０℃に冷却し且つ窒素下で維持したＡｌＣｌ３（４．１９ｇ，３１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の懸濁液に、クロロギ酸エチル（４．２４ｇ，３１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、得られた溶液を、更に１５分間撹拌した。得られた溶液に、５２ａ（４．０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ，上記実施例１に記載のように、Ａ−２ａのＮＢＳ臭素化後、Ｏ−メチル化によって製造することができるもの）をシリンジによって１５分間にわたって滴下した。得られた溶液をＲＴに温め、撹拌を１．５時間続けた。その溶液を、氷（１５０ｇ）および濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物中に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、希ＮａＯＨで、次にブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、４．２２ｇ（７４％）の５２ｂを得た。
【０１７４】
工程２− ５２ｂ（４．２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３６ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６５ｍＬ）の溶液を、加熱して３時間還流し、冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４．５ｇ（９９％）の５２ｃを白色固体として得た。
【０１７５】
工程３− 氷水浴中で冷却した５２ｃ（４．４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）／ＨＣＯ２Ｈ（１５ｍＬ）の溶液に、Ｚｎダスト（１．６１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を１時間にわたって少量ずつ加えた。（S. Kukolja, et al., J. Med. Chem. 1985 28:1886）。その溶液を、０℃で７時間撹拌し、氷浴から除去し、更に２時間撹拌した。その混合物のＴＬＣ分析は、部分変換しか起こらなかったことを示したので、別のＺｎアリコート（０．８ｇ，１，ｅｑ．）を加え、反応をＲＴで４０時間撹拌した。その混合物を、ＣＥＬＩＴＥを介して濾過し、そのパッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、希ＨＣｌを加え、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（７５〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、２．９ｇ（６７％）の５４を白色固体として得た。
【０１７６】
工程４− ５４（２．７ｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ジメトキシメチルジメチルアミン（１．４２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして最後に、高真空を２時間施して、５６を得て、それを、更に精製することなく用いた。
【０１７７】
工程５− ５６（３．２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン（０．５ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、加熱して２時間還流した。その溶液をＲＴに冷却し、真空中で濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１．７ｇ（６３％）の５８を白色固体として得た。
【０１７８】
工程６− ＣＨＣｌ３（７．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の５８（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（０．２９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、氷／ＭｅＯＨ浴中で冷却した。この溶液に、臭素（０．３４ｇ，２．２ｍｏｌ）を１〜２分間にわたって滴下した。約１分後、出発物質は消費されたと考えられたので（ＴＬＣ）、その反応を、水性Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、０．５８ｇ（７７％）の６０を黄色固体として得た。
【０１７９】
工程７− ６０および６１（ＣＡＳＲＮ１１３２９４２−０８−５０）のパラジウムで触媒されるカップリングは、実施例１の工程７に記載の手順にしたがって行う。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、６２を得た。
【０１８０】
実施例５
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性を、酸性不溶性ＲＮＡ産物中への放射性標識ヌクレオチド一リン酸の取込みとして測定した。取込まれていない放射性標識基質を、濾過によって除去し、そしてシンチラント（scintillant）を、放射性標識ＲＮＡ産物が入っている洗浄・乾燥したフィルタープレートに加えた。反応の最後にＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１によって生成されたＲＮＡ産物の量は、シンチラントによる発光量に正比例した。
【０１８１】
ＨＣＶ Ｃｏｎ１株である遺伝子型１ｂ由来のＮ末端６−ヒスチジン標識付きＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）は、完全長ＨＣＶポリメラーゼに相対してＣ末端に２１アミノ酸欠失を含有するが、それを、大腸菌（E. coli）菌株ＢＬ２１（ＤＥ）ｐＬｙｓＳから精製した。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ Ｃｏｎ１（GenBank 受託番号ＡＪ２４２６５４）のコーディング配列を含有するコンストラクトを、Ｔ７プロモーター発現カセットの下流のプラスミドコンストラクトｐＥＴ１７ｂ中に挿入し、Ｅ．coli 中に形質転換した。単一コロニーを、スターター培養物として一晩増殖させた後、用いて、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補足した１０ＬのＬＢ培地に３７℃で接種した。タンパク質発現は、６００ｎＭの培養物での光学濃度が、０．６〜０．８の時点で、０．２５ｍＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加によって誘発し、そして細胞を、３０℃で１６〜１８時間後に採取した。ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１は、Ｎｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−Sepharose ＨＰおよび Superdex ７５樹脂上の一連のカラムクロマトグラフィーを含めた三段プロトコルを用いて精製して、均一にした。
【０１８２】
各々５０μＬの酵素反応は、Internal Ribosome Entry Siteの相補的配列（ｃＩＲＥＳ）に由来する２０ｎＭのＲＮＡ鋳型、２０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μＣｉのトリチウム化ＵＴＰ（Perkin Elmer カタログ番号ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；７．５ｘ１０−５Ｍ〜２０．６ｘ１０−６Ｍの原溶液濃度）、各１μＭのＡＴＰ、ＣＴＰおよびＧＴＰ、４０ｍＭのTris−ＨＣｌ ｐＨ８．０、４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＤＴＴ（ジチオトレイトール）、４ｍＭのＭｇＣｌ２および５μｌのＤＭＳＯ中で連続希釈した化合物を含有した。反応混合物を、９６ウェルフィルタープレート（ｃａｔ＃ＭＡＤＶＮ０Ｂ，Millipore Co.）中で集めて、そして３０℃で２時間インキュベートした。反応を、１０％最終（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸の添加によって止め、４℃で４０分間インキュベートした。反応を濾過し、８反応容量の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸、４反応容量の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、自然乾燥させ、そして２５μｌのシンチラント（Microscint ２０，Perkin-Elmer）を、各々の反応ウェルに加えた。
【０１８３】
シンチラントからの発光量は、Topcount（登録商標）プレートリーダー［Perkin-Elmer、エネルギー範囲（Energy Range）：低、効率モード（Efficiency Mode）：普通、カウント時間（Count Time）：１分、バックグラウンド差引（Background Subtract）：なし、クロストーク減少（Cross talk reduction）：オフ］で、カウント／分（ＣＰＭ）へ変換した。
【０１８４】
データは、Excel（登録商標）（Microsoft（登録商標））および ActivityBase（登録商標）（ｉｄｂｓ（登録商標））で分析した。酵素の不存在下における反応を用いて、バックグラウンドシグナルを決定し、それを、酵素反応から差し引いた。正対照反応は、化合物の不存在下で行い、それにより、バックグラウンド補正済み活性を、１００％ポリメラーゼ活性として設定した。データはすべて、正対照の百分率として表した。酵素で触媒されるＲＮＡ合成速度を５０％減少させた化合物濃度（ＩＣ５０）は、方程式（ｉ）
【０１８５】
【数１】
【０１８６】
を、「Ｙ」が、（％での）相対酵素活性に相当し、「％Ｍｉｎ」が、飽和化合物濃度で残留する相対活性であり、「％Ｍａｘ」が、相対最大酵素活性であり、「Ｘ」が、化合物濃度に相当し、そして「Ｓ」が、Ｈｉｌｌ係数（または勾配）であるデータに適合することによって計算した。
【０１８７】
実施例６
ＨＣＶレプリコン検定
この検定は、ＨＣＶ ＲＮＡ複製を阻害する式Ｉの化合物の能力、したがって、ＨＣＶ感染の処置のためのそれらの潜在的有用性を測定する。その検定は、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの簡単な読取りとしてレポーターを利用する。Renillaルシフェラーゼ（Renilla luciferase）遺伝子を、内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）配列直後の、遺伝子型１ｂレプリコンコンストラクトＮＫ５．１の最初のオープンリーティングフレーム中に導入し（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）、そして口蹄疫ウイルスからの自己切断ペプチド２Ａによってネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた（M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933）。in vitro転写後、そのＲＮＡを、ヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞中にエレクトロポレーションし、そしてＧ４１８耐性コロニーを単離し且つ増殖させた。安定して選択される細胞系２２０９−２３は、複製性ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含有し、そのレプリコンによって発現されるRenilla luciferaseの活性は、細胞中のそのＲＮＡレベルを反映する。検定は、化合物の抗ウイルス活性および細胞障害性を平行して測定するために、二重反復プレートで、すなわち、不透明白色のものと、透明なもので行って、認められる活性が、減少した細胞増殖のためでも細胞死のためでもないことを確かめた。
【０１８８】
Renilla luciferaseレポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Invitrogen カタログ番号１００８２−１４７）を含む Dulbecco’s ＭＥＭ（Invitrogen カタログ番号１０５６９−０１０）中で培養し、９６ウェルプレート上に５０００個細胞／ウェルでプレーティングし、そして一晩インキュベートした。２４時間後、増殖培地中の異なった希釈度の化合物を、それら細胞に加えた後、それらを、更に、３７℃で３日間インキュベートした。そのインキュベーション時間の最後に、白色プレート中の細胞を採取し、そしてルシフェラーゼ活性を、Ｒ．luciferase Assay システム（Promega カタログ番号Ｅ２８２０）を用いることによって測定した。次の段落中に記載の試薬はすべて、製造者のキット中に包含されており、それら試薬の製造については、製造者の取扱説明書にしたがった。それら細胞を、１００μｌ／ウェルのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄し、そして２０μｌの１ｘＲ．luciferase Assay溶解緩衝液で溶解後、室温で２０分間インキュベーションした。次に、プレートを、Centro ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）中に挿入し、１００μｌのＲ．luciferase Assay緩衝液を、各々のウェルに注入し、そしてシグナルを、２秒遅れ２秒測定プログラムを用いて測定した。レプリコンレベルを、未処理細胞対照値に関して５０％減少させるのに必要な薬物の濃度であるＩＣ５０は、上記のように、ルシフェラーゼ活性の減少百分率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０１８９】
Roche Diagnostic製のＷＳＴ−１試薬（カタログ番号１６４４８０７）を、細胞障害性検定に用いた。１０μＬのＷＳＴ−１試薬を、ブランクとして培地単独が入っているウェルを含めた透明プレートの各ウェルに加えた。次に、細胞を、３７℃で２時間インキュベートし、そしてＯＤ値を、ＭＲＸ Revelation微量滴定プレートリーダー（Lab System）を用いて４５０ｎｍで測定した（６５０ｎｍで基準フィルター）。再度、細胞増殖を、未処理細胞対照値に関して５０％減少させるのに必要な薬物の濃度であるＣＣ５０は、上記のように、ＷＳＴ−１値の減少百分率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０１９０】
【表３】
【０１９１】
実施例７
ラットにおける薬物動態パラメーターの決定
２００〜２５０ｇ体重の無傷の雄ＩＧＳ Wistar Han Rats Ｃｒｌ：ＷＩ（ＧＬｘ／ＢＲＬ／Ｈａｎ）ＩＧＳ ＢＲ（Hanover-Wistar）ラットを用いた。３匹ずつのラット群を、実験化合物の各々の用量レベルに用いた。被験動物は、実験の間中、食物および水を普通に摂取可能にした。試験物質は、Captex３５５ＥＰ、Capmul ＭＣＭ、ＥｔＯＨおよびプロピレングリコール（３０：２０：２０：３０）を含有する水性懸濁液として、１０ｍｇ／ｋｇのＩ−６に相当する用量で処方し、強制飼養で経口投与した。血液試料（０．３ｍＬ）を、被処置ラットから、０．２５時間、０．５時間、１時間、３時間、５時間および８時間に頸静脈カニューレから、そして２４時間に心臓穿刺によって採取した。シュウ酸カリウム／ＮａＦを、試料採取手順の間氷上で貯蔵した試料に加えた。それら試料は、できるだけ早く、冷却遠心分離機中において−４℃で回転させ、そして血漿試料を、分析するまで、−８０℃フリーザー中で貯蔵した。血漿アリコート（０．０５ｍＬ）を、０．１ｍＬのアセトニトリルと混合した。内部標準（水中０．０５ｍＬ）および０．０２ｍＬのブランク溶媒を加えた。校正標準セットは、０．１ｍＬのアセトニトリルを含む未処置ラットからの血漿の０．０５ｍＬアリコート、メタノール：水（１：１）中の標準溶液の０．０２ｍＬアリコートおよび水中の内部標準の０．０５ｍＬアリコートを混合することによって調製した。各々の血漿試料および校正標準を、十分に旋回させた後、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、タンパク質を沈澱させた。遠心分離による上澄み（各１００μＬ）を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、２００μＬの水性移動相（aqueous mobie phase）が入っている９６ウェルプレート中に移した。
【０１９２】
【表４】
【０１９３】
実施例８
いくつかの経路による投与用の本化合物の医薬組成物を、この実施例に記載のように製造した。
【０１９４】
【表５】
【０１９５】
それら成分を混合し、計量分配して、約１００ｍｇを各々含有するカプセル剤とする。一つのカプセルが、全１日投薬量に近いと考えられる。
【０１９６】
【表６】
【０１９７】
それら成分を一緒にし、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次に、その製剤を乾燥させ、適当なタブレット成形機で成形して、（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）錠剤とする。
【０１９８】
【表７】
【０１９９】
それら成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
【０２００】
【表８】
【０２０１】
活性成分を、注射用水の一部分に溶解させる。次に、その溶液を等張にする十分量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら加える。溶液を、残りの注射用水で重量調整し、０．２ミクロンメンブランフィルターを介して濾過し、無菌条件下で包装する。
【０２０２】
前述の説明または請求の範囲に開示され、それらの具体的な形で、または開示の機能を実行する手段または開示の結果を達成する方法またはプロセスによって表される特徴は、適宜、単独にまたはこのような特徴のいずれかの組み合わせで、本発明をその異なった形で実現するのに利用することができる。
【０２０３】
前述の発明は、明確さおよび理解のために、図解および実施例によってある程度詳細に記載した。請求の範囲の範囲内で変更および修飾を行うことができるということは、当業者に明らかであろう。したがって、上の説明は、詳しく説明するためのものであり、制限するものではないということは理解されるはずである。本発明の範囲は、したがって、上の説明に関して決定されるべきではなく、それよりも、請求の範囲に関して、このような請求の範囲が与えられる均等物の全範囲と一緒に決定されるべきである。
【０２０４】
本明細書中に挙げられている特許、公開出願および科学文献は、当業者の知識を確定し、これによって、各々具体的に且つ個々に援用される場合と同程度にそのまま援用される。本明細書中に引用されるいずれかの参考文献と、本明細書中の具体的な内容との間の不一致はいずれも、後者を支持して解決されるであろう。同様に、語句の技術的に理解される定義と、本明細書中に具体的に示されている語句の定義との間の不一致はいずれも、後者を支持して解決されるであろう。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である、式Ｉを有する非ヌクレオシド化合物およびそれらの特定の誘導体を提供する。本請求の範囲に包含される同位体含有化合物は、改善された薬物動態学的特性を示す。これら化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の処置に有用である。それらは、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（hepatitis C virus、ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そしてＣ型肝炎感染の処置用に有用である。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中至る所で慢性肝臓疾患の主要原因である。（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝臓の硬変およびそれに続く肝細胞癌を発生するリスクがあり、したがって、ＨＣＶは、肝臓移植のための主要な指標である。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、およびＣ型肝炎ウイルスを包含するハパセイウイルス（hapaceiviruses）属を包含するフラビウイルス科（Flaviviridae）というウイルス科のメンバーとして分類された（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、およそ９．４ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープ付きウイルスである。そのウイルスゲノムは、高度に保存された５’未翻訳領域（ＵＴＲ）、およそ３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をエンコードしている長いオープンリーディングフレーム、および短い３’ＵＴＲから成る。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝分析は、ＤＮＡ配列の３０％を超えて異なる６種類の主要遺伝子型を識別した。３０を超えるサブタイプが区別された。米国では、感染した個体のおよそ７０％が、１ａ型および１ｂ型感染を有する。１ｂ型は、アジアにおいて最も優勢なサブタイプである。（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型感染性は、２型かまたは３型かどちらの遺伝子型よりも療法に耐性である（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００５】
ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオキャプシドコアタンパク質（Ｃ）および二つのエンベロープ糖タンパクＥ１およびＥ２が含まれる。ＨＣＶは、更に、二つのプロテアーゼ、すなわち、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってエンコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼおよびＮＳ３領域中にエンコードされるセリンプロテアーゼをエンコードしている。これらプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の成熟ペプチドへの特異的領域切断に必要とされる。非構造タンパク質５のカルボキシル半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能およびＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端半分）の機能は、依然として未知である。ＨＣＶ ＲＮＡゲノムによってエンコードされる非構造タンパク質の大部分は、ＲＮＡ複製に関与していると考えられる。
【０００６】
最近、一定数の承認された療法が、ＨＣＶ感染の処置に利用可能である。ＨＣＶ感染を処置するおよびＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新しいおよび既存の治療的アプローチは、概説されてきた。R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成の非インターフェロン誘発性広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシド類似体である。リバビリンは、Flaviviridaeを含めたいくつかのＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスに対してin vitro活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単独療法の場合、リバビリンは、４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常レベルへ減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させることはない。リバビリンは、更に、有意の毒性を示し、貧血を引き起こすことが知られている。ビラミジン（Viramidine）は、肝細胞中においてアデノシンデアミナーゼによってリバビリンに変換されるリバビリンプロドラッグである（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎の処置に、ほとんど１０年間利用可能であった。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって生産される糖タンパク質である。二つの異なったタイプのインターフェロンが認められている。１型には、いくつかのインターフェロンαおよび一つのインターフェロンβが含まれ、２型には、インターフェロンγが含まれる。１型インターフェロンは、主に、感染した細胞によって生産され、そして隣接する細胞をde novo感染から保護する。ＩＦＮは、ＨＣＶを含めた多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、しかもＣ型肝炎感染の単独処置として用いられる場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能レベルへ抑制する。更に、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常にする。残念ながら、ＩＦＮの作用は一時的である。療法の停止は、７０％の再発率を生じ、そして１０〜１５％だけが、持続性ウイルス学的応答を正常血清アラニントランスフェラーゼレベルで示す。（Davis, Luke-Bakaar，上記）。
【０００９】
早期ＩＦＮ療法の一つの限界は、血液からのタンパク質の急速クリアランスであった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）でのＩＦＮの化学誘導体化は、実質的に改善された薬物動態学的性質を有するタンパク質を生じた。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、インターフェロンα−２ａおよび４０ｋＤ分枝モノメトキシＰＥＧのコンジュゲートであり、そしてＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂおよび１２ｋＤモノメトキシＰＥＧのコンジュゲートである。（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224）。
【００１０】
リバビリンおよびインターフェロン−αでのＨＣＶの組み合わせ療法は、現在、ＨＣＶのための最適療法である。リバビリンおよびＰＥＧ−ＩＦＮ（以下）を組み合わせることは、１型ＨＣＶの患者の５４〜５６％に持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）を引き起こす。そのＳＶＲは、２型および３型ＨＣＶについて８０％に近づく。（Walker，上記）。残念ながら、組み合わせ療法は、臨床的挑戦を与える副作用も生じる。うつ病、インフルエンザ様症状および皮膚反応は、皮下ＩＦＮ−αに関連し、そして溶血性貧血は、リバビリンでの持続性処置に関連している。
【００１１】
抗ＨＣＶ治療薬としての薬物開発に可能性がある多数の分子標的が、現在、識別されており、ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼが含まれるが、これに制限されるわけではない。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムの複製に絶対不可欠である。この酵素は、医薬品化学者の間に有意の関心を引き出した。
【００１２】
ヌクレオシド阻害剤は、鎖終結因子としてかまたは、ポリメラーゼへのヌクレオチド結合を妨げる競合阻害剤として作用することがありうる。鎖終結因子として機能するためには、ヌクレオシド類似体は、in vivoで細胞によって取り込まれる必要があるし、ポリメラーゼヌクレオチド結合部位において基質として競合するその三リン酸形へin vivoで変換される必要がある。三リン酸へのこの変換は、一般的には、いずれのヌクレオシドにも追加の構造限定を与える細胞キナーゼによって媒介される。更に、リン酸化のためのこの必要条件は、細胞に基づく検定へのＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接的評価を制限する（J. A. Martin et al., 米国特許第６，８４６，８１０号; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005）。
【００１３】
本発明の化合物およびそれらの異性体形およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、更に、ウイルス感染、具体的には、Ｃ型肝炎感染および生体宿主における疾患を処置する場合に、互いの組み合わせで用いた時に、および他の生物活性剤であって、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉性ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、イムノモジュレーター、肝臓保護剤（hepatoprotectants）、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物から成る群が含まれるがこれに制限されるわけではないものとの組み合わせで用いた時に有用である。このような組み合わせ療法は、更に、本発明の化合物を、他の薬剤または増強剤であって、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、いろいろなインターフェロンであって、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、更には、ペグ化インターフェロンなどの別の形のインターフェロンなどのものなどと同時にかまたは逐次的に与えることを含んでよい。更に、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせは、本発明の少なくとも一つの化合物との追加の組み合わせ療法として投与することができる。
【００１４】
現在開発中の他のインターフェロンには、アルブインターフェロン（albinterferon）−α−２ｂ（Albuferon）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、ＬＯＣＴＥＲＯＮＴＭおよびインターフェロン−α−２ｂＸＬが含まれる。これらおよび他のインターフェロンは、市場に届いているので、本発明の化合物との組み合わせ療法でのそれらの使用が期待される。
【００１５】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、薬物発見のための別の標的であり、開発中の化合物には、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４／ＩＤＸ１０２、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＶＣＨ−７５９（ViroChem）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３およびＡ−８４８８３７（Abbot）、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＧＳＫ９４９６１４およびＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＡＮＡ５９８（Anadys）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）が含まれる。
【００１６】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤は、更に、ＨＣＶの処置に潜在的に有用であると識別された。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤には、ＶＸ−９５０（Telaprevir, Vertex）、ＳＣＨ５０３０３４（Broceprevir, Schering）、ＴＭＣ４３５３５０（Tibotec/Medivir）およびＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれる。開発の初期段階にある他のプロテアーゼ阻害剤には、ＭＫ７００９（Merck）、ＢＭＳ−７９００５２（Bristol Myers Squibb）、ＶＢＹ−３７６（Virobay）、ＩＤＸＳＣＡ／ＩＤＸＳＣＢ（Idenix）、ＢＩ１２２０２（Boehringer）、ＶＸ−５００（Vertex）、ＰＨＸ１７６６ Phenomix）が含まれる。
【００１７】
研究中の抗ＨＣＶ療法のための他の標的には、ＮＳ５ｂへのＲＮＡ結合を阻害するシクロフィリン阻害剤；ニタゾキサニド（nitazoxanide）；Celgosivir（Migenix）；α−グルコシダーゼ−１の阻害剤；カスパーゼ阻害剤；Toll 様受容体アゴニスト；および Zadaxin（SciClone）などの免疫刺激剤が含まれる。
【００１８】
現在のところ、Ｃ型肝炎（Hepatitis C）ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するための予防的処置も、一般的に有効な療法も存在しない。ＨＣＶに対してのみ存在する現在承認されている療法は、限られた有効性を有し、重篤な副作用に関連している。したがって、あまり毒性でない新しいより有効な療法の設計および開発が不可欠である。
【００１９】
本発明は、式Ｉ
【００２０】
【化１】
【００２１】
｛式中、Ｒ１は、ＣＨ＝ＣＨＡｒ、Ｃ≡ＣＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］２Ａｒまたはナフチルであり、ここにおいて、このナフチルは、［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＮＲａＲｂで置換されていてよく；
Ａｒは、フェニル、ピリジニルまたはピリダジニルであり、ここにおいて、このＡｒは、
（ａ）［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＮＲａＲｂ、
（ｂ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物を形成しないという条件付きであるもの、
（ｃ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｘ１［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＣＯ２Ｒ４（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ５または結合であり、そしてＲ４は、水素またはＣ１−６アルキルである）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｇ）ハロゲン、
（ｈ）［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＣＮ、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｊ）Ｃ１−６ハロアルキル
から成る群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４
【００２２】
【化２】
【００２３】
から成る群より選択されるヘテロアリール基であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、各々の存在において独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物を形成しないという条件付きであるもの、
（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、
（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）Ｃ２−６ヒドロキシアルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物またはヘミアセタールを形成しないという条件付きであるもの；
（ｆ）ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］−Ｃ２−６ヒドロキシアルキル；
（ｇ）シアノ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）Ｘ２［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＮＲｃＲｄ、および
（ｊ）Ｘ２−［Ｃ（Ｒ５）２］２−６ＮＲｃＲｄ（式中、Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５である）
から成る群より選択され；
Ｒ８は、水素またはＣＨ２ＯＲ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、バリン、プロリンまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０または１であり；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）各々の存在において独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルまたは［Ｃ（Ｒ５）２］０−６ＮＲｃＲｄである）、
（ｄ）Ｃ１−３ハロアルキル、
（ｅ）Ｃ１−６アシル、
（ｆ）カルバモイル、
（ｇ）Ｃ１−３アルキルカルバモイル、または
（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルカルバモイルであり、または
（ii）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい環状アミンであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい環状アミンである｝
を有する化合物に関する。
【００２４】
本発明は、更に、式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明は、更に、Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis C Virus）（ＨＣＶ）ウイルス感染である疾患を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉによる化合物を投与することによる方法を提供する。その化合物は、単独で投与することができるしまたは他の抗ウイルス化合物またはイムノモジュレーターと共投与することができる。
【００２５】
本発明は、更に、細胞中のＨＣＶの複製を阻害する方法であって、ＨＣＶを阻害する有効量の式Ｉによる化合物を投与することによる方法を提供する。
本発明は、Hepatitis Ｃ Virus（ＨＣＶ）感染による疾患の処置のための式Ｉの化合物の使用を提供する。それは、更に、Hepatitis Ｃ Virus 感染による疾患を処置する薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明は、更に、細胞中のＨＣＶの複製を阻害するための式Ｉによる化合物の使用、並びに、細胞中のＨＣＶの複製を阻害する薬剤の製造のための式Ｉによる化合物の使用を提供する。
【００２７】
本発明は、更に、医薬組成物であって、式Ｉによる化合物および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本明細書中で用いられる「ある（aまたはan）」物質という句は、一つまたはそれを超えるその物質を意味し、例えば、ある化合物は、一つまたはそれを超える化合物または少なくとも一つの化合物を意味する。「ある」、「一つまたはそれを超える」および「少なくとも一つの」という用語は、それ自体で、本明細書中において同じ意味に用いることができる。
【００２８】
「本明細書中の上に定義の」という句は、各々の基について、発明の要旨および最も広い請求の範囲に与えられるような最も広い定義を意味する。下に与えられる全ての他の態様において、各々の態様に存在しうる置換基および明確に定義されていない置換基は、発明の要旨に与えられる最も広い定義を有する。
【００２９】
本明細書中で用いられるように、連結句中であれ、請求の範囲の主文中であれ、「含む」および「含むこと」という用語は、はっきりした制限のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、それら用語は、「少なくとも有すること」または「少なくとも包含すること」という句と同義に解釈されるべきである。方法の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その方法が、挙げられている工程を少なくとも包含するが、追加の工程を包含してよいということを意味する。化合物または組成物の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その化合物または組成物が、挙げられている特徴または成分を少なくとも包含するが、追加の特徴または成分を包含してもよいということを意味する。
【００３０】
「独立して」という用語は、本明細書中において、可変部分が、同じ化合物内のその同じまたは異なった定義を有する可変部分の存在または不存在にかかわりなく、いずれか一つの場合に適用されるということを示すのに用いられる。したがって、Ｒ”が二回現れ且つ「独立して、炭素または窒素」として定義される化合物において、双方のＲ”は、炭素でありうる、双方のＲ”は、窒素でありうる、または一方のＲ”は、炭素でありうるし、そして他方は窒素でありうる。
【００３１】
いずれかの可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明に用いられるまたは請求の範囲に記載される化合物を示している且つ記載しているいずれかの残基または式中に２回以上存在する場合、各々の存在でのその定義は、他のすべての存在でのその定義とは無関係である。更に、置換基および／または可変部分の組み合わせは、このような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
【００３２】
結合の最後にある「＊」または各々の結合中に描かれる「
【００３３】
【化３】
【００３４】
」という記号は、官能基または他の化学残基の、それが一部分である分子の残り部分への結合点を意味する。したがって、例えば、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、ここにおいて、
【００３５】
【化４】
【００３６】
である。
環系中に描かれた結合は（異なった交点での連結状態とは反対に）、その結合が、いずれかの適する環原子に結合していてよいということを示している。
【００３７】
本明細書中で用いられる「任意の」または「場合により」という用語は、続いて記載されるイベントまたは状況が、存在してよいが、存在する必要はないということ、およびその説明が、そのイベントまたは状況が存在する場合およびそれが存在しない場合を包含するということを意味する。例えば、「置換されていてよい」は、置換されていてよい残基が、水素または置換基を包含してよいということを意味する。
【００３８】
「約（about）」という用語は、本明細書中において、およそ（approximately）、ほぼ（in the region of）、大まかに（roughly）または近く（around）を意味するのに用いられる。「約」という用語を、数値範囲と一緒にして用いる場合、それは、示されている数値より上および下に境界を拡張することでその範囲を修飾する。概して、「約」という用語は、本明細書中において、ある数値を、指定値より上および下に２０％の分散で修飾するのに用いられる。
【００３９】
本明細書中で用いられるように、変数の数値範囲の詳説は、その範囲内のいずれかの値に等しい変数で本発明を実施することができるということを意味するものである。したがって、本質的に不連続である変数について、その変数は、その範囲の終点を含めた数値範囲のいずれかの整数値に等しいことがありうる。同様に、本質的に連続している変数について、その変数は、その範囲の終点を含めた数値範囲のいずれかの実数値に等しいことがありうる。例として、０〜２の値を有すると記載されている変数は、本質的に不連続である変数について、０、１または２でありうるし、そして本質的に連続している変数について、０．０、０．１、０．０１、０．００１またはいずれか他の実数値でありうる。
【００４０】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性体化合物は、二つまたはそれを超える相互変換可能な種として存在しうる。プロトン放出性互変異性体は、二つの原子間での共有結合した水素原子の転位によって生じる。互変異性体は、概して、平衡状態で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みは、通常は、混合物を生じ、その化学的および物理的性質は、化合物の混合物と一致する。平衡点は、その分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンの場合、ケト形が優先的に存在するが；フェノールの場合、エノール形が優先的に存在する。一般的なプロトン放出性互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後者の二つは、特に、ヘテロアリールおよび複素環式環において一般的であり、本発明は、全ての互変異性体形の化合物を包含する。
【００４１】
式Ｉの化合物は、塩基性中心を含有してよく、適する酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が含まれる。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシレイト、炭酸塩、重炭酸塩、カムシレート、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシレイト、メシレート、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプテート、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシレート、トシレート、ヒベンゼート（hibenzate）、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシレイトおよびパモ酸塩が含まれる。適する塩の概説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19 および G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665 を参照されたい。
【００４２】
本明細書中で用いられる専門用語および科学用語は、特に断らない限り、本発明が関する当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書中において、当業者に知られているいろいろな方法および材料を論及する。薬理学の一般的な原理を記載している標準的な参考書には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) が含まれる。これら化合物を製造する場合に用いられる出発物質および試薬は、概して、Aldrich Chemical Co. などの商業供給者から入手可能であるかまたは、当業者に知られている方法により、参考文献に記載の手順にしたがって製造される。以下の説明および実施例において論及される材料、試薬等は、特に断らない限り、商業源から入手可能である。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの専門書に記載されており、当業者に公知であろう。
【００４３】
「アイソトポログ（isotopologue）」という用語は、その同位体組成だけが異なる種を区別するのに用いられてきた（ＩＵＰＡＣ Compendium of Chemical Terminology 2nd Edition 1997）。アイソトポログは、一つまたはそれを超える位置での同位体濃縮レベルおよび／または一つまたは複数の同位体濃縮位置が異なることがありうる。
【００４４】
自然同位体存在比からの変動は、合成化合物において、合成に用いられる化学前駆体源に依存して起こりうるし、合成中に同位体交換を形成することがありうる。したがって、重水素化部位として示された部位に存在する各々の重水素の同位体濃縮係数は、他の部位での重水素化とは無関係であり、それら示された部位以外での重水素含有量の若干の変動が起こるかもしれないが、これら変動は、請求の範囲に記載の化合物の範囲内であるアイソトポログの形成を引き起こすことがありうる。重水素または「Ｄ」として示されていない部位での重水素濃縮係数は、４９．５％未満、典型的には、有意に４９．５％未満であろう。
【００４５】
重水素の自然存在比は、０．０１５％であるので、天然に認められる重水素レベルからのこれら変動は、それら化合物について認められる生物学的性質への実質的影響を有することはないであろう。
【００４６】
特に断らない限り、ある位置が、明らかにまたは暗黙に、「Ｈ」または「水素」として示されている場合、同位体比は、ある程度偶然の変動が合成過程から生じることがありうるという条件で、その自然存在比同位体組成で水素を有すると考えられる。
【００４７】
本明細書中で用いられる「同位体濃縮係数」という用語は、本発明の化合物中の特定の位置のＤの同位体存在比と、その同位体の天然に存在する存在比との間の比率を意味する。本発明の一つの態様において、tert−ブチル残基の同位体濃縮係数が、少なくとも３３００（４９．５％）である式Ｉによる化合物を提供する。いずれの不明確さも免れるために、tert−ブチルの同位体濃縮係数は、３個のメチル基の集合体を意味し、それらメチル基は、独立して評価されることはない。
【００４８】
他の態様において、式Ｉによる化合物であって、化合物上の可能性のある重水素化部位として示された部位に存在する各々の重水素について、少なくとも４０００（６０％重水素包含）、少なくとも４５００（６７．５％重水素包含）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素包含）、少なくとも６０００（９０％重水素包含）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素包含）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素包含）、少なくとも６６００（９９％重水素包含）または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素包含）の同位体濃縮係数を有する化合物を提供する。
【００４９】
ＨＣＶポリメラーゼを阻害する式Ｉによる化合物は、本明細書中にそのまま援用される、２００９年７月２２日出願の米国出願第１２／４６０，６５８号に開示された。疎水性 tert−ブチル置換基は、ポリメラーゼへの化合物の結合に寄与するが、それは、酸化的代謝の主要部位であることも分かった。代謝酸化は、薬物濃度対時間のプロット下の総面積（ＡＵＣ）によって測定される体循環中の活性成分の濃度および最大濃度（Ｃｍａｘ）を減少させる。tert−ブチル置換基中の水素に代わる重水素の置換は、現在、ＣｍａｘおよびＡＵＣを有意に増加させることが示された。
【００５０】
本発明の一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に記載の通りである式Ｉによる化合物を提供する。
【００５１】
本発明の第二の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−１である式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第三の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして場合により、空位の一つに更に置換されているものであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素または水素であり、そしてＲ３が、Ａ−１である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５２】
本発明の第四の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして場合により、空位の一つに更に置換されているものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、Ｒ３が、Ａ−１であり、そしてＲ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり、そしてｍが１である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５３】
本発明の第五の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、５位にＮＲａＲｂで置換された２−ピリジニルであるかまたは、６位にＮＲａＲｂで置換された３−ピリジニルであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ３が、Ａ−１である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５４】
本発明の第六の態様において、Ｒ１が、ナフタレンであり、そしてＲ３が、Ａ−１である式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第七の態様において、Ｒ１が、６位にＮＲａＲｂで置換された２−ナフタレンであり、ここにおいて、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−１である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５５】
本発明の第八の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−２である式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第九の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして場合により、空位の一つに更に置換されているものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−２である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５６】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、６位にＮＲａＲｂで置換された２−ナフタレンであり、ここにおいて、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−２である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５７】
本発明の第十の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ｒ３が、Ａ−３であり、そしてＲ９が、水素である式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第十一の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして場合により、空位の一つに更に置換されているものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５８】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、６位にＮＲａＲｂで置換された２−ナフタレンであり、ここにおいて、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、Ｒ３が、Ａ−３であり、そしてＲ９が、水素である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５９】
本発明の第十二の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−４である式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第十三の態様において、Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして場合により、空位の一つに更に置換されているものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−４である式Ｉによる化合物を提供する。
【００６０】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、６位にＮＲａＲｂで置換された２−ナフタレンであり、ここにおいて、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、Ｒ３が、Ａ−４である式Ｉによる化合物を提供する。
【００６１】
本発明の第十四の態様において、表Ｉの化合物Ｉ−１〜Ｉ−４より選択される式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の第十五の態様において、表ＩＩの化合物ＩＩ−１〜ＩＩ−８より選択される式Ｉによる化合物を提供する。
【００６２】
本発明の第十六の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明の第十七の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬を共投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明の第十八の態様において、ＨＣＶによる疾患の処置を必要としている患者のＨＣＶによる疾患を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系モジュレーターを共投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明の第十九の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、インターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンを共投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
本発明の第二十の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量と、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される別の抗ウイルス化合物を共投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
本発明の第二十一の態様において、細胞中のウイルス複製を阻害する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した状態で送達することによる方法を提供する。
【００６８】
本発明の第二十二の態様において、組成物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む組成物を提供する。
【００６９】
本発明のもう一つの態様において、ＨＣＶ感染の処置のためのまたはこのＨＣＶ感染を処置する薬剤の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の使用を提供する。
【００７０】
本発明のもう一つの態様において、ＨＣＶ感染を処置するためのまたはこのＨＣＶ感染を処置する薬剤の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物と、少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬の使用を提供する。
【００７１】
本発明のもう一つの態様において、ＨＣＶによる疾患を処置するための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒおよびｍが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物と、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系モジュレーターとの、これら化合物の共投与による使用を提供する。
【００７２】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、単独でも他の基との組み合わせでも更に制限されることなく、１〜１０個の炭素原子を含有する未分枝のまたは分枝状鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝状鎖炭化水素残基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iert−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびオクチルが含まれる低級アルキル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。炭素水素結合はいずれも、本発明の範囲から逸脱して、炭素重水素結合で置き換えることができる。
【００７３】
本明細書中に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等などの化学的に関係のある組み合わせを形成するように加えられてよい。「アルキル」という用語を、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」の場合のように、別の用語の後に接尾辞として用いる場合、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている上に定義のアルキル基を意味するものである。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがって、それには、ベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が含まれる。したがって、本明細書中で用いられるように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義のヘテロアルキル基サブセットを定義するのに用いられる。（ａｒ）アルキルという用語は、未置換のアルキル基かまたはアラルキル基を意味する。（ヘテロ）アリールまたは（ヘテロ）アリールという用語は、アリール基かまたはヘテロアリール基を意味する。
【００７４】
本明細書中で用いられる「アルキレン」という用語は、特に断らない限り、１〜１０個の炭素原子を有する二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、または２〜１０個の炭素原子を有する分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。Ｃ０−４アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝状飽和二価炭化水素基を意味し、またはＣ０の場合、そのアルキレン基は省かれている。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空き原子価は、同じ原子に付いていない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００７５】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを示す。本明細書中で用いられる「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環中に３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを意味する。
【００７６】
本明細書中で用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルアルキル残基の結合点はアルキレン基上であろうと理解して、基Ｒ’Ｒ”−［式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のシクロアルキル基であり、そしてＲ”は、本明細書中に定義のアルキレン基である］を意味する。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが含まれるが、これに制限されるわけではない。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、基Ｒ’Ｒ”［式中、Ｒ’は、Ｃ３−７シクロアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書中に定義のＣ１−３アルキレンである］を意味する。
【００７７】
本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここにおいて、アルキルは、上に定義の通りであり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、それらの異性体を含めたものである。本明細書中で用いられる「低級アルコキシ」は、前に定義の「低級アルキル」基を含むアルコキシ基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを意味する。
【００７８】
本明細書中で用いられる「ハロアルキル」という用語は、上に定義の未分枝のまたは分枝状鎖アルキル基であって、１個、２個、３個またはそれを超える水素原子が、ハロゲンで置換されているものを示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１，２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書中で用いられる「フルオロアルキル」という用語は、フッ素がハロゲンであるハロアルキル残基を意味する。
【００７９】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書中で用いられる「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中に定義のアルキル基であって、それぞれ、異なった炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基またはアルコキシ基で置き換えられているものを示す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル残基は、１〜３個の水素原子が、Ｃ１−３アルコキシで置き換えられていて且つそのアルコキシの結合点が、酸素原子であるＣ１−６アルキル置換基を意味する。
【００８０】
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニル」および「アリールオキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。
【００８１】
本明細書中で用いられる「カルバモイル」という用語は、−ＣＯＮＨ２基を意味する。「Ｎ−アルキルカルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」という接頭辞は、それぞれ、ＣＯＮＨＲ’基またはＣＯＮＲ’Ｒ”基を意味し、ここにおいて、Ｒ’基およびＲ”基は、独立して、本明細書中に定義のアルキルである。「Ｎ−アリールカルバモイル」という接頭辞は、ＣＯＮＨＲ’基を示し、ここにおいて、Ｒ’は、本明細書中に定義のアリール基である。
【００８２】
本明細書中で用いられる「アルキルスルホニルアミド」および「アリールスルホニルアミド」という用語は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ’は、水素またはＣ１−３アルキルであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。
【００８３】
本明細書中で用いられる「アシル」（または「アルカノイル」）という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素または本明細書中に定義の低級アルキルである）を有する基を示す。本明細書中で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のアルキルである）を有する基を示す。Ｃ１−６アシルまたは「アルカノイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、そしてＣ６アシル基は、アルキル鎖が未分枝である場合のヘキサノイルを意味する。本明細書中で用いられる「アリールカルボニル」または「アロイル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を有する基を意味する；本明細書中で用いられる「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基または「アロイル」基である。
【００８４】
本明細書中で用いられる「環状アミン」という用語は、上に定義の３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環であって、それら炭素原子の少なくとも一つが、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子で置き換えられているもの、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンであって、それら環状の炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシから成る群より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい、または炭素上の２水素原子が、双方ともオキソ（＝Ｏ）で置き換えられているものを意味する。環状アミンがピペラジンである場合、一方の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【００８５】
本発明の化合物およびそれらの異性体形およびそれらの薬学的に許容しうるは、更に、ウイルス感染、具体的には、Ｃ型肝炎感染および生体宿主における疾患を処置する場合に、互いの組み合わせで用いた時に、および他の生物活性剤であって、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉性ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、イムノモジュレーター、肝臓保護剤、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物から成る群が含まれるがこれに制限されるわけではないものとの組み合わせで用いた時に有用である。このような組み合わせ療法は、更に、本発明の化合物を、他の薬剤または増強剤であって、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、いろいろなインターフェロンであって、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、更には、ペグ化インターフェロンなどの別の形のインターフェロンなどのものなどと同時にかまたは逐次的に与えることを含んでよい。更に、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせは、本発明の少なくとも一つの化合物との追加の組み合わせ療法として投与することができる。
【００８６】
一つの態様において、式Ｉによる本発明の化合物は、他の活性な治療的成分または治療薬との組み合わせで用いられて、ＨＣＶウイルス感染を有する患者を処置する。本発明により、本発明の化合物との組み合わせで用いられる活性な治療的成分は、本発明の化合物との組み合わせで用いられた時に治療的作用を有するいずれかの物質でありうる。例えば、本発明の化合物との組み合わせで用いられる活性剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを処置する他の薬物、またはそれらの混合物でありうる。
【００８７】
ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例には、ＮＭ−２８３、バロピシタビン（valopicitabine）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４およびＩＤＸ１０２（Idenix）ＢＩＬＢ１９４１が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８８】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例には、ＨＣＶ−７９６（ViroPharma and Wyeth）、ＭＫ−０６０８、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３およびＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３およびＡ８４８８３７（Abbot Laboratories）、ＡＮＡ５９８（Anadys Pharmaceuticals）；ＧＬ１００５９７（ＧＮＬＢ／ＮＶＳ）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）、ベンゾイミダゾール誘導体（H. Hashimoto et al. ＷＯ０１／４７８３３号、H. Hashimoto et al. ＷＯ０３／０００２５４号、P. L. Beaulieu et al. ＷＯ０３／０２０２４０Ａ２号；P. L. Beaulieu et al. ＵＳ６，４４８，２８１Ｂ１号；P. L. Beaulieu et al. ＷＯ０３／００７９４５Ａ１号）、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体（D. Dhanak et al. ＷＯ０１／８５１７２Ａ１号、５／１０／２００１年出願；D. Chai et al., ＷＯ２００２０９８４２４号、６／７／２００２年出願；D. Dhanak et al. ＷＯ０３／０３７２６２Ａ２号、１０／２８／２００２年出願；K. J. Duffy et al. ＷＯ０３／０９９８０１Ａ１号、５／２３／２００３年出願；M. G. Darcy et al. ＷＯ２００３０５９３５６号、１０／２８／２００２年出願；D.Chai et al. ＷＯ２００４０５２３１２号、６／２４／２００４年出願；D.Chai et al. ＷＯ２００４０５２３１３号、１２／１３／２００３年出願；D. M. Fitch et al., ＷＯ２００４０５８１５０号、１２／１１／２００３年出願；D. K. Hutchinson et al. ＷＯ２００５０１９１９１号、８／１９／２００４年出願；J. K. Pratt et al. ＷＯ２００４／０４１８１８Ａ１号、１０／３１／２００３年出願）、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（J. F. Blake et al. 米国特許公開ＵＳ２００６０２５２７８５号）および１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物（J. F. Blake et al. 米国特許公開第２００６０４０９２７号）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８９】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、ＳＣＨ−５０３０３４（Schering，ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル（telaprevir），Vertex）、ＢＩＬＮ−２０６５（Boehringer-Ingelheim）、ＢＭＳ−６０５３３９（Bristol Myers Squibb）およびＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９０】
インターフェロンの例には、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、共通ＩＦＮα（インフェルゲン（infergen））、フェロン（feron）、レアフェロン（reaferon）、インターマクス（intermax）α、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲンおよびアクチムン（actimmune）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、アルブフェロン（albuferon）、ロクテロン（locteron）、Albuferon、Rebif、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−Infergen およびペグ化ＩＦＮ−βが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９１】
リバビリン類似体およびリバビリンプロドラッグであるビラミジン（viramidine）（タリバビリン（taribavirin））は、ＨＣＶを制御するインターフェロンと一緒に投与されてきた。
【００９２】
一般的に用いられる略語には、アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチル（Ｅｔ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）およびneo−という接頭辞を含めた慣用的な命名法は、アルキル残基と一緒に用いられた場合、それらの慣例の意味を有する。（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００９３】
化合物および製造
本発明によって包含される且つ本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に与える。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【００９４】
概して、本出願に用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用のBeilstein Instituteコンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０に基づいている。描かれている構造と、その構造に与えられている名称との間に不一致が存在する場合、描かれている構造を、より重要と考えるべきである。更に、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、肉太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、その立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。
【００９５】
【表１】
【００９６】
４−ブロモ−２−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−フェノールは、不安定なＯＨプロトンを重水素で交換後、２−（メチル−ｄ３）−２−プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−オール−ｄ（ＣＡＳＲＮ５３００１−２２−２）でのＡ−１の Friedel-Crafts アルキル化（工程１）によって（ＣＤ３）３Ｃ残基を導入することにより製造した。得られたフェノールを、パラホルムアルデヒドでカルボニル化し（工程２）、そしてヨードメタンでＯ−メチル化して（工程３）、Ａ−３を与える。当業者は、Ａ−２ａの臭素化が、４，６−ジブロモ−２−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−フェノールを与え、それが、更に、Ｏ−メチル化後、臭素化した炭素において逐次的なパラジウムで触媒されるカップリングを受けやすい有用な合成中間体として役立って、本発明の範囲内の化合物を与えることもできるということを理解するであろう。（例えば、本明細書中にそのまま援用される、２００９年７月２２出願の米国出願第１２／４６０，６５８号を参照されたい）。
【００９７】
【化５】
【００９８】
３−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体（例えば、Ｄ−８）は、Ａ−３から、ベンジルトリフェニル−λ５−ホスファン、またはジエチルベンジルホスホネートまたはその置換類似体の共役塩基でのWittigホモロゲーションを利用して製造する（工程４）。
【００９９】
Wittig反応は、アルデヒドまたはケトンと、トリフェニルホスホニウムイリドとの反応であって、アルケンおよびトリフェニルホスフィンオキシドを与える。（A. Maercker, Org. React. 1965, 14, 270-490; A. W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1971, pp 81-90）。Wittig反応は、アルデヒドまたはケトンを、単一置換ホスフィンイリドへ縮合するのに最も一般的に用いられる。Wittig試薬は、通常は、ホスホニウム塩から製造するが、それは、順次、アルキルハライドでのＰｈ３Ｐのアルキル化によって製造する。Wittig試薬（イリド）を形成するには、ホスホニウム塩を、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦなどの溶媒中に懸濁させ、そしてフェニルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどの強塩基を加える。単純なイリドでは、その生成物は、通常は、主にＺ異性体であるが、より少ない量のＥ異性体も、しばしば形成される。これは、ケトンを用いる場合、特に当てはまる。反応を、ＤＭＦ中においてＬｉＩまたはＮａＩの存在下で行う場合、その生成物は、ほとんど独占的にＺ異性体である。Ｅ異性体が所望の生成物である場合、Schlosser修飾を用いてよい。或いは、Horner-Wadsworth-Emmons 反応（B. E. Maryanoff and A. B. Reitz, Chem Rev. 1989 89:863-927）は、優先的にＥ−アルケンを生じる。Horner-Wadsworth-Emmons反応（ＨＷＥ反応）は、安定化したホスホネートカルボアニオンとアルデヒド（またはケトン）との縮合である。必要なジアルキルホスホネートは、ベンジルハライドおよび亜リン酸トリアルキルを反応させることによって製造する。Wittig反応に用いられるホスホニウムイリドとは対照的に、ホスホネートで安定化したカルボアニオンは、より求核性で且つより塩基性である。
【０１００】
Ｒ１が、置換されていてよいアミノフェニルエチル残基である本発明によって包含される化合物は、ニトロベンジルホスホネートから製造することができる。したがって、Ａ−３および（４−ニトロベンジル）−ホスホン酸ジエチルの縮合および引き続きのニトロ置換基の還元（工程５）は、アミンＡ−４ｂを与える。適する還元剤には、反応不活性溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはその混合物中の、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎが含まれる。所望ならば、還元剤がＦｅ、ＳｎまたはＺｎである場合、その反応は、水の存在下の酸性条件下で行う。触媒水素化は、スチレンおよびニトロ置換基の同時還元を可能にする。或いは、置換されていてよいベンジルトリフェニル−λ５−ホスファンは、Ａ−３と縮合し、そして同様に、置換されていてよいフェニルエチル残基へ変換することができる。得られたアミンのスルホニル化またはアシル化は、所望ならば、そのアミンを、典型的には、第三級アミン塩基の存在下において活性カルボン酸またはスルホニルハライドで処理して、反応中に遊離したＨＣｌを除去することによって行う。
【０１０１】
１Ｈ−ピリジン−２−オン残基は、２−アルコキシピリジン−３−イルボロン酸、２−ベンジルオキシピリジン−３−イルボロン酸またはボロン酸エステルおよび臭化アリールＡ−４ｃのパラジウムで触媒されるSuzukiカップリングによって導入した（工程７）。引き続きのエーテル結合の開裂（工程８）は、所望のピリドンを与える。ピリジン環上の追加の置換を伴わない２−アルコキシピリジン−３−イルボロン酸も、利用可能である。当業者は、好都合な場合に用いることができるカップリングプロトコールが存在することを理解するであろう。例えば、カップリングは、Ｂ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）ボロン酸（ＣＡＳＲＮ９５１６５５−４９−５）で行うことができる。更に、カップリングは、ボロン酸またはその均等物をＡ−４ｃ中に導入し、そしてハロ置換ヘテロアリール化合物とのカップリングを行うことによって達成することもできる。最適経路は、しばしば、必要な出発物質の利用可能性によって決定する。
【０１０２】
そのSuzuki反応は、ボロン酸と、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラートとのパラジウムで触媒されるカップリングである。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２が含まれる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）について、第一級アルキルボラン化合物は、β脱離を伴うことなく、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラートへカップリングすることができる。その反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびＭｅＣＮを含めたいろいろな有機溶媒、水性溶媒中においておよび二相条件下で行うことができる。反応は、典型的に、約ＲＴ〜約１５０℃で行う。添加剤（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔおよびＫＯＨ）は、しばしば、カップリングを促進する。Suzuki 反応には、特定のパラジウム触媒、リガンド、添加剤、溶媒、温度などの極めて多数の成分が存在するが、極めて多数のプロトコールが識別された。極めて活性な触媒が記載された（例えば、J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561 および A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028 を参照されたい）。当業者は、過度の実験を伴うことなく、納得のいくプロトコールを識別可能であろう。
【０１０３】
Ｒ１が、（（Ｅ）−スチリル）−フェニル残基である化合物も、置換トルエン誘導体とＡ−３との縮合によって製造することができる。これは、トルエンが、電気陰性基で置換されている場合に最も実用的であり、電気陰性基は、メチル基上のプロトンの酸性度を増加させ、そしてカルボニルに付加し且つ最初に形成されたカルビノールを引き続き脱水する陰イオンの形成を可能にする。（例えば、参考例１を参照されたい）。参考例１における縮合は、２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルで行われる。ニトロ残基をメタンスルホンアミドへと変換後（上記）、そのメチルエステルは、例えば、該当する酸への加水分解、ベンジルアルコールへの還元（参考例２）によって更に修飾することができ、それは、場合により、引き続きＯ−アルキル化することができる（参考例３）。アルデヒドへの直接酸化またはベンジルアルコールのアルデヒドへの再酸化は、合成中間体を与え、それは、例えば、アミンを導入する還元的アルキル化、カルボアニオンとアルデヒドとのClaisenまたはAldol縮合、またはWittig反応によって、置換基を同族体化するまたは官能基を更に包含するのに用いることができる。
【０１０４】
或いは、フェニルエチル側鎖は、Ａ−３を５−ブロモ−１−tert−ブチル−３−エチニル−２−メトキシベンゼンへ変換することによって作ることができる（工程２、参考例４）。そのアセチレンは、Ａ−３を、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）−ホスホン酸ジエチルエステルと縮合することによって製造する。（R. Muller et al. Syn Lett 1996 6:521）。アセチレンのヒドロスタニル化はトリアルキルビニルスタナン誘導体を与え、それは、５−アミノ−２−ヨードピリジンまたは他の適当に置換されたハロ−またはトリフルオロスルホニルオキシ−アリールまたはヘテロアリール誘導体などのアリールまたはヘテロアリールハライドとのパラジウムで触媒されるカップリングを行うことができる（すなわち、Sonogashiraカップリング）。極めて多数の置換アリールまたはヘテロアリールヨージドを、好都合に用いることができる（参考例４）。アセチレンの還元は、慣用的な技法によって行われ、そしてピリジニルエーテルの脱アルキルは、所望のピリドンを与える。
【０１０５】
Sonogashira カップリング（K. Sonogashira et al., Tetrahedron Lett. 1975 4467-4470; K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost and I. Fleming Eds.; Pergamon Press, Oxford, 1991; Vol. 3, Chapter 2.4, p 521）は、典型的に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２などのパラジウム触媒および第一銅塩、例えば、ＣｕＩ、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ＴＥＡ等などのジアルキル−またはトリアルキルアミンの存在下においてＲＴ〜１００℃の温度で行われる。その反応は、溶媒としてアミン塩基を用いて、または炭化水素、エーテル、アルコール、水性ＤＭＡ等を含めた他の有機溶媒で行うことができる。代替手順の存在は、いろいろな置換アリールおよびヘテロアリール置換基の導入を可能にする合成計画に融通性を与える。
【０１０６】
別の代替アプローチは、Ａ−２ａを臭素化して、２，４−ジブロモ−６−tert−ブチルフェノールを与え（F-N. Li et al., Bioorg. Med. Chem. 2009 17:3557）、そして引き続き、そのフェノールをＯ−アルキル化して、１，５−ジブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシベンゼンを与えることであり、それに、逐次的なパラジウムで触媒されるカップリングを行って、本発明の範囲内の化合物を与えることができる。
【０１０７】
Ｒ３がＡ−１である式Ｉによる化合物のプロドラッグは、Ｒ８が水素である該当するピリドンを、パラホルムアルデヒドで処理し、そして得られたヒドロキシメチル付加物をアシル化することによって製造することができる。ホスフェートプロドラッグは、ヒドロキシメチル付加物をクロロメチル付加物へ変換し、そしてその塩素を、Ｏ−アルキル化用ホスフェート（O-alkylating a phospate）で置き換えることによって製造することができる。プロドラッグの形成用の代表的な手順は、本明細書中にそのまま援用される米国特許公開第２００９／０１７０８５６号に見出されうる。
【０１０８】
抗ウイルス活性
ＨＣＶ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、in vivoおよびin vitro検定を含めた、当業者に知られているいずれか適する方法によって測定することができる。例えば、式Ｉの化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22、Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118 および Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623 に記載の標準的な検定手順を用いて決定することができる。特に断らない限り、本発明の化合物は、このような標準検定において、in vitro ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を示した。本発明の化合物について用いられるＨＣＶポリメラーゼ検定条件は、実施例８に記載されている。ＨＣＶのための細胞に基づくレプリコン系が開発されたが、そこにおいて、非構造タンパク質は、Ｈｕｈ７細胞中でサブゲノムウイルスＲＮＡを安定して複製する（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 およびK. J. Blight et al., Science 2000 290:1972）。本発明の化合物について用いられる細胞に基づくレプリコン検定条件は、実施例４に記載されている。ウイルス非構造タンパク質および宿主タンパク質から成る精製済み機能性ＨＣＶレプリカーゼの不存在下において、Flaviviridae ＲＮＡ合成についての本発明者の理解は、活性な組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを用いた研究およびこれら研究のＨＣＶレプリコン系における検証に由来する。in vitro生化学検定の化合物での組換え精製ＨＣＶポリメラーゼの阻害は、そのレプリコン系を用いて検証することができるが、そこでのポリメラーゼは、適当な化学量論の他のウイルスポリペプチドおよび細胞ポリペプチドと会合したレプリカーゼ複合体中に存在する。ＨＣＶ複製の細胞に基づく阻害の証明は、in vitro生化学検定でのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性の証明よりも、in vivo機能を予測するものでありうる。
【０１０９】
投薬量および投与
本発明の化合物は、広範囲の経口投与剤形および担体中で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬および軟カプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁剤の形でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続（静脈内滴注）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してよい）、口腔、鼻、吸入および坐剤投与を含めた他の投与経路によって投与する場合に効力がある。好ましい投与方式は、概して、好都合な１日投与計画を用いた経口であり、それは、苦痛の程度および活性成分への患者の応答によって調整することができる。
【０１１０】
本発明の一つまたは複数の化合物、並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、一つまたはそれを超える慣用的な賦形剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物の形および単位剤形にすることができる。医薬組成物の形および単位剤形は、追加の活性化合物または因子を含んでまたは含むことなく、慣用的な成分を慣用的な比率で含んで成ることができ、そして単位剤形は、用いられる予定の１日投薬範囲に相応したいずれか適する有効量の活性成分を含有してよい。医薬組成物は、経口使用のための錠剤または充填剤入りカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液状剤、または充填剤入りカプセル剤として；または直腸または膣内投与用の坐剤の形で；または非経口使用のための滅菌注射可能液剤の形で用いることができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の一つまたは複数の活性化合物を含有するであろう。「製剤」または「剤形」という用語は、活性化合物の固形および液状双方の製剤を包含するものであり、当業者は、活性成分が、標的臓器または組織に依存しておよび所望の用量および薬物動態学的パラメーターに依存して、異なった製剤中に存在しうるということを理解するであろう。
【０１１１】
本明細書中で用いられる「賦形剤」という用語は、医薬組成物を製造する場合に有用である、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがない化合物を意味し、そして獣医学的使用並びにヒトへの医薬使用に許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される一つまたはそれを超える適する医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【０１１２】
「薬学的に許容しうる」は、それが、医薬組成物を製造する場合に有用である、すなわち、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがないということを意味し、そしてそれが、ヒトへの医薬使用に許容しうるということを包含する。
【０１１３】
「薬学的に許容しうる塩」の形の活性成分は、非塩の形では不存在であった活性成分に望ましい薬物動態学的性質を最初に与えることもでき、しかも体内でのその治療的活性に関して、活性成分の薬力学にプラスに影響することさえもできる。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうる且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、（１）酸付加塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸で形成されるもの；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等などの有機酸で形成されるもの；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられている；かまたはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等などの有機塩基で配位している場合に形成される塩が含まれる。
【０１１４】
固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料として作用することもできる一つまたはそれを超える物質であってよい。散剤の場合、担体は、概して、微粉活性成分との混合物である微粉固体である。錠剤の場合、活性成分は、概して、必要な結合容量を有する担体と一緒に適する比率で混合し、そして望まれる形状およびサイズに圧縮する。適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれるが、これに制限されるわけではない。固形製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０１１５】
液状製剤も、経口投与に適し、それには、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含めた液状製剤が含まれる。これらには、使用直前に液状形製剤へ変換することを予定している固形製剤が含まれる。乳剤は、液剤中で、例えば、プロピレングリコール水溶液中で製造してよいし、またはレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化することができ、そして添加保存剤を含むアンプル、プレフィルドシリンジ（pre-filled syringes）、小容量注入または多数回用量容器中に単位用量の形で与えることができる。それら組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形をとることができる。油状または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、そしてそれらは、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散助剤などの配合剤を含有してよい。或いは、活性成分は、使用前に適するビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水で構成するための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形であってよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油状基剤で、適する増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って製剤化することができる。ローション剤は、水性または油状基剤で製剤化することができ、しかも概して、一つまたはそれを超える乳化剤、安定化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有するであろう。口内の局所投与に適する製剤には、着香済み基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；および適する液状担体中に活性成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分を、例えば、撹拌することによって均一に分散させる。次に、溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却させ且つ凝固させる。
【０１１９】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧剤。本発明の化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤は、慣用的な手段によって、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接的に適用する。それら製剤は、単回または多数回用量の形で与えることができる。この滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が、適当な所定容量の溶液または懸濁液を投与して達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧化スプレーポンプによって達成することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、特に、気道への、鼻腔内投与を含めたエアゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、概して、例えば、５（５）ミクロンまたはそれ未満のオーダーの小さい粒子サイズを有するであろう。このような粒子サイズは、当該技術分野において知られている手段によって、例えば、超微粉砕によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適するガスなどの適する噴射剤を含む加圧パック中で与えられる。エアゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって調節することができる。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの適する粉末基剤中の化合物の粉末配合物の形で与えることができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量の形で、例えば、吸入器によってそれから粉末を投与することができる、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジで与えることができる。
【０１２１】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放または制御放出投与に適応した腸溶コーティングで製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下用薬物送達装置中で製剤化することができる。これら送達システムは、化合物の徐放が必要である場合および処置計画についての患者コンプライアンスが極めて重要である場合に好都合である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば、皮膚接着固形支持体に付着している。目的の化合物は、更に、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放性送達システムは、外科手術または注射によって皮下層中に皮下挿入される。皮下植込剤は、化合物を、脂質可溶性メンブラン、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に封入している。
【０１２２】
医薬担体、希釈剤および賦形剤と一緒の適する製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。当製剤科学者は、本明細書の内容の範囲内で製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることなくまたはそれらの治療的活性に影響することなく、特定の投与経路のための極めて多数の製剤を提供することができる。
【０１２３】
例えば、本発明の化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１２４】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの極めて多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、少ない増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１２５】
本発明の態様において、活性化合物または塩は、リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、別のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などの別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与することができる。活性化合物またはその誘導体または塩を、別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与する場合、その活性は、親化合物を超えて増加することがありうる。その処置が、組み合わせ療法である場合、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して、同時または逐次的であってよ。したがって、本明細書中で用いられる「同時投与」には、同じ時点または異なった時点でのそれら物質の投与が含まれる。二つまたはそれを超える物質の同時点での投与は、二つまたはそれを超える活性成分を含有する単一製剤によって、または単一活性剤を含む二つまたはそれを超える剤形の実質的に同時の投与によって達成することができる。
【０１２６】
本明細書中の処置の意味は、予防に、更には、既存の状態の処置に拡大するということは理解されるであろう。更に、本明細書中で用いられるＨＣＶ感染の「処置」という用語も、ＨＣＶ感染に関連したまたはそれによって媒介される疾患または状態、またはその臨床症状の処置または予防を包含する。
【０１２７】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの極めて多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、少ない増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１２８】
本発明の化合物および場合により、一つまたはそれを超える追加の抗ウイルス薬の治療的有効量は、ウイルス負荷量を減少させるまたは治療への持続ウイルス応答を達成するのに有効な量である。ウイルス負荷量に加えて、持続応答に有用な指標には、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇および肝臓の壊死性炎症活性が含まれるが、これに制限されるわけではない。マーカーの一つの一般的な例は、具体例であり且つ制限するものではないが、血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）であり、それは、標準的な臨床検定によって測定する。本発明のいくつかの態様において、有効な処置計画は、ＡＬＴレベルを約４５ＩＵ／ｍＬ血清未満へ減少させるものである。
【０１２９】
例えば、本発明の化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１３０】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の製造および生物学的評価を詳しく説明する。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【０１３１】
実施例１
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１）（スキームＡ）
工程１− ＣＤ３ＯＤ（２５ｍＬ）およびＡ−１（８．５ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌して、フェノール性プロトンを交換後、ＣＤ３ＯＤを真空中で除去する。得られた固体を、ＣＤＣｌ３（１０ｍＬ）および（ＣＤ３）３ＣＯＤ（４ｍＬ）中に溶解させ、６０℃に加温する。濃Ｄ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を、２ｍＬずつ５回で５０分間にわたって加える。反応混合物を、６０℃で一晩維持後、氷（５０ｍＬ）上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、２Ｎ水性ＫＯＨ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、１Ｎ水性ＨＣｌ（７５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮する。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０分間にわたって０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、５．８３ｇのＡ−２ａを褐色油状物として得る。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３８．１。
【０１３２】
工程２− 無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＡ−２ａ（５．８ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、無水ＭｇＣｌ２（４．６ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．６ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）のＲＴで激しく撹拌された懸濁液に、ＴＥＡ（６．８ｍＬ，４８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応を、還流しながら一晩加熱した。反応を、ＲＴに冷却し、揮発成分を真空中で除去する。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、６．５２ｇのＡ−２ｂを淡褐色油状物として得て、それを、更に精製することなく用いた。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６６．１。
【０１３３】
工程３− ヨードメタン（３．８ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＡ−２ｂ（６．５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．９ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）のＲＴで激しく撹拌された懸濁液に滴下した。その反応を、６０℃で一晩維持した。反応をＲＴに冷却し、そしてＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ：ＰｈＭｅ（１：１，１００ｍＬ）とに分配した。相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、６．５ｇのＡ−３を淡橙色油状物として得て、それを、更に精製することなく用いた。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８０．１。
【０１３４】
工程４− ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮａＨ（１．１０ｇ，２７．６ｍｍｏｌ，油中６０％鉱油分散物）および１５−クラウン−５（０．５１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の暗赤色懸濁液を、ＲＴで５分間激しく撹拌した。その反応を０℃に冷却する、そして（４−アミノベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルを加えた。反応を、０℃で１５分間維持する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡ−３（６．４５ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その反応を、０℃で１０分間維持した。その混合物を、ＲＴに加温し、１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色泡状物を得た。粗生成物を、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０分間にわたって０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離して更に精製して、６．１ｇのＡ−４ａを淡黄色非晶質固体として得た。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９９．１。
【０１３５】
工程５− Ａ−４ａ（５．８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（６ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（６ｇ）、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の激しく撹拌された懸濁液を、７０℃で１６時間維持した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を介して濾過し（過剰のＥｔＯＨで洗浄）、そしてＥｔＯＨを真空中で除去した。得られた水性懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、５．２３ｇのＡ−４ｂを淡褐色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７０．２。
【０１３６】
工程６− メタンスルホニルクロリド（１．６８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ−４ｂ（４．９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、その溶液を、ＲＴで１８時間維持した。溶媒を真空中で除去した。得られた淡褐色残留物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解させ、そして逐次的に、１Ｎ水性ＨＣｌ（７５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０分間にわたって０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、４．３ｇのＡ−４ｃを白色泡状物として得た。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６２．２。
【０１３７】
工程７− Ａ−４ｃ（１９２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（２１，６６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、テフロンキャップを装着した５ｍＬマイクロ波容器中で一緒にした。その混合物を、マイクロ波シンセサイザー中において１２５℃で１．０時間照射した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥを介して濾過し、そのパッドを、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２上に吸収させ、そしてＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０分間にわたって０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、０．１６５ｇのＡ−５を白色非晶質固体として得た。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９０．３。
【０１３８】
工程８− Ａ−５（１２５ｍｇ）、４８％水性ＨＢｒ（１５０μＬ）およびＨＯＡｃ（２．６ｍＬ）の溶液を、Teflon キャップを装着した密封管中において６０℃で１６時間維持した。その反応を、ＲＴに冷却し、冷水（２０ｍＬ）を加えた。微細沈澱が直ちに形成した。その沈澱を、フィルター濾過し、過剰の水で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させて、０．０９１ｇのＩ−１をオフホワイト粉末（９１ｍｇ）として得た。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７６．３。
【０１３９】
実施例２
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−６−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２）
Ｉ−２は、工程７において２−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（ＣＡＳＲＮ１０００８０２−７５−４）で置き換えたことを除いて、実施例１にしたがって製造した。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９０．３。
【０１４０】
実施例３
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−５−クロロ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３）
Ｉ−３は、工程７において２−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（ＣＡＳＲＮ９４３１５３−２２−８）で置き換えたことを除いて、実施例１にしたがって製造した。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５１０．２。
【０１４１】
実施例４
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−４）
Ｉ−４は、工程７において２−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ボロン酸（ＣＡＳＲＮ７０５２３−２２−７）で置き換え、そして工程８を省略したことを除いて、実施例１にしたがって製造した。ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９３．２。
【０１４２】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドは、（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ボロン酸を（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−ボロン酸で置き換えることを除いて、同様に製造することができる。
【０１４３】
表ＩＩの化合物は、本発明の範囲内の他の化合物を代表するものである。非重水素化誘導体は、２００９年７月２２日出願の米国出願第１２／４６０，６５８号および２００９年２月２７日出願の米国出願第６１／１５６，４４２号および２００８年１２月２２日出願の同６１／１３９，９８２号に開示されており、表ＩＩに報告されたＨＣＶポリメラーゼテータは、非重水素化類似体で測定した。当業者は、tert−ブチル基の同位体組成が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害に有意に影響するとは考えられないということを理解するであろう。（例えば、Ｉ−１〜Ｉ−３の重水素化化合物および（非重水素化）類似体のＩＣ５０は、それぞれ、０．２ｎＭ（３．９ｎＭ）、＜０．１３ｎＭ（＜０．７ｎＭ）および０．５ｎＭ（１．０ｎＭ）である。）
【０１４４】
【表２−１】
【０１４５】
【表２−２】
【０１４６】
次の手順は、５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ−３を参照されたい）を中間体として用いた、表ＩＩによる化合物の非重水素化類似体の合成を詳しく説明する。当業者は、類似の手順を用いて、表ＩＩの重水素化化合物を製造することができるということを直ちに理解するであろう。
【０１４７】
参考例１
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステル（２６ａ）
【０１４８】
【化６】
【０１４９】
工程１− ２０（４．１７ｇ，１５．３９ｍｍｏｌ）、２２（２．００ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．１ｍＬ，２０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌後、５０℃に１時間加熱した。その溶液に、１ＮのＮａＯＨを加え、得られた固体を濾過した。濾液を、６ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２．５１ｇの２４ａを得た。
【０１５０】
工程２− ２４ａ（２．００ｇ，４．６０８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．０５ｍＬ，１６．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１．９４ｇ（９４％）の２４ｂを得た。
【０１５１】
工程３− ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２４ｂ（１．４２ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（２．８７ｇ，１２．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、水性ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）を徐々に添加してクエンチした。得られた懸濁液を、ＣＥＬＩＴＥのパッドを介して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、８４３ｍｇ（６４％）の２４ｃを黄色泡状物として得た。
【０１５２】
工程４− メタンスルホンアミドを、実施例６の工程３の手順にしたがって、メシルクロリドでの２４ｃの処理によって製造した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、６９７ｍｇ（７０４％）の２４ｄを得た。
【０１５３】
工程５− ２４ｄおよびＢ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸（２５，ＣＡＳＲＮ９５１６５５−４９−５）のパラジウムで触媒されるカップリングを、実施例１の工程７の手順にしたがって行って、標題化合物を得た。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレート上で精製して、１９．４ｍｇの２６ａを得た。
【０１５４】
２６ｂは、水性ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の水酸化リチウムでの、２６ａの塩基で触媒される加水分解により、ＲＴで製造することができる。
参考例２
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチルフェニル）−メタンスルホンアミド（２８）
【０１５５】
【化７】
【０１５６】
工程１− ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４ｄ（１８４ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．７５０ｍＬ，０．７５０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。その反応を、ＲＴに１．５時間にわたって徐々に加温後、０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。その懸濁液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、７３ｍｇ（４２％）のＮ−｛４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）−ビニル］−３−ヒドロキシメチルフェニル｝−メタンスルホンアミド（３０）を得た。
【０１５７】
３０および２５のクロスカップリングを、実施例１の工程７の手順にしたがって行った。粗生成物を、２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレート上で精製し、そして更に、ＨＰＬＣによって精製して、１５ｍｇ（２０％）の２８を白色固体として得た。
【０１５８】
参考例３
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチルフェニル）−メタンスルホンアミド（３８）
【０１５９】
【化８】
【０１６０】
工程１− ０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４ｂ（５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。その反応を、ＲＴに４５分間にわたって徐々に加温後、０℃に再冷却し、ＮａＨＳＯ４溶液でクエンチした。その懸濁液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１２９ｍｇ（２８％）の｛２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）−ビニル］−５−ニトロフェニル｝−メタノール（３４ａ）を黄色油状物として得た。
【０１６１】
工程２− ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３４ａ（１１６ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２２，０．５５０ｍｍｏｌ，６０％鉱油分散物）を加えた。２０分後、ヨウ化メチル（０．０４０ｍＬ，０．６４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％〜１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、８１ｍｇ（６８％）の５−ブロモ−１−tert−ブチル−２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（２−メトキシメチル−４−ニトロフェニル）−ビニル］−ベンゼン（３４ｂ）を橙色油状物として得た。
【０１６２】
ニトロ基の還元（工程３）を、ＤＭＦおよびＥｔＯＡｃ中においてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏで行う。３６ｂを与える３６ａのスルホニル化は、実施例１の工程６に記載の手順にしたがって行った。その臭化物および２５のクロスカップリングは、実施例１の工程７の手順にしたがって行う。
【０１６３】
参考例４
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（４６）
【０１６４】
【化９】
【０１６５】
工程１− −７８℃に冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２０（２．６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ，５．５００ｍｍｏｌ）を加えた後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（４．０００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。得られた反応混合物を、ＲＴに徐々に加温し、一晩撹拌後、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチする。有機揮発物を、減圧下で除去する。粗製残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３とに分配する。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、濃縮する。粗製残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離して精製して、４０ａを得る。
【０１６６】
工程２− Ａｒ雰囲気下においてＲＴで維持したＴＨＦ（４ｍＬ）およびベンゼン（４ｍＬ）中に溶解した４０ａ（０．３９０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．５２８ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を、９０℃に２時間加熱し、ＲＴに冷却し、真空中で濃縮する。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、４０ｂを得る。
【０１６７】
工程３− ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２７ｍｍｏｌ）、トリス−（２−フリル）ホスフィン（０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで１０分間撹拌する。この溶液に、４０ｂ（１．３３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−ヨードピリジン（１．６ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ２９９５８−１２−１）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液をカニューレによって加える。得られた溶液に、室温で、ＬｉＣｌ（２．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１１０℃で１８時間加熱する。その反応を、ＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中に注ぎ、その溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた抽出物を、逐次的に、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離して精製して、４２ａを得る。
【０１６８】
メシルクロリドでのアミノ基のスルホンアミド４２ｂへの変換（工程４）は、実施例１の工程６に記載の手順にしたがって行った。４２ｂおよび５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸のクロスカップリングは、実施例１の工程７の手順にしたがって行う。ピリジニルメチルエーテルの開裂は、実施例１の工程８に記載の手順にしたがってＨＢｒ／ＨＯＡｃで行って、４６を得た。
【０１６９】
Ｎ−（５−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミドは、工程３において５−アミノ−２−ヨードピリジンを２−アミノ−５−ヨードピリジン（ＣＡＳＲＮ２０５１１−１２−０）で置き換えたこと、そして工程５において５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を２１で置き換えることを除いて、同様に製造した。
【０１７０】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−３−フルオロフェニル）−メタンスルホンアミドは、工程３において５−アミノ−２−ヨードピリジンをＮ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＣＡＳＲＮ８７９４８６−５９−６）で置き換えたこと、そして工程５において５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸１で置き換えることを除いて、同様に製造した。ＭＳ（ＷＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９。
【０１７１】
参考例５
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（６２）
【０１７２】
【化１０】
【０１７３】
工程１− ０℃に冷却し且つ窒素下で維持したＡｌＣｌ３（４．１９ｇ，３１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の懸濁液に、クロロギ酸エチル（４．２４ｇ，３１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、得られた溶液を、更に１５分間撹拌した。得られた溶液に、５２ａ（４．０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ，上記実施例１に記載のように、Ａ−２ａのＮＢＳ臭素化後、Ｏ−メチル化によって製造することができるもの）をシリンジによって１５分間にわたって滴下した。得られた溶液をＲＴに温め、撹拌を１．５時間続けた。その溶液を、氷（１５０ｇ）および濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物中に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、希ＮａＯＨで、次にブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、４．２２ｇ（７４％）の５２ｂを得た。
【０１７４】
工程２− ５２ｂ（４．２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３６ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６５ｍＬ）の溶液を、加熱して３時間還流し、冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４．５ｇ（９９％）の５２ｃを白色固体として得た。
【０１７５】
工程３− 氷水浴中で冷却した５２ｃ（４．４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）／ＨＣＯ２Ｈ（１５ｍＬ）の溶液に、Ｚｎダスト（１．６１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を１時間にわたって少量ずつ加えた。（S. Kukolja, et al., J. Med. Chem. 1985 28:1886）。その溶液を、０℃で７時間撹拌し、氷浴から除去し、更に２時間撹拌した。その混合物のＴＬＣ分析は、部分変換しか起こらなかったことを示したので、別のＺｎアリコート（０．８ｇ，１，ｅｑ．）を加え、反応をＲＴで４０時間撹拌した。その混合物を、ＣＥＬＩＴＥを介して濾過し、そのパッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、希ＨＣｌを加え、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（７５〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、２．９ｇ（６７％）の５４を白色固体として得た。
【０１７６】
工程４− ５４（２．７ｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ジメトキシメチルジメチルアミン（１．４２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして最後に、高真空を２時間施して、５６を得て、それを、更に精製することなく用いた。
【０１７７】
工程５− ５６（３．２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン（０．５ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、加熱して２時間還流した。その溶液をＲＴに冷却し、真空中で濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、１．７ｇ（６３％）の５８を白色固体として得た。
【０１７８】
工程６− ＣＨＣｌ３（７．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の５８（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（０．２９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、氷／ＭｅＯＨ浴中で冷却した。この溶液に、臭素（０．３４ｇ，２．２ｍｏｌ）を１〜２分間にわたって滴下した。約１分後、出発物質は消費されたと考えられたので（ＴＬＣ）、その反応を、水性Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、０．５８ｇ（７７％）の６０を黄色固体として得た。
【０１７９】
工程７− ６０および６１（ＣＡＳＲＮ１１３２９４２−０８−５０）のパラジウムで触媒されるカップリングは、実施例１の工程７に記載の手順にしたがって行う。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、６２を得た。
【０１８０】
実施例５
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性を、酸性不溶性ＲＮＡ産物中への放射性標識ヌクレオチド一リン酸の取込みとして測定した。取込まれていない放射性標識基質を、濾過によって除去し、そしてシンチラント（scintillant）を、放射性標識ＲＮＡ産物が入っている洗浄・乾燥したフィルタープレートに加えた。反応の最後にＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１によって生成されたＲＮＡ産物の量は、シンチラントによる発光量に正比例した。
【０１８１】
ＨＣＶ Ｃｏｎ１株である遺伝子型１ｂ由来のＮ末端６−ヒスチジン標識付きＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）は、完全長ＨＣＶポリメラーゼに相対してＣ末端に２１アミノ酸欠失を含有するが、それを、大腸菌（E. coli）菌株ＢＬ２１（ＤＥ）ｐＬｙｓＳから精製した。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ Ｃｏｎ１（GenBank 受託番号ＡＪ２４２６５４）のコーディング配列を含有するコンストラクトを、Ｔ７プロモーター発現カセットの下流のプラスミドコンストラクトｐＥＴ１７ｂ中に挿入し、Ｅ．coli 中に形質転換した。単一コロニーを、スターター培養物として一晩増殖させた後、用いて、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補足した１０ＬのＬＢ培地に３７℃で接種した。タンパク質発現は、６００ｎＭの培養物での光学濃度が、０．６〜０．８の時点で、０．２５ｍＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加によって誘発し、そして細胞を、３０℃で１６〜１８時間後に採取した。ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１は、Ｎｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−Sepharose ＨＰおよび Superdex ７５樹脂上の一連のカラムクロマトグラフィーを含めた三段プロトコルを用いて精製して、均一にした。
【０１８２】
各々５０μＬの酵素反応は、Internal Ribosome Entry Siteの相補的配列（ｃＩＲＥＳ）に由来する２０ｎＭのＲＮＡ鋳型、２０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μＣｉのトリチウム化ＵＴＰ（Perkin Elmer カタログ番号ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；７．５ｘ１０−５Ｍ〜２０．６ｘ１０−６Ｍの原溶液濃度）、各１μＭのＡＴＰ、ＣＴＰおよびＧＴＰ、４０ｍＭのTris−ＨＣｌ ｐＨ８．０、４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＤＴＴ（ジチオトレイトール）、４ｍＭのＭｇＣｌ２および５μｌのＤＭＳＯ中で連続希釈した化合物を含有した。反応混合物を、９６ウェルフィルタープレート（ｃａｔ＃ＭＡＤＶＮ０Ｂ，Millipore Co.）中で集めて、そして３０℃で２時間インキュベートした。反応を、１０％最終（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸の添加によって止め、４℃で４０分間インキュベートした。反応を濾過し、８反応容量の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸、４反応容量の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、自然乾燥させ、そして２５μｌのシンチラント（Microscint ２０，Perkin-Elmer）を、各々の反応ウェルに加えた。
【０１８３】
シンチラントからの発光量は、Topcount（登録商標）プレートリーダー［Perkin-Elmer、エネルギー範囲（Energy Range）：低、効率モード（Efficiency Mode）：普通、カウント時間（Count Time）：１分、バックグラウンド差引（Background Subtract）：なし、クロストーク減少（Cross talk reduction）：オフ］で、カウント／分（ＣＰＭ）へ変換した。
【０１８４】
データは、Excel（登録商標）（Microsoft（登録商標））および ActivityBase（登録商標）（ｉｄｂｓ（登録商標））で分析した。酵素の不存在下における反応を用いて、バックグラウンドシグナルを決定し、それを、酵素反応から差し引いた。正対照反応は、化合物の不存在下で行い、それにより、バックグラウンド補正済み活性を、１００％ポリメラーゼ活性として設定した。データはすべて、正対照の百分率として表した。酵素で触媒されるＲＮＡ合成速度を５０％減少させた化合物濃度（ＩＣ５０）は、方程式（ｉ）
【０１８５】
【数１】
【０１８６】
を、「Ｙ」が、（％での）相対酵素活性に相当し、「％Ｍｉｎ」が、飽和化合物濃度で残留する相対活性であり、「％Ｍａｘ」が、相対最大酵素活性であり、「Ｘ」が、化合物濃度に相当し、そして「Ｓ」が、Ｈｉｌｌ係数（または勾配）であるデータに適合することによって計算した。
【０１８７】
実施例６
ＨＣＶレプリコン検定
この検定は、ＨＣＶ ＲＮＡ複製を阻害する式Ｉの化合物の能力、したがって、ＨＣＶ感染の処置のためのそれらの潜在的有用性を測定する。その検定は、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの簡単な読取りとしてレポーターを利用する。Renillaルシフェラーゼ（Renilla luciferase）遺伝子を、内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）配列直後の、遺伝子型１ｂレプリコンコンストラクトＮＫ５．１の最初のオープンリーティングフレーム中に導入し（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）、そして口蹄疫ウイルスからの自己切断ペプチド２Ａによってネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた（M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933）。in vitro転写後、そのＲＮＡを、ヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞中にエレクトロポレーションし、そしてＧ４１８耐性コロニーを単離し且つ増殖させた。安定して選択される細胞系２２０９−２３は、複製性ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含有し、そのレプリコンによって発現されるRenilla luciferaseの活性は、細胞中のそのＲＮＡレベルを反映する。検定は、化合物の抗ウイルス活性および細胞障害性を平行して測定するために、二重反復プレートで、すなわち、不透明白色のものと、透明なもので行って、認められる活性が、減少した細胞増殖のためでも細胞死のためでもないことを確かめた。
【０１８８】
Renilla luciferaseレポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Invitrogen カタログ番号１００８２−１４７）を含む Dulbecco’s ＭＥＭ（Invitrogen カタログ番号１０５６９−０１０）中で培養し、９６ウェルプレート上に５０００個細胞／ウェルでプレーティングし、そして一晩インキュベートした。２４時間後、増殖培地中の異なった希釈度の化合物を、それら細胞に加えた後、それらを、更に、３７℃で３日間インキュベートした。そのインキュベーション時間の最後に、白色プレート中の細胞を採取し、そしてルシフェラーゼ活性を、Ｒ．luciferase Assay システム（Promega カタログ番号Ｅ２８２０）を用いることによって測定した。次の段落中に記載の試薬はすべて、製造者のキット中に包含されており、それら試薬の製造については、製造者の取扱説明書にしたがった。それら細胞を、１００μｌ／ウェルのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄し、そして２０μｌの１ｘＲ．luciferase Assay溶解緩衝液で溶解後、室温で２０分間インキュベーションした。次に、プレートを、Centro ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）中に挿入し、１００μｌのＲ．luciferase Assay緩衝液を、各々のウェルに注入し、そしてシグナルを、２秒遅れ２秒測定プログラムを用いて測定した。レプリコンレベルを、未処理細胞対照値に関して５０％減少させるのに必要な薬物の濃度であるＩＣ５０は、上記のように、ルシフェラーゼ活性の減少百分率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０１８９】
Roche Diagnostic製のＷＳＴ−１試薬（カタログ番号１６４４８０７）を、細胞障害性検定に用いた。１０μＬのＷＳＴ−１試薬を、ブランクとして培地単独が入っているウェルを含めた透明プレートの各ウェルに加えた。次に、細胞を、３７℃で２時間インキュベートし、そしてＯＤ値を、ＭＲＸ Revelation微量滴定プレートリーダー（Lab System）を用いて４５０ｎｍで測定した（６５０ｎｍで基準フィルター）。再度、細胞増殖を、未処理細胞対照値に関して５０％減少させるのに必要な薬物の濃度であるＣＣ５０は、上記のように、ＷＳＴ−１値の減少百分率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０１９０】
【表３】
【０１９１】
実施例７
ラットにおける薬物動態パラメーターの決定
２００〜２５０ｇ体重の無傷の雄ＩＧＳ Wistar Han Rats Ｃｒｌ：ＷＩ（ＧＬｘ／ＢＲＬ／Ｈａｎ）ＩＧＳ ＢＲ（Hanover-Wistar）ラットを用いた。３匹ずつのラット群を、実験化合物の各々の用量レベルに用いた。被験動物は、実験の間中、食物および水を普通に摂取可能にした。試験物質は、Captex３５５ＥＰ、Capmul ＭＣＭ、ＥｔＯＨおよびプロピレングリコール（３０：２０：２０：３０）を含有する水性懸濁液として、１０ｍｇ／ｋｇのＩ−６に相当する用量で処方し、強制飼養で経口投与した。血液試料（０．３ｍＬ）を、被処置ラットから、０．２５時間、０．５時間、１時間、３時間、５時間および８時間に頸静脈カニューレから、そして２４時間に心臓穿刺によって採取した。シュウ酸カリウム／ＮａＦを、試料採取手順の間氷上で貯蔵した試料に加えた。それら試料は、できるだけ早く、冷却遠心分離機中において−４℃で回転させ、そして血漿試料を、分析するまで、−８０℃フリーザー中で貯蔵した。血漿アリコート（０．０５ｍＬ）を、０．１ｍＬのアセトニトリルと混合した。内部標準（水中０．０５ｍＬ）および０．０２ｍＬのブランク溶媒を加えた。校正標準セットは、０．１ｍＬのアセトニトリルを含む未処置ラットからの血漿の０．０５ｍＬアリコート、メタノール：水（１：１）中の標準溶液の０．０２ｍＬアリコートおよび水中の内部標準の０．０５ｍＬアリコートを混合することによって調製した。各々の血漿試料および校正標準を、十分に旋回させた後、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、タンパク質を沈澱させた。遠心分離による上澄み（各１００μＬ）を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、２００μＬの水性移動相（aqueous mobie phase）が入っている９６ウェルプレート中に移した。
【０１９２】
【表４】
【０１９３】
実施例８
いくつかの経路による投与用の本化合物の医薬組成物を、この実施例に記載のように製造した。
【０１９４】
【表５】
【０１９５】
それら成分を混合し、計量分配して、約１００ｍｇを各々含有するカプセル剤とする。一つのカプセルが、全１日投薬量に近いと考えられる。
【０１９６】
【表６】
【０１９７】
それら成分を一緒にし、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次に、その製剤を乾燥させ、適当なタブレット成形機で成形して、（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）錠剤とする。
【０１９８】
【表７】
【０１９９】
それら成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
【０２００】
【表８】
【０２０１】
活性成分を、注射用水の一部分に溶解させる。次に、その溶液を等張にする十分量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら加える。溶液を、残りの注射用水で重量調整し、０．２ミクロンメンブランフィルターを介して濾過し、無菌条件下で包装する。
【０２０２】
前述の説明または請求の範囲に開示され、それらの具体的な形で、または開示の機能を実行する手段または開示の結果を達成する方法またはプロセスによって表される特徴は、適宜、単独にまたはこのような特徴のいずれかの組み合わせで、本発明をその異なった形で実現するのに利用することができる。
【０２０３】
前述の発明は、明確さおよび理解のために、図解および実施例によってある程度詳細に記載した。請求の範囲の範囲内で変更および修飾を行うことができるということは、当業者に明らかであろう。したがって、上の説明は、詳しく説明するためのものであり、制限するものではないということは理解されるはずである。本発明の範囲は、したがって、上の説明に関して決定されるべきではなく、それよりも、請求の範囲に関して、このような請求の範囲が与えられる均等物の全範囲と一緒に決定されるべきである。
【０２０４】
本明細書中に挙げられている特許、公開出願および科学文献は、当業者の知識を確定し、これによって、各々具体的に且つ個々に援用される場合と同程度にそのまま援用される。本明細書中に引用されるいずれかの参考文献と、本明細書中の具体的な内容との間の不一致はいずれも、後者を支持して解決されるであろう。同様に、語句の技術的に理解される定義と、本明細書中に具体的に示されている語句の定義との間の不一致はいずれも、後者を支持して解決されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
｛式中、Ｒ１は、ＣＨ＝ＣＨＡｒ、Ｃ≡ＣＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］２Ａｒまたはナフチルであり、ここにおいて、該ナフチルは、［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＮＲａＲｂで置換されていてよく；
Ａｒは、フェニルまたはピリジニルまたはピリダジニルであり、ここにおいて、該フェニルおよびピリジニルは、Ａｒであって、
（ａ）［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＮＲａＲｂ、
（ｂ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物を形成しないという条件付きであるもの、
（ｃ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｘ１［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＣＯ２Ｒ４（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ５または結合であり、そしてＲ４は、水素またはＣ１−６アルキルである）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｇ）ハロゲン、
（ｈ）［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＣＮ、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｊ）Ｃ１−６ハロアルキル
から成る群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてよいものであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４
【化２】
から成る群より選択されるヘテロアリール基であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてよい該ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、各々の存在において独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物を形成しないという条件付きであるもの、
（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、
（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）Ｃ２−６ヒドロキシアルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物またはヘミアセタールを形成しないという条件付きであるもの；
（ｆ）ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］−Ｃ２−６ヒドロキシアルキル；
（ｇ）シアノ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）Ｘ２［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＮＲｃＲｄ、および
（ｊ）Ｘ２−［Ｃ（Ｒ５）２］２−６ＮＲｃＲｄ（式中、Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５である）
から成る群より選択され；
Ｒ８は、水素またはＣＨ２ＯＲ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、バリン、プロリンまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、水素またはヒドロキシルであり；
ｍは、０または１であり；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）各々の存在において独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＳＯ２／Ｂｒ［Ｃ（Ｒ５）２］０−６ＮＲｃＲｄである）、
（ｄ）Ｃ１−３ハロアルキル、
（ｅ）Ｃ１−６アシル、
（ｆ）カルバモイル、
（ｇ）Ｃ１−３アルキルカルバモイル、
（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルカルバモイル、
（ｄ）Ｃ１−６アシル、
（ｅ）カルバモイル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキルカルバモイル、または
（ｇ）Ｃ１−３ジアルキルカルバモイルであり、または
（ii）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい環状アミンであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい環状アミンである｝
による化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＡｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして、空位の一つに更に置換されていてよいものである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり、そしてｍが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、５位にＮＲａＲｂで置換された２−ピリジニルであるかまたは、６位にＮＲａＲｂで置換された３−ピリジニルであり、そしてピリジンが、空位の一つに更に置換されていてよく、Ｒａが、水素であり、そしてＲｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、そしてＲ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ナフタレンであり、そしてＲ３が、Ａ−１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、６位にＮＲａＲｂで置換された２−ナフタレンであり、ここにおいて、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−４２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、ＯＨであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして、空位の一つに更に置換されていてよいものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−２３であり、そしてＲ９が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして、空位の一つに更に置換されていてよいものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−３４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして、空位の一つに更に置換されていてよいものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
２−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステル
２−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチルフェニル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチルフェニル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（５−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
５−メタンスルホニルアミノピリジン−２−カルボン酸［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis C Virus）（ＨＣＶ）感染を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬を投与することを更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
免疫系モジュレーターが、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子である、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
免疫系モジュレーターが、インターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
抗ウイルス化合物が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物を送達して、細胞中のＨＣＶの複製を阻害する方法。
【請求項２２】
組成物であって、請求項１に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した状態で含む組成物。
【請求項２３】
Hepatitis Ｃ Virus（ＨＣＶ）感染による疾患の処置のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
Hepatitis Ｃ Virus 感染による疾患を処置する薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２５】
細胞中のＨＣＶの複製を阻害するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
細胞中のＨＣＶの複製を阻害する薬剤の製造ための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
｛式中、Ｒ１は、ＣＨ＝ＣＨＡｒ、Ｃ≡ＣＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］２Ａｒまたはナフチルであり、ここにおいて、該ナフチルは、［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＮＲａＲｂで置換されていてよく；
Ａｒは、フェニルまたはピリジニルまたはピリダジニルであり、ここにおいて、該フェニルおよびピリジニルは、Ａｒであって、
（ａ）［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＮＲａＲｂ、
（ｂ）Ｃ１−１０ヒドロキシアルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物を形成しないという条件付きであるもの、
（ｃ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｘ１［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＣＯ２Ｒ４（式中、Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ５または結合であり、そしてＲ４は、水素またはＣ１−６アルキルである）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｇ）ハロゲン、
（ｈ）［Ｃ（Ｒ５）２］０−３ＣＮ、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｊ）Ｃ１−６ハロアルキル
から成る群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてよいものであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４
【化２】
から成る群より選択されるヘテロアリール基であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてよい該ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、各々の存在において独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物を形成しないという条件付きであるもの、
（ｃ）Ｃ１−３ハロアルキル、
（ｄ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）Ｃ２−６ヒドロキシアルキルであって、１個または２個の炭素原子が、酸素で置き換えられていることもありうるもの、但し、その置換は、過酸化物またはヘミアセタールを形成しないという条件付きであるもの；
（ｆ）ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］−Ｃ２−６ヒドロキシアルキル；
（ｇ）シアノ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）Ｘ２［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）［Ｃ（Ｒ５）２］１−６ＮＲｃＲｄ、および
（ｊ）Ｘ２−［Ｃ（Ｒ５）２］２−６ＮＲｃＲｄ（式中、Ｘ２は、ＯまたはＮＲ５である）
から成る群より選択され；
Ｒ８は、水素またはＣＨ２ＯＲ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、バリン、プロリンまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、水素またはヒドロキシルであり；
ｍは、０または１であり；
ＲａおよびＲｂは、（ｉ）各々の存在において独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＳＯ２／Ｂｒ［Ｃ（Ｒ５）２］０−６ＮＲｃＲｄである）、
（ｄ）Ｃ１−３ハロアルキル、
（ｅ）Ｃ１−６アシル、
（ｆ）カルバモイル、
（ｇ）Ｃ１−３アルキルカルバモイル、
（ｈ）Ｃ１−３ジアルキルカルバモイル、
（ｄ）Ｃ１−６アシル、
（ｅ）カルバモイル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキルカルバモイル、または
（ｇ）Ｃ１−３ジアルキルカルバモイルであり、または
（ii）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい環状アミンであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてよい環状アミンである｝
による化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＡｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして、空位の一つに更に置換されていてよいものである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり、そしてｍが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、５位にＮＲａＲｂで置換された２−ピリジニルであるかまたは、６位にＮＲａＲｂで置換された３−ピリジニルであり、そしてピリジンが、空位の一つに更に置換されていてよく、Ｒａが、水素であり、そしてＲｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、そしてＲ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ナフタレンであり、そしてＲ３が、Ａ−１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、６位にＮＲａＲｂで置換された２−ナフタレンであり、ここにおいて、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素であり、そしてＲ３が、Ａ−１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−４２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、ＯＨであり、Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして、空位の一つに更に置換されていてよいものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−２３であり、そしてＲ９が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして、空位の一つに更に置換されていてよいものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ＣＨ＝ＣＨＡｒであり、そしてＲ３が、Ａ−３４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、フェニルであって、４位にＮＲａＲｂで置換され、そして、空位の一つに更に置換されていてよいものであり、Ｒａが、水素であり、Ｒｂが、ＳＯ２Ｒ６であり、ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−６アルコキシまたは水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
２−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステル
２−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチルフェニル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチルフェニル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（５−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
５−メタンスルホニルアミノピリジン−２−カルボン酸［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−［１，１−ジ（メチル−ｄ３）エチル−２，２，２−ｄ３］−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis C Virus）（ＨＣＶ）感染を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／またはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬を投与することを更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
免疫系モジュレーターが、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子である、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
免疫系モジュレーターが、インターフェロンまたは化学誘導体インターフェロンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
抗ウイルス化合物が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物を送達して、細胞中のＨＣＶの複製を阻害する方法。
【請求項２２】
組成物であって、請求項１に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した状態で含む組成物。
【請求項２３】
Hepatitis Ｃ Virus（ＨＣＶ）感染による疾患の処置のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
Hepatitis Ｃ Virus 感染による疾患を処置する薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２５】
細胞中のＨＣＶの複製を阻害するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
細胞中のＨＣＶの複製を阻害する薬剤の製造ための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【公表番号】特表２０１３−５１１４８９（Ｐ２０１３−５１１４８９Ａ）
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３９３２３（Ｐ２０１２−５３９３２３）
【出願日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６７７１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６１２４３
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
２．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６７７１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６１２４３
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
２．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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